Уреидоалкилирование C-нуклеофилов N-тозилметил- и N,N'-бис(тозилметил)(тио)мочевинами. Синтез полифункционализированных (тио)мочевин тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Жукова Наталия Сергеевна

Уреидоалкилирование С-нуклеофилов Л/-тозилметил- и Л/,ЛГ-бис(тозилметил)(тио)мочевинами. Синтез полифункционализированных (тио)мочевин.

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 5 МДР 2010

Москва 2010

003494177

Работа выполнена на кафедре органической химии имени И.Н.Назарова Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор

Шуталев Анатолий Дмитриевич

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Зык Николай Васильевич (Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова)

Доктор химических наук, ведущий научный сотрудник

Кравченко Ангелина Николаевна

(Институт органической химии им. Н .Д.Зелинского РАН)

Ведущая организация: Российский государственный аграрный

университет - МСХА им. К.А.Тимирязева.

Защита диссертации состоится «5» апреля 2010 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. Ломоносова. С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru.

Автореферат разослан «5» марта 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Лютик А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Соединения, содержащие фрагменты амидов угольной кислоты (мочевины, тиомочевины, гуанидины, карбаматы и т.д.), как ациклические, так и гетероциклические, традиционно являются объектами интенсивных исследований. Многие важнейшие природные соединения - нуклеиновые кислоты, алкалоиды, витамины, белки содержат указанные структурные фрагменты. Данные субъединицы входят также в большое количество веществ с ценными практически полезными свойствами, например с высокой биологической активностью, в частности психотропной, противоопухолевой, противовирусной, противодиабетической, иммуностимулирующей, кардиотонической, противотуберкулезной, противобактериаль-ной. Кроме того, эти соединения используются как средства защиты растений, добавки к полимерным материалам, радиопротекторы. Таким образом, синтез новых производных амидов угольной кислоты, в частности замещенных мочевин и тиомочевин представляет собой несомненный практический интерес.

В настоящее время существует множество надежных методов конструирования практически всех типов производных угольной кислоты, в том числе и амидов. Поэтому на первый план выдвигается проблема использования этих соединений в органическом синтезе, создание на основе простейших и легкодоступных амидов методов получения их более сложных ациклических и гетероциклических производных. Одним из таких перспективных направлений синтетического использования амидов угольной кислоты является применение этих соединений в качестве амидной компоненты в реакции а-амидоалкилирования. Из литературных данных известно, что для этой цели широко используются а-замещенные амиды карбоновых кислот. В то же время применение амидов угольной кислоты, в частности мочевин и тиомочевин в указанной реакции, которую в этом случае можно классифицировать как реакцию уреидоалкилирования, изучено в меньшей степени, а использование а,а'-дизамещеных мочевин в качестве бис-уреидоалкилирую-щих реагентов практически не изучено. Таким образом, изучение синтетических возможностей данных соединений является актуальной задачей.

Большое значение для успешного протекания реакции амидоалкилиро-вания имеет выбор амидоалкилирующего реагента, реакционная способность и стабильность которого зависят от природы уходящей группы. Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова была выявлена высокая эффективность использования амидоалкилирующих реагентов, содержащих в качестве уходящей группы тозильную группу. В продолжение

этих исследований представлял интерес синтез моно- и ди(тозилметил)-замещенных (тио)мочевин и изучение их уреидоалкилирующей и бис-уреидоалкилирующей способности по отношению к различным нуклео-филам, в частности к С-нуклеофилам. Это могло бы привести к созданию новых общих методов синтеза ранее неизвестных классов ациклических и гетероциклических соединений, содержащих фрагмент мочевины и тиомочевины.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

Цели работы. Систематическое изучение реакций замещенных N-тозил-метил- и Л/,Л/'-бис(тозилметил)(тио)мочевин с енолятами различных 1,3-дикарбонильных соединений, как ациклических, так и циклических, а также цианид-аниона. Изучение реакционной способности полученных моно- и бис-замещенных циклических и ациклических продуктов уреидоалкилирования с целью создания на их основе удобных общих методов получения новых ациклических и гетероциклических соединений, содержащих фрагмент мочевины и тиомочевины.

Научная новизна. Впервые, на большом количестве примеров, показано, что Л/,Л/-бис(тозилметил)замещенные мочевины являются эффективными уреидоалкилирующими реагентами, способными в мягких условиях реагировать с различными С-нуклеофилами, а именно енолятами 1,3-дикетонов, эфиров р-оксокислот и эфиров 1,3-дикарбоновых кислот, а также цианидом натрия с образованием продуктов дизамещения - полифункционализирован-ных Л/,Л/-бис-замещенных мочевин, являющихся перспективными исходными веществами для органического синтеза.

Впервые показано, что реакция уреидоалкилирования Л/-моно(тозил-метил)замещенными (тио)мочевинами енолятов эфиров 2-оксоциклопентан-карбоновой, 2-оксоциклогексанкарбоновой кислот и 2-ацетилциклогексанона приводит к образованию ранее неизвестных бициклических гетероциклов, содержащих фрагмент 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тиона(она). Полученные вещества являются ценными исходными соединениями для синтеза разнообразных конденсированных гетероциклов, что продемонстрировано на примере получения ряда новых бициклических гетероциклов, содержащих пиримидиновый фрагмент с экзоциклической или эндоциклической двойной связью С=С, а также ранее неизвестной спироциклической системы, содержащей фрагмент урацила.

В результате изучения реакции эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидро-пиримидин-5-карбоновых кислот с гидридом натрия впервые показано, что ее результат зависит от количества основания. При использовании эквивалентного количества гидрида натрия протекает рециклизация исходных соединений с образованием ранее недоступных 5-ацилдигидротиоурацилов, в то время как при полутора-двукратном избытке гидрида натрия происходит расщепление пиримидинового цикла по связи С(4)-С(5) с образованием ранее не известных эфиров p-тиоуреидокарбоновых кислот. Предложена схема процесса, объясняющая выявленные закономерности.

Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений. Практическая значимость. Разработаны новые удобные подходы к синтезу ранее неизвестных полифункционализированных замещенных (тио)мочевин, как ациклических, так и циклических, с использованием общей методологии уреидоалкилирования. На основании данных виртуального скрининга, проведенного в программе PASS, доказана высокая вероятность (>60 %) проявления полученными соединениями различных видов биологической активности. Данные соединения также могут быть использованы как исходные вещества в органическом синтезе. Надежность разработанных методов подтверждена синтезом более 30 новых ациклических и гетероциклических соединений.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, и 7 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), XXI Европейском коллоквиуме по химии гетероциклов (Венгрия, Шопрон, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), 4-й Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Греция, Салоники, 2006 г.), Юбилейных научных чтениях, посвященных 110-летию со дня рождения проф. Н.А.Преображенского (Москва, 2006 г.), XI Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии" (Самара, 2006 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на /2^"страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный использованию реакции уреидоалкилирования в органическом синтезе, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы - //2 библиографических ссылок. Работа содержит 23 схем, "/ таблицы, рисунков.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ.

Л/,Л/-Бис(тозилметил)- и Л/-тозилметил(тио)мочевины можно рассматривать как удобные синтетические эквиваленты электрофильных синтонов А и В соответственно:

н н н н Ts^NyN^Ts ^_^

R X R R X R д

X R X R в

Очевидно, что использование в качестве синтетических эквивалентов синтона Nue различных полифункционализированных С-нукпеофилов, содержащих также электрофильные центры, например, енолятов 1,3-дикар-бонильных соединений, цианид-аниона и т.д. открывает путь к большому разнообразию новых типов ациклических и гетероциклических продуктов уреидоалкилирования С и D.

Nue -—N Nue

> H H f

H H Nuc^ ^N- -N4 ^Nuc

N N e -^ Y Y Y

I П I R X R с

R X R ■.'f ЛЕ' Nue El'

•• H J I H

_^ HN^N^Nuc

> X R X R D

В свою очередь, высокая функционализированность последних позволяет осуществлять как реакции внутримолекулярных циклизаций, так и разнообразные модификации боковых цепей, что может привести к созданию общих методов синтеза ранее неизвестных классов ациклических и гетероциклических соединений.

1. Синтез уреидоалкилирующих реагентов -W-тозилметил- и Л/,АГ-бис(тозилметил)(тио)мочевин

Для синтеза а-тозилметилзамещенных мочевин 1а-е мы использовали трехкомпонентную конденсацию эквимюлярных количеств тиомочевины (2а) или мочевины (2Ь), л-толуолсульфиновой кислоты (3) и соответствующего

альдегида 4а-с1. Реакции мы проводили воде при комнатной температуре в течение 24 ч, в результате чего были получены целевые продукты с выходами 84-89 %.

В свою очередь, использование в реакции с мочевиной (2Ь) двукратных избытков п-толуолсульфиновой кислоты (3) и альдегида 4Ь-е приводило к образованию Л/,А/'-бис(тозилметил)мочевин 5а-с1. Очевидно, что в изученных условиях конденсация мочевины с двумя эквивалентами альдегида 4Ь-е и двумя эквивалентами сульфиновой кислоты 3 протекает ступенчато через промежуточное образование соответствующих моно(тозилметил)замещен-ных мочевин 1. Последние, в свою очередь, вновь реагируют с альдегидами 4Ь-е и толуолсульфиновой кислотой 3, в результате чего получаются Л/,ЛГ-бис(тозилметил)замещеные мочевины 5а-с1.

2Ь 4Ь-е 3 5a-d

1а-е а X = S, R = Н; Ь X = S, R = Et; с X = S, R = Pr; d X = S, R = Ph;

е X = О, R = Ph. 2а,b аX = S, ЬХ = 0.

4a-d a R = H, b R = Et, с R = Pr, d R = Ph, e R = Me. 5a-d a R = Ph, b R = Pr, с R = Et, d R = Me.

Взаимодействие мочевины с двумя эквивалентами сульфиновой кислоты 3 и двумя эквивалентами уксусного альдегида 4е протекает в воде при комнатной температуре в течение 8 суток и с выходом 95 % приводит к образованию мочевины 5d. С целью сокращения времени реакций синтез остальных бис(тозилметил)замещенных мочевин 5а-с мы проводили в воде при 80 °С в течение 1 ч. Выходы продуктов при этом составили 80-92 %.

Следует отметить, что соединения 1а-е и 5a-d представляют собой весьма малорастворимые в воде вещества, вследствие чего они выпадают из реакционных смесей в виде белых кристаллических осадков, которые после окончания реакции отделяются простой операцией фильтрации. Таким

образом, соединения 1а-е и 5a-d получались в достаточно чистом виде и использовались в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.

Заметим также, что бис-сульфоны 5a-d имеют два асимметрических атома углерода, вследствие чего они могут получаться в виде двух диасте-реомеров. На основании наличия в спектрах ЯМР 1Н и 13С этих соединений только, одного набора сигналов соответствующих атомов нами сделано заключение об их полностью диастереоселективном образовании. По-видимому, это можно объяснить протеканием процесса в условиях термодинамического контроля, что приводит к накоплению одного, более устойчивого, изомера.

2. Реакция уреидоалкилирования С-нукпеофилов Л/,ЛГ-бис(тозилметил)мочевинами

Полученные Л/,/\Г-бис(тозилметил)мочевины 5a-d имеют два электро-фильных центра в a-положениях к атомам азота и могут быть использованы как устойчивые и легкодоступные бис-уреидоалкилирующие реагенты, способные, в частности, реагировать с разнообразными С-нуклеофилами. В качестве последних в настоящей работе мы использовали еноляты таких СН-кислот, как 1,3-дикетоны, p-оксоэфиры, малоновый эфир, а также цианид натрия. Предпосылкой для выбора именно таких нуклеофилов является их высокая функционализированность, что позволяет проводить дальнейшую разностороннюю модификацию образующихся продуктов амидоалкилиро-вания.

2.1. Реакция уреидоалкилирования енолятов СН-кислот А/,А/'-бис(тозилметил)мочевинами

Нами показано, что полученные Л/,Л/'-бис(тозилметил)замещенные мочевины 5a-d являются эффективными бис-уреидоалкилирующими реагентами, которые в мягких условиях (комнатная температура, несколько часов) реагируют с енолятами ацетилацетона и бензоилацетона, ацетоуксусного и бензоилуксусного эфиров, а также малонового эфира.

Так, реакция мочевины 5Ь с двумя эквивалентами калиевого енолята ацетоуксусного эфира, генерированного обработкой ацетоуксусного эфира 6а спиртовым раствором КОН, протекает при комнатной температуре в этиловом спирте в течение 9 ч и приводит к образованию соответствующего продукта дизамещения 7а с выходом 68 %.

В аналогичных условиях (ЕЮН, комнатная температура, 6-9 ч) при взаимодействии мочевин 5а-<1 с двумя эквивалентами калиевого енолята ацетилацетона 6с с выходами 42-62 % получаются бис-замещенные мочевины 7с-Г

Нами установлено, что реакция мочевины 5Ь с калиевыми енолятами бензоилуксусного эфира 6Ь и бензоилацетона 6с1 в этаноле не проходит до конца и приводит к образованию значительного количества побочных продуктов. В то же время реакция мочевины 5Ь с натриевыми енолятами указанных СН-кислот, генерированными действием №Н на бензоилуксусный эфир и бензоилацетон в сухом ацетонитриле, при комнатной температуре в течение нескольких часов приводит к образованию соответствующих продуктов дизамещения 7Ь,д с выходами 82-90 %.

н н

т дт + ПЛЛ0

р,з о К3 О и

5а-с) 6а-с)

о^2

о

8а-д

КОН, ЕЮН или №Н, СН3СЫ

кV0 н н О р*3 о и3 о

7а-д

6а-с1 а ^ = Ме, & = ОЕЪ Ь ^ = РМ, Л2 = ОЕ^ = ^ = Ме;

а ^ = Ме, Я2 = Р11 7а-д, 8а-д а ^ = Ме, Б*2 = ОЕЪ К3 = Рг; Ь ^ = РЬ, Р2 = ОЕ^ ^ = Рг; с^ = К2= Ме, Р3 = Р11; 6 ^ = И2 = Ме, = Рг; е ^ = И2 = Ме, РЧ3 = Е^ 1 Л1 = Л2 = И3 = Ме; д ^ = Ме, Р2 = РЬ, ^ = Рг

На основании анализа спектров ЯМР 1Н и 13С синтезированных соединений нами установлено, что в растворах они существуют исключительно в ациклической изомерной форме 7а-д. Так, например, в спектрах ЯМР 1Н полученных соединений отсутствуют сигналы протона гидроксильной группы и протонов метильной группы при атоме углерода С<4> (в ДМСО-Об около 5.80 и 1.30 м.д. соответственно), наличия которых следовало бы ожидать для циклической формы 8а-д. Отсутствие в спектрах ЯМР 13С полученных соединений сигнала атома углерода С(4) циклической формы 8а-д в области 78-80

м.д. также подтверждает ациклическую структуру 7а-д. Существование соединений 7а-д только в ациклической форме можно объяснить, по-видимому, наличием пространственных препятствий при их циклизации в соответствующие 4-гидроксигексагидропиримидин-2-оны 8а-д, обусловленных наличием объемного заместителя при атоме азота.

Нами показано, что при реакции мочевины 5Ь с натриймалоновым эфиром в сухом ацетонитриле с выходом 60 % образуется тетра(этоксикар-бонил)замещенная мочевина 10.

н н

Тз^А^М^Тз он ов

ТУТ + п<кАп

Рг О Рг 0^0

5 Ь 9

Следует отметить, что, несмотря на то, что использованные в вышеописанных синтезах ди(тозилметил)замещенные мочевины 5а-«1 представляли собой один диастереомер, соединения 7а-д и 10 согласно данным 1Н и 13С ЯМР спектроскопии получались в виде смесей нескольких диастереоме-ров. Так, например, мочевины ТЫ и 10, имеющие по два хиральных центра, получены в виде смесей двух диастереомеров с содержанием одного из них 60-85 %. Соединения 7а,Ь,д, имеющие по 4 хиральных центра, получены в виде смесей шести-восьми диастереомеров. Интересно отметить, что перекристаллизация принципиально не сказывалась на количестве и соотношении диастереомеров.

Образование смесей диастереомеров 7а-д и 10, вероятно, можно объяснить протеканием реакции уреидоалкилирования по механизму, включающему образование (после отщепления тозильной группы) плоского фрагмента, содержащего зр2-гибридизованный атом углерода (связь С=Г\1), который затем может быть атакован нуклеофилом с каждой из двух сторон.

ЕЮ^О О^ОВ

№Н, СН3СЫ у Н Н •у

-^ ЕЮ.Л.М^НууОЕ!

О Рг О Рг О 10

Н Н 0 Н е н ТЗу N^N^5 Тз^^М^Тз _^ Тз^М М^Я

К О К - Ыис-Н РОЯ я о

м €

1Чис

Н Н Н Н Мил и Н ©

^Г^ ^^ Тв^ .Г!. .Мис мис"м Тэ^ ^ис

ТУТ

ГЗ О Г*

ТУТ

е

У тг

Я О К - №ю Я О К

Полученные продукты уреидоалкилирования - бис-замещенные мочевины 7а-д и 10 являются высоко функционализированными соединениями и могут быть широко использованы в органическом синтезе, что было продемонстрировано нами на примере нескольких типичных реакций.

Так, с целью введения в молекулу фармакофорных пиразольных фрагментов нами была проведена реакция тетра(ацетил)замещенныхмочевин с избытком гидразингидрата в воде при комнатной температуре, в результате которой с высокими выходами (70-95 %) были синтезированы ранее неизвестные бис-пиразолилзамещенные мочевины 11а-<1

МеГ°н H°YMe

о R О R ¿ 7c-f

КОН, 1

н2о

- AcONa

H2N-NH2

Н20

H Н i i

MeWNYNvf^tfMs

О Рг О Рг О 12

.. Me Ме. ..

»к v

Mé R О R Ме 11a-d

7c-f с R = Ph, d R = Рг, e R = Et, f R = Me. 11a-d a R = Me, b R = Et, с R = Pr, d R = Ph.

Методами 1H- и 13С-ЯМР спектроскопии установлено, что соединения 11а-е получаются в виде смесей двух диастереомеров в соотношении 58:42, 54:46 и 65:35 соответственно, а соединение 11d образуется только в виде одного диастереомера. Полученные соединения представляют интерес как новые типы комплексообразователей и как потенциально биологически активные вещества.

На примере соединения 7d нами было также показано, что одна из ацетильных групп в каждой из боковых цепей может быть легко отщеплена в условиях ретро-конденсации Кляйзена при обработке этого соединения водным раствором КОН при комнатной температуре. При этом с выходом 76 % получается соответствующая ди(оксоалкил)мочевина 12 в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 60:40. Полученный тип бис-замещенных мочевин интересен в плане синтеза разнообразных ациклических и гетероциклических производных мочевины.

Следует отметить, что полученное соединение существует в растворах исключительно в ациклической форме 12. Спектральных признаков изомерной циклической формы 13, имеющей гексагидропиримидиновый фрагмент, нами обнаружено не было. Существование соединения 12 только в ациклической форме, как и в случае соединений можно объяснить, по-видимому, наличием пространственных препятствий при циклизации в 13, создаваемых объемной оксоапкильной группой при атоме азота.

ТБОН

МетУт^АМе вон

о Рг О Рг $ ЕЮН 7а

^О^Ме

О Рг О 14

ЕЮ^О

Рг-

уЧа

ны^н

п

о

15

ЕЮ^О

Рг-

уу

нм___ш

п о

16

Ме

При кипячении соединения 7а в спирте в присутствии л-толуолсульфо-кислоты в течение 6 ч с выходом 85 % был получен эфир тетрагидропирими-динкарбоновой кислоты 16. Вероятно, этот результат можно объяснить протеканием реакции элиминирования монозамещенной мочевины 14 из 7а с последующей циклизацией 14 в гидроксипиримидин 15, подвергающийся, в свою очередь, кислотно катализируемой дегидратации с образованием продукта 16.

2.2. Реакция М,ЛГ-бис(тозилметил)мочевин с цианидом натрия

Нами изучена реакция бис-уреидоалкилирования мочевиной 5Ь такого С-нуклеофила, как цианид натрия. Реакцию мы проводили в сухом ДМФА или сухом ацетонитриле при комнатной температуре в течение 5-7 ч. При этом неожиданно вместо бис-(циано)замещенной мочевины 17 нами получен продукт ее самопроизвольной циклизации в замещенный 4-иминоимидазо-лидин-2-он 18 с выходом 48-64 %, зависящим от способа обработки реакционных смесей.

Тз^М^М^Тз N .Л С*

Рг О Рг Рг о Рг

5Ь

17

N ш С

КА

ЛА

НС1,1°

N 'Рг Ъ

Н20

18

Чл

соон

N Рг 'О

19

Очевидно, соединение 18 образуется путем внутримолекулярного нуклеофильного присоединения группы ЫН фрагмента мочевины к удаленной цианогруппе бис-(циано)замещенной мочевины 17.

Следует отметить, что соединение 18, имеющее два хиральных центра, образуется в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 60:40. Действительно, в спектрах ЯМР 1Н и 13С этого соединения наблюдаются два набора сигналов аналогичных протонов или атомов углерода. Поскольку исходное соединение 5Ь было стереогомогенно, то образование смеси диастереомеров соединения 18 можно, по-видимому, объяснить аналогично тому, как было описано выше для реакции 5а-е с енолятами СН-кислот.

Гидролизом полученного соединения 18 при нагревании его в концентрированной соляной кислоте в течение 1 ч с выходом 33 % было синтезировано производное гидантоина 19, содержащего в боковой цепи карбоксильную группу, в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 80:20.

В ИК спектре соединения 19 наблюдается широкая сильная полоса валентных колебаний ОН и ЫН групп в области 3264 см"1, а также сильные полосы поглощения валентных колебаний карбонильных групп при 1788, 1752 и 1700 см"1. В масс-спектре этого соединения присутствует пик молекулярного иона с т/е 243. Характер фрагментации хорошо подтверждает структуру соединения 19.

3. Уреидоалкилирование С-нуклеофилов замещенными Л/-(тозилметил)(тио)мочевинами

Следующим этапом работы было изучение реакции уреидоалкилиро-вания енолятов разнообразных СН-кислот, как ациклических, так и циклических, моно(тозилметил)замещенными мочевинами и тиомочевинами, а также изучение реакционной способности полученных соединений.

3.1. Синтез моноциклических 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов(онов)

В развитие исследований, ранее проводимых на кафедре органической химии, и с целью получения объектов для последующих трансформаций нами осуществлен синтез ряда эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидро-пиримидин-5-карбоновых кислот 2"\а4 при взаимодействии сульфонов 1а-с1 с калиевыми енолятами ацетоуксусного эфира (6а) и бензоилуксусного эфира (6Ь), генерированными обработкой соответствующих СН-кислот спиртовым раствором КОН. Реакции протекали в мягких условиях (ЕЮН, 20 °С, 6-7.5 ч)

и приводили к целевым продуктам с выходами до 82 %. что пиримидины 21с1,е были получены нами впервые.

Следует отметить,

Тв^^На

сш *

кон

И Б 1а-с1

6а, Ь

ЕЮН . 4-МеС6Н4800К

руон

ЕЮ^Х^^МНг

О к в 20а-Г

О^ОЕ1 РН

Нй.___К1Н

п

э

21 а^

1а-<1 а R = Н, Ь R = Е1, с R = Рг, d R = РИ. 6а,Ь = Ме, Ь ^ = РЬ. 20а^-21а-Г аК = РЬ, Р1 = СН3; Ь R = Р1 = СН3; с К = Н, R1 = РИ; с! И = Е^ I*1 = РИ; е I* = Рг, ^ = Р^ ! Я = ^ = РЬ.

Образование гидроксипиримидинов 21 а^ протекает, по-видимому, по пути нуклеофильного замещения тозильной группы в соединениях 1а<1 с промежуточным получением (З-оксоалкилтиомочевин 20а-1\ которые далее самопроизвольно циклизуются с участием более электрофильной кетонной карбонильной группы.

Следует подчеркнуть, что, в отличие от продуктов уреидоалкилирова-ния бис(тозилметил)замещенными мочевинами (см. раздел 2.1), продукты уреидоалкилирования моно(тозилметил)замещенными тиомочевинами как в кристаллическом состоянии, так и в растворах в ДМС0-06 существуют исключительно в циклической форме 21 а-^ что установлено нами методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии.

На основании наличия в спектре ЯМР 1Н соединения 2Лй, имеющего три хиральных центра, лишь одного набора сигналов нами сделано заключение об образовании этого соединения в виде единственного диастереомера. Этот диастереомер имеет транс-конфигурацию при атомах С(5) и С(6) с экваториальной ориентацией этоксикарбонильной и этильной групп, что следует из значения константы спин-спинового взаимодействия 3Л5 6 = 11.9 Гц. Напротив, образование соединения 21 е протекает менее стереоселективно. Этот гидроксипиридин получается в виде смеси трех диастереомеров в соотношении 33:21:46, причем диастереомеры с содержанием 21 и 46 % имеют транс-диэкваториальное расположение заместителей при атомах С(5) и С{6) и отличаются лишь конфигирацией хирального атома углерода С(4). Диастереомер с содержанием 33 % имеет, по-видимому, аксиальную ориентацию этоксикарбонильной группы и экваториальную ориентацию пропильной группы.

3.2. Синтез бициклических 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов(онов)

Следующим этапом работы явилось изучение реакции уреидоалкили-рования Л/-(тозилметил)(тио)мочевинами енолятов циклических СН-кислот, в качестве которых нами были выбраны этиловый эфир 2-оксоциклопентан-карбоновой кислоты (22а), этиловый эфир 2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (22Ь), а также 2-ацетилцикпогексанон (25). Соответствующие еноляты генерировались обработкой СН-кислот гидридом натрия в сухом ацетонит-риле или спиртовым раствором КОН.

Нами показано, что реакция тиомочевины 1d с натриевым енолятом оксоэфира 22а легко протекает при комнатной температуре в сухом CH3CN в течение 8 ч и приводит к образованию бициклического соединения 24а с выходом 77 %. Аналогичным образом протекает реакция тиомочевин 1a,d или мочевины 1е с натриевым енолятом оксоэфира 22Ь. В этом случае получаются также бициклические продукты 24с-е с выходами 54-64 %. Очевидно, что соединения 24а,с-е образуются путем гетероциклизации промежуточно получающихся продуктов уреидоалкилирования - (тио)мочевин 23а,с-е.

V . АЛ0Н ^ __ ^

X Ph \_/ Л-OEt ---ми

CH3CN X Ph О HN^NM

1d,e 22a 23a,b 24a,b X

H O O H 0=/ \ ЕЮ-С

Y J* (\ n

x R Ч/1 CH3CN x R в mY

X

OEt HN^NH

22b 23c-e 24c-e

1a,d,e а X = S, R = H; d X = S, R = Ph; e X = O, R = Ph.

23a-e - 24a-e а X = S; b X = О; с X = S, R = H; d X = S, R = Ph; e X = O, R = Ph

Неожиданный результат был получен нами при изучении реакции мочевины 1е с натриевым енолятом оксоэфира 22а (ацетонитрил, 20 °С, 9 ч). Выделенный после обработки реакционной смеси с выходом 55 % продукт представлял собой не бицикпический пиримидин 24b, а его ациклический предшественник - мочевину 23Ь.

Нами установлено,что тиомочевина 1а легко реагирует также с калиевым енолятом 2-ацетилциклогексанона в этаноле при комнатной температуре в течение 7 ч с образованием бициклического пиримидина 27 с выходом 54 %.

. м. H¡NjcP ^

S 1---1 EtOH Y >-Me HN^NH

S 0 T

1a 25 26 27 s

Необходимо отметить, что нукпеофильная атака группы NH2 в промежуточно образующейся замещенной тиомочевине 26 может осуществляться как по карбонильной группе циклогексанонового фрагмента, так и по карбонильной группе ацетильного фрагмента. Данные ЯМР-спектроскопии с использованием двумерных методик (1H,1H-COSY, HSQC, НМВС) однозначно свидетельствовали о том, что полученное соединение является продуктом атаки по атому углерода карбонильной группы циклогексанона. Пиримидин 27 образуется не только полностью региоселективно, но и полностью стереоселективно. С использованием 1H,1H-NOESY нами показано, что полученный диастереомер этого соединения имеет цис-сочленение гексагидро-пиримидинового и циклогексанового кольца с аксиальной ориентацией гидроксильной группы и экваториальным положением ацетильной группы. Так, например, наблюдаются кросс-пики сигнала гидроксильного протона с сигналами аксиального протона гексагидропиримидинового цикла и с сигналами протонов метильной группы ацетильного фрагмента.

Строение всех синтезированные бицикличеких пиримидинов 24а,с-е, 27, а также мочевины 23Ь доказано методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии.

3.3. Изучение реакционной способности циклических продуктов

уреидоалкилирования - моно- и бициклических пиримидинов

Наличие высокоактивных и взаимосвязанных функциональных групп в молекулах синтезированных гидроксипиримидинов и их бициклических аналогов, а также возможность давать ациклические изомерные формы (кольчато-цепная изомерия) определяют богатый синтетический потенциал этих соединений, что было продемонстрировано нами на примере некоторых их трансформаций.

3.3.1. Рециклизация эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот в 5-ацилзамещенные 5,б-дигидро-2-тиоурацилы

Нами впервые обнаружено, что при обработке этиловых эфиров 4-гид-рокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот 21 а^ эквивалентным количеством гидрида натрия в сухом ацетонитриле при комнатной температуре в течение 21-39 ч происходит превращение соединений 21 а^ в ранее неизвестные 5-ацилзамещенные 5,6-дигидро-2-тиоурацилы 28а-^ которые были выделены из реакционных смесей с высокими выходами после подкисления этих смесей уксусной кислотой.

21a-f, 28a-f a R = Ph, R1 = CH3; b R = Et, R1 = CH3; с R = H, R1 = Ph; d R = Et, R1 = Ph; e R = Pr, R1 = Ph; f R = R1 = Ph.

Возможная схема рециклизации гидроксипиримидинов 21a-f в дигидро-тиоурацилы 28a-f представлена ниже и включает депротонирование ОН группы гидроксипиримидинов 21a-f под действием NaH с образованием аниона Е, который в результате размыкания пиримидинового цикла (кольчато-цепная изомерия) превращается в анион F. На последнем этапе реакции происходит внутримолекулярное нуклеофильное замещение этокси-группы в сложноэфирном фрагменте молекул под действием отрицательно заряженного атома азота. Данная схема была подтверждена квантово-химическими расчетами ab-initio методом DFT (B3LYP/6-31++G**).

21 Е F 28

HN NH

Т

S

28a-f

S

21a-f

На основании данных 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии нами установлено, что 5-ацетилзамещенные дигидротиоурацилы 28а,Ь в растворах в ДМСО-й6 представляют собой смеси кетоформы (28а,Ь) и двух геометрических изомеров (2 и Е) енольной формы (29а,Ь и 30а,Ь) в соотношениях соответственно 53:29:18 (для 28а) и 63:30:7 (для 28Ь).

Ме^ОН О^Ме НО^Ме

» КУТ° >

нм. -N4 """ НМ^Ж НМ___МН

ТТп

Э Б Э

29а, Ь 28а, Ь 30а, Ь

Ю (Е)

В отличие от 5-ацетилзамещенных дигидротиоурацилов, 5-бензоил-замещенные дигидротиоурацилы 28с,сЦ существуют в растворах в ДМСО-06 исключительно в кетоформе. Спектральных признаков енольных форм этих соединений в их спектрах ЯМР 1Н и 13С нами обнаружено не было. По-видимому, это связано с пространственными затруднениями при образовании енольных форм для 5-бензоилзамещенных урацилов вследствие значительного объема фенильной группы.

Описанная выше рециклизация характерна также для бициклических гидроксипиримидинов. Так, например, при обработке соединения 24с одним эквивалентом гидрида натрия в сухом ацетонитриле при комнатной температуре в течение 8 ч нами был получен спироцикпический дигидротиоурацил 31 с выходом 70 %.

№Н

о

НО'

МеСМ

24с 31 32

НЫ^-МН

п

э

Следует отметить, что в качестве побочного продукта в этой реакции образуется также продукт ретроконденсации Кляйзена - тиоурацил 32 с карбоксильной группой в боковой цепи. Перекристаллизацией смеси 31 и 32 был выделен чистый спироциклический урацил 31. Строение этого соединения доказано методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Так, например, в

спектре ЯМР 13С в ДМС0-06 сигналы атомов углерода двух карбонильных групп наблюдаются при 207.27 и 167.62 м.д., а сигнал атома углерода тио-карбонильной группы - при 178.49 м.д.

3.3.2. Расщепление пиримидинового цикла эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот с образованием эфиров р-тиоуреидокарбоновых кислот

На примере соединений 21 а,f нами обнаружена новая промотируемая основанием перегруппировка эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропирими-дин-5-карбоновых кислот в эфиры р-тиоуреидокарбоновых кислот. Нами показано, что обработка соединений 21а^ не одним эквивалентом гидрида натрия в сухом ацетонитриле, а полутора-двукратным избытком гидрида натрия приводит к образованию не продуктов рециклизации - тиоурацилов 28а,f (см. раздел 3.3.1), а продуктов расщепления пиримидинового цикла по связи С(4)-С(5) - эфиров тиоуреидокарбоновых кислот 33а,Ь. Реакции проводились при комнатной температуре при перемешивании реагентов в течение 5-6 часов с последующим подкислением реакционных смесей уксусной кислотой. При этом выходы технических продуктов составили 67-93 %.

О^ОЙ О^ОЕ!

туч™ №н

НМ. .!МН ны.

У СНзСЫ у Т

Б Э О

21а,Г 33а, Ь

33а,Ь а Р = СН3, Ь = Р1г

Такая зависимость направления реакции от количества основания представляется весьма удивительной. Предполагаемая схема образования соединений 33а,Ь представлена ниже:

№Низб. . АсОН

21а,f-еТ ги1 вТ н . еТ е —^ 33а ь

СНзСМ М^-ЫН

9М,® П ОМ® » П ?МЯ® " »

2Ма $ 2№ э О 2Ма Э О

в Н I

Действие избытка NaH, являющегося сильным основанием, приводит к образованию не ранее указанного моноаниона, а дианиона G. Очевидно, что разрыв C-N связи в этом анионе с образованием ациклической изомерной формы, необходимой для протекания реакции рециклизации в дигидротио-урацилы, становится затрудненным. Поэтому предпочтительным направлением превращения дианиона G становится разрыв связи С^-С^ с последующей трансформацией полученного дианиона Н в дианион I. Данная схема была подтверждена квантовохимическими расчетами ab-initio методом DFT (B3LYP/6-31++G**).

Таким образом, нами показано, что направление превращений эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот под действием NaH мошо регулировать, используя различные количества NaH.

Строений соединений ЗЗа,Ь доказано методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Так, в спектре ЯМР 1Н соединения 33а в flMCO-D6 присутствует квартет!'Протонов группы ОСН2 сложноэфирного фрагмента при 3.98 м.д., а также мультиплет двух диастереотопных протонов в а-положении к этоксикарбонйльной группе при 2.93-3.13 м.д. В спектре ЯМР 13С соединения 33а наблюдается сигнал атома углерода в а-положении к этоксикарбониль-ной группе при 39.35 м.д.

3.3.3. Получение бициклических пиримидинов с экзо-и эндоциклической С=С связью

На заключительном этапе работы были изучены некоторые другие пути синтетических трансформаций бициклических гидроксипиримидинов.Так, при действии водно-спиртового раствора гидроксида калия на бициклический пиримидин 27 при комнатной температуре в течение суток с последующим подкислением реакционной смеси соляной кислотой с выходом 54 % был получен бициклический тетрагидропиримидин 34. Его образование объясняется прбтеканием процесса через ациклическую изомерную форму с последующей ретроконденсацией Кляйзена, рециклизацией и дегидратацией полученного гидроксипиримидина 35.

27 35 34

При кипячении соединений 24а,б в спирте в присутствии л-толуол-сульфокислоты течение 3 ч получаются ранее не известные бицикпические пиримидины 36а,Ь с экзоциклической двойной С=С связью по отношению к гексагидропиримидиновому циклу.

ЕЮ-1Г(С'Н2)п

24а,d

TsOH

EtOH t°

24a, 36a n = 1 24d,36b n = 2

BO-l^"

36a, b

Соединения 36a,b были получены в виде единственного диастерео-мера. Строение этих соединений подтверждено методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а также данными элементного анализа.

4. Потенциальная биологическая активность синтезированных

соединений

В рамках поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений нами был осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS (ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk.ru/ PASS). Прогнозирование биологической активности было проведено для всех полученных нами ранее неизвестных соединений. При этом для всех них было предсказано проявление того или иного вида биологической активности с вероятностью более 60 %. Так, например, соединения 24а,d, 28а, 31, 36а с вероятностью 94-97 % являются ингибиторами протеинкиназы, и могут быть использованы в противоопухолевой терапии. От соединений 5Ь, 18 можно ожидать противораковой активности с вероятностью 62-71 %. Соединения 10 и 19 с вероятностью 63-72% являются стимулирующими кроветворение, а соединения 5b, 7b,d,g, 10, 12 - протекторами клеточных мембран (с вероятностью 66-80 %). Соединение 18 с высокой вероятностью (73 %) проявляет антиишемическую, а соединение 33а - противоостеопороз-ную активность (с вероятностью 63 %). Таким образом, биологическое тестирование всех синтезированных нами соединений (включая исходные тозил-метилзамещенные (тио)мочевины) представляется весьма перспективным.

выводы

1. Впервые показано, что Л/,Л/'-бис(тозилметил)замещенные мочевины являются эффективными уреидоалкилирующими реагентами, способными в мягких условиях реагировать с различными С-нуклеофилами, а именно енолятами 1,3-дикетонов, эфиров р-оксокислот и эфиров 1,3-дикарбоно-вых кислот, а также цианидом натрия с образованием продуктов дизаме-щения - полифункционализированных Л/,Л/-бис-замещенных мочевин, являющихся ценными исходными веществами для для получения разнообразных азотсодержащих соединений.

2. Впервые показано, что реакция уреидоалкилирования Л/-моно(тозилме-тил)замещеннымй (тио)мочевинами енолятов эфиров 2-оксоциклопентан-карбоновой, 2-оксоциклогексанкарбоновой кислот и 2-ацетилцикпогекса-нона приводит к образованию ранее неизвестных бициклических гетеро-циклов, содержащих фрагмент 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тиона-(она). На ряде примеров продемонстрировано, что полученные вещества могут быть использованы для синтеза разнообразных конденсированных гетероциклов.

3. В результате изучения реакции эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидро-пиримидин-5-карбоновых кислот с гидридом натрия впервые показано, что ее результат зависит от количества основания. При использовании эквивалентного количества гидрида натрия протекает рециклизация исходных соединений с образованием ранее недоступных 5-ацил-5,6-дигидро-2-тиоурацилов, в то время как при полутора-двукратном избытке гидрида натрия происходит расщепление пиримидинового цикла по связи С(4)-С(5) с образованием ранее не известных эфиров р-тиоуреидокарбоновых кислот. Предложена схема процесса, объясняющая выявленные закономерности.

4. Изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений. В результате проделанной работы синтезировано 35 новых соединения, строение которых подтверждено данными ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота доказана результатами элементных анализов.

Список работ по теме диссертации

1. Шуталев А. Д., Жукова Н. С. Рециклизация этиловых эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот в 5-ацил-5,6-дигидро-2-тиоурацилы // Химия гетероциклических соединений, 2009, № 6, С. 929931.

2. Шуталев А. Д., Лапина (Жукова) Н. С., Курочкин Н. Н., Сивова Н. В. Реакция а-амидоалкилирования в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений с двумя гетероатомами // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Т. 2, С. 443 (Казань, 21-16 сентября 2003 года).

5. Shutalev. A.D., Zamilatskov I.A., Laplna (Zhukova) N.S. Spirocyclic and fused bicyclic 4-hydroxyhexahydropyrimidine-2-thiones/ones: synthesis and transformations II Book of Abstracts of XXIst European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, P. 211 (Sopron, Hungary, September 12-15, 2004).

3. Шуталев А.Д., Жукова H. С. Спироцикпические и конденсированные бициклические гексагидропиримидин-2-тионы/оны: синтез и превращения // Тезисы докладов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, С. 370 (Москва, 17-21 октября 2005 года).

4. Shutalev A. D., Zamilatskov I. A., Zhukova N. S. Spirocyclic and fused bicyclic 4-hydroxyhexahydropyrimidine-2-thiones/ones // Book of Abstracts of 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, 1-РОЗО, P. 189-190 (Thessaloniki, Greece, August 27-31, 2006).

6. Шуталев А. Д., Фесенко А. А., Степанова И. В., Жукова Н. С. Синтез радиозащитных препаратов ряда 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов //Тезисы докладов Юбилейных научных чтений, посвященных 110-летию со дня рождения проф. НАПреображенского, С. 56 (Москва, 26-27 октября 2006 года).

7. Шуталев А. Д., Фесенко А. А., Степанова И. В., Жукова Н. С. Новые технологические методы синтеза радиозащитных препаратов ряда 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-тионов // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии -2006", Т. 1, С. 125-126 (Самара, 16-20 октября 2006 года).

8. Жукова Н. С., Сивова Н. В., Шуталев А. Д. Использование 1,3-ди(тозил-метил)мочевин в качестве эффективных бис-уреидоалкилирующих реагентов // Тезисы докладов всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи и наследие А.Е.Фаворского в органической и металлоорга-нической химии XXI века" (Санкт-Петербург, 23-26 марта 2010 года).

Подписано в печать 19.02.2010., Тираж 102 экз. Отпечатано в типографии «ГЕЛИОПРИНТ». Адрес: г. Москва, ул. Ак. Анохина, д. 38, к. 1. Заказ №425

1. Введение.

2. Реакция а-уреидоалкилирования в органическом синтезе

Литературный обзор).

2.1.Общие представления о реакции а-амидоалкилирования.

2.2. Типы амидоалкилирующих реагентов, полученных на основе мочевин и тиомочевин. Синтез уреидоалкилирующих реагентов.

2.3. Реакции амидоалкилирования (уреидоалкилирования) производными (тио)мочевин.

2.3.1. Уреидоалкилирование ациклическими производными (тио)мочевин.

2.3.1.1. Синтез ациклических (тио)мочевин.

2.3.1.2. Гетероциклизации замещенных ациклических (тио)мочевин. Синтез циклических (тио)мочевин.

2.3.2. Уреидоалкилирование циклическими производными тио)мочевин.

2.3.2.1. Модификация замещенных циклических (тио)мочевин.

2.3.2.2. Циклизации замещенных циклических (тио)мочевин.

3. Уреидоалкилирование С-нуклеофилов замещенными iV-тозилметили МА^'-бис(тозилметил)(тио)мочевинами.

Синтез полифункционализированных (тио)мочевин

Обсуждение результтов).

3.1. Синтез уреидоалкилирующих реагентов iV-тозилметил- и N,N'-бис(тозилметил)(тио)мочевин.

3.2. Реакция уреидоалкилирования С-нуклеофилов

N,N'-бис(тозилметил)мочевинами.

3.2.1. Реакция уреидоалкилирования енолятов СН-кислот Л^'-бис(тозилметил)мочевинами.

3.2.2. Реакция А^'-бис(тозилметил)мочевин с цианидом натрия.

3.3. Уреидоалкилирование С-нуклеофилов замещенными А^-(тозилметил)(тио)мочевинами.

3.3.1. Синтез моноциклических 4-гидроксигексагидропиримидин~2-тионов(онов).

3.3.2. Синтез бициклических 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов(онов).

3.3.3. Изучение реакционной способности циклических продуктов уреидоалкилирования - моно- и бициклических пиримидинов.

3.3.3.1. Рециклизация эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидро-пиримидин-5-карбоновых кислот в 5-ацилзамещенные 5,6-дигидро-2-тиоурацилы.

3.3.3.2. Расщепление пиримидинового цикла эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот с образованием эфиров Р-тиоуреидокарбоновых кислот.

3.3.3.3. Получение бициклических пиримидинов с экзо-и эндоциклической С=С связью.

3.4. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений.

4. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность работы. Соединения, содержащие фрагменты амидов угольной кислоты (мочевины, тиомочевины, гуанидины, карбаматы и т.д.), как ациклические, так и гетероциклические, традиционно являются объектами интенсивных исследований. Многие важнейшие природные соединения - нуклеиновые кислоты, алкалоиды, витамины, белки содержат указанные структурные фрагменты. Данные субъединицы входят также в большое количество веществ с ценными практически полезными свойствами, например с высокой биологической активностью, в частности психотропной, противоопухолевой, противовирусной, противодиабетической, иммуностимулирующей, кардиотонической, противотуберкулезной, противо-бактериальной. Кроме того, эти соединения используются как средства защиты растений, добавки к полимерным материалам, радиопротекторы. Таким образом, синтез новых производных амидов угольной кислоты, в частности замещенных мочевин и тиомочевин представляет собой несомненный практический интерес.

В настоящее время существует множество надежных методов конструирования практически всех типов производных угольной кислоты, в том числе и амидов. Поэтому на первый план выдвигается проблема использования этих соединений в органическом синтезе, создание на основе простейших и легкодоступных амидов методов получения их более сложных ациклических и гетероциклических производных. Одним из таких перспективных направлений синтетического использования амидов угольной кислоты является применение этих соединений в качестве амидной компоненты в реакции ос-амидоалкилирования. Из литературных данных известно, что для этой цели широко используются а-замещенные амиды карбоновых кислот. В то же время применение амидов угольной кислоты, в частности мочевин и тиомочевин в указанной реакции, которую в этом случае можно классифицировать как реакцию уреидоалкилирования, изучено в меньшей степени, а использование а,а'-дизамещеных мочевин в качестве бг/с-уреидоалкилирующих реагентов практически не изучено. Таким образом, изучение синтетических возможностей данных соединений является актуальной задачей.

Большое значение для успешного протекания реакции амидоалкилирования имеет выбор амидоалкилиругощего реагента, реакционная способность и стабильность которого зависят от природы уходящей группы. Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова была выявлена высокая эффективность использования амидоалкилирующих реагентов, содержащих в качестве уходящей группы тозильную группу. В продолжение этих исследований представлял интерес синтез моно- и ди(тозилметил)замещенных (тио)мочевин и изучение их уреидоалкилирующей и бме-уреидоалкилирующей способности по отношению к различным нуклеофилам, в частности к С-нуклеофилам. Это могло бы привести к созданию новых общих методов синтеза ранее неизвестных классов ациклических и гетероциклических соединений, содержащих фрагмент мочевины и тиомочевины.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

Цели работы. Систематическое изучение реакций замещенных //-тозилметил- и 7V,/V-бис(тозилметил)(тио)мочевин с енолятами различных 1,3-дикарбонильных соединений, как ациклических, так и циклических, а также цианид-аниона. Изучение реакционной способности полученных моно- и бис-замещенных циклических и ациклических продуктов уреидоалкилирования с целью создания на их основе удобных общих методов получения новых ациклических и гетероциклических соединений, содержащих фрагмент мочевины и тиомочевины.

Научная новизна. Впервые, на большом количестве примеров, показано, что N,N'~ бис(тозилметил)замещенные мочевины являются эффективными уреидоалкили-рующими реагентами, способными в мягких условиях реагировать с различными С-нуклеофилами, а именно енолятами 1,3-дикетонов, эфиров (3-оксокислот и эфиров 1,3-дикарбоновых кислот, а также цианидом натрия с образованием продуктов дизамещения - полифункционализированных А^АГ-бмс-замещенных мочевин, являющихся перспективными исходными веществами для органического синтеза.

Впервые показано, что реакция уреидоалкилирования /V- м о н о (тоз и л м ети л) -замещенными (тио)мочевинами енолятов эфиров 2-оксоциклопентанкарбоновой, 2-оксоциклогексанкарбоновой кислот и 2-ацетилциклогексанона приводит к образованию ранее неизвестных бициклических гетероциклов, содержащих фрагмент 4~гидроксигексагидропиримидин-2-тиона(она). Полученные вещества являются ценными исходными соединениями для синтеза разнообразных конденсированных гетероциклов, что продемонстрировано на примере получения ряда новых бициклических гетероциклов, содержащих пиримидиновый фрагмент с экзоциклической или эндоциклической двойной связью С=С, а также ранее неизвестной спироциклической системы, содержащей фрагмент урацила.

В результате изучения реакции эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропирими-дин-5-карбоновых кислот с гидридом натрия впервые показано, что ее результат зависит от количества основания. При использовании эквивалентного количества гидрида натрия протекает рециклизация исходных соединений с образованием ранее недоступных 5-ацилдигидротиоурацилов, в то время как при полутора-двукратном избытке гидрида натрия происходит расщепление пиримидинового цикла по связи С(4)-С(5) с образованием ранее не известных эфиров (З-тиоуреидокарбоновых кислот. Предложена схема процесса, объясняющая выявленные закономерности.

Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.

Практическая значимость. Разработаны новые удобные подходы к синтезу ранее неизвестных полифункционализированных замещенных (тио)мочевин, как ациклических, так и циклических, с использованием общей методологии уреидоалкилирования. На основании данных виртуального скрининга, проведенного в программе PASS, доказана высокая вероятность (>60 %) проявления полученными соединениями различных видов биологической активности. Данные соединения также могут быть использованы как исходные вещества в органическом синтезе. Надежность разработанных методов подтверждена синтезом более 30 новых ациклических и гетероциклических соединений.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, и 7 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), XXI Европейском коллоквиуме по химии гетероциклов (Венгрия, Шопрон, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), 4-й Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Греция, Салоники, 2006 г.), Юбилейных научных чтениях, посвященных 110-летию со дня рождения проф. Н.А.Преображенского (Москва, 2006 г.), XI Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии" (Самара, 2006 г.).

выводы

1. Впервые показано, что Л/,ЛГ'-бис(тозилметил)замещенные мочевины являются эффективными уреидоалкилирующими реагентами, способными в мягких условиях реагировать с различными С-нуклеофилами, а именно енолятами 1,3-дикетонов, эфиров (3-оксокислот и эфиров 1,3-дикарбоновых кислот, а также цианидом натрия с образованием продуктов дизамещения - полифункционализированных /V'-бг/с-замещенных мочевин, являющихся ценными исходными веществами для для получения разнообразных азотсодержащих соединений.

2. Впервые показано, что реакция уреидоалкилирования Дг-моно(тозилметил)заме-щенными (тио)мочевинами енолятов эфиров 2-оксоциклопентанкарбоновой, 2-оксоциклогексанкарбоновой кислот и 2-ацетилциклогексанона приводит к образованию ранее неизвестных бициклических гетероциклов, содержащих фрагмент 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тиона(она). На ряде примеров продемонстрировано, что полученные вещества могут быть использованы для синтеза разнообразных конденсированных гетероциклов.

3. В результате изучения реакции эфиров 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот с гидридом натрия впервые показано, что ее результат зависит от количества основания. При использовании эквивалентного количества гидрида натрия протекает рециклизация исходных соединений с образованием ранее недоступных 5-ацил-5,6-дигидро-2-тиоуращтов, в то время как при полутора-двукратном избытке гидрида натрия происходит расщепление пирими-динового цикла по связи С(4)-С(5) с образованием ранее не известных эфиров (3-тиоуреидокарбоновых кислот. Предложена схема процесса, объясняющая выявленные закономерности.

4. Изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений. В результате проделанной работы синтезировано 35 новых соединения, строение которых подтверждено данными 1 1 ^

ИК-, Н- и С-ЯМР спектроскопии, а их чистота доказана результатами элементных анализов.

1. Цаугг Г., Мартин В. а-Амидоалкилирование при атоме углерода. // В кн.: Органические реакции. М.: Мир, 1967: Т. 14 - С. 65-286.

2. Zaugg Н. Е. Recent Synthetic Methods Involving Intermolecular alpha-Amidoalkylation at Carbon // Synthesis. 1970. - No. 2. - P. 49-73.

3. Zaugg H. E. alpha-Amidoalkylation at Carbon: Recent Advances. // Synthesis. 1984. -P. 181.

4. Speckamp W. N., Hiemstra H. Intramolecular reactions of N-acyliminium intermediates // Tetrahedron. 1985. - Vol. 41. - No. 20. - P. 4367-4416.

5. Speckamp W. N., Moolenaar M. J. New developments in the chemistry of N-acyliminium ions and related intermediates. // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - No. 24. -P. 3817-3856.

6. Maryanoff В. E., Zhang H.-C., Cohen J. H., Turchi I. J., Maryanoff C. A. Cyclizations of N-Acyliminium Ions // Chem. Rev. 2004. - Vol. 104. - No. 3. - P. 1431-1628.

7. Petersen H., Reuther W. alpha-Ureidoalkylierung von Phosphor(III)- Verbindungen // Liebigs Ann. Chem. 1973. - Vol. 766. - No. 1. - S. 58-72.

8. Strating J., Engberts J. B. F. N., Olijsma T. Base-catalysed elimination-addition reactions of ethyl N-(tosylmethyl)- or ethyl N-(a-tosylbenzyl)-carbamates and -thiocarbamates II Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1967. - Vol. 86. - No. 12. - P. 12811287.

9. Драч Б. С., Броварец В. С., Смолий О. Б. Синтезы азотосодержащих гетероциклических соединений на основе амидоалкилируюих агентов / Киев: Академия наук Украины. Институт биоорганической химии, 1992.

10. Vail S. L., Barker R. J., Mennitt P. G. Formation and Identification of cis- and trans-Dihydroxyimidazolidinones from Ureas and Glyoxal II J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30.-No. 7.-P. 2179-2182.

11. Petersen H. Synthese und Eigenschaften fiingliedriger cyclischer Harnstoffe // Liebigs Ann. Chem. 1969. - Bd. 726. - No. 1. - S. 89-99.

12. Zigeuner G. Studien auf dem Gebiete der Harnstoff-Formaldehyd-Kondensation // Monatsh. Chem. 1951. - Bd. 82. - No. 1. - S. 175-176.

13. Moolenaar M. J., Shpeckamp W. N., Hiemstra U., Poetsch E., Casutt M. Synthesis of D-(+)-Biotin through Selective Ring Closure of N-Acyliminium Silyl Enol Ethers // Angew. Chem., Int. Ed. 1995. - Vol. 34. - No. 21. - P. 2391-2393.

14. Biltz H., Kobel M. 5-Oxy-hydantoin // Ber. 1921 - Bd. 54. - No. 8. - S. 1802-1828.

15. Liao Z.-K., Kohn H. J. Synthesis of substituted 2-imidazolidinones and annelated hydantoins via amidoalkylation transformations II J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. -No. 25. - P. 4745-4752.

16. Liao Z.-K., Kohn H. J. Intramolecular N-carbamoyliminium ion cyclizations of unactivated alkenes and acetylenes // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49 - No. 20. - P. 3812-3819.

17. Hoover F. W., Stevenson H. В., Rothrock H. S. Chemistry of Isocyanic Acid. I. Reactions of Isocyanic Acid with Carbonyl Compounds II J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28.-No. 7.-P. 1825-1830.

18. Mathes R. A. 2-Pyrimidinethiols // J. Amer. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75. - No. 7. - P. 1747-1748.

19. Unkovskii В. V., Ignatova L. A., Zaitseva M. G. Synthesis and ring-chain tautomerism of substituted 4-hydroxy-hexahydropyrimidine-2-thiones II Chem. Heterocycl. Compd. -1969. Vol. 5. - No. 5. - P. 662-666.

20. Zimmermann R., Brahler В., Hotze H. BRD № 1065849: МПК. 1961.

21. Zigeuner G., Galatik W., Litshinger W.-B., Wede F. Uber 1-Alkyl-bzw. 1-Aryldihydro-6-methyl-2( 1 H)-pyrimidinthione // Monatsh. Chem. 1975 - Bd. 106. - No. 5. -S. 1219-1233.

22. Kadovaki H. New compounds of urea-formaldehyde condensation products // Bull. Chem. Soc. Japan -1936. Vol. 11. - No. 3. - P. 248-261.

23. Hoover F. W., Rothrock H. S. Chemistry of Isocyanic Acid. II. Reactions with a,p~ Unsaturated Ethers // J. Org. Chem. 1963. - Vol. 28 - No. 8. - P. 2082-2085.

24. Chattaway F. D., James E. J. F. The condensation of chloral and bromal with diamides II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1934. - P. 109 - 113.

25. Игнатова ji. А., Шуталев А. Д., Шингарева А. Г., Дымова С. Ф., Унковский Б. В. Реакционная способность и пространственное строение 4окси(алкокси)гексагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1985. - № 2. - С. 260-266.

26. Игнатова JI. А., Шуталев А. Д., Пагаев М. Г., Унковский Б. В. Нуклеофильное замещение при атоме углерода С(4) в ряду 4-функционально замещенных гексагидропиримидин-2-тионов. Синтез 4-алкилтиогексагидропиримидин-2-тионов ИХГС. 1988. - № 2. - С. 234-240.

27. Petersen Н. Neue Erkenntnisse in der Aminoplastchemie // Angew. Chem., Int. Ed. -1964. Vol. 76. - P. 909-919.

28. Petersen H. 36 Congres Internationaux de Chimie Industrielle, Madrid, 1967. Vol. 2

29. Monti L., Venturi M. Gazz. Chim. Ital. 1946. - T. 76. - P. 365.

30. Zinner H., Schmitt O., Schritt W., Rembarz G. Benzazole, VII. Mannich-Basen des Вenzimidazolthions // Chem. Ber. 1958. - Bd. 90. - No. 12. - S. 2852-2856.

31. Zinner H., Spangenberg B. Benzazole, VIII. Mannich-Basen des Benzimidazolons, ein Beitrag zum Bildungsmechanismus von N-Mannich-Basen // Chem. Ber. 1958. - Bd. 91.-No. 7.-S. 1432-1437.

32. Behrend R., Niemeyer R. Condensatin von Hydantoin mit Formaldehyd // Ann. 1909. - Vol. 365. - P. 38.

33. Schloegl K., Wessely F., Kraupp O., Stormann H. Synthesis and pharmacology of some 3,5-di- and trisubstituted hydantoins. // J. Med. Pharm. Chem. 1961. - Vol. 4. -P. 231-258.

34. Zaugg H. E., Arendsen D. L. Synthesis of fused hydantoins by intramolecular amidoalkylation // J. Heterocycl. Chem. 1974. - Vol. 11. - No. 5. - P. 803-806

35. Staudinger H., Wagner K. Uber die konstitution der harnstoff- resp. thioharnstoff-formaldehydkondensate. 405. mitteilung uber makromolekulare verbindungen // Macromol. Chem. Phys.- 1954. No. 12. - P. 168-235.

36. Johnson H. E., Crosby D. G. Reaction of Hydantoin with Acetals // J. Org. Chem. -1962. Vol. 27 - No. 6. - P. 2077-2080.

37. Pandey V. K., Mukesh, Kumar A., Trivedi N. An investigation leading to preparation of tetrahydro-quinazoline derivatives involving ureidoalkylation and a-amidoalkylation reactions // Indian J. Chem. Sect. В - 2008. - Vol. 47. - No. 12. - P. 1910-1914.

38. Pandey V. K., Tusi S. Synthesis of 6-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-aralkyl-3,4-dihydro-lH-quinazolin-2-ones involving ureidoalkylation reaction // Indian J. Heterocycl. Chem. 2008. - Vol. 18. - No. 1. - P. 83-84.

39. Katritzky A. R., Malgorzata D. A general method for the n-alkylation of thioamides // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - No. 15. - P. 1755-1758.

40. Katritzky A. R., Luo Z. Remarkably easy oxidation of alkylizing reagents in their reactions with electrofiles to produce alkoxylated instead of the expected alkylated products // Heterocycles. 2001. - Vol. 55. - No. 8. - P. 1467-1474.

41. Katritzky A. R., Luo Z., Fang Y., Steel P. J. N-Boc-N-(benzotriazol-l-ylmethyl)benzylamine as a 1,1-Dipole Equivalent in Stereoselective Synthesis of 4,5-Disubstituted Imidazolidin-2-ones // J. Org. Chem. 2001. - Vol. 66 - No. 8. - P. 28582861.

42. Katritzky A. R., Lan X., Fan W. Q. Benzotriazole as a synthetic auxiliary: benzotriazolylalkylations and benzotriazole-mediated heteroalkylation. // Synthesis. -1994. P. 445-456.

43. Meijer H., Tel R. M., Strating J., Engberts J. B. F. N. Mannich-type condensation jf sulfenic acid with aldehydes and nitrogen bases // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1973. -Vol. 92.-No. l.-P. 72-75.

44. Шуталев А. Д., Куке а В. А. Новый метод получения гидрированных пиримидинов ИХГС. 1993. - № 12. - С. 1698-1699.

45. Шуталев А. Д., Игнатова JI. А. а-Амидо(тиоамидо)алкилирование дитиокарбаминовой, О-этилдитиоугольной и арилсульфиновых кислот 4-гидрокси(алкокси)гекса-гидропиримидин-2-тионами(онами) // ХГС. 1991. - № 2. - С. 228-236.

46. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов НХГС. 1997. - № 1. - С. 105-109.

47. Шуталев А. Д., Игнатова JI. А., Унковский Б. В. Синтез и использование 4-азидогексагидропиримидин-2-тионов в качестве эффективных амидоалкилирующих реагентов //ХГС. 1990. - № 1. - С. 133.

48. Шуталев А. Д. Синтез 4,5-бифункционально замещенных имидазолидин-2-онов ИХГС. 1993. - № 12. - С. 1645-1649.

49. Шуталев А. Д. Реакция а-(тио)амидоалкилирования в синтезе а-цианозамещенных циклических (тио)мочевин и дитиокарбаматов // ХГС. 1993. -№ Ю. - С. 1389-1397.

50. Шуталев А. Д., Комарова Е. Н., Пагаев М. Т., Игнатова JI. А. Синтез, строение и реакционная способность 1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов // ХГС. 1993. -№ 9. - С. 1259-1270.

51. Zigeuner G., Frank A., Dujmovits Н., Adam W. Uber Dihydro-2(lH)-pyrimidinthione // Monatsh. Chem. 1970. - Bd. 101. - No. 5. - S. 1415-1430.

52. Zigeuner G., Bayer M., Paltauf F., Fuchs E.,, Bd №, s.22. Uber Heterocyclen, 15. Mitt. II Monatsh. Chem. 1967 - Bd. 98. - No. 1. - S. 22-33.

53. Biginelli P. Derivati aldeidureidici degli eteri acetil- ed-ossal-acetico I I Gazz. Chim. Ital. 1893. - T. 23. - P. 360.

54. Kappe С. O. 100 Years of the Biginelli dihydropyridine synthesis. // Tetrahedron. -1993. Vol. 49. - P. 6937-6963.

55. De Diesbach H., Wanger O., von Stockalper A. Etude sur les condensations de la dimethylol-uree avec les derives du benzene et du naphtalene // Helv. Chim. Acta. -1931. T. 14. - No. 1. - P. 355-368.

56. Sataty I., Peled N. Ben-Ishai D. Israel. J. Chem. 1975. - No. 13.

57. Zigeuner G., Voglar K., Pitter R. Studien auf dem Gebiet der Harnstoff-Formaldehyd-Kondensation // Monatsh. Chem. 1954- Bd. 85. - No. 6. - S. 1196-1207.

58. Meece F. A., Jayasinghe C., Histand G., Burns D. H. A convenient, one-step synthesis of benzyl (Ar) ureas of the type ArCH2NHCONHR from Ar and R^CHoNHCONHR via ureidoalkylation // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 74. - No. 8. - P. 3156-3159.

59. Михалева M., Мамаев В. Взаимодействие 2-оксинафтохинона-1,4 с бензальбисмочевиной II Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР серия химическая. -1969. С. 106.

60. Moldenhauer О., Trautmann G., Irion W., Mastaglio D., Marwitz H., Pfluger R., Doser H. Beitrage zur Furanchemie IIII Ann. 1953. - Vol. 583. - No. 1. - P. 37-62.

61. Шуталев А. Д., Кишко E. А. Необычное направление реакции N-(тозилметил)тиомочевины и ^(азидометил)тиомочевины с натриевым енолятом димедона II ХГС. 2000 - № 1. - С. 70-72.

62. Довлатьян В., Амбарцумян Е. Арм. Хим. Журнал. 1969 - № 22. - С. 135.

63. Пылаева О., Мамаев В. Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР серия химическая. -1973.-№2.-С. 101.

64. Basha A., Weinreb S. N-alkylation of amides and related compounds // Tetrahedron Lett. 1977. - Vol. 18. - No. 17. - P. 1465-1468.

65. Михалева M., Романовская С., Мамаев В. Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР серия химическая. 1976. - С. 129.

66. Mikhaleva М. A., Mamaev V. P. Pyrimidines. 4-aryl-6-hydroxypyrazolo3,4-d.pyrimidines // Chem. Heterocycl. Compds. 1971. - Vol. 7. - No. 4. - P. 499-503.

67. Mikhaleva M. A., Il'chenko L. N., Mamaev V. P. Pyrimidines. Synthesis of pyrazolo3,4-d.pyrimidine // Chem. Heterocycl. Compds. 1975. - Vol. 11. - No. 1. -P. 83-85.

68. Mikhaleva M. A., Il'chenko L. N., Mamaev V. P. Pyrimidines. Reaction of bisureas with isomeric hydroxyaminopyrazoles // Chem. Heterocycl. Compds. 1974. - Vol. 10. -No. 6.-P.715-719.

69. Mikhaleva M. A., Il'chenko L. N., Mamaev V. P. Pyrimidines. 3,5-diaminopyrazole in the synthesis of pyrazolo 3,4-d.pyrimidine // Chem. Heterocycl. Compds. 1974. -Vol. 10. - No. 10. - P. 1248-1250.

70. Schmidt R. R. Polare 1.4-Cycloaddition, IX. Cycloaddition von Amidomethylium-Ionen an Doppelbindungs-Systeme. Reaktionsumfang und Reaktionsverlauf // Chem. Ber. 1970. - Bd. 103. - No. 10. - S. 3242-3251.

71. Schmidt R. R. 1,3-Oxazines and 1,3-Thiazines, Intermediates of Interest in Organic Syntheses И Synthesis. 1972. - No. 7. - P. 333.

72. Giordano C. 5,6-Dihydro-4H-l,3-thiazines from Olefins // Synthesis. 1972. - No. 1. -P. 34.

73. Giordano G., Abis L. Gazz. Chim. Ital. 1974 - No. 104. - P. 1181.

74. Мамаев В., Яковлева О. Пиримидины. XXVI. О синтезе 2-окси-4,6-дифенилииримидина с использованием фенилацетилена // Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР серия химическая. 1970. - № 5. - С. 164.

75. Шуталев А. Д. Синтез 5-арилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов НХГС. 1997. - № 12. - С. 1696-1701.

76. Шуталев А. Д., Сивова Н. В. Синтез 4-алкилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов реакцией Биджинелли // ХГС. 1998,-№7.-С. 979-982.

77. Mikhaleva М. A., Mamaev V. P. Pyrimidines. Reaction of substituted 5-pyrazolones with arylidenebisureas // Chem. Heterocycl. Compds. 1967 - Vol. 3. - No. 6. - P. 843845.

78. Михалева M., Мамаев В. Пиримидины. XIV. Спиропиразолидин-4,5'-гексагидроииримидин.трион-2',3,5" П Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР серия химическая. 1966. - С. 108.

79. Мамаев В., Боровик В. Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР серия химическая. -1968. № 2 - С.83.

80. Мамаев В., Любимова Е. Пиримидины. XXII. Взаимодействие бензальбисмочевины с альфа-инданоном и его О- и S-аналогами II Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР серия химическая. 1969. - № 2 - С.96.

81. Borovik V. P., Mamaev V. P. Synthesis of sulfur-containing spiropyrimidinebarbituric acids U Pharm. Chem. J. 1970. - Vol. 4. - No. 1. - C. 30-32.

82. Мамаев В., Боровик В., Горфинкель М., Ивановская JI. О путях образования спиропиримидинбарбитуровых кислот // Изв. Сиб. Отд. Акад. Наук СССР серия химическая. 1970. - С. 1637.

83. Sasaki Т., Eguchi S., Okano Т., Nakamura N. Bridgehead substitution reactions of 3-methoxy-4-azahomoadamantane via N-acyliminium ions. A novel route to some 3,4.-fused 4-azahomoadamantane heterocycles II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984. -P. 1863.

84. Ben-Ishai D., Ben-Et G., Warshawsky A. The amidoalkylation of aromatic compounds and olefins with 5-alkoxyhydantoins H J. Heterocycl. Chem. . 1970. - Vol. 7. - No. 6. -P. 1289-1293.

85. Ben-Ishai D., Goldstein E. The reactions of 5-methoxyhydantoins with conjugated dienes // Tetrahedron. 1971. - Vol. 27. - No. 14. - P. 3119-3127.

86. Zaugg H. E., Leonard J., Arendsen D. L. Amidoalkylation of a phenol by a hydantoin. Construction of a new hetero-tricyclic system // J. Heterocycl. Chem. 1974. - Vol. 11. -No. 5-P. 833-834.

87. Zinner H., Nitzsche W. Benzazole. XXX. Amidomethylierung von Aromaten mit 1.3-Bis-chlormethyl-benzimidazolon und 1.3-Bis-chlormethyl-benzimidazolthion // Journal fur Praktische Chemie. 1976 - Bd. 318. - No. 1. - S. 144-148.

88. Zaugg H. E., Arendsen D. L., Egan R. S. The contrasting behavior of cyclic and acyclic 2-amidomethyleneresorcinols towards cyclization with acctaldehyde // J. Heterocycl. Chem. . 1979. - Vol. 16. - No. 1. - P. 21-23.

89. Kohn H. J., Liao Z.-K. N-Amidoyliminium ion cyclizations. Synthesis of annulated imidazolidinones // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47. - No. 14. - P. 2787-2789.

90. Abdel-Aziz A. A.-M., Matsunaga H., Kunieda T. Unusual N-acylation of sterically congested trans-4,5-disubstituted 2-imidazolidinones: remarkably facile C-C bond formation // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - No. 37. - P. 6565-6567.

91. Seo R., Ishizuka Т., Abdel-Aziz A. A.-M., Kunieda T. Versatile chiral synthons for 1,2-diamines: (4S,5S)- and (4R,5R)-4,5-dimethoxy-2-imidazolidinones // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - No. 36. - P. 6353-6355.

92. Giardina A., Mecozzi Т., Petrini M. Acyclic stereoselection in the reaction of nucleophilic reagents with chiral N-acyliminium ions generated from N // J Org Chem.- 2000. Vol. 65. - No. 24. - P. 8277-8282.

93. Kravchenko A. N., Gazieva G. A., Sigachev A. S., Lyssenko K. A., Maksareva E. Y., Makhova N. N. Two-step a-ureidoalkylation of ureas with 4,5-dihydroxyimidazolidin-2-ones J/Russ. Chem. Bull. 2007. - Vol. 56. - No. 1. - P. 148-153.

94. Sigachev A. S., Kravchenko A. N., Belyakov P. A., Lebedev О. V., Makhova N. N. Ureidoalkylation of thiosemicarbazide and aminoguanidine // Russ. Chem. Bull. -2006. Vol. 55. - No. 5. - P. 865-872.

95. Kano S., Yuasa Y. A Synthesis of Heterocyclic Fused Isoquinolines Through N-Acyliminium Ion Intermediates // Synth. Commun. 1985. - Vol. 15. - No. 10. - P. 883889.

96. Kano S., Sagr M., Yuasa Y., Yamanaka H. Studies on as-triazine derivatives. VI introduction of aryl groups to the 5-position of 1.2.4-triazines // Heterocycles. 1985.- Vol. 23. No. 11. - P. 2807-2810.

97. Капо S., Yuasa Y., Shibuya S. A New Synthesis of Pyrimido6,l-a.isoquinoline Derivatives and Related Compounds // Synthesis. 1984. - No. 12. - P. 1071.

98. Pigeon P., Decroix B. Diisoindolothieno2,4.diazepines via a diastereoselective N-acyliminium ion cyclization // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - No. 47. - P. 86598662.

99. Kano S., Yuasa Y., Yokomatsu Т., Shibuya S. A Facile and Efficient Synthesis of Thieno3,2-c.- and Thieno[2,3-c]azepine Derivatives // Synthesis. 1983. - No. 7. - P. 585

100. Kano S., Yuasa Y., Yokomatsu Y. Т., Shibuya S., Yamanaka H. Synthesis of 2-substituted 3,s-dibromothiophenes through base catalyzed halogen dance reaction of 2,s-dibromothiophene // Heterocycles. 1983. - Vol. 20. - No. 10. - P. 2035.

101. Baranov V. V., Kravchenko A. N., Belyakov P. A., Makhova N. N. New generation of enantiomerically pure N-a-carboxyalkylglycolurils // Mendeleev Commun. 2008. -Vol. 18.-No. 2.-P. 96-98.

102. Gazieva G. A., Kravchenko A. N., Trunova N. S., Makhova N. N. Glycolurils in a-ureido-and a-aminoalkylation reactions 1. a-Ureidoalkylation of sulfamides with N-(hydroxymethyl)glycolurils //Russ. Chem. Bull. 2007. - Vol. 56. - No. 11. - P. 22722276.

103. Кочетков H. К., Нифантьев Э. E. Общая органическая химия/М.: "Химия", 1983. Т. 4. - С.536-575.

104. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений / Москва: «Мир», 1996, 646 с.

105. Kurti L., Czako В. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis / Academic Press, 2005.

106. Марч Д. Органическая химия / Москва: «Мир», 1988. Т. 1-4.

107. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия / Москва: «Мир», 1974, 1134 с.

108. Машковский М.Д. Ю. С. Д. Словарь-справочник лекарственных средств / Москва: "Новая волна", 2002.

109. Карре С. О. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey// Eur J Med Chem. - 2000. - Vol. 35. - No. 12. - P. 1043-1052.

110. Clau J K., Friedrich H.-J., Jensen H. Reaktionen der Aldehyde und Ketone mit Chlor-und Fluorsulfonylisocyanat// Liebigs Ann. Chem. 1974. - No. 4. - S. 561-592.

111. Lorente A., Navio J., Perez J. A simple synthesis of 4-amino-6-aryl-2-Thioxotetra- and -hexahydropyrimidines // Synthesis. 1985. - No. 1. - P. 89-92.

112. Elliott M. C., Kruiswijk E., Willock D. J. Asymmetric hetero-Diels-Alder reactions. Reactions of oxazolo3,2-c.pyrimidines // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - No. 51. -P. 10139-10146.

113. Armarego W. L. F. Quinazolines. Part XVI. A stereospecific cis-addition of the elements of nitromethane across a tetrasubstituted ethylenic double bond // J.Chem.Soc. (C). 1971. - Vol. 93. - No. 7. - P. 1812-1817.

114. Zigeuner G., Eisenreich V., Immel W. Uber Hexahydro-2(lH)-chinazolinone bzw.-thione // Monatsh. Chem. 1970. - Bd. 101. - No. 6. - S. 1745-1750.