Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-β-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МУКАНОВ Алексей Юрьевич

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2,3,6,7,12Д2Ь-ГЕКСАГИДРОПИРИМИДО[6Д-а]-|}-КАРБОЛИН-4(1Н)-ТИОНОВ(ОНОВ) И 1,2,3,6,7,11Ь-ГЕКСАГИДРО-4Я-ПИРИМИДО[6,1-я]ИЗОХИНОЛИН-4.ТИОНОВ(ОНОВ)

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Омск - 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Омского государственного университета. Научныйруководитель:

доктор химических наук, профессор Фисюк Александр Семенович Официальные оппоненты:

доктор химических наук Богза Сергей Леонидович

кандидат химических наук, доцент Плотникова Ольга Михайловна

Ведущая организация: Новосибирский институт органической

химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН

Защита состоится 1 июля 2004 года в 1400 на заседании диссертационного совета К 212.274.04 в Тюменском государственном университете по адресу: 625003, г. Тюмень, ул. Перекопская 15а, ауд. 118.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Тюменского государственного университета.

Отзыв на автореферат высылать по адресу:

625003, г. Тюмень, ул. Семакова 10, ТюмГУ, химический факультет. Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

/Со /»«т"—

Котова Т.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гетероциклические системы изохинолина и индо-ло[2,3-с]пиридина ((3-карболина) входят в структуры большого числа алкалоидов, лекарственных средств и других физиологически активных соединений. Структурный поиск, проведенный по базе данных Derwent Information Ltd 1999, выявил 804 лекарственных препарата и алкалоида с различными видами биологической активности, содержащих изохинолиновый фрагмент.

Подавляющее большинство изохинолинов и (J-карболинов получено хорошо известными реакциями. Вместе с тем современные задачи химии гетероциклических соединений и прикладных областей органической химии требуют создания новых методов, которые позволили бы существенно расширить возможности конструирования новых производных изохинолина и -карболина посредством их аннелирования с другими гетероциклами. В силу своей биологической активности аннелированные изохинолины и Р-карболины, в том числе и производные пиримидина, занимают особое место. Например, к ним относятся такие алкалоиды как buquiterine и trequimin. Пиримидо- Р-карболиновый фрагмент составляет структурную основу алкалоида elaeocapridine.

Известные методы построения таких структур часто не эффективны и многостадийны. Поэтому разработка новых простых методов синтеза производных пиримидоизохинолина и пиримидо- p-карболина является актуальной задачей.

Данная работа является частью исследований, проводимых лабораторией органического синтеза и кафедрой органической химии Омского государственного университета, выполняемых по теме "Синтез азотсодержащих гетероцик-лов на основе 1,3-бифункциональных соединений" (номер государственной регистрации 01.98.0004900). Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 01-03-32167) и Министерства образования РФ (грант Е02-5.0-12 и УР.05.01.039).

Цель работы. Разработка новых методов синтеза 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4-пиримидо[6,1 -а]изохинолин-4-тионов(онов) и 2,3,6,7,12Д2Ь-гексагидропи-

римидо[6,1-а] - р-карболин-4(1//)-тионов'(о]

лда*^ i

»п.»& :

и

свойств синтезированных соединений, а также закономерностей протекания изучаемых реакций.

Научная новизна. Найдены новые подходы и разработаны методы синтеза 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4//-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов(онов) и 2,3,6, 7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1-а] - |3-карболин-4(1Я)-тионов(онов). Выявлено влияние электронных и структурных факторов на процесс их образования. Впервые изучены реакции этих соединений, протекающие по тиоуреидному фрагменту молекулы. Исследованы реакции 1,1-диэтокси-З-изотиоцианато-бутана с азотистыми нуклеофилами и разработаны методы синтеза К(1) _ замещенных 6-этокситетрагидро-2(1Н)-пиримидинтионов на его основе.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 1,1 -диэтокси-3 -изотиоцианатобутана и К-замещенных-4-метил-6-этокситетра-гидро-2(1Я)-пиримидинтионов на его основе. Разработаны простые методы синтеза труднодоступных 1,2,3,6,7,11 Ь-гексагидро-4Я-пиримидо[6,1 -а]изохино-лин-4-тионов(онов) и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1 -а]-Р-карбол ин-4(1Н)-тионов(онов), в том числе однореакторные методы, основанные на каскадных циклизациях, позволяющие в одну-две стадии получать сложные конденсированные гетероциклические системы на основе коммерчески доступных продуктов.

Апробация работы и публикации. Материалы работы докладывались на 3-х международных конференциях. Основное содержание работы изложено в 4-х статьях и тезисах 4-х докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц, 69 схем, 18 рисунков, состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам синтеза 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений и их химическим свойствам, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для синтеза изохинолинов и (3-карболинов, аннелированных гетероциклами, достаточно часто используется внутримолекулярное амидоалкилирование N этиларил- и N-этил-3-индолил- замещенных гетероциклических ацилиминие-вых ионов. В то же время, 3,4-дищдро-2(Ш)-пиримидинтионы(оны) и 6-гидрокситетрагидро-2(1H)-пиримидинтионы(оны), являющиеся тиоуреидо-(уреидо)алкилирующими агентами, для этого ранее не применялись. С целью изучения этой реакции нами были синтезированы некоторые представители этого класса соединений и их предшественники.

1. Синтез исходных соединений 1.1. Получение 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений из а,р-непредельных альдегидов и кетонов

Один из наиболее распространенных методов синтеза 6-гидрокситетрагидро-2( Ш)-пиримидинтионов основан на взаимодействии аминов с 1,3-изотио-цианатокарбонильными соединениями 2, которые были синтезированы нами известным методом — присоединением роданистоводородной кислоты к а,р непредельным альдегидам и кетонам 1

Использование 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений в синтезе не лишено ряда ограничений. Например, 1,3-изотиоцианатоальдегиды образуются с низкими выходами, они неустойчивы при хранении и в основных средах. Кроме того, реакции 1,3-изотиоцианатоальдегидов с некоторыми нуклеофила-' ми протекают не селективно, как по изотиоцианатной, так и по карбонильной

группе. Р-Изотиоцианатоацетали 3, в отличие от соответствующих Р-изотио-иианатоальдегидов 2, лишены этих ограничений. Единственный ранее известный представитель этого класса соединений — 1,1-Диэтокси-З-изотиоцианато-бутан (36) был получен ацетализацией альдегидной группы соединения 26 три-этилортоформиатом. Выход продукта 3б, из расчета на кротоновый альдегид 16, не превышал 30 %.

Нами разработан однореакторный синтез 3-изотиоцианатоацеталей За.б из соответствующих сс,Р-непредельных соединений 2а,б без выделения промежуточных 1,3-изотиоцианатоальдегидов, который заключается в последовательном добавлении к суспензии роданида калия и а, Р-непредельного альдегида в абсолютном спирте триметилхлорсилана, а затем триэтилортоформиата. Это позволило существенно упростить получение 1,1-Диэтокси-З-изотиоцианато-бутан 36 и повысить выход до 56 %.

О

KNCS

ЕЮН, Ме35Ю

1а,б

И N08

R^SCN

Ме351С1 + KNCS + ЕЮН—^

1нС(ОЕ0з

1еюн

а: Я=Н; б: И=Ме

Ме38|ОЕ1 + КС1 + HNCS ?Е* |

Г-ош + Л

<?Е1 <Ш

1* МС5 За.б

R SCN 4а

При использовании в этой реакции акролеина образуется смесь 1,1-ди-этокси-3-изотиоцианатопропана За и 1,1-диэтокси-З-тиоцианатопропана 4а в соотношении 2:1 с суммарным выходом 63 %. Строение соединений За,б и 4а подтверждено данными ИК-спектров и спектроскопии ЯМР 'Н и 13С.

1.2. Синтез 6-гидрокситетрагндро-2(1Н/)-пнримндинтнонов

6-Гидрокситетращдро-2(Ш-пиримидинтионы 9-11 в синтезированы взаимодействием 4-метил-4-изотиоцианатопентан-2-она (2в) и этиламинов 5-6. Соединения 9-11в получены с выходами 83-89 %.

1.3. Синтез 6-этокситетрагидро-2(1Н)-пиримндинтионов на основе 1,1-

Располагая удобным методом синтеза ацеталей 3, нам представлялось необходимым изучить возможность их использования для синтеза гексагидропири-мидин-2-тионов. Изучение взаимодействия соединения 36 с аминами 12а-г.н.к. гидразидами карбоновых кислот 12д.е. гидразином Из и замещенным гидразином 12ж показало, что реакция протекает по NCS-группе и приводит к соединениям 13а-к с выходами 52-98 %.

э«рир

Н3С й 9в, 10в, 11 в

И

И: 5,9: 3-1пс1о1у1;

6,10: 3,4-(МеО)2-С6Н3; 7,П: РЬ

диэтокси-3- изотиоцианатобутана

Ш

+ Н21Ч-И Нз Б 12а-к

спирт или

эфир д

ОЕ(

х°

ОЕ1

36

13а-к в

И: а:-(СН2)2-С6Н3-3,4-(МеО)2; д:-]ЧНСО-2-Еиг;

б: -(СН2)2-3-1пс1; в: -(СН2)2РЬ; г: -СН2РЬ;

е: -ГШСОРЬ;

ж: -РШСН2-С6Н3-3,4-(МеО)2; з: ->ГН2;

Последующей обработкой соединений 13в-ж насыщенным водным раствором щавелевой кислоты или их кипячением в спирте с каталитическими коли-

чествами п-толуолсульфокислоты были получены 6-этокситетрагидро-2(Ш)-пиримидинтионы 14в-ж с выходами 37-76 %.

Значение констант ССВ -Ьне-бНеИ ^на-бНс лежит в интервале 2,4-2,6 Гц, что указывает на экваториальное расположение протона'при С(6). В то же время, мультиплетность сигнала аксиально расположенного протона при С(5) обусловлена тремя КССВ со значениями 21=13,2-13,4 Гц; 315на-4На= 13,0-13,2 Гц и

что указывает на аксиальное расположение протона при С(4). Таким образом, образование соединений 14в-ж протекает диастереоспеци-фично, приводя к диастереомерам с аксиально расположенной этокси-группой и экваториально расположенной метильной группой при С(4). Аксиальное расположение этокси-группы является достаточно характерным для подобного типа соединений и объясняется аномерным эффектом.

Таким образом, нами показано, что 1,1-диэтокси-З-изотиоцианатобутан (36) является удобным исходным соединением для получения 6-этокситетрагидро-2(1Н)-пиримидинтионов 14. Также разработан метод синтеза этих соединений, изучена стереонаправленность реакции.

1.4. Синтез пиримидинов Биджинелли

1-(3,4-Диметоксифенилэтил)-5-карбэтокси-6-метил-4-фенил-3,4-дигидро-2(1Н)-пиримидинтион (16) был получен по методу Биджинелли взаимодействием ацетоуксусного эфира, бензальдегида и замешенной тиомочевины ,15 с выходом 30 %.

При использовании алифатических альдегидов. в этой реакции соответствующие 3,4-дигидро-2(1Н)-пиримидинтион из реакционной среды выделить не удалось - реакция приводит к образованию трудноразделимой смеси продуктов. Поэтому для синтеза пиримидинов Биджинелли 16-12, содержащих различные заместители при С(6), нами была использована конденсация легко доступного енамина ацетоуксусного эфира 20 с триметилсилилизотиоцианатом и альдегидами. Выходы пиримидинов Биджинелли 16-1,9, синтезированных этим методом, низкие и составляют 11-31 %, однако продукт легко выделяется.

2. Синтез 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1-а]- Р-карболин-4(1Н)-тионов и 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пири!иидо[6,1-а1изохинолин-4-

тионов

Изучение циклизации 6-гидрокситетрагидро-2(1//)-пиримидинтионов 9в, 10в показало, что они способны к внутримолекулярному замыканию цикла с образованием соответствующих производных пиримидоизохинолинтиона 22в и пиримидо-р-карболинтиона 21в.

6-Гидрокситетрагидро-2(1#)-пиримидинтионы, содержащие при атоме азота N(1) 3-индолилэтильный (9в) и 3,4-диметоксифениэтильный (Юв) заместители, при кипячении в уксусной кислоте в течение 3 часов превращаются в 2,2,12Ь-триметил-2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1 -а]- р-карболин-4(1Я)-тион (21 в) и 2,2,11 Ъ-триметил-9,10-диметокси-1,2,3,6,7,11 Ъ-гексагидро-4Н-пирими-до[6,1-а]изохинолин-4-тион (22в) с выходами 52 и 73 % соответственно. 6-Гидрокситетрагидро-2(Ш)-пиримидинтионы 9а,б полученные взаимодействием 2а. б с триптамином 5, без предварительной очистки мы вводили в реакцию с уксусной кислотой. Выходы, полученных таким образом пиримидо-р-карболинов 21а,б составили 45-49 % (Метод А).

6-Этокси(6-щдрокси)пиримидины-2-тионы, не содержащие в положениях С,и С«,) заместителей, циклизации подвергаются легче. При попытке удалить ацетальную защиту в соединениях 13а,б обработкой насыщенным раствором щавелевой кислоты нами были получены 2-метил-2,3,6,7,12,12Ь-гексагидро-пиримидо[6Д-а]-{3-карболин-4(1Н)-тион (21б) и 9,10-диметокси-2-метил-1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тион (226) с выходами 44 и 53 %. При действии кислоты на соединения 13а,б протекает каскадная циклизация, первой стадией которой, по-видимому, является образование 6-этоксипирмидинов 14а,б.

В то же время, циклизация К-фенилэтилзамещенных пиримидинов Ив и 14в в аналогичных условиях не протекает. В результате нагревания соединений Пв и 14в в уксусной кислоте в течение 3 часов из реакционной смеси были выделены лишь соответствующие 1-фенилэтил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-тионы 25б,в с выходами 83 и 40 %. Осуществить циклизацию соединений 11а-в,14в и 25б,в удалось только при нагревании в фосфорной кислоте в течение 1-2 часов. Выходы пиримидоизохинолинов 23а-в лежат в пределах 19-38 %.

n11

2а,11а: Я3=Н; 26,116: Я3=СН3

23а: К,=113=К4=Н; 256,236: К'=К4=Н, Я3=СН3; 25в,23в: К1=Я3=Я4=СН3

Известно, что реакция 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с некоторыми аминами в кислой среде приводит к образованию 3,4-дигидро-пиримидин-2(1Н)-тионов. Поскольку внутримолекулярное замыкание цикла 1-арилэтил- или 1-[(индолил-3)этил]-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-тионов с образованием соединений 21.-24 протекает в аналогичных условиях, представлялось необходимым изучить возможность их прямого синтеза, минуя стадию выделения пиримидинтионов. Было показано, что кипячение в уксусной кислоте соответствующих 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений 2б.в и аминов 5,6,8 действительно приводит к образованию пиримидо- р-карболинтионов 216,в, и пиримидоизохинолинтионов 22б,в, 24в (метод В) с выходами 44-93 %.

С целью упрощения этого метода, нами была изучена возможность получения 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений из а,р-непредельных альдегидов и кетонов в реакционной среде. В уксусной кислоте последовательным действием на а,Р-непредельные карбонильные соединения 1а-д роданистово-дородной кислотой, которую генерировали в реакционной среде из ККС8 и

H2SO4, a затем аминов 5,6, были синтезированы соединения 21б,в, 22а-д с выходами 21-64 % (метод С).

Сравнение методов А, В и С показывает, что выходы соединения 21б (в пересчете на гомовератриламин 6), полученного методами А (суммарный выход на двух стадиях), В и С составляют 73, 65 и 64 % соответственно. Несмотря на то, что выходы соединений 21,22, полученных методом С несколько ниже, чем в методах А и В, простота его проведения, возможность использования товарных продуктов для получения в одну стадию сложных гетероциклических структур, делают его весьма привлекательным.

На циклизацию ^ц-арилэтил замещенных пиримидин-2-тионов оказывают влияние электронные факторы. Замыкание примидоизохинолинового цикла протекает легче для соединений содержащих в ароматическом ядре арилэтиль-ного заместителя электронодонорные группы.

В то же время заместители в пиримидиновом цикле также оказывают влияние на циклизацию. В частности, заместители в положениях С(5) и С(6) с одной стороны должны стабилизировать дигидропиримидиновую систему, а с другой

-создавать стерические препятствия при формировании примидоизохинолино-вого или пиримидо-(3-карболинового циклов. Действительно, при взаимодействии на а,Р-непредельного кетона 1ж с роданистоводородной кислотой, а затем гомовератриламином 6 в среде уксусной кислоты (метод С), образуется лишь 1-(3,4-диметоксифенилэтил)-4,4,5,6-тетраметил-3,4-дигидро-2(Ш)-пиримидин-тион (26ж). Получить из этого соединения соответствующий пиримидоизохи-нолинтион не удалось ни при более длительном нагревании в АсОН (10 ч), ни заменой кислоты на трифторуксусную или фосфорную.

н3с сн3

Неудачной оказалась попытка циклизации пиримидинов Биджинелли 16,18. Кипячение и в уксусной, и в более сильных кислотах (трифторуксусной и фосфорной) привело лишь к осмолению реакционной смеси и образованию трудноразделимой смеси продуктов.

21:1-Рг

Строение полученных продуктов подтверждено данными спектроскопии ЯМР ('И и 13С), ИК и элементным анализом.

Образование соединений, имеющих два и более хиральных центра в пири-мидиновом фрагменте, лишено региоспецифичности. Циклизация, как правило, приводит к образованию смесей диастереомеров с преобладанием одного из них.

Особенностью спектров ПМР соединений 21-24 является аномально высокое значение химического сдвига экваториально расположенного протона в 6-м положении С(6)Ие — 5,30-5,74 м.д., что объясняется попаданием этого протона в конус дезэкранирования тиоуреидной группы.

3. Реакции 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1-а]-р-карболин-4(1//)-тионов и 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов

Пиримидо-Р-карболинтионы и пиримидоизохинолинтионы 2_1-24 легко ал-килируются по атому серы йодистым метилом в растворе ацетонитрила с образованием 1,2,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1-а]-р-карболин-3-ий йодидов 22 и 1,6,7,11Ь-тетрагидро-2#-пиримидо[6,1-а]изохинолин-3-ий йодидов 28-30 с выходами 87-93 %. Из соединения 28в под действием спиртового раствора щелочи было выделено 8-метильное производное 31в.

Дальнейшее алкилирование соединения 31в протекает при действии более сильного алкилирующего агента — диметилсульфата. После обработки реакционной смеси насыщенным водным раствором К1 был выделен 9,10-диметокси-2,2,3,11 Ъ-тетраметил-4-метилсульфанил-1,6,7,11 Ъ-тетрагидро-2Н-пиримидо-[6,1-а]изохинолин-3-ий йодид (32в). Восстановление соединения 32в боргид-ридом натрия привело к образованию 9,10-диметокси-2,2,3,11Ъ-тетраметил-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолина (ЗЗв) с выходом 79 %.

При действии перекиси водорода в щелочной среде соединения 21_-23 превращаются в 2,3,6,7,12,12Ъ-гексагидропиримидо[6,1 -а]-Р-карболин-4( 1Н)-оны 34 и 1,2,3,6,7,11Ъ-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-оны 35,36. Выходы продуктов составляют 42-90 %.

Исключение составляет соединение 24в, содержащее фенольные гидро-ксильные группы. Реакция в аналогичных условиях приводит к трудноразделимой смеси продуктов.

Соотношения диастереомеров 2,12Ь-транс-/ 2,12Ь-цис- пиримидо[6,1-а]- Р-карболин-4-она 346 и 2,1 Ь-транс- 12,ПЪ-цис- пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-онов 356 и 366, полученных из пиримидо- р-карболи-4-тиона 216 и пиримидои-зохинолин-4-тионов 226, 236, составляют 3:1, 1:5 и 1:10 соответственно.

3. Синтез 23,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-а]- р -карболнн-4(1Я)-онов и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пнримидо[6,1-а]изохинолин-4-онов на основе а, (3-непредельных карбонильных соединений и замешенных мочевин

Известно, что взаимодействие СС,Р-непредельных альдегидов с замещенными мочевинами в условиях кислотного катализа приводит к образованию 6-гидрокситетрагидро-2(1Н)-пиримидинонов. ^Арилэтилмочевины в этой реакции ранее не использовались.

Нами было показано, что нагревание окиси мезитила 1в или кротонового альдегида 1б с мочевинами 38,39,40 в спирте в присутствии каталитических количеств соляной кислоты приводит к образованию 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидро-

пиримидо[6,1-и]-{3-карболин-4(1Н)-онов 34б,в и 1,2,3,6,7,11 Ь-гексагидро-4#-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-онов 35б-г, 37б.в с выходами 63-94%. По-видимому, соединения 34б,в. 35б-г и 37б,в образуются в результате каскадной циклизации К-(3-оксоалкил)мочевин 4|, получающихся в реакционной среде в результате присоединения соединений 38-40 к кротоновому альдегиду или окиси мезитила.

Поскольку в кислой среде возможно протекание кротоновой конденсации, мы изучили возможность получения пиримидоизохинолинонов 35, 37 взаимодействием мочевин 39, 40 и ацетальдегида 42. Было показано, что нагревание ацетальдегида 42 и мочевин 39, 40 в присутствии каталитического количества соляной кислоты образуются соединения 356, 376. Выходы продуктов в пересчете на мочевину составляют 12 и 15 % соответственно.

Я5: 35:ОСН3; 37: ОН

Я Я 356,в. 376, в

б: Я'=К4=Н, К3=СН3; в: н'=1*3=1*4=СНз

сн3

Строение всех синтезированных соединений доказано совокупностью данных спектроскопии ЯМР (1Н и 13С), ИК и элементного анализа.

Соединения 346 и 356, полученные взаимодействием кротонового альдегида 1б с замещенными мочевинами 38 и 40, образуются в виде смеси диастереоме-ров в соотношениях 2,\2Ъ-транс 12,12Ъ-цис 346 и 2,1 \Ъ-транс I 2,1 \Ъ-цис 356 3:2 и 5:8 соответственно.

ВЫВОДЫ

1. Разработан новый однореакторный метод синтеза 1,1-диэтокси-З-изотиоцианатобутана, позволяющий существенно упростить приготовление и увеличить выход целевого продукта. Впервые изучены его реакции с азотистыми нуклеофилами и разработан способ получения Т(1)-замещенных 6-этокситетрагидро-2(1Н)-пиримидинтионов на его основе.

2. Обнаружено, что под действием кислот К(1)-этиларил-б-гидрокситетрагидро-2(1Н)-пиримидинтионы способны к внутримолекулярной циклизации с образованием 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1 -а]-Р-карболин-4(1Н)-тио-нов. Разработаны способы получения этих соединений, основанные на кислотно катализируемой каскадной циклизации К-(3,3-диэтоксипропил)-К'-арилэтилтиомочевин, конденсации фенилэтиламинов или триптамина с 1,3-

изотиоцианатокарбонильными соединениями, а также однореакторный способ получения, позволяющий синтезировать эти соединения из коммерчески доступных а,р-непредельных карбонильных альдегид ов_или кетонов и фе-нилэтиламинов или триптамина.

3. Выявлено влияние заместителей на формирование 1,2,3,6,7,11и-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1 -а]изохинолин-4-тионов и 2,3,6,7,12,12и-гексагидропири-мидо[6,1-а]-Р-карболин-4(1Н)-тионов. Показано, что в случае введения до-норных заместителей в ароматическое ядро фенилэтильного фрагмента предшественника циклизация протекает легче. Введение заместителей в положения С(5) и С(6) пиримидинового цикла затрудняет циклизацию.

4. Изучены реакции 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4#-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1- а]-р-карболин-4(1Н)-тионов с алкилирующими реагентами, а также превращения тиоуреидного фрагмента в уреидный и метилендиаминовый.

5. Впервые установлено, что взаимодействие -непредельных карбонильных соединений с К-арилэтилмочевинами приводит к образованию 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-онов и 2,3,6,7,12, 12Ь-гексагидропиримидо[6,1- -карболин-4(1Н)-онов в результате каскадных циклизаций..

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В

РАБОТАХ:

1. Фисюк А. С, Рыжова Е. А., Шаталин Ю. В., Муканов А.Ю. Синтез 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Н-пирмидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов и 2,3,6,7,12, 12Ь-гексагидропиримидо[6,1-а]-р-карболин-4(1Н)-тионов // Тез. докл. Международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001). - С. 133.

2. Фисюк А. С, Муканов А. Ю., Рабинович В. Б. Реакции 1,3-изотиоцианато-карбонильных соединений с азотистыми бинуклеофилами // Тез. докл. Вто-

рого Евроазиатского съезда «Гетероциклы в органической и комбинаторной химии» (Великий Новгород, 2002). - С. 19.

3. Фисюк А. С, Муканов А. Ю. Новый метод синтеза 1,2,3,6,7,11 b-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропири-мидо[6,1-а]-(3-карболин-4(1Н)-тионов // ХГС. - 2003. - 428(2). - С. 307-309.

4. Фисюк А. С, Муканов А. Ю. Новый метод получения аннелированных пири-мидинтионов // Вестник Омского университета. - 2003. - № 2. - С. 28-30.

5. Фисюк А. С, Муканов А. Ю. Синтез производных 1,2,3,6,7,12Ь-гексагидро-4Н-пиримидо[6,1 -а]изохинолина и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1 -а]-Р-карболина // Вестник Омского университета. - 2003. - № 3. - С. 42-44.

6. Фисюк А. С, Муканов А. Ю„ Рабинович В. Б. 1,1-Диэтокси-З-изотиоцианато-бутан - новый синтон в синтезе гетероциклов // Тез. докл. Четвертого Всероссийского симпозиума по органической химии «Органическая химия -упадок или возрождение?» (Теплоход Москва - Углич, 2003). - С. 175.

7. Фисюк А. С, Муканов А. Ю., Терентьева О. В., Рабинович В. Б. Синтез 1,1-диэтокси-3-изотиоцианатобутана и реакции на его основе // Тез. докл. Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической • химии» (Новосибирск, 2003). - С. 151.

8. Fisyuk A. S, Novikova E. Yu., Mukanov A. Yu. New Synthesis of 1,2,3,6,7,12b-hexahydro-4H-pyrimido[6,1 -a]isoquinolin-4-ones and 2,3,6,7,12,12b-hexahydro-pyrimido[r,6':l,2]pyrido[3,4-b]indol-4(lH)-ones // Mendeleev. Comm. - 2003. -N 6. - P. 278-280.

МУКАНОВ Алексей Юрьевич

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2,3,6,7,12,12Ь-ГЕКСАГИДРОПИРИМИДО[6,1-я]-Р-КАРБОЛИН-4(1Н)-ТИОНОВ(ОНОВ) И 1,2,3,6,7,11Ь-ГЕКСАГИДРО-4Н-ПИРИМИДО[6,1-а]ИЗОХВуОЛИН-4-ТИОНОВ(ОНОВ)

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 26.05.04. Формат бумаги 60x84 1/16. Печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 282.

Издательско-полиграфический отдел ОмГУ 644077, г. Омск, пр. Мира, 55А, госуниверситет

»13919

1. Введение.

2. З-Изотиоцианатокетоны и альдегиды. Методы получения и свойства литературный обзор).

2.1. Синтез 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений.

2.1.1. Синтез 1,3-изотиокарбонильных соединений из а,Р-непредельных альдегидов и кетонов.

2.1.2. Синтез 1,3-изотиоцианаткетонов из р-галоген-, алкокси- и гидроксизамещенных кетонов.

2.1.3. Синтез 1,3-изотиоцианатокетонов на основе 1,3-аминокетонов.

2.2. Свойства 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений и их использование в синтезе гетероциклов.

2.2.1. Реакции 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с Н-нуклеофилами.

2.2.1.1. Взаимодействие с боргидридом натрия.

2.2.1.2. Взаимодействие с алюмогидридом лития.

2.2.2. Реакции 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с С-нуклеофилами.

2.2.2.1. Взаимодействие 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с реактивами Гриньяра.

2.2.2.2. Взаимодействие 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с цианид-анионом.

2.2.2.3. Взаимодействие 1,3-изотиоцианатокетонов с енаминами.

2.2.3. Реакции 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с№ нуклеофилами.

2.2.3.1. Реакции 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с аминами.

2.2.3.2. Взаимодействие 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с азотистыми бинуклеофилами.

2.2.3.3. Взаимодействие 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с гидразинами, гидразонами, сульфогидразинами и тиосемикар-базидами.

2.2.4. Взаимодействие 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с 8-нуклоефилами.

2.2.5. Взаимодействие 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений с кислотам.

3. Методы синтеза пиримидин-2-тионов(онов) (литературный обзор).;.

4. Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1-а]-р-карболин-4(1Я)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4#-пири мидо[6,1-й]изохинолинтионов(онов) (обсуждение результатов).

4.1. Введение.

4.2. Синтез исходных соединений.

4.2.1. Получение 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений из а,(3-непредельных карбонильных соединений.

4.2.2. Синтез 6-гидрокситетрагидро-2(1Я)-пиримидинтионов.

4.2.3. Синтез 6-этокситетрагидро-2( 1 Л)-пирими динтионов на основе 1,1-диэтокси-З-изотиоцианатобутана.

4.2.4. Синтез пиримидинов Биджинелли.

4.3. Синтез 2,3,6,7Д2,12Ь-гексагидропиримидо[6,1-а]-р-карболин-4(1^/)-тионов и 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4#-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов.

4.4. Реакции 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1 -а]-р-карболин-4(1//)-тионов и 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Я-пиримидо[6,1-«]изохино-лин-4-тионов.

4.5. Синтез 2,3,6,7Д2Д2Ь-гексагидропиримидо[6,1-а]-р-карболин-4(1^-онов и 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Я-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-онов на основе а, (3-непредельных карбонильных соединений и замещенных мочевин.

5. Экспериментальная часть.

6. Выводы.

Актуальность работы. Гетероциклические системы изохинолина и индоло-[2,3-с]пиридина (ß-карболина) входят в структуры большого числа алкалоидов, лекарственных средств и других физиологически активных соединений. Структурный поиск, проведенный по базе данных Derwent Information Ltd 1999, выявил 804 лекарственных препарата и алкалоида с различными видами биологической активности, содержащих изохинолиновый фрагмент.

Подавляющее большинство изохинолинов и ß-карболинов получено хорошо известными реакциями. Вместе с тем современные задачи химии гетероциклических соединений и прикладных областей органической химии требуют создания новых методов, которые позволили бы существенно расширить возможности конструирования новых производных изохинолина и ß-карболина посредством их аннелирования с другими гетероциклами. В силу своей биологической активности аннелированные изохинолины и ß-карболины, в том числе и производные пиримидина, занимают особое место. Например, к ним относятся такие алкалоиды как buquiterine и trequinsin. Пиримидо-ß-карболиновый фрагмент составляет структурную основу алкалоида elaeocapridine.

Известные методы построения таких структур часто не эффективны и многостадийны. Поэтому разработка новых простых методов синтеза производных пиримидоизохинолина и пиримид о-ß-карболина является актуальной задачей.

Данная работа является частью исследований, проводимых лабораторией органического синтеза и кафедрой органической химии Омского государственного университета, выполняемых по теме "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе 1,3-бифункциональных соединений" (номер государственной регистрации 01.98.0004900). Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 01-03-32167) и Министерства образования РФ (грант Е02-5.0-12 и УР.05.01.039).

Цель работы. Разработка новых методов синтеза 1,2,3,6,7,11Ь-гексагадро-4#-пиримидо[6,1 -я]изохинолин-4-тионов(онов) и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропирими-до[6Д-а]-Р-карболин-4(1Я)-тионов(онов), исследование строения и свойств синтезированных соединений, а также закономерностей протекания изучаемых реакций.

Научная новизна. Найдены новые подходы и разработаны методы синтеза 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4Я-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-тионов(онов) и 2,3,6, 7,12,12Ь-гексагидропиримидо [6,1 -а] - (3-карбо лин-4( 1 Я)-тионов(онов). Выявлено влияние электронных и структурных факторов на процесс их образования. Впервые изучены реакции этих соединений, протекающие по тиоуреидному фрагменту молекулы. Исследованы реакции 1,1-диэтокси-З-изотиоцианатобутана с азотистыми нуклеофилами и разработаны методы синтеза !)-замещенных 6-этокситетрагидро-2(1//)-пиримидинтионов на его основе.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза 1,1-диэтокси-З-изотиоцианатобутана и М-замещенных-4-метил-6-этокситетра-гидро-2(1//)-пиримидинтионов на его основе. Разработаны простые методы синтеза труднодоступных 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4/7-пиримидо[6Д-а]изохино-лин-4-тионов(онов) и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо [6,1 -а] - (3-карболин-4( 1Н)-тионов(онов), в том числе однореакторные методы, основанные на каскадных циклизациях, позволяющие в одну-две стадии получать сложные конденсированные гетероциклические системы на основе коммерчески доступных продуктов.

Апробация работы и публикации. Материалы работы докладывались на 3-х международных конференциях. Основное содержание работы изложено в 4-х статьях и тезисах 4-х докладов.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам синтеза 1,3-изотиоцианатокарбонильных соединений и их химическим свойствам, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы.

6. Выводы

1. Разработан новый однореакторный метод синтеза 1,1-диэтокси-З-изотиоцианатобутана, позволяющий существенно упростить приготовление и увеличить выход целевого продукта. Впервые изучены его реакции с азотистыми нуклеофилами и разработан способ получения ^)-замещенных 6-этокситетрагидро-2(1Я)-пиримидинтионов на его основе.

2. Обнаружено, что под действием кислот ^1)-этиларил-6-гидрокситетрагидро-2(1Я)-пиримидинтионы способны к внутримолекулярной циклизации с образованием 1,2,3,6,7,11 Ь-гексагидро-4Я-пиримидо[6,1 -а]изохинолин-4-тионов и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1 -а]-Р-карболин-4( 1#)-тио-нов. Разработаны способы получения этих соединений, основанные на кислотно катализируемой каскадной циклизации >Т-(3,3-диэтоксипропил)-КР-арилэтилтиомочевин, конденсации фенилэтиламинов или триптамина с 1,3-изотиоцианатокарбонильными соединениями, а также однореакторный способ получения, позволяющий синтезировать эти соединения из коммерчески доступных ос,(3-непредельных карбонильных альдегидов или кетонов и фенилэтиламинов или триптамина.

3. Выявлено влияние заместителей на формирование 1,2,3,6,7,11Ь-гексагидро-4#-пиримидо[6,1 -а]изохинолин-4-тионов и 2,3,6,7,12,12Ъ-гексагидропири-мидо[6Д-я]-р-карболин-4(1Я)-тионов. Показано, что в случае введения донорных заместителей в ароматическое ядро фенилэтильного фрагмента предшественника циклизация протекает легче. Введение заместителей в положения С(5) и С(6) пиримидинового цикла затрудняет циклизацию.

4. Изучены реакции 1,2,3,6,7,11Ъ-гексагидро-4#-пиримидо[6,1 -а]изохинолин-4-тионов и 2,3,6,7,12,12Ь-гексагидропиримидо[6,1 -<я]-Р-карболин-4(1#)-тионов с алкилирующими реагентами, а также превращения тиоуреидного фрагмента в уреидный и метилендиаминовый.

5. Впервые установлено, что взаимодействие а,Р-непредельных карбонильных соединений с К-арилэтилмочевинами приводит к образованию 1,2,3,6,7,11Ь~ гексагидро-4Я-пиримидо[6Д-а]изохинолин-4-онов и 2,3,6,7,12,12Ь-гекса-гидропиримидо[6,1 -<2]-Р-карболин-4(1 Л)-онов в результате каскадных циклизаций.

117

1. Csomos P., Bernath G., Sohar P., Csampai A., De Kimpe N., Fulop F. Synthesis and transformations of 2-(phenylhydroxymethyl)cyclohexylamines 11 Tetrahedron. -2001.-57(15).-P. 3175-3183.

2. Ункоеский Б. В., Малина Ю. Ф., Бойко И. П., Куприянова О. И. Синтез 5,6-триметилентетрагидро-1,3-оксазин-4-спироциклопентанов и их ациклических предшественников // ХГС. 1990. - № 9. - С. 1256-1259.

3. Игнатова Л. А., Казанцев Е. Ю., Ункоеский Б. В. Синтез алкил(фенил)-(3-аминоалкилкетонов // ЖОрХ. 1969. - № 5(10). - С. 1792-1794.

4. А. с. 1165678 СССР, МКИ4 С 07 С 161/04. Способ получения алкил-замещенных 1,3-изотиоцианатоспиртов / А.В. Перетокин, Т.Д. Соколова, А.С. Фисюк, Ю.Ф. Малина, Б.В. Унковский. (СССР). 3657147/23-04; Заяв. 31.10.83; Опубл. 07.07.85, Бюл. № 25. - 3 с.

5. Овечкина Г. И, Игнатова Л. А., Ратомская М. А., Унковский Б. В. Реакционная способность гетероциклических амидов и тиоамидов. Алкилирование 4-оксигексагидро и 1,2,3,6-тетрагидропиримидинтионов-2 // ХГС. 1971. - № 9.-С. 1258-1263.

6. Petersen Н. Syntheses of cyclic ureas by a-ureidoalylation // Synthesis. 1973. -5.-P. 243-292.

7. Zigeuner G., Galatik W., Lintschinger W.-B., Wede F. 1-Alkyl and 1-aryldihydro-6-methyl-2(lH)-pyrimidinethiones // Monatshefte fuer Chemie. -1975. ,106(5). - P. 1219-1233.

8. Zigeuner. G., Rauter W. Uber Heterocyclen. 6. Cyclisch Harnstoff AldehydKondensate II Monatshefte fuer Chemie. - 1965. - 96. - S. 1950-1966.

9. Игнатова JI. А., Шуталев А. Д., Шингареева А. Г., Думова С. Ф., Унковский Б. В. Реакционная способность и пространственное строение 4-гидрокси-(алкокси)гексагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1985. - № 2. - С. 260266.

10. Шуталев А. Д., Игнатова Л. А., Унковский Б. В. Синтез и использование 4-азидогексагидропиримидин-2-тионов в качестве эффективных амидо-алкилирующих реагентов // ХГС. 1990. - № 1. - С. 133-134.

11. Шуталев А. Д, Комарова Е. Н., Пагаев М. Т., Игнатова Л. А. Синтез, строение и реакционная способность 1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1993. - № 9. - С. 1259-70.

12. Шуталев А. Д., Игнатова Л. А., Унковский Б. В. N-гликозиды. 3. Взаимодействие тозилата 2,3-О-изопропилиденрибофуранозиламина с 4-метил-4-изотиоцианато-2-пентаноном // ХГС. 1984. -№ 2. - С. 244-246.

13. Zigeuner Gustav, Schweiger Klaus, Baier Monika. Heterocycles. Part 66. Synthesis of 6,7-dihydro-15-hydroxy~7,7-dimethyl-benzo2,3. [ 1,6]naphthyri-dino-[5,6-b]quinazolin-9-one // Monatshefte fuer Chemie. -1981.-112(3). P. 335-340.

14. Gakhar H. K, Khanna Anil, Baveja Mrs. P. Synthesis of pyrimido-2,1 -b.thieno[2,3-d][ 1,3]thiazines // Indian J. Chem., Sect. B. 1978. - 16B(4). -P. 305-306.

15. Hofmann Frank, Heydenhauss Dieter, Jaenecke Guenter, Meister Lieselotte, Voig Harry. 1 -2-Thiono-1,2,3,4-tetrahydro-1 -pyrimidinyljthioureas // Z. Chem. 1975.- 15(11).-P. 441.

16. Хачатрян P. M., Вартанян С. А., Акопян Т. P. Химия непредельных соединений. 35. Синтез замещенных 2-тиотетрагидропиримидинов // Арм. Хим. Ж. 1974. - № 27(12). - С. 1037-1040.

17. Burkhardt Juergen. Reactions of trimethylsilyl isothiocyanate. Synthesis of organoammonium thiocyanates, iminium thiocyanates, and 3,4-dihydro-2(lH)-pyrimidinethiones // Chem. Ber. 1970. - 103(5). - P. 1589-1598.

18. Унковский Б. В., Игнатова Л. А., Зайцева М. Г. Синтез и кольчато-цепная таутомерия замещенных 4-оксигексагидропиримидинтионов-2 // ХГС. -1969.-№ 5. -С. 889-895.

19. Zigeuner G., Lintschinger W.-B., Fuchsgruber A., Kollmann К. Uber 4-Alkylamino-bzw. 4-Arylamino-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinthione II Monatshefte fuer Chemie. 1970. -Bd 107. - S. 155-170.

20. Mathes R. 2-Pyrimidinethiols // J. Am. Chem. Soc. 1953. - 75. - P. 17471748.

21. Mathes R. A., Stewart F. D., Swedish F. A synthesis of 2-Pyrimidinethiols // J. Am. Chem. Soc. 1948. -70. - P. 1452-1453.

22. Dietrich Heydenhaub, Frank Hofmann, Gunter Jaenecke, Harry Voigt. Substituierte l-Acylamino-l52,3,4-tetrahydro-pyrimidine-2-thione // Z. Chem. -1975.- 15(12).-S. 476-477.

23. Zigeuner G., Lintschinger W.-B., Fuchsgruber A., Kollmann K. Uber Heterocyclen. 45. Uber 4-Alkylamino- bzw. 4-Arylamino-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinthione // Monatshefte fuer Chemie. 1976. - 107. - S. 155-170.

24. Фисюк А. С., Бердович JI, В., Темников Д. В., Князъкова Л. Н. N-3-оксоалкиламиды и -тиоамиды в синтезе гетероциклических соединений Н ХГС. 1997. - № 7. - С. 921-927.

25. Шуталев А. Д., Пагаев М. Т., Игнатова Л. А. Присоединений дитиокарбаминовой кислоты к а,ß-непредельным альдегидам и кетонам. Простой синтез 4-алкокситетрагидро-1,3-тиазин-2-тионов // ЖОрХ. 1991. -№27(6). -С. 1274-1285.

26. Фисюк А. С., Унковский Б. В. Синтез 6-гидрокситетрагидро-1,3-тиазин-2-тионов и метиловых эфиров 3-оксоалкилдитиокарбаминовых кислот из 1,3-изотиоцианатокетонов // ХГС. 1991. - № 3. - С. 416-419.

27. А. с. 1252326 СССР, МКИ4 С 07 D 279/06; С 08 К 5/45; А 61 К 31/54. Способ получения алкилзамещенных 6-окситетрагидро-1,3-тиазин-2-тионов / А. С. Фисюк, Б. В. Унковский (СССР). 3846586/23-04; Заяв. 25.01.85; Опубл. 23.08.86, Бюл. № 31. - 3 с.

28. Jansen, Mathes R. A. The synthesis of thiazinethiols // J. Am. Chem. Soc. -1955. 77(20). -P. 5431-5432.

29. Перетокин А. В., Московкин А. С., Мирошниченко И. В., Ботников М. Я., Малина Ю. Ф., Унковский Б. В. Синтез и масс-спектры 4-моно- 4,4-дизамещенных 5,6-тетраметилентетрагидро-1,3-оксазин-2-тионов // ХГС. -1989.-№ 12.-С. 1668-1672.

30. Фисюк А. С., Рыжова Е. А., Унковский Б. В. Синтез тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов и -тионов из эфиров 1Ч-(3-оксоалкил)карбаминовых и -дитиокарбаминовых кислот // ХГС. 1994. - № 2. - С. 260-265.

31. Reinhardt Lantsch, Dieter Aret Darstelling und reactionen von l,l-dimethyl-3-oxobutylisocyanat // Synthesis. 1977. - 11. - P. 756-757.

32. A.c. 1168558 СССР, МКИ4 С 07 D 265/08. Способ получения алкилзамещенных 6-цианотетрагидро-1,3-оксазин-2-тионов / А. В. Перетокин, Б. В, Унковский (СССР). 3745363/23-04; Заяв. 25.05.84; Опубл. 23.07.85, Бюл. № 27. - 3 с.

33. Перетокин А. В. Синтез замещенных тетрагидро-1,3-оксазин-2-тионов и их циклических аналогов: Автореф. канд. химических наук. М., 1984. -23 с.

34. Rezessy Bela, Zubovics Zoltan, Kovacs Jozsef, Toth Gabor. Synthesis and structure elucidation of new thiazolotriazepines // Tetrahedron. 1999. - 55(18). -P. 5909-5922.

35. Sahu Rajesh, Sondhi S. M., Gupta Bina. Extraction and spectrophotometry determination of Pd(II) with 3,4,4a,5-tetrahydro-3,3,4a-trimethyl-7-(substituted)pyrimido(l,6-a)-benzimidazole-l-thiol (PBT) // Talanta. 1995. -42(3).-P. 401-405.

36. Singh Harjit, Kumar Subodh. Synthesis of heterocycles via enamines. XIII. Steric control on the mode of reactions of ß-isothiocyanato ketones with amino acids // Tetrahedron. 1987. - 43(9). - P. 2177-2180.

37. Singh Harjit, Kumar Subodh. A single step biomimetic synthesis of bicyclic oxazolo-, imidazolo and thiazolopyrimidines // Heterocycles. 1984. - 22(11). -P. 2505-2507.

38. Gakhar H. K, Madan Arun, Kumar Naresh. Synthesis of l.benzothieno[2,3-d]pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-ones // Indian J. Chem., Sect. B. 1980. -19B(11). - P. 965-966.

39. Gakhar H. K, Gupta Rajesh, Kumar Naresh. Naphtho2,3-d.pyrimido[2.,l-b] [1, 3]thiazines // J. Indian Chem. Soc. 1978. - 55(5). - P. 474-475.

40. Neidlein Richard, Ober Wolf D. Syntheses of heterocycles from substituted isothiocyanates and hydrazines // Monatshefte fuer Chemie. 1976. - 107(5). -P. 1241-1250.

41. Neidlein Richard, Ober Wolf D. Syntheses of seven-membered heterocycles from substituted isothiocyanates and hydrazines // Monatshefte fixer Chemie. -1976. 107(5). -P. 1251-1258.

42. Zigeuner Gustav, Lintschinger W. Bernd, Fuchsgruber Alfred', Kollmann Krystyna. On heterocycles. 46. Condensed heterocycles from ß-isothiocyanato ketones and amino alcohols or diamines // Monatshefte fuer Chemie. 1976. -107(1).-P. 171-181.

43. Vasudeva S. K., Mahajan M. P., Ralhan N. K. Heterocyclic steroids. I. Synthesis of napthopyrimidothiadiazine and naphthothiazolotriazine 11 J. Indian Chem. Soc. 1974. - 51(6). - P. 631-633.4

44. Singh Harjit, Singh Santokh. Synthesis of heterocyclics via enamines. II. Reactions of cyclohex-l-enyl -aniline, -morpholine, and -piperidine with 1,1-dimethy 1-3-oxobuty 1 isothiocyanate // Aust. J. Chem. 1975. - 28(1). - P. 143149.

45. Verma R. P. Synthesis and reactions of l,l-dimethyl-3-oxobutyl-isothiocyanate 11 Phosphorus, sulfur and silicon and the related elements. 2003. - 178. - P. 365-416.

46. Пат. 2395453 США, МКИ2 С 07 С 331/04, С 07 С 331/06. / А. В. Herman: ROHM and HAAS, (США). Заяв.: 26.02.44; Опубл.: 26.02.46. Chem. Abstr. -1946.-40.-P. 3467.

47. Weber F. G., Pusch U., Brauer B. Thiourea and pyrimidine derivatives from chalcone // Pharmazie. 1979. - 34(7). - P. 443-444.

48. Хачатрян P. M., Пиренян С. К., Вартанян С. А. Химия непредельных соединений. 19. Присоединение роданистого водорода к дивинилкетонам и метилвинилкетонам в присутствии серной кислоты // Арм. Хим. Ж. 1969. - № 22(12). - С. 1080-1084.

49. Пат. 2395453 США, МКИ2 С 07 С 331/04, С 07 С 331/06. / А. В. Herman: ROHM and HAAS, (США). Заяв.: 26.02.44; Опубл.: 26.02.46. Chem. Abstr. 1946.-40.-P. 3467.

50. Bhanot О. S,, Ralhan N. K., Narang K. S. Syntheses of some p-isothiocyanato ketones // Ind. J. Chem. 1964. - 2(6). - P. 238-239.

51. Kniezo Ladislav, Bernat Juraj. A convenient synthesis of tertiary isothiocyanates and acyl isothiocyanates using phosphoryl isothiocyanate // Synth. Commun. -1990.-20(4).-P. 509-513.

52. ФисюкА. С., ПеретокинА. В., УнковскийБ. В. Новый подход к синтезу 1,3-хлоризотиоцианатоалканов. Синтез тетрагидро-1,3-тиазин-2-тионов и 2-алкиламино-5,6-дигидро-1,3-тиазинов // ХГС. 2003. - № 6. - С. 930-936.

53. Singh Harjit, Mehta R. K. Synthesis of heterocyclics via enamines. Part IV. Reaction of ethyl-3-anilinocrotonate with 2-methyl-4-oxopent-2-yl isothiocyanate // J. Indian Chem. Soc. 1976. - 53(12). - P. 1223-1225.

54. Singh Harjit, Singh S., Mehta R. K. Synthesis of N-(l,l-dimethyl-3-oxobutyl)-2-oxocycloalkane carbothioamides // Indian J. Chem., Sect. B. 1976. - 14B(8). -P. 615-616.

55. Weber F. G., Pusch U., Brauer B. Thiourea and pyrimidine derivatives from chalcone // Pharmazie. 1979. - 34(7). - P. 443-444.

56. Singh Harjit, Singh Paramjit, Kumar Subodh. Synthesis of 6-methyl-2-thio~4-deoxyuracil 11 Indian J. Chem., Sect. B. 1983. - 22B(2). - P. 154-155.

57. Singh Harjit, Kumar Subodh, Singh Paramjit. Synthesis and reactions of 4- and 6-methyl-3,4-dihydropyrimidine-2(lH)-thiones // J. Chem. Res., Synop. 1984. -5.-P. 137.

58. Mahajan Mohinder P., Sondhi Sham M., Ralhan Narender K. Studies in heterocyclics. IV. Synthesis of benzopyrimidothiadiazepines 11 Aust. J. Chem. -1977. 30(9). - P. 2057-2061.

59. Hofmann Frank, Heydenhauss Dietrich, Jaenecke Guenter, Voigt Harry. a-(2-Thiono-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-l-yl)carboxylic acids and esters 11Z. Chem. 1975. -Bd 15(1).-P. 16.

60. Zigeuner G., Frank A., Dujmovits H., Adam W. Heterocycles. 21. Uber Dihydro-2(1 H)-pyrimidinthione // Monatshefte fuer Chemie. 1970. - 101. - S. 14151430.

61. Zigeuner G., Schweiger K. Heterocycles. 51. Syntheses of 4-dialkylamino-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinethiones and 4-alkylamino or 4-arylamino compounds // Monatshefte fuer Chemie. 1976. - 107(6). - P. 1361-1367.

62. Шуталев А. Д., Игнатова JI. A. N-гликозиды. 9. Взаимодействие 3,5-0-изопропилиленксилофуранозиламина с (З-изотиоцианатоальдегидами. Синтез новых циклонуклеозидов с гидрированным пиримидиновым агликоном // ХГС. 1993. - № 9. - С. 1252-1253.

63. Шуталев А. Д., Игнатова Л. А., Унковский Б. В. Синтез 4,2'-ангидро-4-гидрокси-3-(а-0-ксилофуранозил)-гексагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1990.-№2.-С. 279-280.

64. Шуталев А. Д., Игнатова Л. А., Унковский Б. В, N-гликозиды. 7. Синтез 4,5'-ангидро-3-(2\3'-0-изопропилиден-(3-В-рибофуранозил)-4-оксигексагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1986. - № 12. - С. 16521657.

65. Singh A. K, Katyal Mohan, Singh R. P., Ralhan N. K. Selective complexation of palladium and osmium with substituted pyrimidinethiols // Talanta. 1976. -23(11-12).-P. 851-853.

66. Jansen J. E., Mathes R. A. Some Thiazinethiols and their Intermediate Compounds // J. Am. Chem. Soc. 1955. - 77. - P. 2866-2868.

67. Winfried Wendelin, Wolfgang Kern. Uber Darstellung und Reaktivität von 2,4-Diazabicyclo3.3.1.nonan-3-onen // Monatshefte fuer Chemie. 1979. — 110. — P. 1213-1220.

68. Winfried Wendelin, Wolfgang Kern. Uber die Reaktionen von 2-Cyclohexenonen mit Ammoniumthiocyanat bzw. Thioharnstoff // Monatshefte fuer Chemie. -1979.-110.-P. 1345-1355.

69. G. Zigeuner, M. Bayer, F. Paltauf und E. Fuchs. Uber Heterocyclen, 15. Mitt.: 2-Oxo- bzw. 2-Tiono-6-phenyltetrahydropyrimidine II Monatshefte fuer Chemie. 1967.-98(1).-P. 22-33.

70. Biginelli P. Aldehyde-Urea Derivatives of Aceto- and Oxoloacetic Acids II Gazz. Chim. Ital. 1893. - 23. - P. 360-413.

71. Kappe C.O. 100 Year of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis 11 Tetrahedron. 1993. - 49. - P. 6937-6963.

72. Пат. 3021331 США, МКИ2 С 07 D 471/04.1 Lombardino Joseph G., Laubach Gerald D„ McLamore William M. (США): Pfizer and Co (США). № 19590720: Заяв.: 20.07.59; Опубл. 13.02.62.

73. Johns S. R, Lamberton J. A., II Alkaloids: N.Y., Academian Press, 1973. v. 14. - P. 325-346.

74. Fueloep Ferenc, Wamhoff Heinrich, Sohar Pal. Imidazolor,2':3,4.pyrimido-[6,l~a]isoquinoline and purimido[r,2':3,4]pyrimido[6,l-a]isoquinoline ring system by tandem cyclization // Synthesis. 1995. - 7. - P. 863-867.

75. Шехтер О. В., Черняк С. А., Серговская Н. Л., Цизин Ю. С., Михайпицин Ф. С., Друсвятская С. К, Уварова Н. А. Синтез трициклических систем, включающих азепиновое кольцо // ХГС. 1990. № 12. - С. 1665-1669.

76. George R. Lenz. The synthesis of pyrimidoaporphines // Tetrahedron. 1984. -40(20).-P. 4003-4012.

77. V. P. Arya, S. J. Shenoy. Synthesis of Heterocycles: Part XX — Synthesis of Pyrimido6,l-a.isoquinolines and Condensed Quinolines from Homoveratrylamine // Indian J. Chem., Sect. B. 1976. 14B(10). - P. 784-786.

78. H Tanino. A stereospecific total synthesis of ¿//-saxitoxin I I J. Am. Chem. Soc. -1977.-99.-P. 2818-2819.

79. Bansi Lai, Ramesh M. Gidwani, and Noel J. de Souza. A Novel Base-Catalyzed Carbon-Nitrogen Bond Fission in Some Heterocycles // J. Org.Chem. 1990. -55(17).-P. 5117-5124.

80. Shinzo Kano, Yoko Yuasa, Shiroshi Shibuya. A New Synthesis of Pyrimido6,l-a.isoquinoline Derivatives and Related Compounds // Synthesis. 1984. - 12. -P. 1071-1073.

81. Pat. 134984 EP / RJ. Sorgan, R. L. Elliot // C. A. 1985. - 103. - 215344.

82. Specman W., Hiemstra H. Intramolecular reactions of N-acylinium intermediates // Tetrahedron. 1985. - 41. - P. 4367.

83. Шуталев А. Д., Пагаев M. Т., Игнатова Л. А. Синтез и пространственное строение 4-ариламиногексагидропиримидин-2~тионов // ХГС. 1994. -№ 8. -С. 1093-1104.

84. Наг jit Sungh, Subodh Kumar. Synthesis of Hetecycles via Enamines: Part XI -Reaction of l,4-Dihydropyrimidine-2(3H)-thiones/-ones with 1,2-and 1,3-Binucleophiles // Ind. J. Chem., 25B. 1986. - P. 688-691.

85. Kappe С. О. Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. New Tricks from an Old Dog // Acc. Chem. Res. 2000. - 33(12). - 879-888.

86. Шуталев А. Д., Сивова H.B. Синтез 4-алкилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов реакцией Биджинелли // ХГС. 1998. - № 7. -С. 979-982.

87. Фисюк A.C. N-(3-Оксоалкил)амиды, -карбаматы, -тиокарбаминовые кислоты и их сернистые аналоги в синтезе азотсодержащих гетероциклов: Дис. д-ра хим. наук. М., 1999. 329 с.

88. МЪ.Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР: Пер. с англ. М.: Мир, 1984.-478 е., ил.

89. Гордон А., Форд Р. Спутник химика: Пер. с англ. М.: Мир, 1976. - 541 е., ил.

90. Кэрби Э. Аномерный эффект кислородсодержащих соединений. — М.: Мир, 1967. 195 с.

91. Органикум: В 2-х т. Т. 2: Пер. с нем. М.: Мир, 1992, - 474 е., ил.

92. М. В. Рубцов, А. Г. Байчиков. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: "Медецина", 1971. - 328 с.

93. Plasek G. Hydrolysis of the Carbon Carbon Bond in Some ß-Haloketones // Chem. Listy. - 1955. -49. - P. 1844-1847.

94. A.c. 1074080 СССР, МКИ3 С 07 D 498/04. Способ получения алкилзаме-щенных хлоркетонов / А.П. Гузаев, А. В. Перетокин, Е. 3. Цисен, Ю. Ф. Малина, Б. В. Унковский (СССР). Опубл. в Б. И. - 1984. - 6.

95. Т. L. Davis, К. С. Blandchar The dearrangement of nitrourea and its application in synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1929. - 51. - P. 1790.

96. J. K. Shillington, G. S. Denning, W. B. Greenough, T, Hill, O. B. Ramsay. A New Method for the Resolution of Racemic Carbonyl Compounds: Synthesisand Use of 4-(4-Carboxyphenyl)-semicarbazide // J. Am. Chem. Soc. 1958. -80.-P. 6551.

97. J. S. Buck, C. W. Ferry. The Preparation of Ureas // J. Am. Chem. Soc. 1936. -58.-P. 854.0