Новые подходы к синтезу конденсированных пиридо[4,3-b]индолов и бензо[b][1,6]нафтиридинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи 0034Э4192

Смирнова Ольга Борисовна

Новые подходы к синтезу конденсированных пиридо[4,3-6]индолов и бензо[6][1,6]нафтиридинов

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 :.«д° 2010

003494192

/ На правах рукописи

Смирнова Ольга Борисовна

Новые подходы к синтезу конденсированных пиридо[4,3-6]индолов и бензо[6][1,6]нафтиридинов

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в отделе медицинской химии ОАО «Центр по химии лекарственных средств «ВНИХФИ»

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Граник Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Дорохов Владимир Алексеевич

доктор химических наук, доцент Воскресенский Леонид Геннадьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева»

Защита диссертации состоится « £ » апреля 2010 г. вЛ? часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г. Москва, ул. Малая Калужская, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина»

Автореферат диссертации разослан « &» МО^УШ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

1ЫИ - Кильдеева Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время одной из наиболее устойчивых тенденций развития органической и медицинской химии является интенсификация исследований, направленных на создание новых оригинальных и препаративно удобных подходов к синтезу гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов. Такие подходы должны обеспечивать получение неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для поиска новых биологически активных веществ. В этом плане продолжают привлекать внимание исследования в области поликонденсированных азагетероциклов, в частности, пиридо[4,3-й]индолов (/-карболинов) и бензо[Ь][1,6]нафтиридинов, среди которых найдено.значительное количество биологически активных соединений и эффективных лекарственных препаратов. Это активно стимулирует исследования, направленные на синтез соединений, содержащих пиридо[4,3-Ь]индольный и бензо[Ь][1,6]нафтиридиновый фрагменты. В связи с этим изучение путей синтеза и свойств соединений, содержащих фрагмент пиридо[4,3-6]индола и бен-зо[6][1,6]нафтиридина, является актуальным направлением поиска новых медицинских препаратов.

Цель работы - разработка новых препаративно доступных подходов к синтезу конденсированных азагетероциклов.

Достижение поставленной цели включало решение ряда задач:

1) Получение новых 3-аминометилиденовых производных оксиндола.

2) Изучение реакций лактимных эфиров оксиндола и 3,4-дигидрокарбостири-ла с СН-кислотами, синтез 2-дицианометилиденпроизводных.

3) Исследование взаимодействия 2-дицианометилиденпроизводных с ацета-лями амидов и ортомуравьиным эфиром. Изучение взаимодействия 2-ди-цианометилиден-3-этоксиметилиден-2,3-дигидроиндола с аминами и гидразинами, синтез производных пиридо[4,3-й]индолов. Исследование возможностей использования З-диметиламинометилиденамино-4-циано- , 3-амино-4-циано- и 2,3-диамино-4-цианопиридо[4,3-6]индолов в синтезе новых тетра- и пентациклических систем.

4) Разработка метода синтеза производных бензо[Ь][1,6]нафтиридинов на основе З-диметиламинометилиден-2-дицианометилиден-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина.

5) Изучение биологической активности ряда синтезированных новых соединений.

Научная новизна

Разработан новый подход к синтезу производных пиридо[4,3-Ь] индола и бензо[6][1,6]нафтиридина на основе лактимных эфиров оксиндола (индолино-на-2) и 3,4-дигидрокарбостирила (1,2,3,4-тетрагидрохинолона-2).

Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пиримидо[5 ',4':5,6]пиридо[4,3-6]индола, бензо[Ь]индоло[2,3-/]-1,8-нафтириди-на, [1,2,4]триазоло[Г,5':1,6]пиридо[4,3-Ь]индола, пиразоло[1',5':1,2]пиридо [4,3-6]индола.

Научная и практическая значимость

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных гетероциклов, таких как производные пиридо[4,3-Ь]индола, бензо[6][1,6]нафти-ридина и пиримидо[5',4':5,6]пиридо[4,3-Ь]индола.

Среди синтезированных в настоящей работе соединений найдены вещества, обладающие способностью активировать когнитивные функции.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа содержит 166 страниц основного текста, 136 схем, 8 таблиц, 19 рисунков и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения экспериментальных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 247 литературных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез енаминов оксиндольного ряда

На первом этапе работы изучены реакции переаминирования 3-диметил-аминометилидениндолинона-2 различными аминами с целью дальнейшего изучения их биологической активности. З-Диметиламинометилидениндолинон-2 (3) получен при реакции оксиндола (1) с диэтилацеталем диметилформамида (2). Кипячением 3-диметиламинометилиденоксиндола (3) с циклогексилами-ном, 2-метилциклогексиламином и 2-морфолиноэтиламином в изопропиловом спирте получены соответствующие енамины (4а-с) с хорошими выходами (схема 1).

Схема 1

\ Ме2ЫСН(ОЕ1)2 (2), /Г\-^

толуол, 20°С.

й

■кня

н 1

! //-1

ЯШ2,кип. /Г _/Г

Рг'ОН (для 4м)* (/ /\

Ме н

С)' ^^

Снижение основности аминофуппы в аминной компоненте при переходе к ароматическому амину (этиловый эфир и-аминобензойной кислоты) снижает скорость реакции переаминирования. Однако при проведении реакции в уксусной кислоте процесс протекает быстро, и енамин 4(1 получен с хорошим выходом. Роль кислоты сводится к образованию иммоний-катиона 5, который существенно более реакционноспособен по отношению к нуклеофильным реагентам (схема 2):

Схема 2

Далее была проведена реакция алкилирования 3-диметиламинометилиден-индолинона-2 (3) борфторидом триэтилоксония с образованием борфторида 2-этокси-3-диметиламинометилидениндолиния (6), последующая обработка которого ЕЮИа в абсолютном этаноле приводит к образованию 7 (схема 3).

Схема 3

^Ме2 //—ЫМе,

ЕКЖаЛаОН и

ос

н 3

(Ж

ОЕ1

Реакция соединения 7 с у-аминомасляной кислотой и глицином приводит к образованию соответствующих енаминов 8 и 9 (схема 4).

Схема 4

-ИМе2 ___ //—МНСН2СООН

1)Н^СН2СООН, ¡1

//—-«щснлсоон

^-V 1ЬК(СН2)3СООИ,

СМ к

---Ч„,;^ОР.| КИП.

АсОН (кет.),

КаОН, ЕЮН, кип. 0Е1 2) НС1

2. Получение 2-дицианометилиден-З-этоксиметилиден- и 3-диметиламинометилиден-2-дицианометилиден-2,3-Дигидроиндолов

Известно, что лактимный эфир 10 существует в равновесии с 2-этоксииндолом. Тем не менее, при конденсации 10 с малонодинитрилом гладко образуется 2-дицианометилиден-2,3-дигидроиндол (11) (схема 5).

Схема 5

Взаимодействие енаминодинитрила 11 с диэтилацеталем диметилформ-амида (2) в толуоле при комнатной температуре приводит к диендиамину 12. При реакции енаминодинитрила 11с диэтилацеталем диметилформамида (2) в присутствии катализатора (А1С1з) процесс протекал по-иному, и в качестве продукта реакции с невысоким выходом (26%) было выделено 3-этокси-метилиденпроизводное 13, которое получено также с выходом 87% встречным синтезом - реакцией соединения 11с ортомуравьиным эфиром (схема 6).

3. Синтез производных пиридо[4,3-А]индолов (у-карболинов)

2-Дицианометилиден-3-этоксиметилиден-2,3-дигидроиндол (13) гладко реагирует как с первичными аминами - 3,4-диметоксианилином, п- и о-анизиди-ном и с отрет-бутиламином, так и со вторичными аминами - морфолином и Ы-метилпиперазином с образованием енаминодинитридов 14а-Г, соответственно. При кратковременном нагревании соединений 14а (50% водн. ДМФА) и 14Ь (ацетонитрил) протекает пиридиновая циклизация и в результате были выделены соответствующие пиридо[4,3-6] индолы 15а и 15Ь с хорошими выходами (схема 7).

При реакции этоксиметилидендинитрила 13 с 2-диэтиламиноэтиламином, пропиламином, 3,4,5-триметоксифениламином и З-амино-5-метилпиразолом соответствующие енаминодинитрилы выделить не удалось, поскольку вслед за их образованием протекает быстрая и необратимая циклизация в соответствующие ^-карболины 15с-Г (схема 7).

Схема 7

К=3,4ЧОМе)2С6Нз (14а, 15а),

4-Ме0С6Н4(14Ь, 15Ь), 2-МеОС6Н4 (14с), Ви' (Мй), (СНг)^Е12(ис), (СИ^Ме^Л), 3,4,5-(МеО)эС6Н2(15е),

5-метял-1//-пиразол-3-ял(150,

1Н1КСИг)20(СН2)2 (14е),

<СН2)2М(Ме)(СН2)2(141)

Аналогично, реакция соединения 13 с метанольным раствором аммиака приводит к образованию 3-амино-4-циано-5//-пиридо[4,3-Л]индола (16) (схема 8).

ЕЮ

Схема 8

20°С

Реакция соединения 13 с гидразинами не останавливается на стадии образования бициклических производных 17а-с, а имеет место замыкание пиридинового цикла с образованием замещенных у-карболинов 18а-с. Так, реакция 13 с гидразингидратом и с метилгидразином в изопропиловом спирте протекает при комнатной температуре с образованием пиридо[4,3-6]индолов 18а,Ь. При кипячении 13 в изопропаноле с фенилгидразином был выделен З-амино-2-фениламино-4-цианопиридо[4,3-6]индол (18с) (схема 9).

Схема 9

И=Н («), Мс (Ь), РЬ (с)

При нагревании диендиаминодинитрила (12) в уксусной кислоте протекает циклизация с образованием 4-циано-5#-2,3-дигидропиридо[4,3-6]индол-3-она (19). Реакция соединения 19 с хлорокисью фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина приводит к соответствующему хлорпроизводному 20 с выходом 79%. Нуклеофильное замещение атома хлора в положении 3 хлорпроиз-водного 20 протекает гладко, и кипячение последнего с избытком ./УД-диметил-

этилендиамина приводит к соответствующему аминопроизводному 21 с 78% выходом (схема 10).

Для введения заместителей в положение 5 пиридо[4,3-Ь]индола, первоначально была проведена защита первичной амино-группы в положении 3 реакцией аминопроизводного 16 с ацеталем диметилформамида (2) с образованием амидина 22 (схема 11).

Алкилирование соединения 22 хлорацетонитрилом, 2-бромацетофеноном и хлорацетамидом в сухом ДМФА в присутствии гидрида натрия протекает по индольной ЫН- группе с образованием соответствующих производных 23а-с. Алкилирование трициклического соединения 16 йодистым метилом в ДМФА при комнатной температуре протекает с образованием монометилпроизводного 24, структура которого установлена на основании спектра ЫОЕБШР. Аналогично, алкилированием трициклического соединения 22 йодистым метилом в ДМФА при комнатной температуре получено монометилпроизводное 25 (схема 11).

Схема 11

4. Синтез тетра- и пентациклическнх систем на основе производных пирндо|4,3-6] индола

Нагревание амидина 22 с метанольным раствором аммиака привело к тет-рациклическому соединению 26, который также способен реагировать с ацета-лем 2 с образованием нового амидина 27 (схема 12).

Схема 12

При обработке монометилпроизводного 25 насыщенным метанольным раствором аммиака синтезирован тетрацикл 28. Последний также был получен из соединения 24 при его кипячении с диэтилацеталем ДМФА (2) в толуоле и последующей обработкой выделившегося осадка насыщенным метанольным раствором аммиака. Реакция соединения 28 с ацеталем ДМФА (2) приводит к образованию соответствующего амидина 29. При кипячении последнего в метаноле или воде происходит гидролиз амидинового фрагмента с регенерацией производного 28 (схема 13).

Схема 13

Синтезированные соединения 26-29 являются первыми представителями новой гетеротетрациклической системы - пиримидо[5',4':5,6]пиридо[4,3-6]ин-дола.

При реакции 3-амино-4-циано-5//-пиридо[4,3-А] индола (16) с циклогек-саноном в присутствии 7пС12 с последующей обработкой выделенного осадка 50% водным раствором ЫаОН получено соединение 30, которое является пер-

вым представителем новой гетероциклической системы - бензо[6]индоло[2,3-/|-1,8-нафтиридина. (схема 14).

Наличие двух аминогрупп в молекулах соединений 18а и 18с, находящихся в соседних 2 и 3 положениях пиридо[4,3-Ь]индола открывает широкие возможности использования этих соединений в качестве исходных субстратов для получения гетеротри- и тетрациклических систем, имеющих в своем составе пиридо[4,3-6]индольный фрагмент.

Нами были изучены реакции диаминов 18а,с с диэтилацеталем ДМФА (2). При кипячении 18а в сухом толуоле с избытком ацеталя (2) происходит замыкание триазольного кольца с образованием триазолопиридоиндола 31, являющегося представителем новой гетероциклической системы - [1,2,4]триазоло-[Г,5':1,6]пиридо[4,3-Ь]индола (схема 15).

Кипячение соединения 18с с избытком ацеталя 2 в сухом толуоле приводит не к замыканию триазольного кольца, а к образованию амидина 32 с выходом 54%. При выдерживании соединения 32 в насыщенном метанольном растворе аммиака при комнатной температуре протекает переаминирование с образованием соединения 33 (схема 16).

Далее нами была изучена конденсация диамина 18а с карбонильными соединениями, такими как бензальдегид, ацетоуксусный эфир и ацетилацетон.

При кипячении диамина 18а с бензальдегидом в сухом толуоле в присутствии каталитического количества моногидрата и-толуолсульфокислогы был выделен триазолопиридоиндол 34 с хорошим выходом (73%) (схема 17).

ш2 Схема 17

—. м

По-иному протекает реакция диамина 18а с ацетоуксусным эфиром (АУЭ) при кипячении в изопропиловом спирте. В результате было выделено соединение 35, являющееся первым представителем новой гетероциклической системы - пиразоло[1 ',5':1,2]пиридо[4,3-£]индола. Для подтверждения наличия первичной аминогруппы в соединении 35 была проведена реакция с ацеталем 2 с образованием соответствующего амидина 36 (схема 18). Строение полученных соединений доказано ЯМР-спектрами, а для 36 и РСА (рисунок 1).

Схема 18

С27

Рисунок 1. Молекулярная структура соединения 36. В связи с неожиданным образованием тетрацикла 35 при реакции 18а с АУЭ казалось интересным изучить аналогичный процесс с участием другого дикарбонильного соединения - ацетилацетона. При взаимодействии соединения 18а с ацетилацетоном в сухом толуоле по данным ТСХ образуется смесь

двух веществ, но в индивидуальном виде был выделен только продукт 37 (перекристаллизация смеси из 67% водного ДМФА). Однако в масс-спектре технического продукта наряду с пиком молекулярного иона основного вещества (248 [247+Н]+, 270 [247+№]+, 495 [2-247+Н]+), наблюдается пик молекулярного иона 304 [303+Н]+, который можно отнести к продукту 38, образующемуся аналогично соединению 35. В ЯМР 'Н - спектре технического продукта помимо сигналов протонов соединения 37, также присутствуют сигналы, которые можно отнести к протонам соединения 38. Соединение 37 также было получено и в других условиях - при кипячении 18а в уксусной кислоте (схема 19).

Алкилирование тетрациклов 31, 34, 37 2-бромацетофеноном в сухом ДМФА в атмосфере аргона в присутствии гидрида натрия гладко приводит к образованию соответствующих производных 39а-с с хорошими выходами (схема 20). Структуры полученных ТУ-замещсных тетрациклов доказаны на основании спектра ИОЕОШР для соединения 39а.

Схема 20

5. Синтез производных бензо[6][1,6]нафтиридинов

На следующем этапе работы в качестве исходного соединения был использован гомологичный оксиндолу бензолактам - 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он (3,4-ДИГидрокарбостирил).

В отличие от оксиндола, в котором 3-метиленовое звено активировано не только карбонильной группой, но и аннелированным бензольным циклом, в 3,4-дигидрокарбостириле (40) эта активация реализуется только за счет лактам-ного карбонила. Показано, что соединение 40 не реагирует с диэтилацеталем ДМФА (2) даже при использовании в качестве катализатора хлористого алюми-

ия. Лишь при кипячении лактама 40 в избытке ацеталя 2 в течение 5 ч в при-утствии каталитических количеств пиперидина удалось с небольшим выходом 12%) получить 3-диметиламинометилиденовое производное 41 (схема 21).

Для введения диметиламинометилиденовой группы в 3 положение 3,4-игидрокарбостнрила был избран путь, базирующийся на конденсации лактим-ого эфира 3,4-дигидрокарбостирила с СН-кислотой, в качестве которой был ыбран малонодинитрил.

Реакция лактимного эфира 42 с малонодинитрилом с отгонкой спирта в роцессе конденсации привела к 2-дицианометилиден-1,2,3,4-тетрагидрохино-ину 43 с выходом 82.2 %. Конденсация соединения 43 с диэтилацеталем диме-ялформамида (2), как и ожидалось, протекает достаточно гладко и приводит к олучению диендиамина 44 с хорошим выходом (76.2 %) (схема 22).

На следующем этапе работы изучены реакции гетероциклизации диендиа-ина 44. При нагревании последнего с метилатом натрия в метаноле образуется ■метоксипроизводное 45 (схема 23).

Обработкой соединения 44 спиртовым раствором аммиака синтезирован шцикл 46, реакцией которого с диэтилацеталем ДМФА (2) получен амидин 47 хорошим выходом (79.5 %) (схема 24).

Нагреванием соединения 44 в уксусной кислоте синтезировано соединение 48, при кипячении последнего с хлорокисью фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина получено хлорпроизводное 49, реакцией которого с различными аминами синтезирован ряд аминопроизводных 50а-<1 (схема 25).

Строение синтезированных соединений подтверждено ИК-, ЯМР-спектроскопией и масс-спектрометрией. Найденные величины элементного анализа соединений соответствуют вычисленным.

6. Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений

Изучено влияние соединений 16,30а, 46, 47, 50а-(1 на процессы обучения и памяти, а также некоторые показатели общефармакологической активности. Наибольшую активность проявило соединение 30а (дозы 0.1 и 1 мг/кг), которое активирует выработку УРПИ (условный рефлекс пассивного избегания) у 90 и 84% животных. Среди остальных соединений обнаружена умеренная активность по влиянию на мнестические функции животных. Так, в дозах 1,0 и 10,0 мг/кг соединения 16, 46, 47 и 50а,(1 проявляют активирующее влияние на выработку УРПИ у 30-50% животных с нарушением обучения и памяти, вызванного введением скополамина. Соединение 46 в дозе 10 мг/кг также проявляет стимулирующий эффект по влиянию на долговременную память в тесте УРПИ, увеличивая на 50% количество животных в группах с выработанным навыком через 24 ч после обучения.

Основные выводы

1. Получен ряд новых 3-аминометилиденовых производных оксиндола.

2. Изучены реакции конденсации лактимных эфиров оксиндола и 3,4-дигидро-карбостирила с СН-кислотами, синтезированы соответствующие 2-дицианометилиденпроизводные.

3. Осуществлен синтез 2-дицианометилиден-3-этоксиметилиден-2,3-дигидроин-дола, 3-диметиламинометилиден-2-дицианометилиден-2,3-дигидроиндола, 3-диметиламинометилен-2-дицианометилиден-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

4. Разработан новый метод синтеза замещенных пиридо[4,3-й]индолов, основанный на гетероциклизации 2-дицианометилиден-З-этоксиметилиден- и 3-диметиламинометилиден-2-дицианометилиден-2,3-дигидроиндолов под действием различных реагентов (амины, гидразины, уксусная кислота).

5. На основе 3-диметиламино-4-циано-5#-пиридо[4,3-Ь]индола получены первые представители новой гетероциклической системы - пиримидо[5',4':5,6]-пиридо[4,3-6]индола.

6. Впервые синтезирован представитель новой гетероциклической системы -бензо[6]индоло[2,3-/|-1,8-нафтиридина взаимодействием З-амино-4-цианопи-ридо[4,3-6]индола с циклогексаноном.

7. Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: [1,2,4]триазоло[1 ',5':1,6]пиридо[4,3-Ь]индола и пиразоло[1 ',5':1,2]пиридо[4,3-¿>]индола взаимодействием 2,3-диамино-4-цианопиридо[4,3-£]индола с ди-этиловым ацеталем ДМФА, бензальдешдом, ацетоуксусным эфиром, ацетил-ацетоном и уксусной кислотой.

8. Разработан новый метод синтеза замещенных бензо[й][1,6]нафтиридинов путем гетероциклизации З-диметиламинометилиден-2-дицианометилиден-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в различных условиях.

9. Установлено, что некоторые синтезированные в настоящей работе соединения обладают способностью вызывать активацию когнитивных функций у экспериментальных животных.

Основное содержание работы изложено в публикациях:

1. Головко Т.В., Смирнова О.Б., Соловьева Н.П., Анисимова О.С., Граник В.Г. Новый синтез бензо[6][1,6]нафтиридинов и пиридо[4,3-6]бенз[/]азепинов на основе лактимных эфиров 3,4-дигидрокарбостирила и 1Я-2,3,4,5-тетрагидробенз[6]азепинона // Известия АН. Серия химическая. 2007. №5. С. 995-1002.

2. Головко Т.В., Соловьева Н.П., Анисимова О.С., Смирнова О.Б., Евстратова М.И., Киселев С.С., Граник В.Г. Новый синтез пиридо[4,3-6]индолов (у-карболинов) на основе лактимного эфира индолинона-2 // Известия АН. Серия химическая. 2008. №1. С. 171-179.

3. Смирнова О.Б., Головко Т.В., Алексеева JI.M., Шашков A.C., Граник В.Г. Новый подход к синтезу производных пиридо[4,3-6]индолов (^-карболинов) циклизацией енаминодинитрилов // Известия АН. Серия химическая. 2008. №11. С. 2361-2368.

4. Смирнова О.Б., Головко Т.В., Алексеева JI.M., Чернышев В.В., Граник В.Г. 2-Дицианометилиден-3-этоксиметилиден-2,3-дигидроиндол в синтезе конденсированных три- и тетрациклических систем // Известия АН. Серия химическая. 2010. №1. С. 174-181.

5. Смирнова О.Б., Головко Т.В., Граник В.Г., Селезнева JI.H. New synthesis of substituted pyr¡do[4,3-6] indoles // Тезисы докладов научно-практической конференции аспирантов университета на иностранных языках. М.: ГОУ ВПО «МГТУ им. А. Н. Косыгина», 2009. С. 13-14.

Подписано в печать 26.02.10 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ 61 Тираж 85 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

Введение

I Сопоставление некоторых методов синтеза и свойств а-, у- и 8 ^-карболинов. Обзор литературных данных

1.1 Синтезы карболинов на базе производных пиридина

1.1.1 Реакция Фишера 12 Т. 1.1.1 Циклизация арилгидразонов Лг-алкилпиперидонов-4 в присутствии кислот

1.1.1.2 Термическая циклизация пиридил-4-гиразонов 14 циклогексанона и 4-арилгидразинопиридинов

1.1.1.3 Синтез & и а-карболинов

1.1.2 Реакция Гребе-Ульмана

1.1.3 Фотохимическая циклизация анилинопиридинов

1.1.4 Арилирование замещеных пиридинов и пиперидонов в 24 присутствии металлокомплексных катализаторов и металлирование производных пиридина

1.1.5 Другие синтезы на основе производных пиридина

1.2 Синтезы карболинов на основе производных индола

1.2.1 Циклизация производных формилиндолов

1.2.2 Иминоаннелирование ацетиленов к /ирега-бутилиминам Ы- 41 замещенных 2-галогениндол-З -альдегидам

1.3 Некоторые химические и биологические свойства 43 производных карболинов

1.3.1 Окисление и дегидрирование

1.3.2 Восстановление и гидрирование

1.3.3 Реакции замещения

1.3.4 Синтез бис-производных у-карболинов

II Обсуждение экспериментальных результатов 63 II. 1 Синтез енаминов оксиндольного ряда

II.2 Синтез производных пиридо[4,3-&]индолов (j-карболинов) на 69 основе лактимного эфира индолинона

11.2.1 Получение 2-дицианометилен-З-этоксиметилен-и 3- 69 диметиламинометштен-2-дицианометилен-2,3-дигидроиндолов

11.2.2 Взаимодействие 2-дицианометилен-3-этоксиметилен-2,3- 72 дигидроиндола с аминами

11.2.3 Взаимодействие 2-дицианометилен-3-этоксиметилен-2,3- 75 дигидроиндола с гидразинами

11.2.4 Изучение реакции переаминирования 3- 77 диметиламинометилен-2-дицианометилен-2,3-дигидроиндола, оценка реакционной способности 2-дицианометилен-3-этоксиметилен- и 3-диметиламинометилен-2-дицианометилен-2,3-дигидроиндолов

11.2.5 Получение 3-хлор-4-циано-5Я-пиридо[4,3-6]индола и синтез 78 на его основе 3-[2-(диметиламино)этиламино]-4-циано-5#-пиридо[4,3-&]индола

11.2.6 Изучение алкилирования производных пиридо[4,3-&]индола

И.З Синтез тетра-и пентациклических систем на основе производных пиридо[4,3-£]индола

11.3.1 Синтез производных пиримидо[5',4':5,6]пиридо[4,3-6]индола

11.3.2 Синтез 13-амино-2,3,4,12-тетрагидро-1#-бензо[6]индоло[2,3- 84 f]-1,8 -нафтирид ина

11.3.3 2,3-Диамино-4-цианопиридо[4,3-6]индол в синтезе 85 конденсированных тетрациклических систем

II.3.3.1 Алкилирование производных [ 1,2,4]триазоло[Г,5': 1,6]пиридо [4,3-/?] индола

II.4 Синтез производных бензо[6][1,6]нафтиридинов на основе лактимного эфира 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она (3,4-дигидрокарбостирила)

11.4.1 Получение 2-дицианометилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолина

11.4.2 Синтез производных бензо[Ь][1,6]нафтиридинов на основе 3- 96 диметиламинометилен-2-дицианометилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолина

II.5 Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений

11.5.1 Условная реакция пассивного избегания, 99 метод «Step down»

11.5.2 Условная реакция пассивного избегания, 100 метод «Step through»

11.5.3 Результаты исследований

III Экспериментальная часть

Актуальность проблемы

В настоящее время одной из наиболее устойчивых тенденций развития органической и медицинской химии является интенсификация исследований, направленных на создание новых оригинальных и препаративно удобных подходов к синтезу гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов. Такие подходы должны обеспечивать получение неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для поиска новых биологически активных веществ.

В этом плане продолжают привлекать внимание исследования в области поликонденсированных азагетероциклов, в частности, пиридо[4,3-6]индолов (у-карболинов) и бензо[6][1,6]нафтиридинов, среди которых найдено значительное количество биологически активных соединений и эффективных лекарственных препаратов. Это активно стимулирует исследования, направленные на синтез соединений, содержащих пиридо[4,3-6]индольный и бензо[&][1,6]наф-тиридиновый фрагменты. В связи с этим изучение путей синтеза и свойств гетероциклических соединений этого типа является актуальным направлением поиска новых медицинских препаратов.

Цель работы - разработка новых препаративно доступных подходов к синтезу конденсированных азагетероциклов.

Достижение поставленной цели включало решение ряда задач:

1) Получение новых 3-аминометиленовых производных оксиндола.

2) Изучение реакций лактимных эфиров оксиндола и 3,4-дигидрокарбостири-ла с СН-кислотами, синтез 2-дицианометиленпроизводных.

3) Исследование взаимодействия 2-дицианометиленпроизводных с ацеталями амидов и ортомуравьиным эфиром. Изучение взаимодействия 2-дициано-метилен-3-этоксиметилен-2,3-дигидроиндола с аминами и гидразинами, синтез производных пиридо[4,3-6]индолов. Исследование возможностей использования З-диметиламинометиленамино-4-циано- , З-амино-4-цианои 2,3-диамино-4-цианопиридо[4,3-6]индолов в синтезе новых тетра- и пен-тациклических систем.

4) Разработка метода синтеза производных бензо[6][1,6]нафтиридинов на основе З-диметиламинометилен-2-дицианометилен-1,2,3,4-тетрагидро-хино-лина.

5) Изучение биологической активности ряда синтезированных новых соединений.

Научная новизна

Разработан новый подход к синтезу производных пиридо[4,3-6]индола и бензо[6] [ 1,6]нафтиридина на основе лактимных эфиров оксиндола (индолино-на-2) и 3,4-дигидрокарбостирила (1,2,3,4-тетрагидрохинолона-2).

Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пиримидо[5 ',4 ':5,6]пиридо[4,3-6]индола, бензо[6]индоло[2,3-/]-1,8-нафтири-дина, [1,2,4]триазоло[1 ',5':1,6]пиридо[4,3-6]индола, пиразоло[1 ',5':1,2]пиридо [4,3-&]индола.

Научная и практическая значимость

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных гетероциклов, таких как производные пиридо[4,3-&]индола, бензо[6][1,6]нафти-ридина и пиримидо[5',4':5,6]пиридо[4,3-6]индола.

Среди синтезированных в настоящей работе соединений найдены вещества, обладающие способностью активировать когнитивные функции. Материалы, касающиеся биологического действия полученных соединений, представлены в главе П.5 «Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений», и на их основании может быть сделан вывод о перспективности поиска биологически активных веществ в ряду замещенных пири-до[4,3-6]индолов и бензо[6][1,6]нафтиридинов.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа содержит 166 страниц основного текста, 136 схем, 8 таблиц, 19 рисунков и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения экспериментальных результа

IV Основные выводы

1. Получен ряд новых 3-аминометиленовых производных оксиндола.

2. Изучены реакции конденсации лактимных эфиров оксиндола и 3,4-дигид-рокарбостирила с СН-кислотами, синтезированы соответствующие 2-дицианометиленпроизводные.

3. Осуществлен синтез 2-дицианометилен-3-этоксиметилен-2,3-дигидроин-дола, 3-диметиламин0метилен"2-дициан0метилен-2,3-дигидр0инд0ла, 3-диметиламинометилен-2-дицианометилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

4. Разработан новый метод синтеза замещенных пиридо[4,3-6]индолов, основанный на гетероциклизации 2-дицианометилен-З-этоксиметилен- и 3-диметиламинометилен-2-дицианометилен-2,3 -дигидроиндолов под действием различных реагентов (амины, гидразины, уксусная кислота).

5. На основе 3-диметиламино-4-циано-5//-пиридо[4,3-6]индола получены первые представители новой гетероциклической системы — пиримидо-[5',4':5,6]пиридо[4,3-6]индола.

6. Впервые синтезирован представитель новой гетероциклической системы -бензо[6]индоло[2,3-/|-1,8-нафтиридина взаимодействием З-амино-4-циано-пиридо[4,3-Ь]индола с циклогексаноном.

7. Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: [1,2,4]триазоло[1 ',5':1,6]пиридо[4,3-6]индола и пиразоло[1 ',5': 1,2]пиридо-[4,3-6]индола взаимодействием 2,3-диамино-4-цианопиридо[4,3-6]индола с диэтиловым ацеталем ДМФА, бензальдегидом, ацетоуксусным эфиром, ацетилацетоном и уксусной кислотой.

8. Разработан новый метод синтеза замещенных бензо[Ь][1,6]нафтиридинов путем гетероциклизации З-диметиламинометилен-2-дицианометилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в различных условиях.

9. Установлено, что некоторые синтезированные в настоящей работе соединения обладают способностью вызывать активацию когнитивных функций у экспериментальных животных.

1. Дуленко В.И., Комисаров И.В., Долженко А.Т., Николюкин Ю.А. ß-Карболины. Химия и нейробиология. Киев: Наукова думка, 1992. 213 с.

2. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда. Москва: Мир, 1965, том 7. 500 с.

3. Abramovitch R.A., Spencer I.D. The carbolines // Adv. Heterocycl. Chem. 1964. -V3.-P. 79-207.

4. Кост A.H., Юровская M.A., Трофимов Ф.А. Тетрагидро-у-карболины // ХГС.- 1973.-№3.-С. 291-305.

5. Семенов A.A., Толстихин В.В. Пиридо2,3-6.индолы (а-карболины) // ХГС. -1984,-№4.-С. 435-447.

6. Алексеев P.C., Куркин А.Ф., Юровская М.А. у-Карболины и их гидрированные производные. Ароматические у-карболины: методы синтеза, химические и биологические свойства (обзор) // ХГС. 2009. - №8. - С. 1123 -1166.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997. 1235с.

8. Граник В.Г. Лекарства: Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. 408 с.

9. Бачурин С.О. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера // Вопросы медицинской химии. 2001. - № 2. - С.1 - 21.

10. Иванов Ю.Я., Афанасьев А.З., Бачурин С.О. Кальций-антагонистическая активность некоторых гидрированных производных пиридо4,3-6.индолов // ХФЖ.- 2001. Т. 35. №7. - С. 7 - 8.

11. Moquin-Pattey C., Guyot M. Grossularine-1 and grossularine-2, cytotoxic a-carbolines from the tunicate: Dendrodoa grossularia // Tetrahedron 1989. - Vol. 45. № 11.-P. 3445-3450.

12. Cimanga K., Bmyne T., Pieters L., Claeys M., Vlietinck A. New alkaloids from Cryptolepis sanguinolenta // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. №10. - P. 1703 -1706.

13. Nagel D.W., Pachler K.G.R., Steyn P.S., Vleggaar R., Wessels P.L. The chemistry and l3C NMR assignments of oxaline, a novel alkaloid from pénicillium oxalicum // Tetrahedron. 1976. - Vol. 32. №21. - P. 2625 - 2631.

14. Nozawa K., Nakajima S. Isolation of Radicicol from Pénicillium luteo-aurantium, and Meleagrin, A New Metabolite from Pénicillium meleagrinum // J. Nat. Prod. -1979. Vol. 42. №4. - P. 374 - 377.

15. Alajarín M., Molina P., Vidal A. Formal Total Synthesis of the Alkaloid Crypto-tackieine (Neocryptolepine) // J. Nat. Prod. 1997. - Vol. 60. №7. - P. 747 - 748.

16. Kim J.-S., Shin-ya K., Furihata K., Hayakawa Y., Seto H. Structure of mescen-gricin, a novel neuronal cell protecting substance produced by Streptomyces griseofla-vus // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. №19. - P. 3431 - 3434.

17. Badre A., Boulanger A., Abou-Mansour E., Banaigs В., Combaut G., Francisco C. Eudistomin U and Isoeudistomin U, New Alkaloids from the Carribean Ascidian Lisso-clinum fragile // J. Nat. Prod. 1994. - Vol. 57. №4. - P. 528 - 533.

18. Moquin C., Guyot M. Grossularine, a novel indole derivative from the marine tunicate, dendrodoa grossularia // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. №44. - P. 5047 -5048.

19. Abas S.A., Hossain M.B., Helm D., Schmitz F.J., Laney M., Cabuslay R., Schatz-man R.C. Alkaloids from the Tunicate Polycarpa aurata from Chuuk Atoll // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. № 8. - P. 2709 - 2712.

20. Konda Y., Onda M., Hirano A., Omura S. Oxaline and Neoxaline // Chem. Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28. № 10. - P. 2987 - 2993.

21. Kawai K., Nozawa K., Nakajima S., Iitaka Y. Studies on Fungal Products. VII. The structures of Meleagrin and 9-O-p-Bromobenzoylmeleagrin // Chem. Pharm. Bull. — 1984.-Vol. 32. № l.-P. 94-98.

22. Yeung B.K.S., Nakao Y., Kinnel R.B., Carney J.R., Yoshida W.Y., Scheuer P.J., Kelly-Borges M. The Kapakahines, Cyclic Peptides from the Marine Sponge Cribro-chalina olemda // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. № 20. - P. 7168 - 7173.

23. Nakao Y., Yeung B.K.S., Yoshida W.Y., Scheuer P.J., Kelly-Borges M. Ka-pakahine B, a cyclic hexapeptide with an alpha-carboline ring system from the marine sponge Cribrochalina olemda // J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol. 117. №31 -8271 -8272.

24. Numata A., Takahashi C., Ito Y., Takada T., Kawai K., Usami Y., Matsumura E., Imachia M., Itob T., Hasegawab T. Communesins, cytotoxic metabolites of a fungus isolated from a marine alga // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. №14. - P. 2355 — 2358.

25. Ratnayake A.S., Yoshida W.Y., Moobeny S.L., Hemscheidt Т.К. Nomofungin: A New Microfilament Disrupting Agent // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66. № 26. - P. 8717.

26. Ratnayake A.S., Yoshida W.Y., Mooberry S.L., Hemscheidt Т.К. Nomofungin: A New Microfilament Disrupting Agent // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. № 10. - P. 1640.

27. Vervoort H.C., Fenical W., Keifer P.A. A Cyclized Didemnimide Alkaloid from the Caribbean Ascidian Didemnum conchyliatum // J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62. №2. -P. 389-391.

28. Jadulco R., Edrada R.A., Ebel R, Berg A., Schaumann K., Wray V., Steube K., Proksch P. New Communesin Derivatives from the Fungus Pénicillium sp. Derived from the Mediterranean Sponge Axinella verrucosa // J. Nat. Prod. 2004. — Vol. 67. №1.- P. 78-81.

29. Dalsgaard P.W., Blunt J.W., Munro M.H.G., Frisvad J.C., Christophersen C. Communesins G and H, New Alkaloids from the Psychrotolerant Fungus Pénicillium rivulum // J. Nat. Prod. 2005. - Vol. 68. №2. - P. 258 - 261.

30. Vleggaar R., Wessels P.L. Stereochemistry of the dehydrogenation of (2S)-Histidine in the Biosynthesis of Roquefortine and Oxaline // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1980. - №4. - P. 160-162.

31. Граник В. Г. Органическая химия. М.: Вузовская книга, 2003. 157 с.

32. Barbuleseu N., Bornae С., Greff С. Sinteza union 1,2,3,4-tetrahidro-y-carboline // Rev. Chim. 1971. - Vol. 22. №5. - P. 269-270.

33. Boekelheide V., Ainsworth C. Curariform activity and chemical structure. VI. Synthesis in the /?- and y-carboline series // J. Am. Chem. Soc. 1950. - Vol. 72. - P. 2132 -2134.

34. Кучерова Н.Ф., Кочетков H.K. Производные индола. II. Синтез некоторых производных 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболина // ЖОХ. 1956. - Т. 26. № 11. - С. 3149-3154.

35. Ebnôther A., Niklaus P., Siiess R. Der Fischer'sche Indolringschluss mit 1,3-disubstituierten 4-Piperidonen // Helv. Chim. Acta. 1969. - Vol. 52. № 3. - P. 629 -638.

36. Moron J., Landras C., Bisagni E. A convenient Synthesis of 2-Amino-6-methoxy-1-methyl (and l,4-dimethyl)carbazole Derivatives and 6-Aza Analogues // J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - P. 1573 - 1576.

37. Новикова E.H., Силенко И.Д., Кучерова Н.Ф., Розенберг С.Г., Загоревский В.А. Производные индола. XXXVII. Изучение циклизации по Фишеру арилгид-разонов 2,2,6-триметилпиперидона-4 // ХГС. 1971. - № 8. - Р. 1070 - 1073.

38. Кочетков Н.К., Кучерова Н.Ф., Пронина Л.П., Петрученко М.И. Производные индола. VI. 6-Замещенные 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинов — ЖОХ. — 1959. — Т. 29. № 11.-Р. 3620-3625.

39. Buu-Hoï N.P., Roussel О., Jacquignon P. Carcinogenic Nitrogen Compounds. Part XXXIX. A New Synthesis of Carbolines and of 2,10-Diaza-antracenes // J. Chem. Soc. -1964.-P. 708-710.

40. Harbert A.C., Plattner J.J., Welch W.M. Neuroleptic Activity in 5-Aryltetrahydro-y -carbolines // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23. № 6. - P. 635 - 643.

41. Welch W. M. Pyridine Hydrochloride-Catalyzed Fischer Indole Reactions // Synthesis. 1977. - № 9. - P. 645 - 646.

42. Nguyen C.H., Bisagni E. Synthese d'analogues tricycliques des ellipticines: les methyl-4,5#-pyrido4,5-6.indoles (y-carbolines) // Tetrahedron 1987. - Vol. 43. № 3. -P. 527-535.

43. Ducroeq C., Civier A., André-Louisfert J., Bisagni E. Azaindoles. V. Pyrido4,3-indoles (y-carbolines ) fonctionnaliés sur leur sommet 4: synthèse en une seule étape

44. J. Heterocycl. Chem. 1975. - Vol. 12. № 5. - P. 963 - 967.

45. Mann F.G., Prior A.F., Willcox T.J. The structure and Properties of Certain Poly-cyclic Indolo- and Quinolino-derivatives. Part XIII. The Cyclization of Certain 4-Pyridyl- and 4-Quinolyl-hydrazones // J. Chem. Soc. 1959. - P. 3830 - 3834.

46. Settimo A., Primofiore G., Biagi G., Santerini V. Synthesis and pharmacological activity of some 3-amino-1 li/-indolo3,2-c. [l,8]naphthyridines // Farmaco Ed. Sc. -1976.-Vol. 31. № 8.-P. 587-595.

47. Settimo A., Biagi G., Primofiore G., Ferrarini P. L., Live O. Synthesis of some 11 //-indolo3,2-c.[ 1,8]naphthyridines // Farmaco Ed.Sc. - 1978. - Vol. 33. № 10. - P. 770 - 780.

48. Helissey P., Parrot-Lopezi H., Renaulti J., Cros S. Synthesis and cytotoxic activity of 7-methoxy-l//-pyrrolo3,2-c.quinoline-6,9-dione and 3-methoxy-l 1//-indolo [3,2c.quinoline-l,4-diones // Eur. J. Med. Chem. 1987. - Vol. 22. - P. 366 - 368.

49. Ibrahim E.-S., Montomerie A.M., Sneddon A.H., Proctor G.R., Green B. Synthesis of indolo 3,2-c. quinolines and indolo [3,2-J]benzazepines and their interaction with DNA // Eur. J. Med. Chem. 1988. - Vol. 23. - P. 183 - 188.

50. Go M.L., Koh H.L., Ngiam T.L., Phillipson J.D., Kirty G.C., O'Neill M.J., Warhurst D.C. Synthesis and in vitro antimalarial activity of some indolo3,2-c.quinolines // Eur. J. Med. Chem. 1992. - Vol. 27. - P. 391 - 394.

51. Werbel L.M., Kesten S.J, Turner W.R. Structure-activity relationships of antimalarial indolo3,2-c.quinolines // Eur. J. Med. Chem. 1993. - Vol. 28. - P. 837 - 852.

52. Nguyen C. H., Marchand C., Delage S., Sun J.-S., Garestier T., Helene C., Bisagni E. Synthesis of 13//-Benzo6,7.- and 13//-Benzo[4,5]indolo[3,2-c]quinolines: A New

53. Series of Potent Specific Ligands for Triplex DNA // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120.-P. 2501-2507.

54. Helissey P., Parrot-Lopez H., Renault J., Cros S. A convenient synthesis of 1H-pyrrolo3,2-c.quinoline-6,9-diones and ll//-indolo[3,2-c]quinolinel,4-diones Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35. № 9. - P. 3547 - 3557.

55. Braunroltz J.T., Mann F.G. The structure and Properties of Certain Polycyclic In-dolo- and Quinolino-derivatives. Part VI. Derivatives of l:2:3:4-Tetrahydro-l-methyl-4-oxoguinoline // J. Chem. Soc. 1955. - P. 381 - 392.

56. Abramovith R.A., Adams K.A.H. Tryptamines, carbolines, and related compounds: Part X. An alternative syntheis, and the nitration, of <5-carboline // Can. J. Chem. 1962. - Vol. 40. № 5. - P. 864 - 869.

57. Okuda S., Robison M.M. 7-Azaindole. V. Investigations of Alternative Syntheses of the Ring System//J. Am. Chem. Soc. 1959.-Vol. 81. №3. P.-740-743.

58. Kelli A.H., Panic J. Preparation of 7-azaindoles by thermal indolization of 2-pyridilhydrazones // Can. J. Chem. 1966. - Vol. 44. № 21. - P. 2455 - 2459.

59. Yamazaki Т., Matoba K., Imoto S., Terashima M. Studies on O-Alkylated Imides. II. Some Reactions of O-Ethyl Succinimide and O-Ethyl 4, 4-Dimethyl-glutarimide // Chem. Pharm. Bull. 1976. - Vol. 24. № 12. P. - 3011 - 3018.

60. Ютилов Ю.М., Смоляр H.H., Волчков A.C. Альтернативный синтез диазоли-на // ХФЖ. 2000. - Т. 34. № 12. - Р. 33 - 34.

61. Bremer О. The significance of the Graebe-Ulmann carbazole synthesis and its application to N-substituted pyridinotriazoles // Ann. 1934. - Vol. 514. - P. 279 - 291.

62. Molina A., Vaquero J.J., Garcia-Navio J.L., Alvarez-Builla J. One-pot Graebe-Ullmamn Synthesis of ^-Carbolines under Microwave Irradiation // Tetrahedron 1993. - Vol. 34. № 16. - P. 2673 - 2676.

63. Mehta L.K., Patrick J., Payne F. The Ellimination of an Alkoxy Group in the Photo-Graebe-Ulmann Conversion of l-(2,5-Dialkoxyphenyl)triazolopyridines into

64. Carbolines, and the Preparation of a-, y- and ¿-Carboline Quinones // J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 1993.-№ 11.-P. 1261 - 1267.

65. Robinson R, Thornley S. 5-Carboline and some derivatives // J. Chem. Soc. -1924.-Vol. 125.-P. 2169-2476.

66. Nantka-Namirski P. Carboline Synthesis by the method of Graebe-Ullmann. II. Synthesis of 2,4-dimethyl-y-carboline derivatives // Acta Pol. Pharm. 1961. - Vol. 18. - P. 449 - 460; Chem. Abstr. - 1963. - Vol. 58. № 4. 3424.

67. Nantka-Namirski P. Carboline Synthesis by the method of Graebe-Ullmann // Acta Pol. Pharm. 1961. - Vol. 18. - P. 391 - 399; Chem. Abstr. - 1962. - Vol. 57. № 13. -16554.

68. Nantka-Namirski P. Carboline Synthesis by the method of Graebe-Ullmann. III. Synthesis and inhibitory effect of certain derivatives of y-carboline // Acta Pol. Pharm. -1962. Vol. 19. № 3. - P. 229 - 242; Chem. Abstr. - 1963. - Vol. 59. № 13. - 15260.

69. Akimoto H, Kawai A, Nomura H. Synthesis of 3-amino-5//-pyrido4,3-6.indoles, Carcinogenic y-carbolines // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. -Vol. 58. - P. 123 - 130.

70. Akimoto H, Kawai A, Nomura H. Syntheses of potent mutagens in triptophan py-rolyzates // Chem. Lett. 1977. - P. 1061 - 1064.

71. Nantka-Namirski P. Carboline Synthesis by the Graebe-Ullmann method. V. Synthesis and reactions of y-carboline N-oxide // Acta Pol. Pharm. 1977. - Vol. 34. № 5. -P. 455-458; Chem. Abstr.- 1978.-Vol. 88.- 190633.

72. Molina A, Vaquero J.J, Garcia-Navio J.L, Alvarez-Builla J, Pascual-Teresa B, Gago F, Rodrigo M.M, Ballesteros M. Synthesis and DNA Binding Properties of y-Carbolinium Derivatives and Benzologues // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. № 16. -P. 5587-5599.

73. Food Safety. Food Science and Technology, 1995, 618 c.

74. Brittebo E.B. Metabolic activation of the food mutagen Trp-P-1 in endothelial cells of heart and kidney in cytochrome P450-induced mice // Carcinogenesis 1994. - Vol. 15. №4.-P. 667-672.

75. Rivalle C., Ducroeq C., Bisagni E. 6,1 l-Dimethyl-5#-pyrido3^':4,5.pyrrolo[2,3-g]isoquinoline: a New Aza-analogue of Ellipticine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1979.-P. 138-140.

76. Spath E., Eiter K. Eine newe Synthese des 3-Carbolins (Norharmans) und des 5-Carbolins // Chem. Ber. 1940. - Vol. 73. № 6. - P. 719 - 729.

77. Eiter K., Nezval A. Uber das 9-Methyl-3-Carboline und das 6-Methyl-3-Carboline // Monatsh. Chem. 1950. - B. 81. № 3. P. - 404 - 413.

78. Lawson W., Perkin W.H., Robinson R. Harmine and Harmaline. Part VII. A Synthesis of apoHarmine and of certain Carboline and Copyrine Derivatives // J. Chem. Soc. 1924. - Vol. 125. - P. - 626 - 657.

79. Robinson R., Thornley S. 5-Carboline and some Derivatives // J. Chem. Soc. -1924.-Vol. 125.-P.-2169-2176.

80. Smith P.A.S., Boyer J. H. The Synthesis of Heterocyclic Compounds from Aiyl Azides. II. Carbolines and Thienoindole // J. Am. Chem. Soc. -1951. -Vol. 73. P. 2626 - 2629.

81. Fresneda P.M., Molina P., Delgado S. A divergent approach to cryptotackieine and cryptosanguinolentine alkaloids // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40. - P. 7275 -7278.

82. Schofíeid J., Smalley R.K., Scopes D.I.C., Patel D.I. Synthetic Routes to Arylpyrido-2,3-c.azepines and -[3,2-c]azepines // J. Chem. Res. (S) 1987. Vol. 5. -P. 164-165.

83. Pousset J.-L., Martin M.-T., Jossang A., Bodo B. Isocryptolepine from cryptolepis sanguinolenta // Phytochemistry 1995. - Vol. 39. № 3. - P. 735 - 735.

84. Sharaf M.H.M., Schiff P.L., Tackie A.N., Phoebe C.H., Martin G.E. Two New Indoloquinoline alkaloids from Cryptolepis sanguinolenta: ciyptosanguinolentine and cryptotakieine // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33. № 2. - P. 239 - 243.

85. Дубовицкий C.B., Радченко O.C., Новиков B.JI. Синтез изокриптолепина -алкалоида из Cryptolepis sanquinolenta // Изв. АН, Сер. хим. 1996. - № 11. - Р. 2797-2798.

86. Kumar R.N., Suresh Т., Mohan P.S. A photochemical route to synthesize cryptosanguinolentine // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. № 18. - P. 3327 -3328.

87. Jonckers T.H.M., Maes B.U.W., Lemiere G.L.F., Rombouts G., Pieters L., Haemers A., Dommissea R.A. Synthesis of Isocryptolepine via a Pd-Catalyzed 'Amina-tion-Arylation' Approach // Synlett 2003. - Vol. 5.-P. 615-618.

88. Cacchi S., Fabrizi G., Pace P., Marinellib F. 6-Aryl-ll#-indolo3,2-c.quinolines through the Palladium-Catalyzed Carbonylative Cyclization of o-(o-Aminophenyl)trifluoroacetanilide with Aryl Iodides // Synlett 1999. - № 5. P. 620 -622.

89. Mouaddib A., Joseph B., Hasnaoui A., Meroura J.-Y. Synthesis of Indolo3,2-cjquinoline and Pyrido[3',2':4,5.[3,2-c]quinoline Derivatives // Synthesis. 2000. - № 4.-P. 549-556.

90. Bergman J., Engqvist R., Stälhandske C., Wallberg H. Studies of the reactions between indole-2,3-diones (isatins) and 2-aminobenzylamine // Tetrahedron — 2003. — Vol. 59.-P. 1033- 1048.

91. Abramovith R.A., Adams K.A.H. Tryptamines, carbolines, and related compounds: Part IX. The cyclization of some nitro- and azido-phenylpyridines. Pyridol,2-¿>.indazole // Can. J. Chem. 1961. - Vol. 39. № 12. P. - 2516 - 2528.

92. Abramovith R.A., Adams K.A.H., Notation A.D. Tryptamines, carbolines, and related compounds: Part VIII. <S-Carboline // Can. J. Chem. 1960. - Vol. 38. № 11. P. -2152-2160.

93. Abramovith R.A., Kalinowski J. Pyridol,2-6.indazole and its derivatives // J. Het-erocycl. Chem. 1974. - Vol. 11. № 6. P. - 857 - 861.

94. Abramovith R.A. Tryptamines, carbolines, and related compounds: Part VII. Internuclear cyclization onto a pyridine ring // Can. J. Chem. 1961. - Vol. 39. № 11. P. -2273-2276.

95. Clark V.M., Cox A., Herbert E.J. The Photocyclization of Anilino-pyridines to Carbolines // J. Chem. Soc. (Org). 1968. - P. 831.

96. Bratt J., Suschitzky H. Photochemical cyclization of Substituted Polihalogenopyri-dines // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1972. - P. 949 - 950.

97. Chen C., Lieberman D.R., Larsen R.D., Verhoeven T.R., Reider P.J. Syntheses of Indoles via a Palladium-Catalyzed Annulation between Iodoanilines and Ketones // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. № 9. - P. 2679 - 2677.

98. Rocca P., Marsais F., Godart A., Queguiner G. Connection Between Metalation and Cross-Coupling Strategies. A New Convergent Route to Azacarbazoles // Tetrahedron 1993. - Vol. 49. № 1. - P. 49 - 64.

99. Arzel E., Rocca P, Godart A., Queguiner G. A new synthesis of a-sutstituted 8-carboline // J. Heterocycl. Chem. 1997. - Vol. 34. № 4. P. - 1205 - 1210.

100. Arzel E., Rocca P., Marsais F., Godart A., Queguiner G. Synthesis of /^-substituted and <2,/?-disiibstituted ^-carbolines using a halogen-dance reaction // Heterocycles -1999. Vol. 50. № 1. P. - 215 - 226.

101. Papamicael C., Dupas G., Bourguignon J., Queguiner G. Study of the lithiation of 3-substituted a-carbolines a new route to 3,4-disubstituted derivatives // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. № 24. P. - 4099 - 4102.

102. Papamicaél C., Dupas G., Quéguiner G., Bourguignon J. Some Applications of the Regioselective Lithiation of a-Carbolines // Heterocycles 1998. - Vol. 47. № 2. P. -991 -1004.

103. Engler T.A., Wanner J., Lewis Acid-Directed Reactions of Benzoquinone Mono-/Bis-imines: Application to Syntheses of Substituted ft- and y- Tetrahydrocarbolines // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. № 35. - P. 6135 - 6138.

104. Bunyan P.J., Cadogan J.I.G. The reactivity of Organophosphorus Compounds. Part XIV. Deoxygenation of Aromatic C-Nitroso-compounds by Triethyl Phosohite and Triphenylphosphine: a New Cyclisation Reaction // J. Chem. Soc. 1963. - P. 42 - 49.

105. Moskalev N., Barbasiewicz M., M^kosza M. Synthesis of 4- and 6-substituted ni-troindoles // Tetrahedron 2004. - Vol. 60. № 2. - P. 347 - 358.

106. Hibino S., Sugino E., Shintani Y., Sato K. The first synthesis of mutagenic Trp-P-1 via the electrocyclic reaction of l-azahexa-l,3,5-triene system // Heterocycles. 1990. -Vol. 30. № l.-p. 271-273.

107. Hibino S. A New Route to the Pyridine Nucleus Fused to Some Heterocycles // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. № 25. - P. 5006 - 5008.

108. Hibino S., Sugino E., Kuwada T., Ogura N., Sato K., Choshi T. Synthesis of Genotoxic Heterocyclic Amines Trp-P-1 and Trp-P-2 // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. №22.-P. 5917-5921.

109. Snyder S.A., Vosburg D.A., Jarvis M.G., Markgraf J. H. Intramolecular Hetero Di-els-Alder Routes to y-Carboline Alkaloids // Tetrahedron 2000. - Vol. 56. № 30 - P. 5329-5336.

110. Markgraf J.H., Snyder S.A., Vosburg D.A.A concise route to isocantine-6-one // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. № Ю. - P. 1111 - 1112.

111. Gilchrist T.L., Kemmitt P.D., Germain A.L. 1-Azatriene Cyclisation as a Route to Annelated Pyrido4,3-Z>.indoIes // Tetrahedron 1997. - Vol. 53. № 12. - P. 4447 -4456.

112. Biswas G.K., Nath A.C., Mukherjee В., Patra A., Chakrabarty M. On Attempted Diels-Alder Reaction of l-Ethoxycarbonylndole-3-carboxaldehyde N, N-dimethylhydrazone // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. № 1. - P. 117 - 118.

113. Janosik T., Bergman J. Reactions of 2,3'-biindolyl: Synthesis of indole3,2-a.carbazoles // Tetrahedron 1999. - Vol. 55. № 8. - P. 2371 - 2380.

114. Dalton L.K., Demerac S., Teitei T. Synthesis of pyridocarbazoles for anti-tumor studies // Aust. J. Chem. 1969. - Vol. 22. - P. 185 - 195.

115. Кричевский Э.С., Алексеева JI.M., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. Новый подход к синтезу у-карболинов // ХГС. 1990. — №. 1. - С. 1483 — 1486.

116. Dupas G., Dufols J., Quéguiner G. Synthèses d'hétérocycles indoliquies à partial de dérivés carbonylés de Г indole et du pyppole // J. Heterocycl. Chem. 1983. — Vol. 20.-P. 967-970.

117. Papamicaël C., Dupas G., Quéguiner G., Bourguignon J. Regioselective metalation of y-carbolines // Heterocycles. 1998. - Vol. 49. № 1. - P. 361 - 373.

118. Takeda K., Shudo K., Okamoto T., Kosuge T. Synthesis of Mutagens isolated from Tryptophan Pyrolysate and of Some Analogs, 3-Amino-5H-pyrido4,3-6.indoles // Chem. Pharm. Bull. 1991. - Vol. 29. № 5. - P. 1280 - 1285.

119. Sakamoto Т., Numata A., Saiton H., Kondo Y. Synthesis of /?- and y- Carbolines and Their N-Oxides from 2 (or 3)-Ethynylindole-3-(or 2)-carbaldegides // Chem. Pharm. Bull. 1999. - Vol. 47. № 12. - P. 1740 - 1743.

120. Somei M., Yamada F., Yamamura G. Novel and Simple Synthesis of 5H-Pyrido 4,3-6. indole (y-Carboline) Derivatives Having a Methoxycarbonyl Group at the 4-Position Based on 1-Hydroxyindole Chemistry // Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol. 46. №2.-P. 191-198.

121. Singh S.K., Dekhane M., Hyaric M., Potier P., Dodd R. Ethyl a-amino-Д^-diethoxypropionate, a useful synthon for the preparation of 3,4-fused pyridine-6-carboxylates from aromatic aldehydes // Heterocycles. 1997. - Vol. 44. № 1. - P. 379 -391.

122. Karrik G.L., Peet N.P. A reinvestigation of the Synthesis of 3H 1,2.Diazepino[5,6-6]indoles. The synthesis of Pyrido[4,3-6]indoles // J. Het. Chem. 1986. - Vol. 23. № 4.-P. 1055-1057.

123. Трофимов Ф.А., Рябченко В.И., Гринев A.H. Синтез производных индолил-2-уксусной кислоты // ХГС- 1975. № 10. - С. 1343 - 1346.

124. Reist Е. J., Bradford W. W., Gordon G. R., Peters J. H. Synthesis of 3-amino-l-methyl-5/7-pyrido 4,3-6. indole-1 -14C (TRP-P-2) // J. Labelled Compd. Radioph. -1984. Vol. XXI. № 3. - P. 223 - 227.

125. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г. 2-Формил-З-арилиндолы в синтезе производных 1,2- и 1,4-дигидро-5Я-пиридо3,2-6.индола (<5-карболина) // ХФЖ. -1996. том 30. №9. - С. 29 - 34.

126. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г. 1Я-Пиридо3,2-6.индолы. Синтез и исследование некоторых спектральных и химических свойств // ХГС — 2000. — №3.-С. 362-367.

127. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г. Синтез и некоторые трансформации производных пиридо3,2-Ь.индола (£-карболина) // ХГС 2001. - № 8. - С. 1086-1094.

128. Ланцетти Н.А., Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Шашков А.С., Граник В.Г. Синтез и свойства1,4.диазепино[6,5-Ь] индолов // Изв. АН, Сер. Хим. 2002. - № З.-С. 470-475.

129. Papamicael С., Queguiner G., Bourguignon J., Dupas G. A convenient synthesis of 3,4-difunctionalized <?-carbolines // Tetrahedron 2001. - Vol. 57. № 25. P. - 5385 -5391.

130. Ярославский И.С., Вележева B.C., Суворов H.H. Переход от индол-3-альдегидов через а-(индол-3-ил)-.чГ-арилнитроны к 4-оксо-1,4-дигидро-(^ карболинам // ЖОХ. 1985. - Т. 21. № 2. - С. 432 - 436.

131. Erba Е., Gelmi M.L., Pocar D. 2-Amidinylindole-3-carbaldehydes: Versatile Syn-thons for the Preparation of a-Carboline Derivatives // Tetrahedron 2000. - Vol. 56. №51.-P. 9991-9997.

132. Головко T.B., Соловьева Н.П., Граник В.Г. Новый подход к синтезу функционально замещенных пиридо2,3-/?.индолов (^-карболинов) // ХФЖ. 1996. — том 30. №10.-С. 32-36.

133. Головко Т.В., Соловьева Н.П., Богданова Г.А., Шейнкер Ю.Н., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 69. Синтез и свойства производных 3-аминометилениндолинона-2 // ХГС. 1991. №9. - С. 1190 - 1198.

134. Головко Т.В., Соловьева Н.П., Граник В.Г. Новый синтез производных /?-2-алкоксииндолил-3.акриловой кислоты // ХФЖ. — 1994. — том 28. № 5. — С. 48 — 50.

135. Zhang Н., Larock R.C. Synthesis of and y-Carbolines by the Palladium-Catalyzed Iminoannulation of Internal Alkynes // Org. Lett. 2001. - Vol. 3. № 20. - P. 3083-3086.

136. Zhang H., Larock R.C. Synthesis of Annulated y-Carbolines by Palladium-Catalyzed Intramolecular Iminoannulation // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. № 18. - P. 3035-3038.

137. Zhang H., Larock R.C. Synthesis of p- and y-Carbolines by the palladium/copper-catalyzed coupling and copper-catalyzed or thermal cyclization of terminal acetylenes // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. № 8. - P. 1359 - 1362.

138. Zhang H., Larock R.C. Synthesis of p- and y-Carbolines by the Palladium-Catalyzed Iminoannulation of Alkynes // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. № 26. - P. 9318-9330.

139. Zhang H., Larock R.C. Synthesis of of p- and y-Carbolines by the Palladium/Copper-Catalyzed Coupling and Cyclization of Terminal Acetylenes // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. № 20. - P. 7048 - 7056.

140. Zhang H., Larock R.C. Synthesis of Annulated y-Carbolines and Heteropolycycles by the Palladium-Catalyzed Intramolecular Annulation of Alkynes // J. Org. Chem. -2003.-Vol. 68. № 13.-P. 5132-5138.

141. Angulo G., Carmona C., Pappalardo R.R., Muñoz M.A., Guardado P., Marcos E. S., Balón M. An Experimental and Theoretical Study on the Prototropic Equilibria of the Four Carboline Isomers // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. № 15. -P. 5104 - 5109.

142. Benson S.C., Gross J.L., Snyder J.K. Indole as a Dienophile in Inverse Electron Demand Diels-Alder Reactions: Reactions with 1,2,4-Triazines and 1,2-Diazines //J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. № 10. - P. 3257 - 3269.

143. Кричевский Э.С., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. Синтез и некоторые свойства производных 6-нитро-г-карболина // ХГС. 1992. — № 4. — С. 502-505.

144. Lee C.S., Ohta Т., Shudo К., Okamoto Т. Some reactions of pyrido4,3-6.indole (y-carboline) // Heterocycles. 1981. - Vol. 16. № 7. - P. 1081 - 1084.

145. Heath-Brown B. Reduction of N-phenylindoles to N-phenylindolines with sodium and liquid ammonia // Chem. Ind. 1969. - № 44. - P. 1595 - 1596.

146. Welch W.M., Harbert C.A., Weissman А., Кое В. К. Neuroleptics from the 4a,9b-cis- and 4a,9b-trans- 2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-l#-pyrido4,3-6.indole Series. 2 // J. Med. Chem. 1986. - Vol. 29. № 10. - P. 2093 - 2099.у

147. Maiyanoff B.E., McComsey D.F. Borane Complexes in Trifluoroacetic Acid. Reduction of Indoles to Indolines and Generation of Bis( trifluoroacetoxy)borane // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. № 13. - P. 2733-2734.

148. Berger J.G. Synthesis of Some Conformationally Restricted Analogues of Fentanyl // J. Med. Chem. 1977. - Vol. 20. № 4. - P. 600 - 602.

149. Berger J.G. A Rapid Convenient Reduction of Indoles to Indolines and of Terahy-drocarbazoles to Hexahydrocarbazoles by Trimethylamine/Borane // Synthesis 1974. -№ 7. - P. 508-510.

150. Кучерова Н.Ф., Новикова H.H., Шаркова Н.М., Силенко И.Д., Загоревский В.А. Общий метод синтеза 9-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4,4а,9а-гексагидро-у-карболинов // ХГС. 1977. - № 7. - Р. 995 - 996.

151. Загоревский В.А., Новикова H.H., Кучерова Н.Ф., Силенко И.Д., Артеменко Г.Н., Розенберг С.Г. Синтез и превращения 2,2-диметил-4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболина//ХГС. 1980.-№ 10.-Р. 1387- 1390.

152. Комзолова H.H., Кучерова Н.Ф., Загоревский В.А. Производные индола. XXIII. О восстановлении некоторых полиалкилированных тетрагидро-у-карболинов // ХГС. 1968. - № 4. - Р. 696 - 700.

153. Приходько Т.А., Василевский С.Ф., Шварцберг М.С. Циклизация оксимов 3-формил-2-ацетиленилиндолов // Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1984. - № 11. - Р. 2602 - 2604.

154. Bisagni Е., Rautureau М., Huel С. 1 -Functionalized 5,6-dimethyl-6#-pyrido4,3-6.carbazoles (Ellipticines) and analogues: a new rapid synthesis // Heterocycles. — 1988. -Vol. 27. №7.-P. 1671-1678.

155. Praly-Depres I., Rivalle C., Belehradek J., Huel Ch., Bisagni E. Synthesis of 11-Amino-substituted-5,6-dimethyl-5#-pyrido 3' ,4' :4,5.pyrrolo [2,3 -g] isoquinolines as

156. New Ellipticine Analogies // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1991. - № 12. - P. 3173 -3175.

157. Dormoi J.-R., Heymes A. Synthesese industrielle en serie ellipticine II // Tetrahedron. - 1993. - Vol. 49. № 14. - P. 2915 - 2938.

158. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Лисица E.A., Шашков А.С., Чернышев В.В., Тихомирова Г.Б., Гойзман М.С., Граник В.Г. Новый подход к функционализации производных &карболина // Изв. АН, Сер. Хим. 2001. - № 8. - Р. 1379 - 1385.

159. Tomakova N.V., Lyubich M.S., Lifshits E.B. 2,5-Dimethylindolo3,2-6.pyridines and polymethine dyes based on them // Chem. Het. Сотр. 1990. - Vol. 26. № 3. - P. 335-340.

160. Bhandari K.S., Snieckus V.A Convenient Synthesis of the 1,2,3,4-Terahydropyrimido3,4-tf.indole System // Synthesis. 1971. - № 16. - P. 327.

161. Hershenson F.M., Swenton L., Prodan K.A. Rearrangements of chloroindolenines derived from tetrahydro-y-carbolines. 1 // Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21. № 27. -P. 2617-2620.

162. Nguyen С.Н., Bisagni Е., Pepin О., Pierr A., Cointet P. 1-Amino-Substituted 4-Methyl-5H-pyrido3,,4':4,5.pyrrolo[3,2-c]pyridines: A New Class of Antineoplastic Agents // J. Med. Chem. 1987. - Vol. 30. № 9. - P. 1642 - 1647.

163. Пат. US 5817756, IPC6 А61 КЗ8/06. Pseudo- and non-peptide bradikinin receptor antagonists Текст. / Kyle D.J., Mavunkel B.J., Chakravarty S., Lu Z.; заявитель и патентообладатель Scios Inc. -№401595; заявл. 09.03.95, опубл. 06.10.98.1. V V

164. Dvo?ackova S. Sedmera P., Potesilova H., Santavy F. Simanek V. Alkaloids of Gloriosa superba L I I Collect. Czech. Chem. Commun. 1984. - Vol. 49. № 6. - P. 1536- 1542.

165. Gatta F., Guidice M.R.D., Mustazza C. Synthesis of 10-amino-l,2,3,4-tetrahydrobenzo6.[l,6]naphthyridines and related derivatives // J. Heterocycl. Chem. -1996. Vol. 33. № 6. - P. 1807 - 1813.

166. Жунгиету Г.И. Оксиндол и его производные. Кишинев: Штиинца, 1973. 196 с.

167. Pei X.-F, Bi S. Reduction of oxindoles with sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminium hydride, a novel reducing agent // Heterocycles 1994. -Vol. 39. №1,-P. 357-360.

168. Porcs-Makkay M, Simig G. New synthesis of oxindole-l-carboxamides // J. Het-erocycl. Chem. 2001. - Vol. 38. № 2. - P. 451 - 455.

169. Головко Т.В, Микерова Н.И, Алексеева JI М, Богданова Г. А, Паршин В.А. Синтез и фармакологическая активность производных 3-аминометилениндолинона-2 // ХФЖ. 1994. - том 28. №4. - с. 22 - 26.

170. Головко Т.В, Соловьева Н.П, Богданова Г.А, Шейнкер Ю.Н, Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 69. Синтез и свойства производных 3-аминометилениндолинона-2 // ХГС. 1991. - № 9. - С. 1190 - 1198.

171. Глушков Р.Г, Граник В.Г. The Chemistry of Lactim Ethers // Adv. Heterocycl. Chem.-1970.-№ 12.-C. 185.

172. Plieninger H, Wild D. Benzazepine Derivate aus 2-Athoxy-indol // Chem. Ber. -1966.-Vol. 99. № 10.-P. 3070-3075.

173. Harley-Masson J, Leeney T. J. 2-Ethoxy-indoles and -indolenines. A Case of In-dole-Indolenine Tautomerism // Proc. Chem. Soc. 1964. - Vol. № 11. - P. 368.

174. Смецкая Н.И, Мухина H.A, Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 42. Циклизация диеноаминоэфиров, диеноаминонитрилов и ацетиламидинов в производные пиридина // ХГС. 1984. -№ 6. - Р. 799 - 802.

175. Справочник химика, том III. Л.: Химия, 1963 г. 1008 с.

176. Arnold Z, Holy A, Synthetic reaction of dimethylformamide. XIV. Some new findings on adducts of the Vilsmeier Haack type // Coll. Czech. Chem. Commun. -1962. - Vol. 27. - P. 2886 - 2897.

177. Bosshard H.H, Zollinger H. Die synthese von aldehyden und Vilmeier reagen-zien//Helv. Chirn. Acta.- 1959. - Vol. 42.-P. 1659- 1671.

178. Okamoto A., Kanatani K., Saito I. Pyrene-Labeled Base-Discriminating Fluorescent DNA Probes for Homogeneous SNP Typing // J. Am. Chem. Soc. 2004. - Vol. 126. № 15.-P. 4820-4827.

179. Граник В.Г. Ацетали амидов и лактамов. M.: Вузовская книга, 2008. 584 с.

180. Смецкая Н.И. Енамины в синтезе конденсированных пиридин-содержащих гетероциклов: дис. . канд. хим. наук. Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт, 1985. 142 с.

181. Рябова С.Ю., Граник В.Г. Успехи химии индоксила // ХФЖ. 1995. - Vol. 29. № 12. - С. 3 - 34.

182. Taylor E., Dumas D.J. Pteridines. 47. Preparation and Chemistry of 2-Amino-6-carbalkoxy-3-cyano-5-substituted Pyrazine 1-Oxides: Synthesis of Pterin-6-carboxaldehyde // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. №12. - P. 2485 - 2489.

183. Fitt J.J., Gschwend Y.W. a-Alkylation and Michael Addition of Amino Acids a Practical Mathod // J. Org. Chem.- 1977. - Vol. 42. №15. - P. 2639 - 2641.

184. Граник В.Г. Органическая химия: Реакция Неницеску. Избранные главы курса органической химии на базе одной именной реакции. М.: Вузовская книга, 2003. 384 с.

185. Moore J.A., Kornreich L.D. A direct synthesis of 4-aminoquinolines // Tetrahedron Lett. 1963. - Vol. 4. № 20. - P. 1277 - 1281.

186. Allen F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Crystallogr. Sect. В.- 2002. Vol. 58. - P. 380 - 388.

187. Desos P., Schewer G., C. G.Wermuth. Synthesis of triazolo- and tetrazoloquinoline derivatives with antithrombotic activity // Heterocycles. 1989. - Vol. 28. № 2. - P 1085- 1099.

188. Кравченко Д.В. Синтез, превращения и биологическая активность сульфо-нилзамещенных азотсодержащих гетероциклических систем: дис. докт. хим. наук. ООО «ИИХР». М., 2006. 347 с.

189. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина, 1971. 328 с.

190. Xiao X.Q., Wang R., Tang X.C. Huperzine A and tacrine attenuate ß-amyloid pep-tide-induced oxidative injury // J. Neurosci. Res. 2000. - Vol. 61. - P. 564- 569.

191. Yoshida S., Suzuki N. Antiamnesic and cholinomimetic side-effects of the Cholinesterase inhibitors, physostigmine, tacrine and NIK-247 in rats // Eur. J. Pharmacol. -1993.-Vol. 250.-P. 117-124.

192. Davis F.A., Stefoski D., Quandt F.N. Mechanism of action of 4-aminopyridine in the symptomatic treatment of multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1995. - Vol. 37. - P. 684.

193. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W. E. Effects of the novel compound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memoiy in rodents // Psy-chopharmacology (Berl.). 1982. - Vol. 78. - P. 104 - 111.

194. Sheldrick G.M. A short history of SHELX // Acta Crystallogr. Sect. A. 2008. -Vol. 64.-P. 112-122.