Синтез 2,5-дифункционально замещенных гидрированных пиримидинов и родственных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Фесенко, Анастасия Андреевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Фесенко Анастасия Андреевна
СИНТЕЗ 2,5-ДИФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИМИДИНОВ И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
02 00 03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
□□3176786
Москва, 2007
003176786
Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им М В Ломоносова
Научный руководитель
Доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич
Официальные оппоненты
Доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович (Институт органической химии РАН)
Доктор химических наук, доцент Белоглазкина Елена Кимовна (Московский государственный университет им М В Ломоносова)
Ведущая организация
Российский государственный университет нефти и газа им ИМ Губкина
Защита диссертации состоится «10» декабря 2007 г в 15 00 часов на заседании диссертационного совета Д 212 120 01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им MB Ломоносова по адресу 119571, г Москва, проспект Вернадского, д 86
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им Ломоносова С авторефератом диссертации можно ознакомится на сайте www mitht ru
Автореферат разослан «9» ноября 2007 г
Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный
сотрудник Лютик А И
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. 5-Функционально замещенные гидрированные пиримидин-2-оны, а также их 2-тиоксо- и 2-иминоаналоги представляют значительный интерес в связи с широким спектром биологической активности, проявляемой некоторыми представителями этого класса соединений Так в ряду эфиров и амидов 2-оксо(2-тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот найдены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов, селективными антагонистами а!а адреноцепторов, проявляют противовирусную и противобактериаль-ную активности и тд 5-Функционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-имины являются субъединицей ряда гуанидиновых алкалоидов (сакси-токсин, крамбесцин А, крамбесцин В, батзелладин В и т д), выделенных из морских организмов и проявляющих разнообразную биологическую активность В частности, некоторые из них активны по отношению к вирусу иммунодефицита человека Известно также, что некоторые 4-гидрокси- и 4-11-оксигексагидропиримидин-2-оны являются активными ингибиторами ферментов (протеаза ВИЧ, глюко- и галактозидаза и т д ) Все вышесказанное делает изыскание новых биологически активных препаратов среди 5-функционально замещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов, иминов) весьма перспективным Данные соединения представляют также существенный интерес как полупродукты при получении других классов гетероциклических соединений Это связано с наличием ряда активных функциональных групп в их молекулах, что и определяет их богатый синтетический потенциал
Однако, несмотря на высокую практическую значимость указанных соединений, в настоящее время существует лишь ограниченное число общих способов их получения Наиболее важными из них является конденсация Биджинелли и процедура Этвала, которые дают возможность получать 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины), содержащие при атоме С<5> лишь сложноэфирную, карбоксамидную, ацильную и нитрогруппы Следует отметить, что к началу данного исследования отсутствовали общие подходы к синтезу гидрированных пиримидинов, имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители
Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им М В Ломоносова были разработаны два общих метода синтеза 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов, иминов), основанных на реакции амидоалкилирования енолятов (3-оксо-эфиров и 1,3-дикарбонильных соединений а-тозилзамещенными мочевинами (тио-мочевинами, гуанидинами, карбаматами) Мы предположили, что использование в качестве нуклеофильных реагентов енолятов карбонильных соединений, имеющих в а-положении фосфор- или серосодержащий заместитель, может привести к получению соответствующих 5-функционально замещенных гидрированных пиримидинов
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им М В Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9-329
"Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники" Цель работы. Разработка общих методов синтеза гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропири-мидин-2-онов(тионов, иминов), имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись
а) синтез а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарбаматов, б) изучение реакций амидоалкилирования енолятов алкилтио-, арилтио-, арилсульфонил-и диэтоксифосфорилзамещенных кетонов полученными тозилзамещенными амидами,
б) превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в разнообразные 5-функционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины), а также тетрагидро-1,3-оксазин-2-оны
Научная новизна. Предложен и экспериментально реализован новый общий подход к синтезу функционально замещенных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), содержащих атом серы или фосфора при атоме
Впервые систематически изучена реакция а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами а-функционализированных кетонов и показано, что эта реакция протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию 5-функционально замещенных 4-гидроксигексагидропири-мидин-2-онов(тионов, иминов), их ациклических предшественников, или их смесей
Разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами кетонов с последующим замещением феноксигруппы на аминогруппу
Кислотно-катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(Д-тио)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов)
Впервые показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины, в отличие от их оксо- и тиоксо-аналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозилзамещенных 4-гид-роксигексагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы Предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки
Впервые разработан стереоселективный метод получения 5-(11-тио)-, 5-(арилсуль-фонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов(онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримиди-нов системой №ВН4 - СР3СООН
Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтоксифос-форил)тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов
Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений
Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов (тионов, иминов), тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, содержащих в пятом положении серу-и фосфорсодержащие заместители На основе разработанных методов осуществлен синтез более 100 новых гетероциклических соединений с потенциальной биологической активностью Они могут быть также использованы как исходные вещества в органическом синтезе
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 6 тезисов докладов (из них 5 на международных конференциях), 3 полных доклада на международных конференциях, 1 статья принята в печать Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 8-й, 9-й и 11-й Международных электронных конференциях по органическй химии (2004 г, 2005 г и 2007 г), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005 г ), 11-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов "Голубой Дунай" (Брно, 2005 г), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлынтейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006 г ), 4-й Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Салоники, 2006 г), Х1-Й Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии-2006" (Самара, 2006 г), Юбилейных научных чтений, посвященных 110-летию со дня рождения проф Н А Преображенского (Москва, МИТХТ, 2006 г)
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу 5-функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидро- и гексагидропиримидин-2-тионов/онов, содержащих гетероатом при атоме углерода С^, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ
Согласно нашему представленному ниже ретросинтетическому плану ключевыми соединениями для получения разнообразных гексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) (В) и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) (С), имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители, служат соответствующие 5-функционально замещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-оны(тионы, имины) (А)
В свою очередь, гидроксипиримидины (А) могут быть получены по двум альтернативным схемам Первая схема основана на реакции амидоалкилирования енолятов а-замещенных кетонов а-тозилзамещенными мочевинами (тиомочевинами, гуанидинами) (О) Вторая схема включает реакцию аммиака с оксоалкилзамещенными фенилкарбама-тами (Е), которые могут быть синтезированы амидоалкилированием енолятов а-заме-щенных кетонов а-тозилзамещенными фенилкарбаматами (Р) Исходные электрофиль-ные амидоалкилирующие реагенты (Б, Г) конструируются из соответствующих амидов, альдегидов и и-толуолсульфиновой кислоты
HN^NH
FG
R^H <V°H R-^Ts y
Г
o
X (B) FG
FG
RT^SCoh
HN.___.NH
T
X (A)
к'У + H2NVÑH ~ + [I
Y
X
(D)
Me
NH3
+
R. Лч
HN^,NH
^ (C) FG - функциональная группа ORO X = 0, S,N, Y = NH2,OPh CE)
^ - H FG FG V
YNrSfR-í>RV+Ph0YÍH
o
PhOv
(F)
1. Синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов
Первым этапом работы служил синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов, а именно а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарба-матов В качестве основного метода их синтеза нами была выбрана трехкомпонентная конденсация алифатических или ароматических альдегидов 1а-е с и-толуолсульфиновой кислотой 2 и соответствующими амидными компонентами За,б, 4, 5 в воде
Me-0"st ^ _ он
HjN^N^Ts X R
ба-м
H2N^nh2
4 NCN
NCN R
2a,б
NH,
H
PhO.___N.___,Ts
Y Y
O R
8a-r
1а И = Ме, б К = Е1, в Я = Рг, г Я = РИ, д Я = 4-МеС6Н4, е Я = 4-МеОС6Н4 За X = 8, б X = О
6а X = в, И = Ме, б X = 8, Я = Ег, в X = в, Я = Рг, г X = в, К = РЬ, д X = в, Я = 4-МеСбН4, е X = 8, Л = Н, ж X = О, Я = Ме, з X = О, Я = Е1, и X = О, И = Рг, к X = О, Я = РЬ, л X = О, И = 4-МеС6Н4, м X = О, Я = 4-МеОС6Н4 7а Я = Е^ б Я = Рг
8а Я = Ш, б Я = РЬ, в Я = 4-МеС6Н4, г Я = 4-МеОС6Н4
Синтез а-тозилзамещенных тиомочевин ба-д мы проводили при комнатной температуре в течение 24 ч с использованием эквимолярных количеств реагентов Аналогич-
ная реакция мочевины (36), альдегидов 1а-е и сульфиновой кислоты (2) протекает значительно быстрее и завершается за 2 часа при комнатной температуре Однако для подавления образования продуктов конденсации по обоим атомам азота мочевины мы использовали трехкратный мольный избыток мочевины Взаимодействием эквимоляр-ных количеств цианогуанидина (4), альдегидов 1.6,в и сульфиновой кислоты (2) в воде при комнатной температуре в течение 4 суток получены а-тозилзамещенные цианогуа-нидины 7а,б Синтез а-тозилзамещенных фенилкарбаматов 8а-г мы проводили в воде при 70 °С в течение 8 ч также с использованием эквимолярных количеств реагентов Тозилметилтиомочевина бе была получена реакцией Ы-(гидроксиметил)тиомочевины с сульфиновой кислотой 2 в воде при комнатной температуре в течение 24 ч Соединения ба-м, 7а,б, 8а-г представляют собой нерастворимые в воде твердые вещества, вследствие чего они были выделены из реакционных смесей простой операцией фильтрации в практически чистом виде с выходами 85-95 % и использовались в дальнейших реакциях без дополнительной очистки
2. Синтез 5-функционально замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) и/или их ациклических предшественников
Согласно изложенному выше ретросинтетическому плану на следующем этапе было необходимо разработать общие методы синтеза 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), содержащих в пятом положении связи C-S и С-Р С целью получения указанных соединений следовало систематически изучить реакцию а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарбаматов с соответствующими а-замещенными кетонами в присутствии оснований В качестве нуклеофильных реагентов в настоящей работе мы использовали кетоны, содержащие в а-положении фенилтио- и бензилтиогруппы, арилсульфонильные и диэтоксифосфорильную группы
2.1. Синтез 5-(Ы-тио)замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов)
Нами изучена реакция а-тозилзамещенных (тио)мочевин 6б,г,д,к-м с натриевыми енолятами а-(К-тио)замещенных кетонов, которые были генерированы обработкой соответствующих СН-кислот 9а-д гидридом натрия В свою очередь, сульфиды 9а-д получены взаимодействием хлорацетона, бромацетона или бромацетофенона с соответствующими меркаптанами в спирте с использованием КОН в качестве основания
Показано, что тиомочевины 66,г,д реагируют с натриевыми енолятами 9а-д в ацетонитриле или в ТГФ при комнатной температуре в течение 8-10 ч, в результате чего получаются соответствующие 5-(11-тио)замещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионы l la-г.и-м Очевидно, что на первом стадии реакции происходит нуклеофиль-ное замещение тозильной группы в 66,г,д с образованием оксоалкилзамещенных тиомочевин 10а-г.и-м. которые далее подвергаются самопроизвольной гетероциклизации Аналогичным образом протекает взаимодействие мочевин 6з,к с натриевыми енолятами метилкетонов 9а,в,г Продуктами реакции в этом случае являются гидроксипиримидин-
2-оны 11д-з В то же время образующиеся в реакции тозилмочевин бк-м с натриевыми енолятами фенилкетонов 96,д оксоалкилмочевины 10н-р циклизуются лишь частично, в результате чего образуются смеси мочевин 10н-р и их циклических изомеров - гидрок-сипиримидинонов 11н-р Следует отметить, что выходы продуктов в описанных выше реакциях составляют 60-90 %
т V' ♦ "У^
X и о
И2 №Н
X и бб,г,д,з,к
9а-Д
И,
кгУ'
Н2]Ч._.]ЧН О
¥
X
10а-м
Л2,
п
X
11а-м
РИ
О
К2
п т
о и
бк-м
И2
И2
>
ИаН
т
о
10н-р
РЬ
он
HN.___.N11
п
о
Пн-р
9а К1 = Ме, Я2 = РЬСН2, б И1 = РЬ, Я2 = РИСНг, вК1 = Ме, Я2 = 4-МеОСбН4СН2, г К1 = Ме, Л2 = РЬ, д Я1 = Я2 = РЬ
10,11а X = 8, Я = Р11, Я1 = Ме, Я2 = Вп, б X = Э, Я = РЬ, И1 = Ме, II2 = 4-МеОСбН4СН2, в X = в, Я = Я2 = РЬ, Я1 = Ме, г X = в, И. = Е1, Я1 = Ме, Я2 = РЬ, д X = О, Я = РЬ, Я1 = Ме, Я2 = Вп, е X = О, Я = РЬ, Я1 = Ме, Я2 = 4-МеОС6Н4СН2, ж X = О, Я = Я2 = РЬ, Я1 = Ме, з X = О, Я = Е1, Я1 = Ме, Я2 = РЬ, и X = 8, Я = Я1 = РЬ, Я2 = Вп, к X = 8, Я = 4-МеС6Н4, Я1 = Я2 = РЬ, л X = Э, Я = Я1 = Я2 = РЬ, м X = Б, Я = Е^ Я1 = Я2 = РЬ, н X = О, Я = Я1 = РЬ, Я2 = Вп, о X = О, Я = Я1 = Я2 = РЬ, п X = О, Я = 4-МеСбН4, Я1 = Я2 = РЬ, р X = О, Я = 4-МеОСбШ, Я1 = Я2 = РЬ
Строение всех полученных соединений установлено методами ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии Так, например, в 'Н-ЯМР спектрах растворов пиримидинов 11а-м в ДМСО-Ов присутствует сигнал протона гидроксильной группы в области 5 5-6 0 м д, а в 13С-ЯМР спектрах - сигнал в области 80 м д, принадлежащий атому углерода, связанному с гидроксильной группой В ЯМР спектрах смесей 10н-р и Пн-р наблюдаются спектральные признаки обеих изомерных форм Так, ациклические формы 10н-р в 'Н-ЯМР спектрах дают уширенный синглет протонов группы ИН2 в интервале 5 6-5 8 м д, дублет протона в а-положении к карбонильной группе при 5 3-5 4 м д, мультиплет протона в а-положении к группе N11 при 5 1-5 2 м д, а в 13С-ЯМР спектрах - сигнал в области 200 м д, принадлежащий атому углерода карбонильной группы
Установлено, что нуклеофильное замещение тозильной группы в сульфонах 6 и последующая гетероциклизация образовавшихся оксоалкилмочевин 10а-р протекают с высокой диастереоселективностью Гидроксипиримидины 11а-р образуются в виде одного диастереоизомера или в виде смеси двух диастрероизомеров с существенным преобладанием одного из них Главный диастереомер всегда имеет транс-расположе-
ние заместителей при атомах С(5) и С(6), что подтверждается большой величиной КССВ 3^5-н,б-н Минорный изомер имеет аксиальную ориентацию заместителя при атоме Сед Ориентация заместителей при четвертичном атоме углерода С(4) определена на примере соединения Из с использованием 'H NOESY Наличие кросс-пика протонов гидрок-сильной группы и аксиального атома водорода при С^) свидетельствует об аксиальной ориентации гидроксильной группы Этот факт также подтверждается наличием в 'Н-ЯМР спектре основного изомера соединения Из дальней константы спин-спинового взаимодействия 4./5_н>он Следует отметить, что в спектре минорного изомера эта константа отсутствует Таким образом, главный изомер имеет (411*,511*,6К*)-конфигурацию, а минорный (4К*,58*,6К.*)-конфигурацию
Нами изучено влияние времени реакции, природы растворителя и соотношения реагентов на выход и стереоселективность образования гидроксипиримидинов И Так, например, в случае образования пиримидинтионов переход от MeCN к ТГФ как растворителю приводит к увеличению выхода и снижению стереоселективности процесса Во всех случаях при 10% избытке нуклеофильного реагента выход в реакции существенно увеличивается, а в случае Ив также улучшается стереоселективность при проведении реакции в сухом MeCN
2.2. Синтез 5-сульфонилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов)
Для получения 5-сульфонилзамещенных 4-гидроксипиримидин-2-онов(тионов, иминов) мы использовали два альтернативных подхода Первый подход основан на реакции а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами а-сульфо-нилзамещенных кетонов В качестве нуклеофильных реагентов нами выбраны тозил-ацетон ("12а). тозилацетофенон (126) и фенилсульфонилацетофенон (12в) Сульфоны 12а,б были синтезированы взаимодействием а-галогензамещенных кетонов с и-толуол-сульфинатом натрия
Показано, что реакция тозилтиомочевин ба-в с натриевым енолятом тозилацетона 12а в сухом MeCN приводит к полностью диастереоселективному образованию 5-тозил-замещенных гидроксипиримидинтионов 13а-в В то же время, реакция тиомочевин ба-в с енолятом фенилсульфонилацетофенона 126 дает только продукты замещения тозиль-ной группы Образующиеся оксоалкилтиомочевины 14к-м не циклизуются в соответствующие гидроксипиримидины, что, по-видимому, связано с действием стереоэлект-ронных и пространственных факторов В случае реакции тозилзамещенных мочевин бз-м с енолятами кетонов 12а,б преимущественно образуются ациклические формы 14а-м Выходы соединений 13а-в, 14а-м составляют 80-90 %
На примере синтеза соединения 14в мы изучили влияние природы растворителя и соотношения реагентов на выход продукта и стереоселективность процесса Показано, что оба параметра реакции не зависят существенно от растворителя Действительно, при проведении реакции 6к с натриевым енолятом 12а и в сухом ТГФ и в сухом MeCN соотношение диастереомеров 14в составило около 60 40 Использование 10% избытка
нуклеофила также не повлияло на выход и стереоселективность, соотношение диасте-реомеров 14в осталось прежним, а выход составил 85 %
Н2]
+ N811 ®
Те
X и
Х = $, Я1 =РЬили
14а-м
13а-в
Н
N ^^Тв Ме^,
N0« К + О
Те
№Н I
7а,б 12а
NCN 15а,б
12а Я1 = Ме, Аг = 4-МеСбН4, б Я1 = РЬ, Аг = 4-МеС6Н4, в Я1 = Аг = РЬ 13а Я = Ме, 6Я = Е1, в Я= Рг
14а X = О, Я = Ей Я1 = Ме, Аг = 4-МеС6Н4, б X = О, Я = Рг, II1 = Ме, Аг = 4-МеС6Н4, в X = О, И = РЬ, Й7 =Ме, Аг = 4-МеСбШ, г X = О, Я = Аг = 4-МеСбШ, Я1 = Ме, д X = О, Я = 4-МеОСбН4, Я1 = Ме, Аг = 4-МеСбЕЦ, е X = О, Я = Е1, Я1 = РЬ, Аг = 4-МеС6Н4, ж X = О, Я = Я1 = РЬ, Аг = 4-МеС6Н4, з X = О, Я = Аг = 4-МеСбН4, Я1 = РЬ, и X = О, Я = 4-МеОСбН4, Я1 = РЬ, Аг = 4-МеС6ЕЦ, к X = Э, Я = Ме, Я1 = Аг = РЬ, л X = Б, Я = Ег, Я1 = Аг = РЬ, м X = в, Я = Рг, Я1 = Аг = РЬ 15а Я = Е1, б Я = Рг
Структура полученных соединений 13а-в. 14а-м установлена методами ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии Так, например, в 13С-ЯМР спектрах соединений 14а-в.е-м наблюдается сигнал карбонильного атома углерода в области 200 м д В 'Н-ЯМР спектрах этих соединений отсутствует сигнал протона гидроксильной группы, а имеется набор сигналов, аналогичный ранее описанному для соединений 10н-р Наличие суль-фонильного заместителя во всех полученных соединениях подтверждается их ИК-спектрами, в которых присутствуют две сильные полосы поглощения валентных колебаний группы БОг в интервалах 1300-1310 и 1140-1150 см"1 Следует также отметить, что гидроксипиримидины 13а-в в растворах в ДМС0-06 находятся в конформации с диэкваториальной ориентацией заместителей при Сед и С(6) и аксиальным положением гидроксильной группы
Нами также изучена реакция а-тозилзамещенных цианогуанидинов 7а,б с натриевым енолятом тозилацетона 12а в ТГФ и показано, что ее результатом является полностью стереоселективное образование 5-тозилзамещенных гидроксипиримидин-2-иминов 15а,б с выходом 67-78 %
Согласно изложенному выше ретросинтетическому плану нами разработан альтернативный способ получения тозилзамещенных оксоалкилмочевин Метод основан на
реакции а-тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами тозилзамещенных кетонов с последующим замещением феноксигруппы на аминогруппу под действием аммиака
Показано, что фенилкарбаматы 8а-г легко реагируют с тозилкетонами 12а,б в присутствии NaH, в результате чего с выходами 85-90 % получаются оксоалкилзамещенные фенилкарбаматы 16а-з Согласно данным 'Н-ЯМР спектроскопии последние образуются в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 60 40 (для 16а-д) и 70 30 (для 16е-з) На примере соединения 16г показано, что его выход и стереоселективность образования не меняются при переходе от MeCN к ТГФ Структура полученных соединений 16а-з подтверждена спектральными данными
Ph°YVTs + RSPTs NaH Ph%-MvRl
OR О SIS
8а-г 12a,б y 16а-з
Ts / NH3
Ts
VS£
HjN^N
HN___NH
Y
о
17в-д 14в-и
tV
Y
О R О
12а К1 = Ме, б Я1 = РЬ
14вЯ = РЬ, В.1 =Ме, гЯ = 4-МеС6Н4, Я1 = Ме, д Я = 4-МеОСбН4, Я1 = Мс, сИ = Е1, Я1 = РЬ, ж И = Я1 = РЬ, з Я = 4-МеСбН4, Я1 = РЬ, и Я = 4-МеОС6Н4, Я1 = РЬ
16а К = ЕЪ К1 = Ме, б Я = РЬ, К1 = Ме, в К = 4-МеС6Н4, Я1 = Ме, г Я = 4-МеОС6Н4, Л1 = Ме, д Я = Е1, Й1 = РЬ, е Я = Я1 = РЬ, ж Я = 4-МеСбН», К1 = РЬ, 1Я = 4-МеОС6Щ, Я1 =РЬ 17в Я = РЬ, Я1 =Ме, г Я = 4-МеСбН4, Я1 = Ме, д Я = 4-МеОСбЫ,, Я1 = Ме
Для получения тозилзамещенных гидроксипиримидинонов или их ациклических форм нами изучено замещение феноксигруппы в 16а-з на аминогруппу Установлено, что обработка 16д-з раствором аммиака приводит к образованию с высокими выходами соответствующих тозилмочевин 14е-и Следует отметить, что соотношение диастереомеров соединений 14е-и. полученных по двум альтернативным способам, различно, а именно при получении этих соединений из оксоалкилкарбаматов 16а-з количество главного диастереомера больше Мы показали также, что фенилкарбаматы 16в.г при взаимодействии с аммиаком дают только гидроксипиримидины 17г,д в виде единственного диастереомера, а карбамат 166 в тех же условиях превращается в смесь двух диастереомеров соединения 14в и гидроксипиримидина 17в в соотношении 86 14
2,3. Синтез 5-(диэтоксифосфорил)замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов)
Для получения 5-диэтоксифосфорилзамещенных гидроксипиримидинов мы изучили реакцию а-фосфорсодержащих кетонов 19а.б с тозилзамещенными (тио)мочевинами
6 Синтез исходных нуклеофильных реагентов 19а,б мы осуществляли реакцией Арбузова соответствующих галогензамещенных кетонов 18а-в с триэтилфосфитом В качестве побочных продуктов этой реакции получались фосфаты 20а,б Нами предложен удобный способ выделения фосфоната 19а из его смеси с фосфатом 20а. основанный на превращении фосфоната в натриевую соль под действием №Н, которая легко очищается от непрореагировавшего фосфата
RSr
OEt , л OEt
На. + P(OEt)3 RSrrOEt + RV°1'°Et
о О О сн2 о
18а-в «а,б 20а, б
OEt
НзС^^оШ TOEt
! Ö + NaH RrV°cH
. I ч
_12а_^ HN^NH
Н ^ x=s §
H2NynYTs
Х R \ Ph W™ ov-
6б,г,з,к \ I >6 ш + NaH
X R О 22а-г
x=s,o
18а R1 = Me, Hal = CI, б R1 = Me, Hal = Br, в R1 = Ph, Hal = Br 19,20a R1 = Me, б R1 = Ph
66 X = S, R = Et, г X = S, R = Ph, з X = O, R = Et, к X = O, R = Ph 21a R = Et, б R = Ph
22a X = S, R = Et, б X = S, R = Ph, в X = O, R = Et, г X = O, R = Ph
Показано, что натриевый енолят фосфоната 19а легко реагирует с а-тозилзамещен-ными тиомочевинами 66,г в ТГФ, в результате чего с выходами 75-80 % стереоселек-тивно образуются этиловые эфиры 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-фосфо-новых кислот 21а,б Фосфонат 196 также легко взаимодействует с тиомочевинами 66,г (в ТГФ) и мочевинами 6з,л (в MeCN) в присутствии NaH со стереоселективным образованием фосфорзамещенных оксоалкилтиомочевин 22а,б (65-70 %) и оксоалкилмочевин 22в,г (55-65 %) Циклизация соединений 22а-г в соответствующие гидроксипиримидины не происходит, что, по-видимому, обусловлено влиянием стереоэлектронных и пространственных факторов
Структура полученных соединений подтверждена методами ИК-, !Н-, 13С- и Р-ЯМР спектроскопии На основании большой величины КССВ 3Js-h,6-h и наличия дальней константы 4J5-h,oh в 'Н-ЯМР спектрах растворов гидроксипиримидинов 21 а, б в ДМСО-
Бб сделан вывод о диэкваторнальной ориентации заместителей при Сф и С(б>, а также об аксиальном положении гидроксильной группы в молекулах этих соединений Это подтверждается также методом *Н ТЧОЕЭУ по присутствию кросс-пиков протона группы ОН с аксиальным атомом водорода 6-Н и протонов 4-СНз группы с аксиальным атомом водорода 5-Н
3. Синтез 5-функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов)
Синтезированные 5-функционально замещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-оны(тионы, имины) и/или их ациклические предшественники могут являться исходными соединениями для получения разнообразных функционализированных соединений пиримидинового ряда Одной из таких синтетических трансформаций является их реакция дегидратации
3.1. Синтез 5-(К-тио)замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов)
Для получения 5-(К-тио)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов) 23 нами изучена дегидратация соответствующих гидроксипиримидинов 11а-м или смесей гидроксипиримидинов 11о-р с их ациклическими формами 10о-р
X И
6г,к
+
н,с
о
9а,в
1 №Н
К
И
2 ТвОН Н1Ч._!ЧН
Метод В П
X
23а-к
К1
О^РЬ
ТвОН
Метод А
— V4-
он
п
х
11а-и.о-р
.РИ
¥ о
10о-р
ОН РЬ
ЕгУ°
п в
11к-м
Твои -
-Н,0
и
¥
8
(К)
и
РЬ
¥
в
23л-н (Е1)
24а-в (8Е2)
23а X = Б, Я = РЬ, Я1 = Ме, Я2 = Вп, б X = О, Я = РЬ, Я1 = Ме, Я2 = Вп, в X = в, Я = РЬ, Я1 = Ме, Я2 = 4-МеОСбШСНг, г X = О, К = РЬ, Я1 = Ме, Я2 = 4-МеОСбН4СН2, д X = Э, Я = Я1 = РЬ, Я2 = Вп, е X = 8, Я = Я2 = РЬ, Я1 = Ме, ж X = О, Я = Я2 = РЬ, Я1 = Ме, з X = О, Я = Я1 = Я2 = РЬ, и X = О, Я = 4-МеС6Н4, Я1 = Я2 =РЬ, к X = О, Я = 4-МеОС6Н4, Я1 = Я2 =РЬ 23л, 24а Я = РЬ, 23м, 246 Я = 4-МеС6Н4, 23н, 24в Я = Е1
Мы использовали два альтернативных метода синтеза Первый метод (А) заключался в дегидратации выделенных гидроксипиримидинов (или их смесей с ациклическими формами) в присутствии ТвОН Второй метод (В) представлял собой однореакторный процесс и был основан на реакции тозилзамещенных (тио)мочевин 6г,к с енолятами сульфидов 9а,в с последующей дегидратацией полученных продуктов без их выделения путем подкисления реакционной массы и-толуолсульфокислотой Оба метода позволяют получать соответствующие тетрагидропиримидины с высокими выходами, однако общие выходы при использование метода В яаляются более высокими
Мы показали, что дегидратация гидроксипиримидинов 11а-м протекает за 1 5-2 ч при кипячении в ЕЮН в присутствии 30 мол % ТэОН В то же время для проведения дегидратации смесей 10о-р+11о-р требуется использование 100 мол % ТвОН в кипящем ацетонитриле Было найдено, что при дегидратации смесей 10о-р+11о-р в кипящем ЕЮН в тех же условиях проходит дегидратация только гидроксипиримидинов Ио-р, в то время как их ациклические формы 10о-р полностью сохраняются (согласно данным 'Н-ЯМР спектров выделенных продуктов) Таким образом нами получены тетрагидропиримидины 23 с выходами 75-90 % (по методу А) или 60-75 % (по методу В, в расчете на сульфон 6)
Следует отметить, что при дегидратации соединений 10к-м в качестве побочных продуктов получаются дигидротиофеновые производные 24а-в Образование этих соединений можно объяснить в рамках протекания процесса стабилизации промежуточно образующихся ацилиминиевых катионов (К) по внутримолекулярному механизму электрофильного замещения Структура всех полученных соединений подтверждена методами ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии
3.2. Синтез 5-арилсульфонилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов)
С целью синтеза 5-сульфонилзамещенных тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) 25, 26 нами изучена дегидратация соответствующих гидроксипиримидин-2-тионов(иминов) 13а-в, 15а,б или оксоалкил(тио)мочевин 14а-в.л
в02Аг 802АГ 802АГ Те
Иу^-уК1 КуА^.1*1 ТэОН ТэОН
Н21Ч.___1ЧН О ШЧ^т?** HN.___N11 Ш^ТЧПН
п п п п
X X X 8
14а-в,л 25 а-ж 13а-в
25а X = в, Я = Я1 = Ме, Аг = 4-МеС6Н4, б X = Я Я = Е1, Я1 = Ме, Аг = 4-МеС6Н4, в X = в, Я = Рг, Я1 = Ме, Аг = 4-МеС6Н4, г X = О, Я = Е^ Я1 = Ме, Аг = 4-МеСбЫ,, д X = О, Я = Рг, Я1 = Ме, Аг = 4-МеС6Н4, е X = 8, Я = Е1, Я1 = РЬ, Аг = РЬ, ж X = О, Я = РЬ, Я1 = Ме, Аг = 4-МеС6Н4
Показано, что дегидратация 13а-в и 14а-в,л проходит при кипячении этих соединений в спирте в течение 2 ч с использованием и-толуолсульфокислоты в качестве катали-
затора При этом для проведения дегидратации соединений 13а-в и 14а-в необходимо использовать 30 мол % TsOH, а для дегидратации 14л - 100 мол % TsOH Следует отметить, что дегидратация ациклических соединений 14а-в,л протекает, очевидно, через промежуточное образование их циклических изомеров Тетрагидропиримидины 25а-ж получены с высокими выходами и полностью охарактеризованы их ИК-, 'Н- и 13С-ЯМР спектрами, данными элементного анализа
Интересные результаты получены нами при изучении дегидратации тозилзамещен-ных гидроксипиримидин-2-иминов 15а,б
Н
Ts Ts H2NYNYTs
rYVMe "yV кон NCNR NaH RYXYMe Y Y Y
NCN NCN Мсч/\
26a,б i КОН I Y Ts
-1 O ,,
-H20 12a
'Л™ R-AMe "т^г
15a,б
Ts
HN^-NH -»- HN^NH + HN.___NH
¥ Y ч Y
NCN NCN V „ . У* NCN
15a,б 26a,б 22a,б
15a, 26a, 27a R = Et, 156, 266,276 R = Pr
Показано, что если синтез пиримидинов 15а,б реакцией гуанидинов 7а,б с тозил-ацетоном (12а) проводить, используя в качестве основания не №Н в МеСЫ, а КОН в спирте, то в значительных количествах наряду с гидроксипиримидинами образуются 5-тозилзамещенные тетрагидропиримидин-2-имины 26а,б Последние становятся единственными продуктами при увеличении времени реакции или повышении температуры Таким образом, нами установлена высокая склонность гидроксипиримидиниминов к дегидратации в присутствии оснований в отличие от их 2-оксо- и тиоксоаналогов
При изучении кислотно-катализируемой дегидратации тозилзамещенных гидроксипиримидиниминов 15а,б (25 мол % ТвОН) мы нашли, что помимо ожидаемых 5-тозил-тетрагидропиримидинов 26а,б неожиданно в значительных количествах получались также продукты миграции тозильной группы, а именно 4-тозилметилтетрагидропирими-дины 27а,б
Мы изучили влияние природы растворителя и катализатора на соотношение образующихся продуктов дегидратации Установлено, что при проведении реакции в кипящем этаноле в присутствии ТвОН образуются исключительно продукты перегруппировки 27а,б с выходами до 90 %
Те
Те
Те
Ме
ОН
¥
тел
Т
N11
-Н+
И НЛ.
Ме N11
лек
А
4-МеС6Н4§(0)0\
т
N04 26а,б
HN.___N11
п
NCN
Я
НРГ
___.N11
п
млч
27а,б
Те
Закономерности, найденные при изучении кислотно-катализируемой дегидратации гидроксипиримидинов 15а,б, хорошо объясняются в рамках предложенной нами схемы процесса, которая включает промежуточное образование карбокатионов А Последние выбрасывают протон с образованием либо 5-тозилзамещенных тетрагидропиримидинов 26а,б, либо термодинамически более стабильных аллилсульфонов В В результате аллильной перегруппировки аллилсульфоны В превращаются в изомерные им 4-тозил-метилтетрагидропиримидины 27а,б
3.3. Синтез этиловых эфиров 2-оксо-{или 2-тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-фосфоновы\ кислот
При получении 5-диэтоксифосфорилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов) 28а-д мы использовали две альтернативные методики
Нг^Г^Тз X Я
6а, б, г, з, к
1 №Н
Ме
2 ТвОН
Я HN
Р(0)(0Е1)2
Ме ТвОН
О
т
X
N11
г<ид1
Т н
19а
28а-д
Р(0)(0Е1)2 ОН
Ме
п в
21а
О* РШ
н
в к о
22а,б
Р(0)(0Е1)2
,ОН "РЬ
нм.___гчн
п в
"Л
ТзОН -
К
Р(О)(ОЕ02 РЬ
т
в
NH
28е,ж
28а Я = Ме, X = 8, б Я = Е1, X = Б, в Я = РИ, X = в, г Я = РИ, X = О, д II = Е1:, X = О, е 11 = Е1, ж II = Р11
16
Согласно первому (однореакторному) процессу мы проводили реакцию тозилзаме-щенных (тио)мочевин 6а,б,г,з,к с натриевым енолятом фосфоната 19а с последующей дегидратацией полученных гидроксипиримидинов без их выделения путем подкисления реакционной массы и-толуолсульфокислотой В случае пиримидинонов этот способ является единственным, так как выделение соответствующих гидроксипиримидинов оказалось невозможным Изучено влияние природы растворителя на выход тетрагидро-пиримидинов 28 и показано, что лучшим растворителем для получения пиримидинтио-нов 28а-в является ТГФ, а пиримидинонов 28г,д - МеСЫ Вторым методом синтеза тетрагидропиримидинов служила дегидратация гидроксипиримидинов или их ациклических изомеров Таким образом дегидратацией гидроксипиримидина 21а в кипящем ЕЮН в присутствии 30 мол % ТвОН нами получен фосфонат 286. а дегидратацией оксоалкилтиомочевин 22а,б в присутствии 100 мол % ТяОН (ЕЮН, кипячение) синтезированы фосфонаты 28е.ж
Диэтоксифосфорилзамещенные пиримидины 28а-ж получены с высокими выходами Их структура подтверждена методами ИК-, 'Н-, 13С- и 31Р-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов
4. Синтез 5-функционально замещенных гексагидропиримиднн-2-онов(тионов)
Полученные гидрокси- и тетрагидропиримидины могут также являться исходными веществами в синтезах разнообразных функционализированных соединений пиримиди-нового ряда Одной из таких реакций, изученных нами, является восстановление указанных соединений системой №ВН4-СР3СООН Данная система ранее была успешно использована на кафедре органической химии МИТХТ в синтезах циклических мочевин и тиомочевин
29а X = в, Я = РЬ, Я1 = Вп, б X = О, Я = РЬ, Я1 = Вп, в X = Э, Я = РЬ, Я1 = 4-МеОС6Н4СН2, г X = О, Я = РЬ, Я1 = 4-МеОС6Н4СН2, д X = в, Я = Я1 = РЬ, е X = О, Я = Я1 = РЬ, ж X = Б, Я = Е1, Я1 = РЬ, з X = О, Я = Е1, Я1 = РЬ
X
23а,б,г,ж
X
Ца-з
X
29а-з
ЧЫ Ме Н
29г
Н 30
Показано, что при обработке 5-(К-тио)замещенных 4-гидроксипиримидин-2-онов (тионов) 11а-з или тетрагидропиримидин-2-онов(тионов) 23а,б,г,ж этой восстанавливающей системой образуются соответствующие 5-(К-тио)замещенные гексагидропири-мидин-2-оны(тионы) 29а-з Установлено, что оптимальными условиями для получения 5-(11-тио)замещенных гексагидропиримиди-2-онов(тионов) является использование соответствующих гидроксипиримидинов при соотношении пиримидин ЫаВН4 СР3СООН 1 6 60 в безводном ТГФ при комнатной температуре в течение 4-8 ч При этом выходы продуктов в описанных условиях составляют 69-95 %
Следует отметить, что восстановление проходит с высокой степенью диастерео-селективности Полученные данные по стереоселективности процесса восстановления были объяснены в рамках протекания реакции по механизму через промежуточное образование соответствующих практически плоских ацилиминиевых катионов с последующим переносом гидрид-иона от объемного три(трифторацетокси)борогидрида натрия со стерически наименее затрудненной стороны
Соединение 29г. содержащее и-метоксибензилтиогруппу, путем кипячения в три-фторуксусной кислоте было превращено с выходом 63 % в 5-меркаптозамещенный гексагидропиримидинон 30 Последнее соединение является первым примером тиоана-лога известных ингибиторов протеазы ВИЧ
Восстановительная система КаВН4-СР3СООН была также успешно использована нами для получения 5-тозилзамещенного гексагидропиримидинтиона 31 из гидрокси-пиримидина 13а
Те Те Т8
1 рМе СР3СООМ у у СР3СООН | ^Г
НМ~,МН ТГФ ТГФ ШЧ^-ГШ
Т -^ Т « х т
§ X X
12а 21 >и. КаВн4 25а,г
Те СЕ3СООН Тя
ЕУЧч^ГШ О —_ ШЧ^ЛН
° 14а, б О
31 Я = Ме
Необходимо отметить, что восстановление гидроксипиримидина 13а протекает с полной диастереоселективностью, соединение 31 образуется с выходом 78 % в виде единственного диастереомера Нами показано, что в отличие от 5-(К-тио)-аналогов восстановление тозилзамещенных тетрагидропиримидинов 25а,г системой КаВН4-СРзСООН не происходит, что, по-видимому, связано с пониженной электронной плотностью на двойной связи Нам также не удалось осуществить синтез пиримидинов типа 31 восстановлением оксоалкилмочевин 14а.б в предположении их предварительной циклизации в соответствующие гидроксипиримидины
Нами показано, что при восстановлении 5-диэтоксифосфорилзамещенного пири-мидинтиона 21а системой NaBH4-CF3COOH в ТГФ с выходом 63 % полностью стерео-селективно образуется фосфонат 32 В то же время, при действии этого же восстановителя на соединение 22а (предполагалась его предварительная циклизации в соответствующий гидроксипиримидин) происходит лишь восстановление карбонильной группы в 22а с образованием фосфорилсодержащего спирта 33 Последнее соединение было получено с выходом 55 % также восстановлением оксоалкилтиомочевины 22а натрий-боргидридом в ЕЮН
fO(OEt)2 NaBH4 PO(OEt)2 Et.A.OH CF3COOH Et^^^A. ,лсн3 I | CHj тгф I I HN___NH -_-HN.___.NH
Y Y
s s
21a 32
PO(OEt)2 PO(OEt)2 NaBJ[4 PO(OEt)2
EtY^YPh CF3C00H EtYVpl1
H2N^NH o •* — HNS.NH —X " HN-,NII
п . Y тгф Y
22a S №ВНЛ S \/ S
— CF3COOHV PO(OEt)2 PO(OEt)2 7\
тгф EtyVPh EtrVPh c™°4h
H2N___NH OH HN.___NH ТГФ
Y Y
S 33 S 28e
Нами установлено, что диэтоксифосфорилзамещенный тетрагидропиримидин 28е не восстанавливается системой NaBH4-CF3COOH, что также, как в случае сульфонов 25а,г, связано, по-видимому, с пониженной электронной плотностью на двойной связи
Структура полученных соединений подтверждена методами ИК-, 'Н-, 13С -и Р-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов
5. Синтез 5-функционально замещенных тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов
Разработанные нами методы были использованы также в синтезе 5-функционально замещенных тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов
O^R1
PhO^^Nv^A.
NaBH,
Yx,T>s-
O R EtOH
C?°TR'
T1'
-PhOH
Ry^yR1 HN._____O
Y
O
O R
1ба-в.д 34a-r
34a R = Ph, R1 = Me, б R = 4-MeC6H4, R1 = Me, в R = Et, R1 = Me, г R = Et, R1 = Ph
19
Мы показали, что оксоалкилфенилкарбаматы 16а-в,д при восстановлении натрий-боргидридом в этаноле превращаются в соответствующие 5-тозилтетрагидро-1,3-окса-зин-2-оны 34а-г Очевидно, эта реакция протекает через стадию промежуточного образования гидроксиалкилфенилкарбаматов с последующим внутримолекулярным замещением феноксигруппы
Аналогичный прием использован нами для получения диэтилового эфира 2-оксо-тетрагидро-1,3-оксазин-5-фосфоновой кислоты 36
Н
РЬО____„
п Т
О РЬ
86
И
ЫаН
РЬО.
Р(0)(0Е1)2
я
о
19а,б
нш
Р(0)(0Е1)2 1
РЬ
ЕЮН
РЬ
РЬО.
2 КОН О
Р(0)(0Е1)2 РЬ
О РЬ о
35а,б
Р(0)(0Е1)2 РЬ^ А^РЬ
37
УгЧ-
О РЬ о
356
35аЯ = Ме,бЯ = РЬ
№ВН4 ЕЮН -РЮН
Н1\___О
п
О
36
На первой стадии нами синтезированы диэтоксифосфорилзамещенные фенилкарба-маты 35а,б при взаимодействии тозилфенилкарбамата 86 с натриевыми енолятами фосфонатов 19а,б Дальнейшее восстановление оксоалкилфенилкарбамата 356 натрий-боргидридом в этаноле привело к образованию целевого оксазина 36 Следует отметить, что щелочная обработка реакционной массы, образовавшейся при восстановлении 356. приводила к получению фосфорилзамещенного аллиламина 37
Структура полученных соединений подтверждена методами ИК-, 'Н-, 13С- и 31Р-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов
ВЫВОДЫ
1 Разработана новая общая стратегия синтеза функционально замещенных гекса- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов, их 2-оксо- и 2-иминоаналогов, содержащих атом серы или фосфора при атоме углерода С(5) Синтез основан на получении в качестве ключевых соединений соответствующих 4-гидроксигексагидропиримидинов, используя реакцию амидоалкилирования, с их последующими трансформациями В рамках реализации этой стратегии а) показано, что реакция а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами а-функционализированных кетонов протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию гидрокси-пиримидинов, их ациклических предшественников, или их смесей,
б) разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенил-карбаматов с енолятами кетонов с последующим замещением феноксигруппы на аминогруппу,
в) кислотно катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(R-tho)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов) Предложен удобный однореакторный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилиро-вания,
г) показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины, в отличие от их оксо- и тиоксо-аналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозилзамещенных 4-гидроксигек-сагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы В результате изучения влияния различных факторов предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки,
д) разработан стереоселективный метод получения ранее неизвестных 5-(Ы-тио)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов(онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримидинов системой натрийборгидрид - трифторуксусная кислота
2 Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтоксифос-форил)тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов
3 Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений Синтезировано более 100 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и ЯМР-спектрос-копии, данными элементных анализов
Список работ по теме диссертации
1 Fesenko А А, Shutalev A D Diastereoselective synthesis of 5-benzylthio- and 5-mercap-tohexahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron Letters - 2007 - Vol 48 - No 48 - P 84208423
2 Fesenko A A , Shutalev A D Synthesis of 5-(diethoxyphosphoryl)-substituted hydroge-nated pyrimidine-2-thiones // Proceedings of ECSOC-11, Paper A031, CD-ROM edition, ISBN 3-906980-19-7, Editors Julio A Seijas & M Pilar Vázquez Tato, Published in 2007 by MDPI, Basel, Switzerland
3 Шуталев А Д, Фесенко A A , Соловьев П A , Курочкин H H Полифункционализи-рованные циклические мочевины, тиомочевины и гуанидины синтез и реакционная способность // Тезисы докладов Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейлыытейна до современности", (Санкт-Петербург, 26-29 июня 2006
г)
4 Soloviev P A , Fesenko A A, Shutalev A D Synthesis of functionahzed hydrogenated py-nmidm-2-immes // Book of Abstracts of 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, 1-P035, С 197-198 (Thessalomki, Greece, August 27-31,2006)
5 Шуталев А Д, Фесенко A A , Степанова И В , Жукова Н С Новые технологические методы синтеза радиозащитных препаратов ряда 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии - 2006", Т 1, С 125-126 (Самара, 16-20 октября 2006 г )
6 Шуталев А Д, Фесенко А А , Степанова И В , Жукова Н С Синтез радиозащитных препаратов ряда 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов // Тезисы докладов Юбилейных научных чтений, посвященных 110-летию со дня рождения проф НА Преображенского, С 56 (Москва, 26-27 октября 2006 г)
7 Shutalev A D , Fesenko A A Unexpected tosyl migration in acid catalyzed dehydration of 4-hydroxy-4-methyl-5-tosyl- 2-cyaniminohexahydropynmidines // Proceedings of ECSOC-9,PaperA040, CD-ROM edition, ISBN 3-906980-16-2, Editors Julio A Seijas&M Pilar Vázquez Tato, Published in 2005 by MDPI, Basel, Switzerland
8 Shutalev A D , Fesenko A A, Soloviev P A Synthesis of 5-arylsulfonyl substituted pyri-midine-2-thiones(ones, ímines) // Book of Abstracts of 11th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, PO-23 (Brno, Czech Republic, August 28 - September 1, 2005)
9 Шуталев А Д , Фесенко А А Неожиданная миграция тозильной группы при дегидратации 4-гидрокси-4-метил-5-тозилгексагидропиримидин-2-иминов // Тезисы докладов Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 17-22 октября 2005 г )
10 Shutalev A D , Fesenko А А, Lonina N N Synthesis of 5-R-thio, 5-R-sulfinyl, 5-R-sulfo-nyl and 5-di(R-oxy)phosphoryl substituted hydrogenated pyrimidine-2-thiones/ones // Proceedings of ECSOC-8, Paper A009, CD-ROM edition, ISBN 3-906980-15-4, Editors Julio A Seyas & M Pilar Vázquez Tato, Published in 2004 by MDPI, Basel, Switzerland
11 Fesenko A A, Cheshkov D A, Shutalev A D Synthesis of diethyl 2-thioxo-1,2,3,4-tetra-hydro- and hexahydropyrimidine-5-phosphonates // Mendeleev Communications - В печати (per номер 07/2953)
Подписано в печать 07 11 07 Тираж 100 экз Отпечатано в типографии «ГЕЛИОПРИНТ» Заказ № 1055
Введение.
Синтез 5-функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидро- и гексагидропиримидин-2-тионов(онов), содержащих гетероатом при атоме углерода С(5) (Литературный обзор).
1.1. Синтез гидрированных пиримидин-2-тионов(онов), содержащих атом серы, кислорода или фосфора при С(5).
1.2. Синтез гидрированных пиримидин-2-тионов(онов), содержащих атом галогена при С(5).
1.3. Синтез 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов), содержащих атом азота при С(5).
Синтез 2,5-дифункционально замещенных гидрированных пиримидинов и родственных соединений (Обсуждение результатов).
2.1. Синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов.
2.2. Синтез 5-функционально замещенных 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) и/или их ациклических предшественников.
2.2.1. Синтез 5-(К-тио)замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов).
2.2.2. Синтез 5-сульфонилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов).
2.2.3. Синтез 5-(диэтоксифосфорил)замещенных 4-гидрокси-гексагидропиримидин-2-онов(тионов).
2.3. Синтез 5-функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов).
2.3.1. Синтез 5-(Я-тио)- и 5-арилсульфонилзамещенных 1,2,3,4тетрагидропиримидин-2-онов(тионов).
2.3.2. Синтез 5-диэтоксифосфорилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов)
2.3.3. Синтез тозилзамещенных
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов.
2.4. Синтез 5-функционально замещенных гексагидропиримидин-2-онов(тионов).
2.5. Синтез 5-функционально замещенных тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов.
Экспериментальная часть.
Выводы.
Актуальность работы. 5-Функционально замещенные гидрированные пиримидин-2-оны, а также их 2-тиоксо- и 2-иминоаналоги представляют значительный интерес в связи с широким спектром биологической активности, проявляемой некоторыми представителями этого класса соединений. Так^ в ряду эфиров и амидов 2-оксо(2-тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот найдены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно- сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия [1-3]. Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов [4], селективными антагонистами а^-адреноцепторов [5], проявляют противовирусную и противобактериальную активности [6] и т.д. 5-Функ-ционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-имины являются субъединицей ряда гуанидиновых алкалоидов (сакситоксин, крамбесцин А, крамбесцин В, батзелладин В и т.д.), выделенных из морских организмов [7-9] и проявляющих разнообразную биологическую активность. В частности, некоторые из них активны по отношению к вирусу иммунодефицита человека [10]. Известно также, что некоторые 4-гидрокси- и 4-К-оксигексагидропиримидин-2-оны являются активными ингибиторами ферментов (протеаза ВИЧ, глюко- и галактозидаза и т.д.) [11, 12]. Все вышесказанное делает изыскание новых биологически активных препаратов среди 5-функционально замещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов, иминов) весьма перспективным. Данные соединения представляют также существенный интерес как полупродукты для получения других классов гетероциклических соединений. Это связано с наличием ряда активных функциональных групп в их молекулах, что и определяет их богатый синтетический потенциал.
Однако, несмотря на высокую практическую значимость указанных соединений, в настоящее время существует лишь ограниченное число общих способов их получения. Наиболее важными из них являются конденсация Биджинелли [13, 14] и процедура Этвала [14], которые дают возможность получать 1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-оны(тионы, имины), содержащие при атоме С(5) лишь сложноэфирную, карбоксамидную, ацильную и нитрогруппы [15-18]. Следует отметить, что к началу данного исследования отсутствовали общие подходы к синтезу гидрированных пиримидинов, имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители.
Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова были разработаны два общих метода синтеза 5-ацилзамещенных гидрированных пирими-дин-2-онов(тионов, иминов), основанных на реакции амидоалкилирования енолятов Р-оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений а-тозилзамещенными мочевинами (тиомочевинами, гуанидинами, карбаматами) [19-23]. Мы предположили, что использование в качестве нуклеофильных реагентов енолятов карбонильных соединений, имеющих в а-положении фосфор- или серусодержащий заместитель, может привести к получению соответствующих 5-функционально замещенных гидрированных пири-мидинов.
Цель работы: Разработка общих методов синтеза гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-онов(тионов, иминов), имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:
• синтез а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарба-матов;
• изучение реакций амидоалкилирования енолятов алкилтио-, арилтио-, арил-сульфонил- и диэтоксифосфорилзамещенных кетонов полученными тозил-замещенными амидами;
• превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в разнообразные 5-функционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины), а также тетрагидро-1,3-оксазин-2-оны.
Научная новизна. Предложен и экспериментально реализован новый общий подход к синтезу функционально замещенных гекса- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов (тионов, иминов), содержащих атом серы или фосфора при атоме С(5).
• Впервые систематически изучена реакция а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами а-функционализированных кетонов и показано, что эта реакция протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию 5-функционально замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), их ациклических предшественников, или их смесей.
• Разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами кетонов с цоследующим замещением фенокси-группы на аминогруппу.
• Кислотно-катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(R-tho)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтокси-фосфорил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов).
• Впервые показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины, в отличие от их оксо- и тиоксоаналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-2-иминов. Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы. Предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки.
• Впервые разработан стереоселективный метод получения 5-(R-tho)-, 5-(арил-сульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов(онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримидинов системой NaBH4 - CF3COOH.
• Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтокси-фосфорил)-тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов.
• Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.
Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-2-онов(тионов, иминов), тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, содержащих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители. На основе разработанных методов осуществлен синтез более 100 новых гетероциклических соединений с потенциальной биологической активностью. Они могут быть также использованы как исходные вещества в органическом синтезе.
1. Синтез 5-функционально замещенных 1,2,3?4-тетрагидро- и гексагидропиримидин-2-тионов(онов), содержащих гетероатом при атоме углерода С(5)
Литературный обзор)
Настоящий обзор посвящен рассмотрению способов получения 5-функцио-нально замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов) и гексагидро-пиримидин-2-онов(тионов), строение которых можно представить следующими общими формулами:
FG
R R X
FG R r2
R ^ R X где X = О, S; R, R1, R2, R3 - атом водорода, алкильные, ар ильные группы и т.д.; FG - заместитель, связанный с пиримидиновым кольцом через гетероатом, такой как N, S, О, Р, или гетероатом (F, CI, Br, I).
Эти способы включают получение 5-гетероатомзамещенных пиримидинов из ациклических предшественников или путем модификаций уже готовых гетероциклических систем.
Выводы
1. Разработана новая общая стратегия синтеза функционально замещенных гекса- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов, их 2-оксо- и 2-иминоаналогов, содержащих атом серы или фосфора при атоме углерода С(5). Синтез основан на получении в качестве ключевых соединений соответствующих 4-гидроксигексагидропирими-динов, используя реакцию амидоалкилирования, с их последующими трансформациями. В рамках реализации этой стратегии:
• показано, что реакция а-тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами а-функционализированных кетонов протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию гидроксипиримидинов, их ациклических предшественников, или их смесей;
• разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами кетонов с последующим замещением фенокси-группы на аминогруппу;
• кислотно катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(R-tho)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфо-рил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов(онов), Предложен удобный одно-реакторный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилирования;
• показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины, в отличие от их оксо- и тиоксоаналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов. Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозил-замещенных 4-гиДроксигексагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы. В результате изучения влияния различных факторов предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки;
• разработан стереоселективный метод получения ранее неизвестных 5-(R-tho)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов (онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримидинов системой натрийборгидрид - трифтор-уксусная кислота.
2. Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтоксифос-форил)тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов.
3. Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано более 100 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, данными элементных анализов.
1. Карре, С.О. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type a literature survey II Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. - 2000. - Vol. 35. - No. 12. - P. 1043-1052.
2. Atwal K.S., Swanson B.N., Unger S.E., Floyd D.M., Moreland S., Hedberg A., O'Reilly
3. B.C. 3-Carbamoyl-4-aryl-l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic Acid Esters as Orally Effective Antihypertensive Agents // J. Med. Chem. 1991. - Vol. 34. - P. 806811.
4. Mayer T.U., Kapoor T.M., Haggarty S.J., King R.W., Schreiber S.L., Mitchison T.J. Small-Molecule Inhibitor of Mitotic Spindle Bipolarity Indentified in a Phenotype-Based Screen // Science. 1999. - Vol. 286. - P. 971-974.
5. Карре C.O. 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis // Tetrahedron. 1993. -49-6937-6963.
6. Heys L., Moore C.G., Murphy P.J. The Guanidine Metabolites of Ptilocaulis Spiculifer and Related Compounds; Isolation and Synthesis // Chem. Soc. Rev. 2000. - Vol. 29. - P. 5767.
7. Palagiano E., De Marino S., Minale L., Riccio R., Zollo F., Iorizzi M., Carre J.B., Debitus
8. C., Lucarain L., Provost J. Ptilomycalin A, Crambescidin 800 and Related New Highly
9. Cytotoxic Guanidine Alkaloids from the Starfishes Fromia monilis and Celerina heffernani //Tetrahedron. 1995. -Vol. 51. -No. 12. - P. 3675-3682.
10. Jiricek R., Lehmann J., Rob В., Scheuring M. Competitive inhibition of glycoside hydrolases by l,3-diamino-l,3-dideoxy-tetritols and their cyclic carbonic and thiocarbonic amides // Carbohydr. Res. 1993. - Vol. 250. - No. 1. - P. 31-44.
11. Biginelli P. Derivati aldeidureidici degli eteri acetil- ed ossal-acetico // Gazz. Chim. Ital. -1893.-Vol. 23.-P. 360-416.
12. Шуталев А.Д., Кукса В.А. Новый метод получения гидрированных пиримидин-2-тионов //Химия гетероциклических соединений. 1993. — № 12. — С. 1698-1699.
13. Шуталев А.Д., Кукса В.А. Новый метод синтеза 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов //Химия гетероциклических соединений. 1995. —№ 1. - С. 97-103.
14. Шуталев А.Д., Кукса В.А. Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пиримидин-2-тионов II Химия гетероциклических соединений. 1997. - № 1.-С. 105-109.
15. Shutalev A.D., Kishko Е.А., Sivova N.V., Kuznetsov A.Yu. A New Convenient Synthesis of 5-Acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules. -1998. Vol. 3. - P. 100-106.
16. Shutalev A.D., Kurochkin N.N. A new approach to the synthesis of Biginelli compounds // Mendeleev Communications. 2005. - No. 2. - P. 70-72.
17. Simon D., Lafont O., Farnoux C.C., Miocque M. Obtention d'heterocycles par action de binucleophiles diazotes sur des chalcones: influence du substituant en position 2 // J. Heterocycl. Chem. 1985. -No 22. -P. 1551-1557.
18. Мамаев В.П., Дубовенко З.Д. 5-Замещенные 2-окси-4,6-дифенилпиримидины //Химия гетероциклических соединений. — 1970. № 4. - С. 541-545.
19. Ивановская Л.Ю., Седова В.Ф., Горфинкель М.И., Мамаев В.П. Масс-спектры замещенных 2-оксотетрагидропиримидинов // Изв. Сиб. Отд. АН СССР, сер. хим. -1969. Вып. 2. -№4.
20. Мамаев В.П., Любимова Е.Н. Пиримидины. Взаимодействие бензальмочевины с а-инданом и его О- и S- аналогами // Изв. Сиб. Отд. АН СССР, сер. хим. 1969. - Вып. 1. - № 2. - С. 96-98.
21. Дубовенко З.Д., Мамаев В.П. О некоторых 5-замещенных 2-окси-4,6-дифенилпирими-динах// Изв. Сиб. Отд. АН СССР, сер. хим. 1972. - вып. 3. - № 7. - С. 101-106.
22. Wagner Е., Poreba К., Jakovicz I., Balicka D., Ruthowska M., Kedzierska-Gozdzik L., Szelag A. Synthesis and pharmacological properties of derivatives of isoxazolo4,3-d.pyri-midine // Farmaco. 1995. - Vol. 50.-No 3.-P. lfe-187.
23. Jiricek R., Lehmann J., Rob В., Scheuring M. Competitive inhibition of glycoside hydrolases by l,3-diamino-l,3-didioxy-tetritoles abd their cyclic carbonic and thiocarbonicamides // Carbohydr. Res. 1993. - Vol. 250. - No 1. - P. 31-44.
24. Lehmann J., Rob B. Cyclische guanidinium-ionen als glycosylkation-analoga sind kompe-titive und nichtkompetitve inhibitoren fur glycosidhydrolasen // Liebigs Ann. Chem. 1994. -Ш. 8. - S. 805-809.
25. Chan A.W.-Y., Ganem B. Guanidine Analogs of deoxysugar // Tetrahedron Lett. 1995. -Vol. 36.-No 6.-P. 811-814.
26. Jimenez Blanco J.L., Ortiz Mellet C., Fuentes J. Garcia Fernandez J.M. Synthesis and stereoelectronic properties of sugar-shaped polyhydroxylated hexahydropyrimidine-2-thiones // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - No 46. - P. 14123-14144.
27. Concellon J.M., Reigo E., Suarez J.R. Regio- and stereoselective C-2 and C-3 cleavage of 2-(l-aminoalkyl)aziridines with alcohols, carboxylic acids, and sodium iodide // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - No 24. - P. 9242-9246.
28. Wittenberger S.J., Barker W.R., Donne, B.G. A diastereoselectivesynthesis of pseudo-C2-symmetric diamino-2-propanols as core units in HIV protease inhibitors // Tetrahedron. -1993. Vol.49. - No 8.-P. 1547-1556.
29. Fujiwara A.N., Acton E.M., Henry D.W. New streptozotocin analogs with improved antileukemic activity II J. Med. Chem. 1974. - Vol. 17. - No 4. - P. 392-396.
30. Zigeuner G., Hamberger H., Ecker R. // Monatsh. Chem. 1970. - Bd. 101. - S. 881.
31. Zigeuner G., Hamberger H., Pinter E., Ecker R. Ueber Dihydro-3-thioxo-3H-l,2-ditiolo4,3-d.pyrimidin-5(4H)-one und Dihydro-3H-l,2-ditiolo[4,3-d]pyrimidin-3,5(4H)-dithione // Monatsh. Chem. 1973. - Bd. 104. - S. 585-597.
32. Sugiyama M., Sakamoto Т., Tabada K., Fucumi H. Synthesis and gastric antisecretory activity of 2,3-dihydro-5H-oxazolothienopyrimidine derivatives // Chem. Pharm. Bull.1989. Vol. 37. - No 10. - P. 2717-2722.
33. Sugiyama M., Sakamoto Т., Fucumi H. Condensed thienopyrimidines. Studies and thermal cyclization of various ortho-formylthiophenecarbamates with ethanolamine // Heterocycles. 1989. - Vol. 29. - No 7. - P. 1317-1323.
34. Maharapta S.K., Patra M., Dash B. Studies on condensed thiazole system // Curr. Sci. -1978. Vol. 47. - No 12. - P. 411-414.
35. Шуталев А.Д. Синтез 5-арилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов // Химия гетероциклических соединений. 1997. - № 12. — С. 1696-1697.
36. Abelman М.М., Smith S.C., James D.R. Cyclic ketones and substituted a-keto acids as alternative substrates for novel Biginelli-like scaffold syntheses // Tetrahedron Lett. 2003. -Vol. 44.-P. 4559-4562.
37. Yamaoto I., Kajivara K., Fujimoto Т., Ohta K. Synthesis and some reactions of 2-phenylsulfonyl-2-propenyl isothiocyanate II J. Heterocycl. Chem. 1992. - Vol. 29. - No 2. -P. 515-518.
38. Berges D.A., Schmidt S.J. Observation of aziridine intermediatein a displacement reaction on tetrahydro-5-(tosyloxy)-2(lH)-pyrimidinone // J. Org. Chem. 1984. - Vol. 49. - No 23. -P. 4555-4557.
39. Gong D., Zhang L., Yuan C. A convenient synthesis of 5-(0,0-dialkykphosphoryl)-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones // Heteroat. Chem. 2003. - Vol. 14. - No 1. - P. 13-17.
40. Rise F., Undheim K. Regioselectivity in the reductive formation of dihydro-5-halo-2(lH)-pyrimidinenone // Acta Chem. Scand. Ser. B. - 1985. - Vol. 39. - P. 195-201.
41. Hossegen Т., Rise F., Undheim K. Tetraisipropoxyzirconium and triisoprorpoxyaluminium in regioselective reduction of pyrimidinones // J. Chem. Soc. Perkin Trans.1. 1986. - No 5. -P. 849-850.
42. Rise F., Crace D.,Undheim K. Ethynyltriisopropoxytitanium reactions with pirimidinones // J. Organomet. Chem. 1988. - No 338. - P. 341-346.
43. Rise F., Undheim K. Regioselectivity in raction of ariltriisopropoxytitanium with pyrimi-dines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1985. -No9. -P. 1997-1998.
44. Gundersen L.-L., Rise F., Undheim K. Aryl- and alkynyltri-isopropoxytitanium reagent in regioselective carbon-carbon bond formation in azines // Tetrahedron. 1992. - Vol. 48. -No 27.-P. 5647-5656.
45. Rise F., Undheim K. Regioselectivity in reactions of alkynylmetal complexes with pyrimidinones. II J. Organomet.Chem. 1985. -No. 291. -P. 139-144.
46. Benneche Т., Gundersen L.-L., Undheim K. (tret-Butyldimethilsilyloxy)methyl chloride: Synthesis and use as N-protecting group inpyrimidinones // Acta Chem. Scand. Ser B. -1988. - Vol. 42-No. 6. - P. 384-389.
47. Rise F., Romming C., Undheim K. Structure investigations on products from the reaction of organocopper, organolithium and oraganomagnesium reagents with 2(lH)-pyrimidinones // Acta Chem. Scand. Ser B. - 1985. - No. 39. - P. 459-468.
48. Manfredini S., Baraldi P.G., Bazzanini R., Marangoni M., Simoni D. Synthesis and cytotoxic activity of 6-vinyl- and 6-ethynyluridine and 8-vinyl- and 8-ethynyladenosine // J. Med. Chem. 1995.-Vol. 38.-No l.-P. 199-203.
49. Watanabe K.A., Matsuda A., Halat M.J., Hollenberg D.H., Nisselbaum J.S., Fox J.J. 5'-0
50. Glucuronides of 5-fluorouridine and 5-fluorocytidine. Masked precursors of anticancernucleosides II J. Med. Chem. 1981. - Vol. 24. - No 7. - P. 893-897.
51. Гордеева JI.C., Каимнский Ю.Л., Румянцева Л.Н., Патокина Н.А., Корсакова Н.А.,
52. Чернышева Л.Ф. Синтез меченых тритием нуклеозид-5'-трифосфатов и нуклеозид-5дифосфатов II Хим. Прир. Соед. 1984. - Т. 20. - № 6. - С. 771-776.
53. Nichifor М., Schacht Е.Н. Synthesis of peptide derivatives of 5-fluorouracil // Tetrahedron.-1994. Vol. 50. - No 12. - P. 3747-3760.
54. Tee O.S., Pika J., Kornblatt J.M., Trani M. Rate and eqilibrium constantsfor the covalent hydration of 5-bromo-2(lH)-pyrinidinone in aqueous solution // Can. J. Chem. 1986. - No 64.-P. 1267.
55. Folkers K., Johnson T.B. Researches on pyrimidine. Some reactions and derivatives of 2-keto-4-phenyl-5-carbethoxy-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine // J. Am. Chem. Soc. -1933. -No. 55. P. 2886-2892.
56. Ременников Г.Я., Кравченко С.А., Капран И.А., Пироженко В.В. Бромирование 2-замещенных 6-метил-5-нитро-4-фенил-1,4-ди- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов // Укр. хим. журнал. 2000. - Т. 66. -№ 5-6. - С. 111-114.
57. Ременников Г.Я., Шаваран С.С., Болдырев И.В., Капран Н.А., Куриленко JI.K., Шевчук В.Г., Клебанов Б.М. 6-Метил- и 1,6-диметил-4-арил-5-нитро-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидины модуляторы входа кальция II Хим. фарм. журнал. - 1994. -Т. 28,-№5.-С. 25-29.
58. Ременников Г.Я., Шаваран С.С., Болдырев И.В., Куриленко JI.K., Клебанов Б.М., Кухарь В.П. Синтез и изучение фармакологических свойств производных 1,2,3,4-тет-рагидро-5-нитропиримидина IIХим. фарм. журнал. 1991. - Т. 25. - № 3. - С. 35-37.
59. Седова В.Ф., Воевода Т.В., Толстикова Т.Г., Шкурко О.П. Синтез и аритмическое действие 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н)-пиримидинов-2 // Хим. фарм. журнал. 2002. - Т. 36. - № 6. - С. 4-7.
60. Fox J.J., Su T.-L., Stempel L.M., Watanabe K.A. A Novel pyrimidine to benzene ring transformation. Conversion of 5-nitro-2(lH)-pyrimidinone into /?-nitrophenol // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47,- No 6.-P. 1081-1084.
61. Nishiwaki N., Tohda Y., Agira M. Facile Synthesis of Functionalized nitroenamines. Aminolysis of l-methyl-5-nitropyrimidin-2(lH)-one // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. - No. 69.-P. 1997-2002.
62. Su T.-L., Watanabe K.A., Fox J.J. Ring transformation of 5-nitrouracil into nitroresorcinols // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38. - No 10. - P. 1405-1408.
63. Бондаренко B.A., Михлина E.E., Филипенко Т.Я., Турчин К.Ф., Шейкнер Ю.Н., Яхонтов JI.H. Реакции 2-метилен-З-оксохинуклидина с бифункциональными нуклео-фильными реагентами // Химия гетероциклических соединений. — 1979. № 10. - С. 1393-1397.
64. Бондаренко В.А., Турчин К.Ф., Михлина Е.Е., Яхонтов JI.H., О взаимодействии 2-метилен-3-оксохинуклидина с водой, спиртами и органическими кислотами // Химия гетероциклических соединений. — 1981. № 7. - С. 948-951.
65. Горбылева О.И., Филипенко Г.Я., Михлина Е.Е., Гурчин К.Ф.,. Шейнкер Ю.Н,.
66. Яхонтов JI.H. Реакции 2-арил(гетарил)метилен-3-оксохинуклидинов с бифункциональными нуклеофильными реагентами // Химия гетероциклических соединений. -1982,-№6.-С. 793-797.
67. Горбылева О.И., Филипенко Г.Я., Михлина Е.Е., Гурчин К.Ф., Шейнкер Ю.Н., Яхонтов JI.H. Синтез 2-оксометилен- 2-диметиламинометилен-З-оксохинуклединов и их реакции с некоторыми реагентами // Химия гетероциклических соединений. 1982.- № 9. С. 1232-1237.
68. Климова Е.И., Рамирес JI.P., Гарсия М.М., Эспиноза Р.Г., Мемшонкова Н.Н. Синтез и биологическая активность соединений на основе 2-ферроценилметиленхинуклидона-З II Изв. АН сер. хим.- 1996,- №11.-С. 2743.
69. Hong C.Y., Kishi Y. Enantioselective total Synthesis of (-)-decarbomoilsaxitoxin // J. Amer. Chem. Soc. 1992. - Vol. 114. - No 18. - P. 7001-7006.
70. Taguchi H., Yazawa H., Arnett J.F., Kishi Y. A promissing cyclization reaction to construct the saxitoxin ring system // Tetrahedron Lett. 1977. - No 7. - P. 627-630.
71. Hannick S.M., Kishi Y. Improved procedure for Blaise reaction: a short practical rout to a key intermediate of the saxitoxin synthesis II J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48. - No 21. -P. 3833-3835.
72. Tanino H., Nakata Т., Kaneko Т., Kishi Y. A stereospecific total synthesis of d,l-saxitoxin // J. Am. Chem. Soc. 1977. - No 99. - P. 2818-2819.
73. Okada K., Tanino H., Hashizume K., Mizuno M., Какое H., Inoue S. Model experiments on surugatoxin synthesis. An approach in the construction of the pentacyclic ring system // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. - No 39. - P. 4403-4406.
74. Egert E., binder H,J. Crystal structure and conformation of 5-aminouridine // Acta Cryst. B.- Vol. 34. P. 2204-2208.
75. Andersen G., Ericsen A.B., Dalhis В., Gundersen L.-L., Rise F. Synthesis of 6-substituted purin-2-ones with potential cytokinin activity // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2001. -No. 14.-P. 1662-1772.
76. Armarego W.L.F., Reece P.A. Methylation and reduction of 2,8-dioxo-, 2,8-diamino-, and 2-amino-8-oxo-purines, and the stereochemistry of their 1,4,5,6-tetrahydro-derivatives // J.
77. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976. - P. 1414-1424.
78. Игнатова Л.А., Шуталев А.Д., Шингареева А.Г., Дымова С.Ф., Унковский Б.В. Реакционная способность и пространственное строение 4-окси(алкокси)гексагидро-пиримидин-2-тионов //Химия гетероциклических соединений. 1985. - № 2. - С. 260266.
79. O'Connor D.E., Lyness W.I. The effect of methylmercapto, methylsulfinyl, and methyl-sulfonyl groups on the equilibrium in three-carbon prototropic systems // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86. - P. 3840-3846.
80. Padwa A., Bullock W.H., Dyszlewski A.D. Studies dealing with the alkylation- 1,3.-rearrangement reaction of some phenylthio-substituted allylic sulfones // J. Org. Chem. -1990.-Vol. 55.-P. 955-964
81. Wang G., Ella-Menye J.-R., Sharma, V. Synthesis and antibacterial activities of chiral 1,3-oxazinan-2-one derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006. Vol. 16. - P. 2177-2181.
82. Bioorg. Med. Chem. 2006. - Vol. 14. - P. 3174-3184.
83. Boger D.L., Honda T. Studies on the Synthesis of Bleomycin A2: Observations on a Dia-stereoselective Imine Addition Reaction for C2 Acetamido Side Chain Introduction. // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - P. 1567-1570.
84. Breuilles P., Kaspar K., Uguen D. A Convenient Preparation of Allylic Amines. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - P. 8011 -8014.
85. Breuilles P., Uguen D. Toward a Total Synthesis of Pristinamycin IIB; A Chiron Approach to a C-9/C-16 Fragment. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol. 39. - P. 3145-3148.
86. Caggiano L., Davies J., Fox D.J., Moody D.C., Warren S. A novel silica catalysed stereoselective cyclic carbamate and carbonate rearrangement. // Chem. Commun. 2003. - P. 1650-1651.
