N-(Тозилметил)замещенные карбаматы и мочевины в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

«о—- СЩГ

Курочкин Николай Николаевич

Лг-(Тозилметил)замещенныс карбаматы и мочевины в синтезе азот- н кислородсодержащих гетероциклических соединений

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва, 2011

1 2 МАЙ 2011

4846077

Работа выполнена на кафедре органической химии им. И.Н. Назарова Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич

Доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович (Институт органической химии РАН)

Доктор химических наук, профессор Кобраков Константин Иванович (Московский государственный текстильный университет)

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится « 6 » шоня 2011 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. Ломоносова. С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru.

Автореферат разослан «Л» мая 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Лютик А.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Реакция а-амидоалкилирования, заключающаяся во введении амидометильного фрагмента в органические соединения, широко используется в органическом синтезе как общий метод образования связей углерод-углерод и углерод-гетероатом, в частности в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. В качестве амидной компоненты для создания электрофильных амидоалкилирующих реагентов служат, как правило, алифатические, ароматические и гетероароматические амиды. Примеры использования в синтезах гетероциклов амидоалкилирующих реагентов на основе амидов угольной кислоты, в том числе карбаматов и мочевин достаточно ограничены. В то же время эти реагенты имеют один электрофильный центр в а-положении к атому азота и либо второй электрофильный центр (в случае карбаматов), либо нуклеофильный центр (в случае мочевин), что обеспечивает возможность протекания реакций гетероциклизации при взаимодействии с бис-нуклеофильными или нуклеофильно-электрофильными соединениями соответственно. Таким образом, использование указанных типов амидоалкилирующих реагентов в синтезе гетероциклических соединений, в частности азот- и кислородсодержащих, является весьма перспективным.

Важное значение для успешного протекания реакций амидоалкилирования играет уходящая группа в амидоалкилирующих реагентах. Последние должны легко получаться, быть активны и, в то же время, достаточно стабильны. Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова было показано, что таким требованиям отвечают ЛГ-(тозидметил)замещенные амиды. В развитие этих исследований представлялось целесообразным осуществить синтез ряда Д'-(тозилметил)замещенных карбаматов и мочевин с последующим изучением реакций этих соединений с нуклео-фильными реагентами, содержащими дополнительный электрофильный или нуклеофильный центры в явном или замаскированном виде. При использовании в качестве последних енолятов кетонов становится возможным синтез таких важных классов гетероциклических соединений, как пиримидины, 1,3-оксазины, фураны, пирролы и т.д. Следует отметить, что различные представители этих соединений широко встречаются в природе, а также проявляют разнообразные виды биологической активности.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

Цели работы. Разработка новых общих методов синтеза азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений (пиримидинов, 1,3-оксазинов, фуранов, пирролов) на основе Лг-(тозилметил)замещенньк карбаматов и мочевин. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:

1. Синтез амидоалкилирующих электрофильных реагентов - .¥-(тозилметил)замсщсн-ных карбаматов и мочевин.

2. Изучение реакций амидоалкилирования енолятов 1,3-дикарбонильных соединений и Р-оксоэфиров полученными элекгрофильными реагентами.

3. Превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в азот- и кислородсодержащие гетероциклические соединения.

4. Исследование регио - и стереохимических аспектов проведенных реакций. Научная новизна. В результате изучения реакции ^-(тозилметил)замещенных фенил-карбаматов с енолятами 1,3-дикетонов и р-оксоэфиров разработан общий метод синтеза ранее неизвестных фенил-А'-(у-оксоалкил)карбаматов.

Разработаны новые методы получения 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидро-пиримидин-2-онов, основанные на реакции фенил-Лг-(у-оксоалкил)карбаматов с аммиаком или на реакции Лг-(тозилметил)замещенных мочевин с енолятами 1,3-дикетонов. Кислотно-катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов. Предложен удобный одно-реакторный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов.

При изучении реакции фенил-Л^у-оксоалкилЭкарбаматов с аммиаком обнаружена перегруппировка промежуточно получающихся 5-ацил-4-гидроксигексагидропири-мидин-2-онов, протекающая с разрывом связи С^-С^ и приводящая к образованию оксоалкилзамещенных уреидов.

Разработан новый метод получения этиловых эфиров 2-оксотетрагцдро-1,3-оксазин-5-карбоновых кислот, основанный на восстановлении карбонильной группы фенил-Аг-(у-оксоалкил)карбаматов натрийборгидридом.

Впервые получены Лг-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевины и показано, что реакция этих соединений с енолятами р-оксоэфиров приводит к образованию ранее неизвестных эфиров уреидозамещенных 4,5-дигидрофуран-З-карбоновых кислот. Обнаружена новая реакция рециклизации полученных соединений в ранее труднодоступные эфиры ЛГ-карбамоилпиррол-З-карбоновых кислот

Обнаружено, что при обработке ЛГ-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевин основаниями в результате дегидрогалогенировакия образуются ранее неизвестные типы енамидов. При этом в зависимости от природы основания эта реакция протекает либо без миграции, либо с миграцией тозилыюй группы.

Изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакции и пространственное строение полу ченных соединений.

Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений: 5-функционализированных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, 3-функционализированных 4,5-дигидрофуранов и iV-карбамоилпирролов. На основе разработанных методов осуществлен синтез около 50 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность (>70%) проявления ими разнообразных видов биологической активности. Полученные соединения могут быть также широко использованы как исходные вещества в органическом синтезе.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 11 тезисов докладов (из них 6 - на международных конференциях).

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на IX Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", (Саратов, 2000 г.), 4-ом Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (ISPM-IV) и 13-й Международной конференции по химии соединений фосфора (ICCPC-XIII), (Санкт-Петербург, 2002 г.), XVII-м Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), XXI-м Европейском коллоквиуме по химии гетероциклов (Венгрия, Сопрон, 2004.), 39-м Собрании американского химического сообщества западного региона (США, Сакраменто, 2004 г.), 8-й и 10-й Международных электронных конференциях по синтетической органической химии (2004 г и 2006 г.), Х-й Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2004 г.), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006 г.), Всероссийской научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых", (Астрахань, 2006 г.), VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2010 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на ¿22 страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-2-онов и тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы -22? библиографических ссылок. Диссертационная работа содержит б таблиц, 2? рисунхов, 1йО схем.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Л'-(Тозилмегил)карбамаш (А) и Л,-(тозилметил)мочевинг.г (В) являются синтетическими эквивалентами бис-электрофильных синтонов (С) и электрофильно-нуклеофильных синтонов (Б) соответственно. Таким образом, при взаимодействии соединений (А) с С-нуклеофилами (Е), содержащими второй нуклеофильный центр в явном или замаскированном виде, становится возможным синтез разнообразных азотсодержащих гетероциклов (Р). Аналогичным образом, на основе взаимодействия соединений (В) с нуклеофильно-электрофильными реагентами (в) также могут быть сконструированы различные гетероциклические соединения (I).

R

HN^6

(А

J

3

fx

HN-4

R

HN^® O^N®

I

Н

G

3

R

HN'S

<AJ

Hal = CI, Br; X = C, 0, S, etc.

Значительное расширение синтетических возможностей изложенного выше подхода к синтезу азотсодержащих гетероциклических соединений может быть достигнуто при наличии в электрофильных амидоалкилирующих реагентах (А), (В) дополнительных реакционных центров. Так, например, Лг-[(Р-га.чогенчх-тозил)этил]-мочевины (К) можно рассматривать как синтетические эквиваленты многоцелевых синтонов (L), содержащих два электрофильных и один нуклеофильный центр.

В настоящей работе в качестве амидоалкилирующих реагентов были использованы фенилкарбаматы (A R1 = Ph), мочевины (В) и (К). Универсальными С-нуклео-фильными реагентами (Е, G) служили еноляты кетонов. Действительно последние содержат также электрофильную карбонильную группу, которая может участвовать в дальнейших гетероциклизациях. В то же время, эта группа может быть легко превращена в нуклеофильную гидроксильную группу при ее восстановлении или взаимодействии с нуклеофильными реагентами.

1. Синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов -Аг-(тозилмстил)карбаматов и Лг-(тозилметил)мочевин

Первым этапом работы служил синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов, а именно Лг-(тозилметил)замещенных мочевин и фенилкарбаматов. Для получения этих соединений нами был использован метод, основанный на трехкомпо-нентной конденсации мочевины или феникарбамата с альдегидами и п-толуолсуль-финовой кислотой. Нами показано, что фенилкарбамат (1) реагирует с алифатическим (пропаналь) (2а) или ароматическими альдегидами (бензальдегид, анисовый альдегид, и-толуиловый альдегид) (2б-г) и толуолсульфиновой кислотой (3) в воде, в результате чего образуются соответствующие Л'-(тозилметил)замещешгые фенилкарбаматы 4а-г.

РЮ^МН

ОН н о О

г * К * — "Л^х

Ме Ме

1 2а-г 3 4а-г

2, 4 а Я = Е1; б Я = РЬ; в Я = 4-МеОС6Н4; г Я = 4-МеС6Н4.

Скорость образования карбаматов 4а-г в значительной степени зависит от температуры. При комнатной температуре реакция протекает достаточно медленно и завершается за 13-20 суток. Низкая скорость реакции в этих условиях связана, по-видимому, с малой растворимостью реагентов н полупродуктов в воде. Следует отметить, однако, что выходы полученных соединений 4а-г высоки и составляют 88-95 %. Нами найдено, что реакция значительно ускоряется при повышении температуры. Так, при проведении реакции при 70 °С время реакции сокращается до 8-10 часов, а выходы полученных продуктов составляют 85-94 %.

Трехкомпонентную конденсацию мочевины, бензальдегида и толуолсульфиновой кислоты мы проводили в воде при комнатной температуре в течение 16 ч. При этом с выходом 93 % нами получена аУ-[(1-тозил)фенил]мочевина (6).

ОН Н О О

н^у™2 * ♦ о*^ --

0 н чАМе о РН

5 26 3 6

Следует отметить, что для подавления образования продукта конденсации с участием обоих атомов азота мочевины, последнюю мы брали в трехкратном избытке по отношению к бензальдегиду и сульфиновой кислоте.

Аналогичным образом взаимодействием хлорэтаналя (7а), бромэтаналя (76) или 2-бромпропаналя (7в) с сульфиновой кислотой 3 и трехкратным избытком мочевины (вода, комнатная температура, 4-9 ч) нами получены Л-[ф-галоген-а-тозил)алкил]-мочевины 8а-в с выходами 90, 67 и 74 % соответственно.

"!YHi . Jy ♦ °'Vi — ° I 0 АЛА.

5 7а-в 3 8а-в

7,8 a R = Н, Hal = С1; б R = Н, Hal = Br; в R = Me, Hal = Br.

Синтезированные сульфоны 4а-г, 6 и 8а-в обладали достаточной чистотой (>95 %) и использовались в дальнейших синтезах без дополнительной очистки.

2. Лг-(Тозилметил)замещенные карбаматы в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений

Полученные Л^тозилметш^карбаматы 4а-г являются активными бис-электро-фильными реагентами и могут служить многоцелевыми исходными соединениями в синтезе разнообразных азот- и кислородсодержащих гетероциклов на основе взаимодействия с различными нуклеофилами. В настоящей работе это продемонстрировано на примере синтеза функционализированных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-2-онов, тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов. Для этих синтезов в качестве нуклеофилов мы использовали еноляты 1,3-дикетонов и р-оксоэфиров.

2.1. Реакция Лг-(тозилметил)замещенных фенилкарбаматов с енолятами

1,3-дикетонов и p-оксоэфиров. Синтез фенил-Аг-(3-оксоалкил)карбаматов

Нами показано, что реакция Л^-(тозилметил)замещенных фенилкарбаматов 4а-в с натриевым енолятом ацетилацетона, генерированньш in situ обработкой ацетилацетона 9 гидридом натрия в сухом ацетонитриле, легко протекает при комнатной температуре и с выходами 91-95 % приводит к образованию фенил-Аг-(оксоалкил)карбаматов 10а-в, являющихся продуктами замещения тозильной группы в соединениях 4а-в.

H °<VWe

"Yr" * Vм-

O R П

О

4а-в 9

4,10 a R = Et; б R = Ph; в R = 4-МеОС6Н4.

В аналогичных условиях при взаимодействии Лг-(тозилметил)замещенных фенил-карбаматов 4а-г с натриевыми енолятами бензоилацетона (11а), ацетоуксусного эфира (116) и бензоилуксусного эфира (11в) с выходами 83-94 % были получены карбаматы 12а-л. Следует отметить, что эти реакции протекают с невысокой стереоселектив-ностью и приводят к образованию смесей двух диастереомеров с небольшим преобладанием одного из них, в большинстве случаев - анти-изомера

к V "V, HV,

PhYrT! ♦ V тг^г ™YNrYR * PhVrV

O R II CH3CN ORO ORO

4a-r 11а-в анти- 12а-л син- 12а-л

11 aR1 =Ме, R2 = Ph; б R1 = Me, R2 = OEt; в R1 = Ph, R2 = OEt. 12 a R = Et, R1 = Me, R2 = Ph; б R = Et, R1 = Me, R2 = OEt; в R = Et, R1 = Ph, R2 = OEt; г R = R2 = Ph, R1 = Me; д R = Ph, R1 =Me, R2 = OEt; e R = R1 = Ph, R2 = OEt;asR=4-MeOC6H4, R1 = Me, R2 = Ph; з R = 4-MeOC6H4, R1 = Me, R2 = OEt; и R = 4-МеОСгД,, R1 = Ph, R2 = OEt; к R = 4-MeC6H„, R1 = Me, R2 = OEt; л R = 4-MeC6H4, R1 = Ph, R2 = OEt.

Строение соединений 10а-в и 12а-л установлено методами ИК-, *Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота данными элементных анализов.

Особенностью 'Н-ЯМР спектров карбаматов 10а-в, анти- и сын-12а-л в ДМС0-06 является наличие больших констант спин-спинового взаимодействия вицинальных протонов в системе NH-CH-CH, что свидетельствует о существовании этих соединений в предпочтительной конформации с анти-анти расположением указанных протонов.

Следует отметить, что в 'Н-ЯМР спектрах арилзамещенных карбаматов 106,в наблюдается заметное экранирование одной из метильных групп ацетильных фрагментов по сравнению с другой (1.92 и 2.30 м.д.), что говорит о том, что эта группа попадает в конус экранирования анизотропного арильного заместителя. В то же время

CH3CN ORO

10а-в

химические сдвиги обеих метальных групп карбамата 10а имеют обычные значения (2.21 и 2.18 м.д.). Аналогичный анализ химических сдвигов неароматических протонов был проведен нами для соединений анти- и син-12а-л, на основании чего были установлены их относительные конфигурации. Так, например, в 'Н-ЯМР спектрах соединений 12г,ж метальная группа ацетильного фрагмента главного изомера значительно экранирована (1.91-1.92 м.д.) по сравнению с метальной группой минорного изомера (2.27-2.28 м.д.). Это свидетельствует о том, что указанная метильная группа в главном изомере сближена с арильным заместителем, что возможно лишь при (й*,Л*)-конфигу-рации этого изомера (анти-изомер).

2.2. Синтез этиловых эфиров 4-гидроксн-2-оксогексагидропнримидин-5-карбоновых кислот

Синтезированные ацилзамещенные фенилкарбаматы 12а-л содержат три электро-фильные карбонильные группы, вследствие чего могут реагировать с различными нуклеофильными реагентами с образованием продуктов замещения или присоединения. Последние самопроизвольно или путем несложных синтетических трансформаций далее могут быть превращены в различные азотсодержащие гетероциклы.

Так, нами показано, что соединения 12б,д,е,з-л легко реагируют аммиаком в ацетонитриле при комнатной температуре, в результате чего с выходами 62-98 % образуются этиловые эфиры 4-гидрокси-2-оксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот 14а,в-з. При использовании 10-кратного мольного избытка аммиака реакция заканчивается за сутки, а при использовании 50-60-кратного мольного избытка для завершения реакции необходимо 5.2-6.3 часов. Соединения 14а,в-з получаются, по-видимому, через стадию первоначального замещения фенокси-группы с последующей самопроизвольной циклизацией образующихся оксоалкилмочевин 13а,в-з.

н Шз /"/У1 ноХ"

о А 8 А ¥

о

12б,в,д,е,з-л 13а-з 14а-з

13,14 а Я = Е1, Я1 = Ме; б Я = Е^ Я1 = РЬ; вЯ = РЬ, Я1 = Ме; г Я = Ы1 = РЬ; д Я = 4-МеОС6Н4, Я1 = Ме; е Я = 4-МеОС6Н4, Я1 = РЬ; ж Я = 4-МеСбН4, Я1 = Ме; зЯ - 4-МеС$Н4, Я1 = РЬ.

Аналогичным образом протекает реакция карбамата 12в с аммиаком. Однако в этом случае образующаяся оксоалкилмочевина 136 не подвергается циклизации в пиримидин 146. Циклическая структура соединений 14а,в-з и ациклическая структура соединения 136 в кристаллическом состоянии и в растворах в ДМС0-06 однозначно следуют из анализа их ИК-, 'Н- и "С-ЯМР спектров.

Поскольку для реакции с аммиаком мы использовали карбаматы 12б,д,е,з-л в виде смесей двух изомеров, то следовало ожидать образования пиримидинов 14а,в-з по крайней мере также в виде двух диастереомеров. Однако, согласно данным 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии неочищенных продуктов они получаются в форме единственного диастереомера. Этот факт можно объяснить протеканием указанной реакции в условиях термодинамического контроля. Образование более стабильного изомера осуществляется, по-видимому, путем эпимеризации промежуточно получающихся оксоалкил-мочевин 13а,в-з в основной среде.

На основании больших величии константы спин-спинового взаимодействия протонов 5-Н и 6-Н, а также наличия дальней константы между протонами 5-Н и ОН в 'Н-ЯМР спехтрах растворов гидрокснпиримидинов 14а,в-з в ДМСО-П6 нами сделан вывод об экваториальной ориентации заместителей при атомах С(5), С<6) и аксиальном положении гидроксильной группы в молекулах этих соединений.

2.3. Синтез 5-ацил-4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов

С целью синтеза 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримвдин-2-онов нами изучена реакция фенилкарбаматов 106,в с аммиаком.

РЮ.

О^Ме

Т

О

МН3 СН3СМ

-Р1ЮН

106, в

О^Ме

Н!"тйА-!

о я о

15а,6

Ме

О^Ме

ийАн

П о

16а,б

15,16 а Я = РЬ; б Я = 4-МеОСбН,.

Реакцию проводили при действии на карбаматы 106,в избытка аммиака в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 1-2 часов. При этом с выходами 72-77 % были получены гидроксипиримидины 16а,б в виде смесей двух диастереомеров со значительным преобладанием одного из них (от 79 до 88 %).

Строение соединений 16а,б установлено методами ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота данными элементных анализов. Так, в 'Н-ЯМР спектрах этих соединений в ДМСО-Г)6 в области 5.76-6.12 м.д. наблюдаются сигналы протона гидроксильной группы, а в ВС-ЯМР спектрах в интервале 78.38-80.67 м.д. присутствуют сигналы полуаминального четвертичного атома углерода С(4).

На основании значений констант спин-спинового взаимодействия ^¡-цб-н, ''■Л-наон в 'Н-ЯМР спектрах растворов соединений 16а,б в ДМСО-й6 нами сделан вывод, что главные диастереомеры этих соединений имеют экваториальное расположение заместителей при С(5), С(б) и аксиальную ориентацию гидроксильной группы при С(4). Минорные диастереомеры отличаются от главных лишь конфигурацией при хиральном атоме углерода С(4) и имеют конформацию с экваториальной ориентацией гидроксильной группы. Таким образом, гетероциклизация промежуточно образующихся ациклических форм 15а,б в пиримидины 16а,б протекает с высокой диастереоселективностью. При этом в качестве главного изомера образуется диастереомер с (4Д*,5Л*,65* ^конфигурацией, а в качестве минорного - диастереомер с (4Л*,55*,6Я*)-конфигурацией.

В ходе изучения реакции фенилкарбаматов 106,в с аммиаком нами обнаружено, что при увеличении времени реакции помимо 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов 16а,б в качестве побочных продуктов образуются продукты расщепления пиримидино-вого цикла по связи С(4)-С(5) - уреиды 17а,б. Количество последних увеличивается с увеличением времени реакции и через 3 суток эти продукты становятся основными.

Схема образования соединений 17а,б включает, по-видимому, первоначальное депротонирование гидроксильной группы или группы N(3)-H под действием основания с последующим разрывом связи C(4)-C(s) в полученном анионе. Возможность протекания реакции по этой схеме была подтверждена квантово-химическими расчетами аЬ initio методом DFT (B3LYP/6-31+(d,p)).

О 16а, б

106,в

17а,б

16,17 a R = Ph; б R = 4-МеОС6Н4.

Строение уреидов 17а,б подтверждается, в частности, наличием в их 'Н ЯМР спектрах в области 10.32-10.38 м.д. уширенного синглетного сигнала протона группы МН, связанной с двумя ацильными группами, а также присутствием характерных сигналов диастереотопных протонов метиленового фрагмента в области 2.92-3.16 м.д.

При изучении взаимодействия карбаматов 12а,г,ж с аммиаком нами были получены результаты, в целом аналогичные описанным выше для соединений 106,в. Так, при длительном действии избытка аммиака (более 3 суток) на карбаматы 12а,г,ж в ацетонитриле при комнатной температуре получаются смеси изомерных уреидов 21а-в и 22а-в со значительным преобладанием первых. Очевидно, что уреиды 21а-в и 22а-в являются продуктами расщепления связи С(4)-С(5) в промежуточно образующихся 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онах 19а-в и20а-в.

Строение синтезированных соединений 21а-в, 22а-в установлено методами 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Так, в 'Н-ЯМР спектрах в ДМС0-06 в области 10.26-10.34 м.д. (для 21а-в) или 10.67-10.75 м.д. (для 22а-в) присутствует уширенный синглетный сигнал протона группы N11, связанной с двумя ацильными группами. В 13С-ЯМР спектрах уреидов 21а-в в интервале 172.37-172.33 м.д. наблюдается сигнал атома углерода карбонильной группы ацетамидного фрагмента, а в спектрах уреидов 22а-в в области 168.99-168.31 м.д. присутствует сигнал атома углерода карбонильной группы бенз-амидного фрагмента.

О О 21а-в

О

20а-в

22а-в

18-22 а Я = Ег; б Я = РЬ; в Я = 4-МеОС6Н4.

При кратковременном действии избытка аммиака на фенилкарбаматы 12а,г,ж в ацетонитриле при комнатной температуре в качестве главных продуктов реакции образуются гидроксипиримидины 19а-в. Так, при взаимодействии карбамата 12ж с 50-кратным избытком аммиака в течение 2 ч нами получен пиримидин 19в в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 82:18. Методом 'Н-ЯМР спектроскопии показано, что оба диастереомера имеют одинаковую относительную конфигурацию при атомах С(5> и С(б) (конформация 5е6е) и отличаются лишь конфигурациями при атоме С,4,.

2.4. Синтез этиловых эфиров 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот

Эфиры 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот, называемые соединениями Биджинелли, в настоящее время являются объектами интенсивных исследований, что связано их с высокой биологической активностью. На основе разработанного нами подхода к синтезу этиловых эфиров 4-гидрокси-2-оксогекса-гидропиримидин-5-карбоновых кислот (см. раздел 2.2) нами предложен новый общий способ получения соединений Биджинелли.

Первой стадией синтеза являлась реакция фенилкарбаматов 12б,в,д,е,з-л с избытком аммиака (в 10-60 раз), которая проводилась в ацетонитриле при комнатной температуре. После упаривания реакционных смесей и высушивания остатка, полученные гексагидропиримидин-2-оны 14а,в-з или оксоалкилмочевина 136 (см. раздел 2.2) на второй стадии были превращены в тетрагвдропиримидины 23а-з при кипячении в EtOH в присутствии 0.60-0.65 эквивалентов и-толуолсулъфокислоты в течение 1-1.7 ч. Выходы соединений 23а-з составили 51-80 % в расчете на исходные фенилкарбаматы 12б,в,д,е,з-л.

CU „R1

OEt

H 1 NH3

PhO^N,

О R О CH3CN 12б,вл,е,з-л

EtO^O

НО,

vV

HN^-NH

T

О 14а-з

TsOH

EtOH

EtO^O

RlyVR

HN,___NH

T

О 23а-з

14,23 a R = Et, R1 = Me; б R = Et, R1 = Ph; в R = Ph, R1 = Me; г R = R1 = Ph; д R = 4-MeOC6H4, R1 = Me; e R = 4-MeOC6H4, R1 = Ph; ж R = 4-MeC6H4, R1 = Me; 3R = 4-MeC6H4,R'=Ph.

Структура синтезированных соединений 23а-з подтверждена методами ИК-. 'Н-, 13С-ЯМР спектроскопии, а чистота данными элементных анализов. Так, в ИК спектрах этих соединений в интервале 1698-1726 см"1 наблюдается интенсивная полоса поглощения валентных колебаний сложноэфирной карбонильной группы, сопряженной с двойной связью пиримидинового цикла. Особенностью !Н-ЯМР спектров 6-арилзаме-щенных тетрагидропиримидинов 23б,г,е,з является значительное экранирование метильной группы сложноэфирного фрагмента. Действительно, если в соединениях 23а,в^,ж сигнал этой метильной группы проявляется в виде триплета с центром при 1.09-1.10 м.д., то в соединениях 23б,г,е,з центр триплета обнаруживается при 0.72-0.77 м.д. Данный факт связан с особенностью конформаций соединений 23б,г,е,з, в которых указанная метальная группы находятся над анизотропными арильными заместителями при атомах углерода С(4>.

2.5. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

Результаты, полученные в ходе изучения взаимодействия оксоалкилкарбаматов 106,в и 12а,г,ж с аммиаком (смотри раздел 2.3), были положены в основу общего двухстадийного однореакторного метода синтеза 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-2-онов 24а-е.

16 Я1 = Ме а II = РЬ; б Я = 4-МеОС6Н4; в Я = Е1.

19 Я1 = РЬ а Я = РЛ; б Я = РЬ; в а = 4-МеОС6Н4.

24 а Я = ЕЬ Я1 = Ме; 6Я = РЬ, Я1 = Ме; в Я = 4-МеОС6Н4, Я1 = Ме; г Я = Е^ Я1 = РЬ; д Я = Я1 = РЬ; е Я = 4-МеОС6Н„, Я1 = РЬ.

На первой стадии фенилкарбаматы Юа-в, 12а,г,ж были превращены в гидрокси-пиримидины 16а-в, 19а-в реакцией с избытком аммиака в ацетошггриле. После удаления растворителя и высушивания остатка, полученные соединения 16а-в, 19а-в были дегидратированы при кипячении в этаноле в присутствии ТбОН. Выходы пиримидинов 24а-е составили 56-71 % в расчете на исходные фенилкарбаматы 10а-в, 12а,г,ж.

НЫ^МН П О

24а-е

10а-в, 12а, г,ж

О

16а-в, 19а-в

Строение синтезированных соединений 24а-е подтверждено методами 'Н-, 13С-ЯМР спектроскопии, а чистота данными элементных анализов. Особенностью !Н-ЯМР-спектров 5-бензоилзамещенньпс тетрагидропиримидинов 24г-е является значительное сильнопольное смещение сигналов протонов метильной группы при атоме углерода С(6) по сравнению с 5-адилзамещенными аналогами 24а-в. Так, если в спектрах соединений 24а-в группа 6-СНз проявляется в вице синглетного сигнала в области 2.18-2.29 м.д., то в спектрах соединений 28г-е синглетный сигнал протонов группы 6-СНз наблюдается при 1.62-1.68 м.д. По-ввдимому, это различие связано с особенностью конформаций соединений 24г-е, в которых группа 6-СН3 попадает в область экранирования анизотропной бензоильной группы.

2.6. Синтез этиловых эфиров 2-оксотетрагидро-1,3-оксазин-5-карбоновых кислот

Второе направление синтетического использования р-ацилзамещенных фенилкар-баматов 12а-л связано с созданием О-нуклеофильного центра путем восстановления карбонильной группы с последующей внутримолекулярной гетероциклизацией с участием карбаматного фрагмента.

Таким образом, на основе реакции оксоалкилкарбаматов 12в,д,е,з-л, синтез которых был описан выше (смотри раздел 2.1), с натрийборгидридом в метаноле нами разработан новый подход к синтезу ранее труднодоступных этиловых эфиров 2-оксо-тетрагидро-1,3-оксазин-5-карбоновых кислот 26а-ж (выходы 46-70 %).

СООЕ1

РЮН у

26а-ж

25,26 а Я = Е^ Я1 = РЬ; б Я = РЬ, Я1 = Ме; в Я = РЬ, Я' = РЬ;гЯ = 4-МеОС6Н4, Я1 = Ме;

д Я = 4-МеОС6И,, Я1 = РЬ; е Я = 4-МеС6Н4, Я1 = Ме; ж Я = 4-МеС6Н4, Я1 = РЬ.

Следует отметить, что при восстановлении карбонильной группы исходных фенилкарбаматов 12в,д,е,з-л, приводящем к образованию соединений 25а-ж и, далее, оксазинов 26а-ж, возникает новый хиральный центр. Поскольку в этом синтезе мы использовали фенилкарбаматы 12в,д,е,з-л в виде смесей двух диастереомеров (см.

РЬО.

V

1А

'СООЕ1

О R 12вл,е,з-п

ЫаВН4

МеОН

о я

25а-ж

раздел 2.1), то в общем случае следовало ожидать образование оксазинов 26а-ж в виде четырех диастерсомеров. Действительно, методом 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии нами показано, что соединения 26а-ж образуются в виде двух-четырех диастереомеров со значительным преобладанием двух из них.

Путем анализа 'Н-ЯМР спектров технических образцов оксазинов 26а-ж, в том числе с использованием 'Н,'Н NOESY, нами определены относительные конфигурации и предпочтительные информации всех полученных диастереомеров. В качестве примера ниже приведен анализ спектральных параметров для соединения 26д, которое было выделено в виде смеси четырех диастереомеров в соотношении 42:4:47:7.

Для определения конфигурации и конформации каждого из изомеров соединения 26д нами проведен анализ химических сдвигов и вицинальных констант спин-спинового взаимодействия протонов 4-Н, 5-Н, 6-Н и N-H. Таким образом, из 'Н-ЯМР спектра оксазина 2бд в ДМСО-D^ найдено, что для одного из основных изомеров этого соединения (42 %) характерны высокие значения КССВ 3J4H,5h и 3J5H,6h (10.7 и 10.5 Гц, соответственно) и равенство нулю КССВ 3Л-н,4н- Эти данные однозначно свидетельствуют об аксиальном расположении протонов 4-Н, 5-Н и 6-Н в указанном изомере и, следовательно, о его (4#*,55'*,65*)-конфигурации. Также однозначно из 'Н-ЯМР спектра нами сделан вывод о (4Д*,5Л*,6й*)-конфигурации одного из минорных изомеров (7%) соединения 26д. На основании только данных 'Н ЯМР-спектроскопии другого основного (47%) и другого минорного (4%) диастереомеров оксазина 26д было невозможно надежное определение их относительных конфигураций и предпочтительных конформаций. Так, для 47%-ного изомера КССВ l/4Ili5H и Vjh,sh равны 3.7 и 3.4 Гц, соответственно, а КССВ 1/кн,4н составляет 3.2 Гц. Эти данные однозначно говорят лишь об аксиальной ориентации арильного заместителя при атоме углерода С(<ц этого диастереомера. Для минорного 4%-ного изомера 3Лн,5н и 1/;н,бн составляют 5.1 и 2.8 Гц, соответственно, a 3Jnh,4h равна 0 Гц. Эти данные свидетельствуют об экваториальном положении арильного заместителя при атоме углерода С(4) этого изомера. Окончательное определение ориентации заместителей при атомах С(б> и С(5) для обоих указанных изомеров нами было сделано на основании анализа 'Н/'Н NOESY соединения 26д.

Характеристическими взаимодействиями для минорного изомера (4%) в спектре 'Н,'Н NOESY являются взаимодействия между протонами при атомах С(6) и Cpj. Это однозначно свидетельствует об их диаксиальном положении. Таким образом, 4%-ный изомер имеет (4Я*,5Л*,65*)-конфигураиию. Для основного (47%) изомера в спектре 'Н,'Н NOESY имеется взаимодействие протона при атоме С(6) с орто-протонами 4-метоксифенильного заместителя при атоме С(4). Это говорит об их сближености и,

следовательно, об аксиальной ориентации протона 6-Н и метоксифенильного заместителя. Таким образом, 47%-ный изомер имеет (4Д*,5£*,6Д*)-конфигурацию.

(4/?*,5£>*,65*)-26д (4/?*,55*,6Я*)-26д (4Д*,5^*,6Я*)-26д (4К*,5/?*,65*)-26д

42 % 47 % 7 % 4 %

Аг=4-МеОС6Н4

Анализ полученных данных по изомерному составу соединения 26д показывает, что оба основных диастеремера (42% и 47%) имеют одинаковую относительную конфигурацию при атомах углерода С№ и С(5), а именно транс-конфигурацию и отличаются конфигурациями лишь хирального атома С(6). Это представляется весьма неожиданным, так как для получения соединения 26д мы использовали карбамат 12и в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 60:40, а выход в реакции составил 70%. Очевидно, что в ходе восстановления карбамата 12и произошла его эпимеризация (или интермедиата 25д). Протекание такой эпимеризации обусловлено, по-видимому, основной средой реакции и наличием этоксикарбонильной группы у хирального центра в соединениях 12и (или 25д).

3. Лг-(Тозилметил)замещенные мочевины в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений

ЛЦТозилметил)мочевины, в том числе А-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевины, являются электрофильно-нуклеофильными реагентами и могут служить многоцелевыми исходными соединениями в синтезе разнообразных азот- и кислородсодержащих гетероциклов на основе взаимодействии с различными нуклеофилами. В настоящей работе это продемонстрировано на примере синтеза функционализированных гексагид-ро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, 2,3-дигидрофуранов и пирролов. В качестве нуклеофилов мы использовали еноляты 1,3-дикетонов и Р-оксоэфиров.

3.1. Синтез гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов

Замещенные Лг-(тозилметил)мочевины могут быть использованы в синтезе разнообразных гидрированных пиримидинов. Ранее был описан синтез этиловых эфиров 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот, основанный на реакции №

(тозилметил)мочевин с натриевыми енолятами Р-оксоэфиров с последующей дегидратацией образовавшихся 4-гидроксигексагидрониримвдин-2-онов. С целью расширения синтетических возможностей этой реакции нами впервые изучено взаимодействие сульфона 6 с калиевым енолятом ацетилацетона, генерированным при обработке ацетилацетона спиртовым раствором гидроксида калия. Реакцию проводили в этаноле при комнатной температуре в течение 6.6 ч. При этом с выходом 53 % нами получен 5-ацетил-4-гидроксигексагидропиримидин-2-он 16а в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 86:14.

О^Ме

Х-«- „лш V

9 ° «V

^ I -™ кн -ни мн

0 РЬ КОН, ЕЮН о ЕЮН О

6 16а 246

Нами показано, что соединение 16а легко дегидратируется в присутствии ТзОН с образованием 5-ацетил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-она 246. Удобным способом синтеза последнего является однореакторный метод из сульфона 6 без выделения гидроксипиримидина 16а. С этой целью реакционную массу, полученную взаимодействием сульфона 6 и калиевого енолята ацетилацетона, подкисляли л-толуолсульфо-кислотой с последующим кипячением в течение 48 мин. Таким образом соединение 246 было получено с общим выходом 73 %.

3.2. Реакция Р-галоген-а-тозилзамещенных мочевин с енолятами Р-оксоэфиров и 1.3-днкарбонильных соединений

Аг-[(Р-Галоген-а-тозил)этил]мочевины, в отличие от М-(тозилметил)мочевин, имеют дополнительный электрофильный центр на Р-атоме углерода, что создает дополнительные возможности для синтеза гетероциклических соединений.

Нами изучена реакция Лг-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевин 8а-в с енолятами ¡3-оксоэфиров в ацетонитриле. Особенностью данной реакции является необходимость использования двукратного избытка енолята. Показано, что результат реакции зависит от строения нуклеофильного реагента и субстрата. Так, реакция сульфона 86 с натриевым енолятом ацетоуксусного эфира (116) и реакция 8в с натриевыми енолятами

ацетоуксусного и бензоилуксусного эфиров (116,в) приводят к образованию ранее неизвестных 5-уреидозамещенных 4,5-дигидрофуранов 27а-в с выходами 60-80%.

ВДХ * Хоов

86,в 11 б,в 27а-в

27 a R = Н, R1 = Me; б R = R1 = Me; в R = Me, R' = Ph.

Таким образом, формальным результатом реакции является замещение не тозиль-ной группы, а атома галогена. Это представляется весьма неожиданным, учитывая высокую нуклеофугносггь тозильной группы в реакциях амидоалкилирования. Нами предложена схема протекания процесса, объясняющая найденные закономерности.

Методом 'Н-ЯМР спектроскопии, в том числе с использованием lH,lH NOESY, найдено, что дигидрофуран 276 образуется исключительно в виде /яракс-изомера, в то время как 27в получается как смесь транс- и vuc-изомеров в соотношении 85:15.

Менее регионаправленно протекает реакция соединений 8а,6 с натриевыми енолятами ацетоуксусного и бензоилуксусного эфиров (116,в) в ацетонитриле. В этих случаях продуктами реакции являются смеси изомерных 5-уреидо- 27а, 28 и 4-уреидо-4,5-дигидрофуранов 29а,б со значительным преобладанием первых (80-84 %). Суммарные выходы дигидрофуранов составляют 71-79 %.

°yr

н 0 0 COOEt rt COOEt H,N HN COOEt

и Y s 0 ^ . Y ^

0 4HaN^Me NaH H

8a,б СНзСК! 27a, 28 29a,6

27a, 29a R = Me; 28,296 R = Ph.

Высокий синтетический потенциал дигидрофуранов 27а,б продемонстрирован нами на примере их кислотно-катализируемой рециклизации в малоизученные и труднодоступные этиловые эфиры Л-карбамоилпиррол-З-карбоновых кислот 30а,6.

R COOEt TsOH или HCI

Ж

R COOEt

0-я.

^ _ „ , N

Н2М N О^ X

н вон 0*кЫНг

27а,б 30а,6

27,30 а Я = Н, К1 = Ме; б Я = Я1 = Ме.

В ходе изучения реакции Л^-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевин 8а-в с енолятами р-оксоэфиров нами бьши обнаружены неожиданные превращения 8а-в под действием оснований. Так, при обработке соединений 8а,б фторидом калия в ДМФА протекает элиминирование элементов галогенводорода, в результате чего образуются мочевины 31а,б, представляющие собой ранее неизвестные типы енамидов. Иначе проходит реакция соединения 8в с карбонатами цезия или калия в ДМФА. В этом случае наблюдается также элиминирование элементов галогенводорода, однако при этом происходит миграция тозилыюй группы и получается енамид 32. Предложена схема протекания этих реакций, объясняющая найденные закономерности. ■

О Н СэгСОз О Тб к(_ О Те

Н ' н ' н

Ме дмФА к ДМФА р

32 8а,в 31а,б

31а Я = Ме; б Я = Н.

Характерным различием 'Н-ЯМР спектров изомерных енамидов 31а и 32 является мультиплетность сигналов протона при двойной связи. Так, если в соединении 32 это дублет квартета с химическим сдвигом 7.79 м.д. (Vnh.ch = 11.9, =1.1 Гц), то в

31а это квартет с химическим сдвигом 6.71 м.д. (3УСц,сю = 7.0 Гц).

4. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений

С целью поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений нами был осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS (ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk:.ru/PASS). Прогнозирование было осуществлено для всех полученных нами соединений. При этом, почти для всех из них

было предсказано проявление того или иного вида биологической активности с вероятностью более 70 %. Так, от соединений 4б-г, 6 с вероятностью 95-97 % можно ожидать проявления антибактериальной активности, от соединений 8а,б, 23а-г, 32 -ингибирования различных ферментов (вероятность 70-86 %), от соединений 4а, Юа,б, 12б-е,и-л, 24а,б - противовирусной активности (вероятность 70-81 %), от соединений 16а,б, 19в, 27а-в - противораковой активности (вероятность 74-80%), от соединений 2бб,г,е - активности, связанной с нормализацией сердечного ритма (вероятность 78-84%), от соединений 17а,б, 26а,в,д,ж - антидиабетического действия (вероятность 72-82%), от соединений 14г,е,з, 30а,б, 31а,б -нейротоксической активности (вероятность 72-85 %). Таким образом, биологическое тестирование всех синтезированных нами соединений представляется весьма перспективным.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что легкодоступные А/-(тозилметил)замещенные фенилкарбаматы, Лг-(тозилметил)замещенные мочевины и Л-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевины являются многоцелевыми реагентами в синтезе разнообразных азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений - 5-функционализированных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, 3-функциона-лизированных 4,5-дигидрофуранов и пирролов.

2. В результате изучения реакции Л^-(тозилметил)замещенных фенилкарбаматов с енолятами 1,3-дикетонов и р-оксоэфиров разработан общий метод синтеза ранее неизвестных фенил-Лг-(у-оксоалкил)карбаматов.

3. Разработаны новые методы получения 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидро-пиримидин-2-онов, основанные на реакции фенил-Лг-(у-оксоалкил)карбаматов с аммиаком или на реакции Л-(тозилметил)замещенных мочевин с енолятами 1,3-дикетонов. Кислотно-катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов. Предложен удобный однореакторный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов.

5. При изучении реакции фенил-Аг-(у-оксоалкил)карбаматов с аммиаком обнаружена перегруппировка промежуточно получающихся 5-ацил-4-гидроксигексагидропири-мидин-2-онов, протекающая с разрывом связи С(4)-С(5) и приводящая к образованию оксоалкилзамещенных уреидов.

6. Разработан новый метод получения этиловых эфиров 2-оксотетрагидро-1,3-оксазин-5-карбоновых кислот, основанный на восстановлении карбонильной группы фенил-

ЛЧу-оксоалкил)карбаматов натрийборгидридом с последующей самопроизвольной циклизацией образовавшихся спиртов.

7. Впервые получены ЛЧ(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевины и показано, что реакция этих соединений с енолятами (3-оксоэфиров приводит к образованию ранее неизвестных эфиров уреидозамещенных 4,5-дигацрофуран-З-карбоновых кислот. Обнаружена новая реакция рециклизации полученных соединений в ранее труднодоступные эфиры Лг-карбамоилпиррол-3-карбоновых кислот.

7. Обнаружено, что при обработке А'-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевин основаниями в результате дегидрогалогенирования образуются ранее неизвестные типы енамидов. При этом в зависимости от природы основания эта реакция протекает либо без миграции, либо с миграцией тозилыюй группы.

8. Изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано около 50 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов.

Список работ по теме диссертации

1. Kurochkin N.N., Fesenko A.A., Cheshkov D.A., Davudi М.М., Shutalev A.D. Unexpected pathway of the reaction of Ar-[(P-ha!ogeno-a-tosyl)alkyl]ureas with P-oxoester enolates. Synthesis of ethyl 5-ureido-4,5-dihydrofuran-3-carboxylates and N-carbamoylpyrrole-3-carboxylates // Tetrahedron Letters, 2011, Vol. 52, No. 1, P. 88-91.

2. Shutalev A.D., Kurochkin N.N. A new approach to the synthesis of Biginelli compounds II Mendeleev Communications, 2005, No. 2, P. 70-72.

3. Фесенко A.A., Курочкин H.H., Шуталев А.Д. ЛЦ(2-Галоген-1-тозил)алкил]мочевины в синтезе 4-фушеционализированных 2,3-дигвдрофуранов Ч Межвузовский Сборник научных трудов VII Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии", С. 129-130 (Саратов, июнь 2010 г.).

4. Шуталев А.Д., Курочкин Н.Н., Сивова Н.В., Бойко И.П. а-Тозидзамещенные (тио)-карбаматы в органическом синтезе // Тезисы докладов 4-го Международного симпозиума по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (ISPM-IV) и 13-й Международной конференции по химии соединений фосфора (ICCPC-XIII), С. 161 (Санкт-Петербург, 26-31 мая, 2002 г.).

5. Shutalev A.D., Kurochkin N.N. A new synthesis of Biginelli compounds // Book of Abstracts of XXIst European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, P-184 (Sopron, Hungary, September 12-15,2004).

6. Shutalev A.D., Kurochkin N.N. A new general approach to 5-iunctionally substituted pyrimidine-2-thiones(ones, imines) and related compounds // Book of Abstracts of the 39th Western Regional Meeting of American Chemical Society, A-21-A-22 (Sacramento, USA, October 27-30, 2004).

7. Shutalev A.D., Kurochkin N.N. A new approach to the synthesis of Biginelli compounds and their analogues // Proceedings of ECSOC-8, Paper A008, CD-ROM edition, ISBN 3906980-15-4, Editors: Julio A. Seijas & M. Pilar Vázquez Tato, Published in 2004 by MDPI, Basel, Switzerland

8. Nikolay N. Kurochkin, Dmitriy V. Goliguzov, Dmitriy A. Cheshkov, Anatoly D. Shutalev Unexpected result of reaction of P-halogen-a-tosyl-substituted ureas with p-oxoesters and 1,3-diketones. Synthesis of 3-acyl-substituted 5-ureido-4,5-dihydrofurans // Proceedings of ECSOC-IO, Paper A038, CD-ROM edition, ISBN 3-906980-18-9, Editors: Julio A. Seijas & M. Pilar Vázquez Tato, Published in 2006 by MDPI, Basel, Switzerland.

9. Шуталев А.Д., Курочкин H.H., Бойко И.П., Соколова Т.Д., Черкаев Г.В., Добрецова Е.К. Синтез нитрилов Лг-карбамоил- и Л^-этоксикарбонил-а-аминокислот // Тезисы докладов IX Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", С. 254-256 (Саратов, 26-28 сентября 2000 г.).

Ю.Шуталев А. Д., Курочкин Н.Н., Добрецова Е.К. Новый подход к синтезу соединений Биджинелли // Сборник научных трудов X Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", С. 314-317 (Саратов, 20-24 сентября 2004 г.).

11.Шуталев А.Д., Фесенко А.А., Соловьев П.А., Курочкин Н.Н. Полифункционализи-рованные циклические мочевины, тиомочевины и гуанидины: синтез и реакционная способность // Тезисы докладов Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", (Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006 г.).

12.Шуталев А.Д., Лапина Н.С., Курочкин Н.Н., Сивова Н.В. Реакция сс-амидоалкили-рования в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений с двумя гетеро-атомами И Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Казань, 21-16 сентября 2003 г.).

13.Курочкин Н.Н., Голигузов Д.В., Чешков Д.А., Шуталев А.Д. Синтез этиловых эфиров 5-уреидо-4,5-дигидрофуран-3-карбоновых кислот // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых", С. 39 (Астрахань, 10-12 сентября 2006 г.).

Подписано в печать:

26.04.2011

Заказ № 5414 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

1. Введение.

2. Синтез функционализированных

1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов/тионов и тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов/тионов (Литературный обзор).

2.1. Синтез 5-ацил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов/тионов.

2.1.1. Синтез 5-ацил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов/тионов методом Биджинелли.

2.1.2. Синтез 5-ацил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов/тионов методом Этвала.

2.1.3. Синтез 5-ацил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов/тионов на основе ^-(тозилметил-) и 7У-(азидометил)заметцсныых (тио)мочевин

2.2. Синтез тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов/тионов.

2.2.1. Синтез тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов/тионов реакцией 1,3-аминоспиртов с производными угольной (тиоугольной) кислот.

2.2.2. Внутримолекулярные циклизации УУ-замещенных карбаматов с участием карбонильной группы.

2.2.2. Внутримолекулярные циклизации ЛЦу-гидроксиалкил)карбаматов,

Аг-(у-гидроксиалкил)тиокарбаматов и родственных соединений.

2.2.4. Внутримолекулярные циклизации Озамещенных карбаматов.

2.2.5. Прочие методы синтеза тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов/тионов.

3. ]У-(Тозилметил)замещенные карбаматы и мочевины в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений

Обсуждение результатов).

3.1. Синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов

Лг-(тозилметил)карбаматов и 7У-(тозилметшг)мочевин.

3.2. #-(Тозилметил)замещенные карбаматы в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений.

3.2.1. Реакция ]У-(тозилметил)замещенных фенилкарбаматов с енолятами 1,3-ДИкетонов и Р-оксоэфиров.

Синтез фенил-А^-(3-оксоалкил)карбаматов.

3.2.2. Синтез этиловых эфиров 4-гидрокси-2-оксогексагидропиримидин-5-карбоновых кислот.

3.2.3. Синтез 5-ацил-4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов.

3.2.4. Синтез этиловых эфиров 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот.

3.2.5. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов.

3.2.6. Синтез этиловых эфиров 2-оксотетрагидро-1,3-оксазин-5-карбоновых кислот.

3.3. АЦТозилметил^амещенные мочевины в синтезе азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений.

3.3.1. Синтез гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов.

3.3.2. Взаимодействие р-галоген-а-тозилзамещенных мочевин с енолятами Р-оксоэфиров. Синтез фуранов и пирролов.

3.4. Потенциальная биЬлогическая активность синтезированных соединений

4. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

Актуальность работы. Реакция а-амидоалкилирования, заключающаяся во введении амидометильного фрагмента в органические соединения, широко используется в. органическом синтезе как общий метод образования связей углерод-углерод и угле-род-гетероатом, в частности в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. В качестве амидной компоненты для создания электрофильных амидоалкилирующих реагентов служат, как правило, алифатические, ароматические и гетероароматические амиды. Примеры использования в синтезах гетероциклов амидоалкилирующих реагентов на основе амидов угольной кислоты, в том числе карбаматов и мочевин достаточно ограничены. В то же время эти реагенты имеют один электрофильный центр в а-положении к атому азота и либо второй электрофильный центр (в случае карбаматов), либо нуклеофильный центр (в случае мочевин), что обеспечивает возможность протекания реакций гетероциклизации при взаимодействии с бис-нук-леофильными или нуклеофильно-электрофильными соединениями соответственно. Таким образом, использование указанных типов амидоалкилирующих реагентов в синтезе гетероциклических соединении, в частности азот- и кислородсодержащих, является весьма перспективным.

Важное значение для успешного протекания реакций амидоалкилирования играет уходящая группа в амидоалкилирующих реагентах. Последние должны легко получаться, быть активны и, в то же время, достаточно стабильны. Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова было показано, что таким требованиям отвечают 7У-(тозилметил)замещснные амиды. В развитие этих исследований представлялось целесообразным осуществить синтез ряда Лг-(тозилметил)замещенных карбаматов и мочевин с последующим изучением реакций этих соединений с нуклеофильными реагентами, содержащими дополнительный электрофильный или нуклеофильный центры в явном или замаскированном виде. При использовании в качестве последних енолятов кетонов становится возможным синтез таких важных классов гетероциклических соединений, как пиримидины, 1,3-оксазины, фураны, пирролы и т.д. Следует отметить, что различные представители этих соединений широко встречаются в природе, а также проявляют разнообразные виды биологической активности.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники".

Цели работы. Разработка новых общих методов синтеза азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений (пиримидинов, 1,3-оксазинов, фуранов, пирро-лов) на основе тУ-(тозилметил)замещенных карбаматов и мочевин. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:

1. Синтез амидоалкилирующих электрофильных реагентов - Лг-(тозилметил)заме-щенных карбаматов и мочевин.

2. Изучение реакций амидоалкилирования енолятов 1,3-дикарбонильных соединений и р-оксоэфиров полученными электрофильными реагентами.

3. Превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в азот- и кислородсодержащие гетероциклические соединения.

4. Исследование регио - и стереохимических аспектов проведенных реакций.

Научная новизна. В результате изучения реакции 7У-(тозилметил)замещенных фенилкарбаматов с енолятами 1,3-дикетонов и Р-оксоэфиров разработан общий метод синтеза ранее неизвестных фенил-Лг-(у-оксоалкил)карбаматов.

5. Выводы

1. Показано, что легкодоступные Лг-(тозилметил)замещенные фенилкарбаматы, Лг-(тозилметил)замещенные мочевины и Лг-[((3-галоген-а-тозил)этил]мочевины являются многоцелевыми реагентами в синтезе разнообразных азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений - 5-функционализированных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, 3-функцио-нализированных 4,5-дигидрофуранов и пирролов.

2. В результате изучения реакции А^-(тозилметил)замещенных фенилкарбаматов с енолятами 1,3-дикетонов и р-оксоэфиров разработан общий метод синтеза ранее неизвестных фенил-Аг-(у-оксоалкил)карбаматов.

3. Разработаны новые методы получения 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидро-пиримидин-2-онов, основанные на реакции фенил-7*/-(у-оксоалкил)карбаматов с аммиаком или на реакции 7У-(тозилметил)замещенных мочевин с енолятами 1,3-дикетонов. Кислотно-катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов. Предложен удобный однореакторный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов.

5. При изучении реакции фенил-Лг-(у-оксоалкил)карбаматов с аммиаком обнаружена перегруппировка промежуточно получающихся 5-ацил-4-гидроксигексагидро-пиримидин-2-онов, протекающая с разрывом связи С(4)-С(5) и приводящая к образованию оксоалкилзамещенных уреидов.

6. Разработан новый метод получения этиловых эфиров 2-оксотетрагидро-1,3-океазин-5-карбоновых кислот, основанный на восстановлении карбонильной группы фенил-Л^-(7:оксоалкил)карбаматов натрийборгидридом с последующей самопроизвольной циклизацией образовавшихся спиртов.

7. Впервые получены Л^-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевины и показано, что реакция этих соединений с енолятами Р-оксоэфиров приводит к образованию ранее неизвестных эфиров уреидозамещенных 4,5-дигидрофуран-З-карбоновых кислот. Обнаружена новая реакция рециклизации полученных соединений в ранее труднодоступные эфиры А^-карбамоилпиррол-З-карбоновых кислот.

7. Обнаружено, что при обработке Л^-[(Р-галоген-а-тозил)этил]мочевин основаниями в результате дегидрогалогенирования образуются ранее неизвестные типы енамидов. При этом в зависимости от природы основания эта реакция протекает либо без миграции, либо с миграцией тозильной группы.

8. Изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано около 50 новых

1 1 э соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и Н- и С-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов.

1. Biginelli P. Aldehyde-urea Derivatives of Aceto- and Oxaloacetic Acids // Gazz. Chim. Ital. 1893. - T. 23. - P. 360-413.

2. Snider В. В., Shi Z. Biomimetic Syntheses of Crimbines A, B, CI, and C2. Revision of the Structures of Ciimbines В and CI // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. - P. 38283839.

3. O'Reilly В. C., Atwal K. S. Synthesis of Substituted l,2,3,4-Tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters: the Biginelli Condensation Revised // Heterocycles. 1987. - Vol. 26. - P. 1185-1188. '

4. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый метод получения гидрированных пиримидин-2-тионов ПХГС. 1993. - № 12. - С. 1698-1699.

5. Hinkel L. Е., Hey D. Н. The Condensation of Benzaldehyde and Ethyl Acetoacetate with Urea and Thiourea // Reel. Trav. Chim. 1929. -Vol. 48. - P. 1280-1286.

6. Folkers K., Johnson Т. B. The Mechanism of Formation of Tetrahydropyrimidines by the Biginelli Reaction II J. Am. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55. - P. 3781-3791.

7. Sweet F. S., Fissekis J. D. On the Synthesis of 3,4-Dihydro-2(lH)-pyrimidones and the Mechanism of the Biginelli Reaction. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95. - P. 8741-8749.

8. Kappe С. O. A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Support for an N-acyliminium Ion Intermediate. // J. Org. Chem. — 1997. — Vol. 62. No 21. - P. 7201-7204.

9. Folkers K., Harwood H. J., Johnson Т. B. Researches on Pyrimidines. CXXX. Synthesis of 2-Keto-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines II J. Am. Chem. Soc. 1932. - Vol. 54. - P. 3751-3758.

10. Ehsan A., Karimullah И Pakistan J. Sci. Ind. Res. 1967. - Vol. 10. - P. 83-85 / CA. -1968.-Vol. 68.-78231z.

11. Бузуева A. M. Ацилирование 6-алкил-5-этоксикарбонил-2-гидрокси-4-метил-дигидропиримидинов и их 2-меркапто-аналогов // ХГС. — 1969. No 2. - С. 345347.

12. Sherif S. M., Youssef M. M., Mobarak К. M., Abdel-Fattah A.-S. M. A Convenient Synthesis of Thiazolopyrimidines, Thiazolodipyrimidines and Heterocyclothiazolo-pyrimidines // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49. - No 42. - P. 9561-9572.

13. Kappe С. O., Roschger P. Synthesis and' Reactions of "Biginelli Compounds" // J. Heterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26. - P. 55-64.

14. Kappe С. O., Uray G., Roschger P., Lindner W., Kratky C., Keller W. Facile Preparation and Resolution of a Stable 5-Dihydropyrimidinecarboxylic Acid. // Tetrahedron. 1992. - Vol. 48. - P. 5473-5480.

15. Завьялов С. И., Куликова JI. Б. ClSiMe3^MOA новая система для реакций Биджинелли. // Хим.-фарм. журн. — 1992. — Т. 26. - № 7-8. - С. 116-117.

16. Шуталев А. Д., Сивова H. В. Синтез 4-алкилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидроиири-мидин-2-онов реакцией Биджинелли // ХГС. 1998. - № 7. - С. 979-982.

17. Sharma S. D., Gogoi P., Konwar D. A Highly Efficient and Green Method for the Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2-(lH)-ones and 1,5-Benzodiazepines Catalyzed by Dodecyl Sulfonic Acid in Water // Green Chem. 2007. -Vol. 9. - P. 153-157.

18. Mamedov V. A., Mustakimova L. V., Gubaidullin А. Т., Vdovina S. V., Litvinov I. A., Reznik V. S. Dichloroacetylaroylmethanes as Two-Carbon Synthons in the Biginelli Reaction // Chem. Heterocycl. Compd. 2006. - Vol. 42. - No 9. - P. 1229-1232.

19. Ismaili L., Ubaldi S., Robert J.-F., Xiciuna A., Refouvelet B. An Efficient Two-Step Synthesis of 4-Methyl-l,2,3,5,6,10b-Hexahydropyrimido5,4-c.quinoline-2,5-diones via Biginelli Reaction // Heterocycles. -2007. Vol. 71. - No 4. - P. 925-932.

20. Mabry J., Ganem B. Studies on the Biginelli Reaction: A Mild and Selective Route to 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones via Enamine Intermediates // Tetrahedron Lett. -2006. Vol. 47. - No 1. - P. 55-56.

21. Debache A., Bouinoud В., Amimour M., Belfaitah A., Rhouati S., Carboni B. Phenylboronic Acid as a Mild and Efficient Catalyst for Biginelli Reaction, // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - No 32. - P. 5697-5699.

22. Zumpe F. L., Fluess M., Schmitz К., Lender A. Propane Phosphonic Acid Anhydride: A New Promoter for the One-Pot Biginelli Synthesis of 3,4-Dihydropyriraidin-2(lH)-ones // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - No 8. - P. 1421-1423.

23. Dubur G. Ya., Khanina E. L. Tetrahydropyrimidine-5-carboxylic Acid Amides // Chem. Het. Compd.- 1976. -Vol. 12.-No 2.-P. 191-193.

24. Кастрон В. В., Витолинь Р. О., Ханина Е. Л., Дубур Г. Я., Кименис А. А. Синтез и фармакологическая активность фторсодержащих производных 1,2,3,4-тетрагидро-пиримидина НХим.-фарм. журн. 1987. - Т. 21. - №. 8. - С. 948-952.

25. Hu Е. Н., Sidler D. R., Dolling U.-H. Unprecedented Catalytic Three Component One-Pot Condensation Reaction: An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones II J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 3454-3457.

26. Lu J., Bai Y., Wang Z., Yang В., Ma H. One-pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones Using Lanthanum Chloride as a Catalyst // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41.-P. 9075-9078.

27. Reddy С. V., Mahesh M., Raju P. V. K., Babu T. R., Reddy V. V. N. Zirconium(IV) Chloride Catalyzed One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2( 1 H)-ones // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 2657-2659.

28. Lin H., Ding J., Chen X., Zhang Z. An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1 H)-ones Catalyzed by KSF Montmorillonite. // Molecules -2000. Vol. 5. - P. 1240-1243.

29. Peng J., Deng Y. Ionic liquids catalyzed Biginelli reaction under solvent-free conditions . // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 5917-5919.

30. Yadav J. S., Reddy B. V. S., Srinivas R., Venugopal C., Ramalingam T. LiC104-Catalyzed One-Pot Synthesis of Dihydropyrimidinones: An Improved Protocol for Biginelli Reaction // Synthesis. 2001. - No 9. - P: 1341-1345.

31. Lu J., Bai Y. Catalysis of the Biginelli Reaction by Ferric and Nickel Chloride Hexahydrates. One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Synthesis. -2002.-No 4.-P. 466-470.

32. Kotharkar S. A., Nagawade R. R., Shinde D. B. Chlorosulfonic Acid Catalyzed Highly Efficient Solvent-Free Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones and Thiones // Ukrainica Bioorganica Acta. 2006. - Vol. 2. — P. 17-21.

33. Adib M., Ghanbary K., Mostofi M., Ganjali M.R. Efficient Ce(N03)3-6H20-Catalyzed Solvent-Free Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Molecules. — 2006. -Vol. 11.-P. 649-654.

34. Rani V. R., Shrinivas N., Kishan M. R., Kulkarni S. J., Raghavan K. V. Zeolite-Catalyzed Cyclocondensation Reaction for the Selective Synthesis of 3,4-Dihydro-pyrimidin-2(lH)-ones // Green Chem. -2001. Vol. 3. - P. 305-306.

35. Jain S. L., Singhal S., Sain B. PEG-Assisted Solvent and Catalyst Free Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidinones under Mild Reaction Conditions // Green Chem. 2007. - Vol. 9.-P. 740-741.

36. Han X., Xu F., Luo Y., Shen Q. An efficient One-Pot Synthesis of Dihydropyrimidinones by a Samarium Diiodide Catalyzed- Biginelli Reaction under Solvent-Free Conditions II Eur. J. Org. Chem. -2005. P. 1500-1503.

37. Zheng R., Wang X., Xu H., Du J. Bronsted Acidic Ionic Liquid: An Efficient and Reusable Catalyst for the Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Synth. Commun. —2006. — Vol. 36. — No. 11.-P. 1503-1513.

38. Manjula A., Rao B. V., Neelakantan P. An Inexpensive Protocol for Biginelli Reaction. // Synth. Commun. 2004. - Vol. 34. - No 14. - P. 2665-2671.

39. Nikham K., Daneshvar N. H4SiWi2O40-xH2O as a New Catalyst for the Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2-(lH)-one // Heterocycles. 2007. - Vol. 71. - No 2. - P. 373378.

40. Suzuki I., Suzumura Y., Takeda K. Metal Triflimide as a Lewis Acid Catalyst for Biginelli Reactions in Water // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - No 45. - P. 78617864.

41. Jain S. L., Sharma V. B., Sain B. Ruthenium-Catalyzed Biginelli Condensation: A Simple and Efficient One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones under Mild Reaction Conditions // J. Heterocycl. Chem. 2006. - Vol. 43. - No 3. - P. 777779.

42. Singh K., Arora D.} Singh S. Dowex-Promoted General Synthesis of N,N'-Disubstituted-4-aiyl-3,4-dihydropyrimidinones Using a Solvent-Free Condensation Protocol // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - No 25. - P. 4205^1207.

43. Wang D.-C., Guo H.-M., Qu G.-R. Efficient, Green, Solvent-Free Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones via Biginelli Reaction Catalyzed by Cu(N03)2-3H20 // Synth. Commun. -2010.-Vol. 40.-No 8.-P. 1115-1122.

44. Novokshonov V. V., Novokshonova I. A., Ushakov I. A., Medvedeva A. S. Element-Substituted Propynals in the Biginelli Reaction // Chem. Heterocycl. Compd. — 2006. -Vol. 42.-No 11.-P. 1492-1494.

45. Mukhopadhyay С., Datta A., Banik В. K. Dowex 50W in Aqueous Medium: Highly Efficient Biginelli Condensation Procedure for the Synthesis of 4-Aryl-3,4-dihydropyrimidones // Heterocycles -2007. Vol. 71. - No 1. - P. 181-188.

46. Fu N.-Y., Yuan Y.-F., Cao Z., Wang S.-W., Wang J.-T., Peppe C. Indium(III) Bromide-Catalyzed1 Preparation of Dihydropyrimidinones: Improved Protocol Conditions for the Biginelli Reaction // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - P. 4801-4807.

47. Bussolari J. C., McDonnell P. A. A New Substrate for the Biginelli Cyclocondensation: Direct Preparation of 5-Unsubstituted 3,4-Dihydropyrimidin-2( 1 H)-ones from a P-Keto Carboxylic Acid II J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 6777-6779.

48. Byk G., Kabha E. Anomalous Regioselective Four-Member Multicomponent Biginelli Reaction II: One-Pot Parallel Synthesis of Spiro Heterobicyclic Aliphatic Rings // J. Comb. Chem. 2004. - Vol. 6. - P. 596-603.

49. Shaabani A., Sarvary A., Rahmati A., Rezayan A. H. Ionic Liquid/Silica Sulfuric Acid Promoted Fast Synthesis of a Biginelli-Like Scaffold Reaction // Lett. Org. Chem. — 2007.-Vol. 4. No 1. - P. 68-71.

50. Burgart Y. V., Kuzueva O. G., Pryadeina M. V., Kappe С. O., Saloutin V. I. Fluoro-containing 1,3-Dicarbonyl Compounds in the Synthesis of Pyrimidine Derivatives // Russ. J. Org. Chem. 2001. - Vol. 37. - No 6. - P. 869-880.

51. Saloutin V. I., Burgart Y. V., Kuzueva O. G., Kappe С. O., Chupakhin O. N. Biginelli Condensations of Fluorinated 3-Oxo Esters and 1,3-Diketones // J. Fluorine Chem. -2000.-Vol. 103.-P. 17-23.

52. Wang M., Jiang H., Wang Z. Biginelli Condensationof Aliphatic Aldehydes Catalyzed by Zinc Methanesulfonate // J. Chem. Res. 2005. - P. 691-693.

53. Конюхов В. H., Сакович Г. С., Крупнова Л. В., Пушкарева 3. В. Синтез и исследование гетероциклических производных с биологической активностью. VI. Некоторые производные 3,4-дигидропиримидина // ЖОрХ. 1965. - Т. 1. - № 8. -С.1487-1489.

54. Zigeuner G., Hamberger H., Blaschke H., Sterk H. Über Heterocyclen, 12. Mitt.: Zur bromierung der 2-oxo-6-methyltetrahydropyrimidine II Monatsh. Chem. 1966. - Bd. 97.-S. 1408-1421.

55. Chiba T., Sato H., Kato T. Synthesis of Furo3,4-d.Pyrimidine Derivatives Using Ethyl 4-Bromoacetoacetate //Heterocycles. 1984. - Vol. 22. - No 3. - P. 493-496.

56. Lopez Aparicio F. J., Lopez Herrera F. J. Synthesis of (Polyhydroxyalkyl)heterocycles: Preparation of (Dihydroxyethyl)tetrahydropyrimidines // J. Carbohydr. Res. 1979. -Vol. 69. - No 1. - P. 243-246.

57. Valpuestra Fernandez M., Lopez Herrera F. J., Lupion Cobos T. Synthesis of 2-Methylthio- dihydropyrimidine Derivatives by Biginelli Type Reaction // Heterocycles. 1986. - Vol. 24. - No 3. - P. 679-686.

58. Valpuestra Fernandez M., Lopez Herrera F. J., Lupion Cobos T. Biginelli type reaction with Tetroses Derivatives // Heterocycles. 1988. - Vol. 27. - No 9. - P. 2133-2140.

59. Lopez Aparicio F. J.5 Lopez Sastre J. A., Molina Molina J. Syntesis of 21, 6-Anhydro-(perhydro-6-hydroxy-4-ß-D"tlireofuranosylpyrimidine) Derivatives // J. Carbohydr. Res. -1981. -Vol. 95.-P. 113-116.

60. Dondoni A., Massi A. Design and Synthesis of New Classes of Heterocyclic C-Glycoconjugates and Carbon-Linked Sugar and Heterocyclic Amino Acids by Asymmetric Multicomponent Reactions (AMCRs) // Acc. Chem. Res. 2006. - Vol. 39. -No 7.-P. 451-463.

61. Ashby J., Griffiths D. Some Base-Catalysed Ring Expansion and Ring Expansion-Ring Contraction Reactions of Ethyl 4-Chloromethyl-1,2,3,4-tetrahydio-6-methyli2-oxo-pyrimidine-5-carboxylate // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1975. - P. 657-662.

62. Bullock E., Carter R. A., Gregory B., Shields D. C. Ring Expansion of a Chloromethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one // Chem. Comm. 1972. - P. 97-98.

63. Singh K., Singh J., Deb P. K., Singh H. An Expedient Protocol of The Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis Using Carbonyl Equivalents // Tetrahedron. — 1999. — Vol. 55.-P. 12873-12880.

64. Folkers K., Johnson T. B. Researches on Pyrimidines. CXXXIII. Some Reactions and Derivatives of 2-Keto-4-phenyl-5 carbethoxy-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine // J. Am. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55. - P. 2886-2893.

65. Zigeuner G., Knopp C., Blaschke H. Über Heterocyclen, 48. Mitt.: Über Tetrahydro-6-methyl- bzw. 6-Phenyl-2-oxopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Derivate II Monatsh. Chem. 1976. - Bd. 107. - S. 587-603.

66. Khanina E. L., Silinietse G. O., Ozol Ya. Ya., Dubur G. Ya., Kimenis A. A. Synthesis and Pharmacological Investigation of Some Derivatives of 1,2,3,4-Tetrahydropyrimi-dine-5-carboxylic Acid // Chem. Het. Compd. ~ 1982. Vol. 18. - No 10. - P. 13211323.

67. Kadysh V. P., Stradyn' Ya. P., Khanina E. L., Dubur G. Ya., Mutsenietse D. Kh. Electrochemical Reduction of Hydrogenated 2-Pypimidones on Graphite Electrode // Chem. Het. Compd. 1982. - Vol. 18. - No 1. - P. 95-99.

68. Rutter H. A., Gustavson L. O. Synthesis of Some 2-Oxo-4-aryl-5-carbethoxy-6-trifluoromethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidines // J. Franklin Inst. ~ 1954. Vol. 258. -No 5.-P. 413-415.

69. Khanina E. L., Dubur G. Ya. Oxidation of Some Derivatives of Tetrahydropyrimidine-5-carboxylic Acid with Selenium Dioxide // Chem. Het. Compd. 1982. - Vol. 18. -No 4.-P. 412-414.

70. Khanina E. L., Mutsenietse D. Kh., Kadysh V. P., Dubur G. Ya. Synthesis and Properties of Derivatives of l,4-Dihydropyrimidine-5-carboxylic Acid // Chem. Het. Compd. 1986. - Vol. 22. - No 9. - P. 990-994.

71. Couto I., Tellitu I., Dominqez E. Searching for a Direct Preparation of Dihydiopyrimi-dine-5-carboxamides under Biginelli Reaction Conditions // Arkivoc. 2011. - P. 115126.

72. Chi Y.-F., Ling Y.-C. Pyrimidine Reseach: Synthesis of 2-Keto-1,2,3,4-Tetrahydro-Pyrimidines. The Reaction of Acetylacetone and Aldehyde on Urea H Acta Chim. Sinica 1956. - Vol. 22. - P. 177-183.

73. Chi Y.-F., Wu. Pyrimidine Reseach: Synthesis of 2-Keto-1,2,3,4-Tetrahydro-Pyrimi-dines. The Reaction of Benzoylacetone and Aldehyde on Urea // Acta Chim. Sinica -1956.-Vol. 22.-P. 184-187.

74. Ивановская JI. Ю., Дубовенко 3. Д., Мамаев В. П. Масс-спектры пиримидинов. II. 4,6-дизамещенные 2-оксо-5-ацилтетрагидропиримидины // Изв. СО АН СССР. -1969.-Т. 9.-№ 14.-С. 132-134.

75. Бакнбаев А. А., Филимонов В. Д. Мочевины в органическом синтезе. II. Синтез гидрированных акридин-1,8-дионов и 1,4-дигидропиридинов взаимодействием мочевин с 1,3-дикарбонильными соединениями // ЖОрХ. 1991. - Т. 27. - В. 4. -С. 854-859.

76. Zigeuner G., Nischk W., Juraszovits В. Über Heterocyclen, 14. Mitt.: 2-oxo- bzw. 2-Thiono-5-acyl-6-methyltetrahydropyrimidine // Monatsh. Chem. — 1966. Bd. 97. - S. 1611-1619.

77. Studer A., Hadida S., Ferritto R., Kim S.-Y., Jeger P., Wipf P., Curran D. P. Fluorous Synthesis: A Fluorous-Phase Strategy for Improving Separation Efficiency in Organic Synthesis // Science. 1997. - Vol. 275. - P. 823-826.

78. Studer A., Jeger P., Wipf P., Curran D. P. Fluorous Synthesis: Fluorous Protocols for the Ugi and Biginelli Multicomponent Condensations // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62.-P. 2917-2924.

79. Wipf P., Cunningham A. A Solid Phase Protocol of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis Suitable for Combinatorial Chemistry // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. -P. 7819-7822.

80. Perez R., Beryozkina T., Zbruyev O. I., Haas W., Kappe C. O. Traceless Solid-Phase Synthesis of Bicyclic Dihydropyrimidones Using Multidirectional Cyclization Cleavage II J. Comb. Chem. — 2002. — Vol. 4. -No 5. -P. 501-510.

81. Xia M., Wang Y.-G. Soluble Polymer-Supported Synthesis of Biginelli Compounds // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 7703-7705.

82. Valveide M. G., Dallinger D., Kappe C. O. Solid-Phase Synthesis of Dihydropyrimidones via Ar-Acyliminium Ion-Based a-Ureidoalkylations // Synlett. 2001. - No 6. - P. 741-744.

83. Ma Y., Qian C., Wang L., Yang M. Lanthanides Triflate Catalyzet Biginelli Reaction. One-Pot Synthesis of Dihydropyrimidinones Under Solvent-Free Conditions II J.Org. Chem. 2000. -Vol. 65. - P. 3864-3868.

84. Stadler A., Kappe C. O. Microwave-mediated Biginelli Reactions Revisited. On the Nature of Rate and Yield Enhancements // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2000. - P. -1363-1368.

85. Stadler A., Kappe C. O. Automated Library Generation Using Sequential Microwave-Assisted Chemistry. Application toward the Biginelli Multicomponent Condensation // J. Comb. Chem. -2001. Vol. 3. - No 6. - P. 624-630.

86. Matloobi M., Kappe C. O. Microwave-Assisted Solution- and Solid-Phase Synthesis of 2-Amino-4-arylpyrimidine Derivatives // J. Comb. Chem. 2007. - Vol. 9. - No 2. - P. 275-284.

87. Wannberg J., Dallinger D., Kappe C. O., Larhed M. Microwave-Enhanced and Metal-Catalyzed Functionalization of the 4-Aryl-Dihydropyrimidone Template // J. Comb. Chem. — 2005. Vol. 7.-No 4.-P. 574-583.

88. Yadav J. S., Reddy B. V. S., Reddy K. B., Raj K. S. Ultrasound-accelerated Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones with Ceric Ammonium Nitrate // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I ~ 2001. P. 1939-1941.

89. Liu C.-J., Wang J.-D. Ultrasound-Assisted Synthesis of Novel 4-(2-Phenyl-l,2,3-triazol-4-yl)-3,4-dihydropyrimidine-2(lH)-(thio)ones Catalyzed by Sm(C104)3 // Molecules 2009. - Vol. 14. - P. 763-770.

90. Chen X.-H., Xu X.-Y., Liu H., Cun L.-F., Gong L.-Z. Highly Enantioselective Organocatalytic Biginelli Reaction // J. Am. Chem. Soc. 2006. - Vol. 128. - No 46. -P.14802-14803.

91. Huang Y., Yang F., Zhu C. Highly Enantioselective Biginelli Reaction Using a New Chiral Ytterbium Catalyst: Asymmetric Synthesis of Diliydropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. -2005.-Vol. 127.-No 47.-P. 16386-16387.

92. Atwal K. S., Rovnyak G. C., O'Reilly B. C., Schwartz J. Substituted 1,4-Dihydropyri-midines. 3. Synthesis of Selectively Functionalized 2-Hetero-l,4-dihydropyrimidines // J. Org. Chem. 1989. - Vol. 54. - P. 5998-5907.

93. Zhang L., Rana Т. M. Solid-Phase Synthesis of a-(2-(Benzylthio)-l,4-dihydro-6-methyl-4-p-tolylpyrimidine-5-carboxamido) Acids: a New Strategy To Create Diversity in Heterocyclic Scaffolds II J. Comb. Chem. 2004. - Vol. 6. - No 6. - P. 457-459.

94. Kappe С. O. Highly Versatile Solid Phase Synthesis of Bioiiinctional 4-Aryl-3,4-dihyropyrimidines Using Resin-Bound Isothiourea Building Blocks and Multidirectional Resin Cleavage // Bioorg. Med. Chem. Lett- 2000. Vol. 10. - P. 4951.

95. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый метод получения гидрированных пиримидин-2-тионов IIХГС. 1993. -№ 12. - С. 1698-1699.

96. ИЗ. Шуталев А. Д., Кукса В. А. Новый метод синтеза 4-гидроксигексагидропирими-дин-2-тионов IIХГС. 1995. - № 1. - С. 97-103.

97. Шуталев А. Д., Кукса В.А. Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов IIХГС. — 1997. № 1. - С. 105-109.

98. Fesenko A. A., Shutalev A. D. Diastereoselective Synthesis of 5-Benzylthio- and 5-mercaptohexahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron Letters. 2007. - Vol. 48. - No 48. - P. 8420-8423.

99. Fesenko A. A., Cheshkov D. A., Shutalev A. D. Synthesis of Diethyl 2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydro- and hexahydropyrimidine-5-phosphonates // Mendeleev Communications. — 2008.-Vol. 18.-No 1.-P. 51-53.

100. Fesenko A. A., Tullberg M. L., Shutalev A. D. General Approach to 6-Tosyl-2,3,4,5-tetrahydro- IH-1,3-diazepin-2-oncs via Nucleophile-mediated Ring Expansion of Tetrahydropyrimidines // Tetrahedron. 2009. - Vol. 65. - No 11. - P. 2344-2350.

101. Fesenko A. A., Solovyev P. A., Shutalev A. D. A Novel Convenient Synthesis of 5-Acyl-1,2-dihydropyrimidin-2-ones via 4-Trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones II Tetrahedron. -2010. Vol. 66. - No 4. - P. 940-946.

102. Li W., Lam Y. Solid-Phase Synthesis of 3,4-Dihydro-2(lH)-pyrimidine-2-ones Using Sodium Benzenesulfinate as a Traceless Linker // J. Comb, Chem. — 2005. Vol. 7. -No 5.-P. 721-725.

103. Fauran C. P., Douzon C., Reynaud G. M, Sergant M. Y. Tetrahydro-l,3-oxazines // Ger. Offen. 2,221,409 (CI. C. 07d), 30 Nov 1972, Fr. Appl. 71 16,526, 07 May 1971; 11 pp. // Chem. Abstr. 1973. - Vol. 78. - 58434w.

104. Wang G., Ella-Menye J.-R., Sharma, V. Synthesis and antibacterial activities of chiral l,3-oxazinan-2-one derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - Vol. 16. - P. 2177-2181.

105. Krewell-Leuffen G. m. b. H. Stimulant Oxazines for the Central Nervous System // Fr. Ml626, Jan. 21, 1963; Ger. Appl. Aug. 30, 1960; 7 pp. // Chem. Abstr. 1963. - Vol. 58. - 12576f.

106. Singh S., Singh A. Synthesis of novel 3,6-Diaryltetrahydro-2H-l,3-oxazine-2-thiones /¡Indian J. Chem., SectB. 1994. - Vol. 33B. -P. 465-467.

107. Neffgen S., Keul H., Hocker H. Ring-opening Polymerization of Cyclic Urethanes and Ring-closing Depolymerization of the Respective Polyurethanes // Macromol. Rapid Commun. 1996. - Vol. 17. - No 6. - P. 373-382.

108. Lebedev B. V., Smirnova N. N., Kiparisova E. G. Calorimetric Studi of Tetrahydro-l,3-oxazin-2-one and Poly(oxy-l,3-propanediyliminocarbonyl), and the Polymerization/ Depolymerization Equilibrium // Macromol Chem. Phys. 1997. -Vol. 198.-No l.-P. 41-48.

109. Sharma S. Thiophosgene in Organic Synthesis // Synthesis 1978. - Vol. 11. - P. 803820.

110. Zanatta N., Squizani A. M. C., Fantinel L., Nachtigall F. M. Synthesis of TV-Substituted 6-Trifluoromethyl-l,3-oxazinanes II J. Brazil. Chem. Soc. 2005. - Vol. 16. - No 6A. -P. 1255-1261.

111. Ahn K. H., Lee S., Lim A. Asymmetric Aldol Reactions Employing a Camphor-Derived Chiral Oxazinone Auxiliary // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - No 19. - P. 5065-5066.

112. Ella-Menye J.-R., Sharma V., Wang G. New Synthesis of Chiral 1,3-Oxazinan-2-ones from Carbohydrate Derivatives // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - No 2. - P. 463469.

113. Chao W., Mahajan Y. R., Weinreb S. M. An Approach to Total Synthesis of the Cylindricine B Pyridoquinoline Subclass of Tricyclic Marine Ascidian Alkaloids // Tetrahedron Lett. -2006. Vol. 47. - P. 3815-3818.

114. Diaz D. J., Hylton K-G., McElwee-White L. Selective Catalytic Oxidative Carbonylation of Amino Alcohols to Ureas. // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. — No 2. -P. 734—738.

115. Kende A. S., Koch K., Dorey G., Kaldor I., Liu K. Enantioselective Total Synthesis of Lankacidin C // J. Am. Chem. Soc. 1993. ~ Vol. 115. - P. 9842-9843.

116. Ettmayer P., Hubner M., Gstach H. Addition of Methyl-3-aminobutanoate to Aldehydes Proceeds with ul-l,2-Induction // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - No 23.-P. 3901-3904.

117. Asao N., Shimada T., Tsukada N., Yamamoto Y. Highly Stereocontrolled and Concise Asymmetric Synthesis of the P-Lactam Framework via a TCC Method // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - No 45. - P. 8425-8428.

118. Kende A. S., Liu K., Kaldor I., Dorey G., Koch K. Total Synthesis of Macrolide Antitumor Antibiotic Lankacidin C. // J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol. 117. - P. 82588270.

119. Wang Y.-F., Izawa T., Kobayashi S., Ohno M. Stereocontrolled Synthesis of (+)-Negamycin from an Homo ally lamine by 1,3-Asymmetric Induction II J. Am. Chem. Soc. 1982. - Vol. 104. - P. 6465-6466.

120. Parker K. A., O'Fee R. Halonium-Initiated Cyclizations of Allylic Urethanes: Stereo-and Regioselectivity in Functionalizing the Olefinic Bond // J. Am. Chem. Soc. — 1983. -Vol. 105.-P. 654-655.

121. Williams A. L., Grillo T. A., Comins D. L. A Novel Free-Radical Ring Contraction of a Cyclic Carbamate II J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - No 6. - P. 1972-1973.

122. Mita T., Fukuda N., Roca F. X., Kanai M., Shibasaki M. Second Generation Catalytic Asymmetric Synthesis of Tamiflu: Allylic Substitution Route // Org. Lett. 2007. -Vol. 9. - No 2. - P. 259-262.

123. Urabe H., Aoyama Y., Sato F. Ring Opening of the Epoxide Moiety of (2S,3S,4S)-4-amino-2,3-epoxy-l-alkanol and its Derivatives: A Key Role of Ti(0-i-Pr)4 as a Mild Catalyst // Tetrahedron. 1992. - Vol. 48. - No 27. - P. 5639-5646.

124. Fisher M. J., Overman L. E. Intramolecular 7V-(Acyloxy)iminium Ion-alkyne Cyclocondensations. A New Route to Bicyclic a-Amino Ketones // J. Org. Chem. 1990. -Vol. 55. - No 5. - P. 1447-1459.

125. Brocherieux-Lanoy S., Dhimane H., Poupon J.-C., Yanucci C., Lhommet G. Synthesis of New Trialkylsilylmethyloxazinones via Intramolecular Trapping of (3-Silyl Carbo-cations by an JV-Boc group II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997. -P; 2163-2165.

126. Sakaitani M., Ohfune Y. Synthesis and Reactions of Silyl Carbamates.2. A New Mode of Cyclic Carbamate Formation from tert-Butyldimethylsilyl Carbamate // J. Am. Chem.

127. Soc.- 1990. -Vol. 112.-P. 1150-1158.

128. Kemp S. J., Bao J., Pedersen S. F. Selective Inversion of the Proximal or Distal Hydroxyl Groups in syn, syn-3-.V-(Alkoxycarbonyl)amino] 1,2-Diols via Sulfates // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - No 20. - P. 7162-7167. '

129. Robles-Machin R., Adrio J., Carretero J. C. Gold-Catalyzed Synthesis of Alkylidene-2-Oxazolidinones and l,3-Oxazin-2-ones // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - No 13. -P.5023-5026.

130. Kurihara Т., Matsubara Y., Osaki H., Harusawa S., Yoneda R. 2-Oxotetrahydro-l,3-oxazine: A Useful Intermediate for the Preparation of Tetrahydropyrimidine, Indolizine, and Quinolizidine Skeletons // Heterocycles. 1990. - Vol. 30. - No 2. - P. 885-896.

131. Caggiano L., Davies J., Fox D. J., Moody D. C., Warren S. A Novel Silica Catalysed Stereoselective Cyclic Carbamate and Carbonate Rearrangement // Chem. Commun. -2003.-P. 1650-1651.

132. Inesi A., Mucciante V., Rossi L. A Convenient Method for the Synthesis of Carbamate Esters from Amines and Tetraethylammonium Hydrogen Carbonate. // J. Org. Chem. -1998. Vol. 63. - No 4. - P. 1337-1338.

133. Casadei M. A., Moracci F. M., Zappia J., Inesi A., Rossi L. Electrogenerated Superoxide-Activated Carbon Dioxide. A New Mild and Safe Approach to Organic Carbamates II J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. No 20. - P. 6754-6759.

134. Фисюк А. С., Рыжова E. В., Унковский Б. В. Синтез Тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов и -2-тионов из Эфиров ^(З-Оксоалкил)карбаминовых и -дитиокарбамино-вых Кислот IIХГС. 1994. - № 2. - С. 260-265.

135. Wang C.-L. J., Calabrese J. C. Decarboxylative Cyclization of Allylic Cyclic Carbamates: Application to the Total Synthesis of (-)-Codonopsine // J. Org. Chem. — 1991. — Vol. 56. No 14. - P. 4341-4343.

136. Davies S. G, Garner A. C., Roberts P. M., Smith A. D., Sweet M. J., Thomson J. E. Oxazinones as Chiral Auxiliaries: Synthesis and Evaluation in Enolate Alkylations and Aldol Reactions // Org. Biomol. Chem. 2006. ~ Vol. 4. - P. 2753-2768.

137. Schunk S., Enders D. Solid-Phase Synthesis of P-Amino Ketones and Six-Ring Carbamates via Immobilized a-Alkoxycarbonylamino Sulfones // Org. Lett. 2001. -Vol. 3. - No 20. - P. 3177-3180.

138. Anzai M., Yanada R., Fujii N., Ohno H., Ibuka T., Takemoto Y. Asymmetric synthesis of p-2,3-Amino Acids by InI-Pd(0)-promoted Metalation and Addition of Chiral 2-Vinylaziridines // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - P. 5231-5239.

139. Sullivan J. M., Efner H. F. The Preparation of 6-Aryltetrahydro-l,3-oxazin-2-ones and Their Hydrolysis to 3-Substituted Propylamines // J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33. -No 5.-P. 2134-2136.

140. Kovacs J., Pinter I., Messmer A. Unprotected Sugar Phosphinimines: a Facile Route to Cyclic Carbamates of Amino Sugars // Carbohydr. Res. 1985. Vol. 141. - P. 57-65.

141. Yu C., Jiang Y., Liu B., Hu L. A Facile Synthesis of 2-oxazolidinones via Hofmann Rearrangement Mediated by Bis(trifluoroacetoxy)iodobenzene // Tetrahedron Lett. -2001.-Vol. 42.-P. 1449-1452.

142. Kim- Y. J., Varma R. S. Microwave-assisted Preparation of Cyclic Ureas from Diamines in the Presence of ZnO // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - Pi 72057208.

143. Nishikawa T., Urabe D.1, Tomita Ml, Tsujimoto T., Iwabuchi» T., Isobe M. One-Pot Transformation of Trichloroacetamide into Readily Peprotectable Carbamates // Org. Lett. -2006. Vol. 8. - No 15. - P. 3263-32.65.

144. Dinsmore C. J., Mercer S. P. Carboxylation and Mitsunobu Reaction of Amines to Give Carbamates: Retention vs Inversion of Configuration Is Substituent-Dependent // Org. Lett. 2004. - Vol. 6. - Vol. 17. - P. 2885-2888.

145. Tamaru Y., Bando T., Kawamura Y., Okamura K., Yoshida Z., Shiro M. Palladium-catalyzed Regio- and Stereo-selective Synthesis of Allylic Amines // Chem. Commun. ~ 1992.-P. 1498-1500.

146. Metzger S. H. Tetrahydro-2-imino-l,3-oxazines // U.S. Patent 3,479,351. Pub. Date: Nov. 18, 1969 // C.A., Vol. 72, 21699m, 1970

147. Baba A., Shibata I., Fujiwara M., Matsuda H. Novel Use of Organotin Halide-base Complex in Organic Synthesis. Cycloaddition reaction of Oxetane with Isocyanates // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol. 26. - No 42. - P. 5167-5170.

148. Baba A., Kashiwagi H., Matsuda H. Reaction of Carbon Dioxide with Oxetane Catalyzed by Organotin Halide Complexes: Control of Reaction by Ligands // Organo-m eta I lies — 1987.-Vol. 6.-No l.-P. 137-140.

149. Iwakura Y., Taneda Y. Isomerization of N-Substituted Glycidyl Carbamates // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. - P. 1992-1994.

150. Hayes C. J., Beavis P. W., Humphries L.A. Rh(II)-catalyzed Room Temperature Aziridination ofHomoallyl-carbamates // Chem. Commun. — 2006. — P. 4501-4502.

151. Donohoe T J., Chughtai M. J., Klauber D. J., Griffin D., Campbell'A. D. iV-Sulfonyl-oxy Carbamates as Reoxidants for the Tethered Aminohydroxylation Reaction // J. Am. Chem. Soc. -2006. Vol. 128. - No 8. - P. 2514-2515.

152. Djung J. F., Hart D. J., Young E. R. R. Vinyl and Alkynyl Pyrimidines as Michael Acceptors: An Approach to a Cylindrospermopsin Substructure // J. Org. Chem. — 2000. Vol. 65. - No 18. - P. 5668-5675.

153. Lesher G. V., Surrey A. R. A New Method for the Preparation of 3-Substituted-2-oxazolidones II J. Am. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. - P. 636-641.

154. Thompson C. D., Kinter M. T., Macdonald T. L. Synthesis and in Vitro Reactivity of 3-Carbamoyl-2-phenylpropenal: Putative Reactive Metabolites of Felbamate // Chem. Res. Toxicol. 1996. - Vol. 9. - No 8. - P. 1225-1229.

155. Engberts J.B.F.N., Strating J. The Mannich condensation of sulfinic acids, aldehyde and ethylcarbamate: Part II. The use of higher aldehyde II Reel. Trav. Chim. Pays-Bas.1965. Vol. 84. - No. 7. - P. 942-950.

156. Olijnsma Т., Engberts J.B.F.N., Strating J. The Mannich condensation of sulfinic acids with aldehydes and carboxamides, sulfonamides or lactams. Part IV // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1967. - Vol. 86. - No 5. - P. 463-473.

157. Дарст Т. Полифункциональные сульфоны // В кн: Общая органическая химия. — М.: Химия, 1983. Т. 5. - С. 349-371.

158. Petrini М. a-Amido sulfones as stable precursors of reactive iV-acylimino derivatives // Chem. Rev. -2005. Vol. 105. - P. 3949-3977.

159. Olijnsma Т., Engberts J.B.F.N., Strating J. Base-catalyzed elimination-addition reactions of ethyl TV-(tosylmethyl)- or ethyl iV-(tosylbenzyl)carbamate // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 1967. - Vol. 86. - P. 1281-1287.

160. Mecozzi Т., Petrini M. Synthesis of allylic and propargylic primary amines by reaction of organometallic reagents with a-amidoalkyl sulfones // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64.-P. 8970-8972

161. Waldner A., De Mesmaeker H.5 Lebreton J., Fritsch V., Wolf R.M. Ureas as backbone replacements for phosphodiester linkage in oligonucleotides // Synlett 1994. - P. 57— 61.

162. Glamkowski J.E., Chiang Y. Tetracyclic benzodiazepines. 3. Synthesis of 2,3-dihydro-l#-quinol,8-ab.[l,5]benzodiazepine ring system, and derivatives of potential biological interest// J. Heterocycl. Chem. 1987. - Vol. 24. - P. 733-737.

163. Xiao X., Ngu K., Chao C., and Patel D.V. Selective solid phase synthesis of ureas and hydantoins from common phenyl carbamates intermediates II J. Org. Chem. 1997. -Vol. 62.-P. 6968-6973.

164. Shutalev A.D., Kishko E.A., Alekseeva S.G. Unexpected 5-acethyl-4-hydroxy-4,5-dimethylhexahydropyrimidine-2-thione ring cleavage by the action of base // Chem. Heterocycl. Compd. 1999. - Vol. 35. - P. 750-751.

165. Вейгант-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / М.: Химия, 1968, С. 176.

166. Love В., Kormendy М. F. An Improved Synthesis of Carbamates // J. Org. Chem. -1963. Vol. 28. - No 12. - P. 3421-3426.