Электрофильное замещение в дипирроло[1,2-a;2',1'-c]пиразинах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

Синтез и реакционная способность пирролодиазинов (Литературный обзор).

I.II. Система пирроло[1,2-а]пиразина и 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина

Синтез.

I. Система пирроло[1,2-а]гшразина Свойства

1.1. Протонирование.

1.2. Электрофшьная атака по ж-электроноизбыточному пиррольпому кольцу.

1.3. Электрофшьная атака по атому азота.

1.4. Реакции циклоприсоединения.

1.5. Нуклеофшьная атака по ж-олектронодефицитному азиновому кольцу.

II. Система 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразина

Свойства

II. 1. Взаимодействие с электрофилами.

11.2. Восстановление 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразинов.

11.3. Соли 3,4-дигидропирроло[1,2-а]пиразиния.

III. Система пирроло[1,2-Ь]пиридазина

Синтез.

Свойства

III. 1. Протонирование.

III. 2. Электрофшьная атака по ж-электроноизбыточному пиррольпому кольцу.

III. 3. Другие реакции.

III.4. Реакции по немостиковому атому азота.

IV. Система пирроло[1,2-с]пиримидина

Синтез.

Свойства

IV. 1. Электрофшьное замещение по пиррольпому кольцу.

IV.2. Нуклеофшьное замещение по пиримидиновому кольцу.

IV.3. Реакции по немостиковому атому азота.

IV. 4. Другие реакции.

V. Система нирроло[1,2-а]пиримидина

Синтез.

Свойства

V.l. Протонирование.

V.2. Электрофшьное замещение по пиррольпому кольцу.

V.3. Нуклеофшьное замещение по пиримидиновому кольцу.

Реакции электрофильного замещения дипирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразинов и их 5, дигидроаналогов (Обсуждение результатов).

Формилирование.

Ацилированне

Трихлорацетширование.

Трифторацетилирование.

Ацилированне изоцианатами.

Фосфорилирование.

Масс-спектральное исследование синтезированных дипирроло[1,2-а;2'Г-с]ниразинов.

Экспериментальная часть.

Выводы.

Широкий спектр с биологической OGUHIM активности гстсроароматических содержащих полицнклических систем МОСТИКОВЫМ атомом азота, ниррольное ядро, является основой нсосла6еваюи1его внимания к синтезу соединений данного класса. Одним из представителей таких структур является три1и1клическая система динирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразина, из>чение содержащая я-электроноизбыточныс аналогов пиррольные ядра и л-электронодефицитное пиразиновос кольцо. Несмотря на интенсивное нирроло[1,2-а]диазинов бициклических дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов в литературе имеются лишь ограниченнЕле сведения относительно синтеза и реакционной способности дипирроло[1,2-а;2,Гс]пиразинов. Актуальность работы определяется тем, что исследование химических свойств и установление зако}юмсрностсй протска1П1я реакций в ряду v* дипирролопиразипов позволяют осуществить синтез ряда новых функшюнально замещенных соединений дашюго класса гетероциклов наиболее рациональным путем. Не менее актуальной и важной является проблема установления структуры вновь получаемых гетероциклических соединений на основе анализа наиболее доступных и информативных спектров ЯМРП и ошибочности установления структуры полученных Следует отметить, что соединений и ведет к недостаточное внимание к анализу спектров ilMPH и С нередко приводит к неправильным выводам о протекании реакций и реакционной способности изучаемых гетероциклических систем. Настоящая работа посвящена изучению взаимодействия дипирроло[1,2-а;2,Гс]пиразинов и 5,б-дигидродипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов с различными электрофильными агентами и разработке на этой основе препаративных методов синтеза функционачьных производных динирролопиразинов. Анализу спектров ЯМР Н и "с ряда замещенных дипнрроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов и их 5,6дигидроаначогов и установлен1но закономерностей смещения характерных сигналов протонов и углеродов в зависимости от введения функционапьных групп в различные положения гетероциклической системы, что помогает правильно определять строение вновь получаемых производных аначогичиых гетероциклических систем. А также, масс-спектра1ьным исследованиям функционапьно замещенных производных системы дипирроло[1,2-а;2,Г-с]пиразинов.Несмотря на то, что химия и применение индолизннов в качестве лекарственных средств, красителей и светоотражаюни1х агентов широко изучаются [1], азааналогам индолизннов, таким как пирролодиазнны, уделяется мало внимания. у- Воз.\южно, это происходит из-за трудностей синтеза данных соединений, так как все четыре пирролодиазина получают многостадийны.ми снособа.мн с небольши.мн выхода-мн. Более того, известно только одно из шести возможных дпгидропроизводных данных систем 3,4-дигидропирроло[1,2-а]гнфази11 [2,3], удобный метод синтеза которого был найден сравнительно недавно. Данный обзор посвящен реакнионной способности пирролодиазинов и единстве1Н10го известного дигидроаналога да1И1Ых систем 3,4-дигидропнрроло[1,2а]пираз1Н1а, структура и общепринятая нумерация которых приведена на схеме: v4 Соединения I-IV представляют собой полностью ненасыщенную 10-лэлектронную гетероароматическую систему. В результате расчета относительной диамагнитной восприимчивости, (IV) которая служит одной из (I) количественных вид: пирроло[1,2характеристик ароматичности, шкала ароматич1Шсти имеет следующий v; пирроло[1,2-Ь]гн1ридазин нирроло[1,2-а]пиразин с]пиримидин (III) индолизии пирроло[1,2-а]пиримидин (II) [4]. Из шкалы ароматичности следует, »п"о замена группы СИ ипдолизина атомо.м азота в шестичленно.м кольце приводит к уменьшению ароматичности молекулы по сравнению с индолизипом, за исключением замещения 8-го атома углерода. Ароматичность пяти1шенного кольца при этом растет, тогда как ароматичность шестичлен1юго ядра падает. Для предсказания реакционной способности систем пирролоазинов были проведены расчеты л-электронных плотностей, основанные на теории молекулярных орбиталей Хюкксля (МОХ). При этом обычно исгюльзуются индуктивного параметры эффекта плотностей Стрейтвизсра; были сделаны также попытки учета мостикового атома азота [5]. Расчетные данные я-электронных показывают, что в пирролодиазинач наиболее предпочтительным центром для электрофильной атаки является атом углерода ниррольного ядра, находящийся в а4 положении по отношещпо к хмостиковому атому азота [6]. Однако, при этом не исключена, а иногда и равновероятна возможность послед>10щей элсктрофильной атаки по тг-электроноизбыточиому пиррольному кольцу. Например, значения граничных л-электрон1нлх плотностей на атомах углерода С-6 и С-8 молекулы ппрроло[1,2-а] пиразина (I) оказываются очень близки (0,45-0,46 единиц) [7,8]. Аналогичные результаты наблюдаются для молекулы пирроло[1,2-Ь]пиридазииа (IV), где значения граничных тс-электронных плотностей на С-7 и С-5 составляют 0,2638 и 0,2340 единиц соответственно [9]. Применение полуэмпирического метода SCFLCAO-MO к сопряженным гетероциклическим системам указывает на то, что наименьшей л-электронной плотностью обладают атомы углерода, находящиеся в о/7//70-положении по отношению к }1емостиковому атому азота [9]. Расчеты показывают, что наиболее предпочтительными гюложения\н1 для нуклеофилыюй атаки являются С-1 для пирроло[1,2-а]пиразииа (I) [6,7]; С-1(С-3) для пирроло[1,2- с]пиримидина (III); С-2 для пирроло[1,2-а]пиримидина (II) [6] и пирроло[1,2Ь]пиридазина (IV) [9]. Таким образом, согласно теоретическим расчетам, для пирролодиазинов наиболее характерны.ми будут следующие направления реакций: 1. Элсктрофильная атака по ;г-электроноизбыточному пиррольному кольцу. 2. Электрофпльная атака по атому азота. 3. Пуклеофильная атака по тг-электронодефицитному азиновому кольцу. Система iJuppo.7o[l,2-aJnupa3uiia и 3,4-diuiidpoitiippojiofJ,2- *Г а/пиразтш СИНТЕЗ Синтез незамещенного пирроло[1,2-а]пиразина с выходом 18% был впервые описай Герцем и Токером в 1955 году [10]. Данная методика включала конденсацию 2-пирролкарбоксальдегида с аминоэтилацеталем с последующей циклизацией образующегося интермедиата при обработке смесью полифосфорной кислоты и оксихлорида фосфора. Методы синтеза нирроло[1,2-а]пиразинов основаны на превращениях производных пиррола либо пиразина. 1. Методы синтеза пирроло[1,2-а]пиразинов на основе производных пиррола..1. Исходными соединениями являются 2-замеп1енные пирролы. Данная группа методов позволяет полушть как пирроло[1,2а]пиразины, так и их оксопроизводиые в зависимости от строения исходных 2-замен1енных пирролов. При этом из 2-ацилзамеи1енных пирролов были получены пирроло[1,2-а]1И1разины [7,11-12] или их 3,4-дигидроироизводные [8], NaOEt /Г 1.CH3COONH, СНзСООН в то время как из производных ппррол-2-карбоновых кислот образуются 1-оксопроизводиые пирроло[1,2-а]пиразинов [13-17]. N ЕЮ. OEt ,NH, 1 Д /,о NH сх.,х.,х) fl N ir O CH --CH CH, ..EL,N V jEtOCOCI. NaN, N fl Y Толуол CH HC- u-% V CICH;COCH, Л THF/HO PTSA HO CH3 CH, CH3 "СНз CH, i Ph JXH CN Ph или ацетилеидикарбоксилатом [11,31-33] также приводят различным замещенным пирроло[1,2-а]пиразииам. v4 ацетилендикарбоксилат N COPh COPh 2.2. Классический метод синтеза 5-, 6- и 8-азаиндолизинов циклизация по Чичибабину, который использует СН-кислотность метилеиовых протонов в а- и у-положепиях пиридинового кольца в случае 7аза1П1ДОлизииов (пирроло[1,2-а]пнразинов) из солей пнразинов с агалогснкетонами сравнению оказался более трудно осуществимым и был по с другими азаиидолизинами разработан L» значительно позже [34-37]. .Br R или EtjN CHjCN нсо

выводы

1. Систематически исследована реакционная способность метилзамещенных дипирроло[1,2-а;2\Г-с]пиразинов и их 5,6-дигидроаналогов в реакциях электрофильного замещения (ацилирование, фосфорилирование).

2. Впервые синтезированы альдегиды дипирролопиразинового ряда. Показано, что в зависимости от соотношения субстрат : реагент и от порядка прибавления реагентов могут быть получены как moho-, так и полиформильные производные.

3. Изучено трихлорацетилирование и трифторацетилирование метилзамещенных динирролопиразинов и их 5,6-дигидроаналогов. Разработаны условия синтеза моно- и дизамещенных трихлорацетилдипирролопиразинов, последующая обработка которых спиртом в присутствии основания является простым и эффективным методом введения сложноэфирной группы в пиррольное кольцо и дипирролопиразиновой системы.

- ™ »

4. Показано, что обработка динирролопиразинов изоцианатом Кирсанова (дихлорангидиром изоцианатфосфорной кислоты) является удобным методом введения нитрильной группы в пиррольное кольцо дипирролопиразиновой системы.

5. Изучено поведение дипирролоппразинов и их 5,6-дигидроаналогов в условиях реакции фосфорилирования галогенидами трехвалентного фосфора в основных средах. Показано, что при использовании в качестве фосфорилирующего агента треххлористого фосфора наблюдается высокая селективность реакции как в случае vy ароматических динирролопиразинов, так и в случае их более реакционноспособных 5,6-дигидроаналогов.

6. Проведен подробный анализ спектров ЯМР 'Н, ,3С ряда замещенных дипирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразинов и установлена закономерность смещения характерных сигналов протонов и углеродов в зависимости от введения функциональных групп в различные положения гетероциклического ядра.

7. Проведен тщательный анализ процессов фрагментации различных функционально замещенных дипирролоппразинов при их ионизации электронами в масс-спектрометре. Обнаружена необыкновенная устойчивость основной гетеросистемы, а также целый ряд «ненормальных» путей фрагментации молекулярных ионов данных соединений.

1. Flitsch W. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry editet by Katritzky A.R., Rees C.W., Pergamon Press. Oxford. -1984.-vol.4-p.443-495.

2. Лихошерстов A.M., Пересада В.П., Сколдинов А.П. Азациклоалканы. XXVI. Новый метод синтеза 3,4-дигидропирроло1,2-я.пиразинов. // ЖорХ. -1983.-т.19-вып.2-с.450-456.

3. Лихошерстов A.M., Пересада В.П., Винокуров В.Г., Сколдинов А.П. Азациклоалканы. XXIX. Синтез 1-замещенных 3,4-дигидропирроло1,2-фиразинов. //ЖорХ. -198б.-т.22-вып.12-с.2610-2614.

4. Высоцкий Ю.Б., Земский Б.П. Квантовохимическая трактовка реакцийрециклизации. //ХГС. -1980.-№7-с.984-992.

5. Maury G. Azaindolizine systems having more than one nitrogen atom in the six-membered ring. // In the Chemistry of Heterocyclic Compounds. A series of monographs. NewYork-London, Interscience publ.-1977.-vol.30.-p.l79-244.

6. Galasso V., De Alti G., Bigotto A. Electronic structure and absorption spectra of indolizines. //Teor. Chim. Acta. (Berl.) -1968.-vol.9-p.222-229.

7. Paudler W.W., Dunham D.E. Ten л-electron nitrogen heterocyclic compounds VI: NMR spectra, HMO calculations and bromination of some diazaindenes. // J. Ileterocycl. Chem. -1965.-vol.2-N.4-p.410-413.

8. Zupan M., Stanovnic В., Tisler M. Pyridazines. XXXVIII. Pyrrolol,2-6.pyridazines and4//-4a,7b-diazacyclopenta/.indenes. //J. Ileterocycl. Chem. -1971.-vol.8-N.l-p.l-6.

9. Herz W., Tocker S. Pomeranz-Fritsch reaction in the pyrrol series. The synthesis of apoharmine. //J. Am. Chem. Soc. -1955.-vol.77.-p.6355.

10. Acheson R.M., Foxton M.W. Addition reactions of heterocyclic compounds. Part XXV.

11. Dimethyl acetylenedicarboxylate with pyridazines and pyrazines. // J.Chem.Soc.(C). -1966.-N.23.-p.2218-2222.

12. Шведов В.И., Алтухова Л.Б., Гринев А.Н. Новый метод синтеза пирроло1,2-я.пиразинов и пирроло[1,2-д]хиноксалинов. // ХГС. -1970.-№ 8.-С.1048.

13. Kamlet M.J. Methyl 2-nitro-3-etoxyacrylate and related compounds. // J. Org. Chem. -1959.-voI.24-p.714-715.

14. Brimble M.A., Rowan D.R. Synthesis of peramine, an insect feeding deterrent mycotoxin from acremonium lolii. // J. Chem. Soc., Chem. Comm. -1989. -N.14-p.978-979.

15. Dumas D. Total synthesis of peramine. // J.Org.Chem. -1988.-vol.53-p.4650-4653.

16. Molteni G. Thermal behavior of dipolarophile-containing 2-azidocarbonylpyrroles and -indoles. // Heterocycles. -2004- vol.63-N.7-p. 1645-1650.17. Pat.US 5041442/ Romero

17. Jirkovsky I.L., Baudy R. A facile, large-scale preparation of Ш-pyrrole-l-ethanamine and substituted pyrroloI,2-a.pyrazines and hydro derivatives thereof. // Synthesis. -198 l.-N.6.-p.481-483.

18. Pat.US 2655512/ Dunlop A.P., Swadesh S. // C.A. -1954.-vol.48.-l 1495.

19. Пономарев A.A., Скворцов И.М. Каталитический синтез 7-азаоктагидропирроколинов. //ДАН. -1963.-т.148.-с.860.

20. Пересада В.П., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю., Лихошерстов A.M., Чичканов Г.Г., Сколдинов А.П. Азациклоалканы. XXXI. Арилалкильные производные пирроло1,2-а.пиразина и их влияние на ишемизированный миокард. // Хим.-фарм. Жури.-1988.-t.22.-c. 1193.

21. Flament I., Sonney P., Ohloff G. Ueber den Geruch von Gebrayenem rindfleisch. 3. Pyrrolol,2-a.pyrazine, Identifizierung und synthese. // Ilelv. Chim. Acta, -1977.-vol.60-N.6-p.l872.

22. Cuadro A.M., Martia M.P., Garcia J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Synthesis of N-(aminoethyl)azoles under phase transfer catalysis. //J. Synthetic Comm. 1991.-N.21-p.535.

23. Pablo M.S., Gandasegui Т., Vaquero J.J., Garcia-Navio J.L., Alvarez-Builla J. Bridged 2,2'-biazole derivatives by 1,3-dipolar cycloaddition// Tetrahedron. -1992-vol.48-N.40-p.8793-8800.

24. Katritzky A.R., Jain R., Yong-Jiang Xu, Steel P.J. Novel routes to 1,2,3,4,-tetrahydropyrrolo 1,2-tf.pyrazines and 5,6,9,10,11,11 a-hexahydro-8//-pyrido[ 1,2-rt]pyrrolo[2,1 -c]pyrazines. // J.Org.Chem. 2002.-vol.67-p.8220-8223.

25. Lown J.W., Matsumoto K. Reaction of cyclopropenones with heteroaromatic nitrogen compounds. // Can.J.Chem. -1971.-vol.49-N.8-p.l 165-1175.

26. Weidner C.I I., Michaels P.M., Beltman D.J., Montgomery C.J. Indolizines. 5. Preparation and structural assignments of azaindolizinols. // J.Org.Chem.-1991-vol.56-p.-5594-5598.

27. Lovvn J.W., Matsumoto K. Reaction of Diphenylcyclopropenethione with heteroaromatic nitrogen compounds. // Can. J. Chem. 197l.-vol.49-N.8-p.3119-3126.

28. Houminer Y. The unusual formation of pyrrolol,2-a.pyrazines in the reaction of alkylpyrazine anions with /ram-l,2-dichloroethylene. // J.Heterocycl.Chem. -1981.-vol.l8.-p.445-446.

29. Matsumoto K., Uchida T. Cycloaddition reactions of cycloimmonium ylides with triphenylcyclopropene. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1981.-N.l-p.73-77.

30. Acheson R.M. Reactions of acctylenecarboxylic acids and their esters with nitrogen-containing heterocyclic compounds. // Adv. Heterocycl. Chem. N.Y.: Acad. Press, -1963 .-vol.1.-p. 165.

31. Kobayashi Y., Katsuma Т., Morinaga K. Reactions of heterocyclic compounds. V. Synthesis of diazinium ylides and their conversion to azaindolizines. // Chem. Pharm. Bull. -1971 .-vol. 19-N .10-p.2106-2115.

32. Sasaki Т., Kanematsu Т., Yurimoto Y., Ochiai S. Orientation in the 1,3-dipolar cycloaddition reactions of heteroaromatic nitrogen methylides with dipolarophiles. // J.Org.Chem.-1971.-vol.36-N.6-p.813.

33. Buchan R., Fraser M., Kong Thoo Lin P.V.S. Azaindolizines. 6. The synthesis of 7-Azaindolizines from methylpyrazines. // J. Org. Chem. -1985.-vol.50-N.-p. 1324-1325.

34. Теренин В.И., Кабанова E.B., Феоктистова E.C., Бундель Ю.Г. Синтез пирроло1,2-а.пиразинов из метилпиразинов. // Вести. Моск. Ун-та. Сер.2. Химия.-1992,-т.ЗЗ-№1. с.74-75.

35. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Феоктистова Е.С., Овчаренко В.В., Бундель Ю.Г, Способ получения пирроло1,2-а.пиразинов. // Патент 2002750 РФ, МКИ С07 487/04. (РФ) №4931249/04. Заявлено 26.04.91; опубл. Бюлл.№41,1993.

36. McHattie D., Buchan R., Fraser M., Kong Thoo Lin P.V.S. The Synthesis of Pyrrolol,2n.pyrazin-l(2//)-ones and Pyrrolol,2-6]pyridazin-6(5//)-ones // Heterocycles. -1992.-vol.34-N.9-p.1759-1771.

37. Fleury M.B., Largeron M., Barreau M., Vuilhorgne M. Studies of the reaction of 1,2-dithiole-3-thiones with nucleophiles. // Tetrahedron.-1985.-vol.41.N.18-p.3705-3715.

38. Largeron M., Fleury M.B., Fleury P. Study of the reductive metabolism pathway of 4-methyl-5-(2-pyrazinyl)-l,2-dithiole-3-thione. An electrochemical approach. // Tetrahedron.-1986.-vol.42.-N.l-p.409-415.

39. Largeron M., Martens Т., Fleury M.B. Reactivity of substituted l,2-dithiole-3-thiones with sodium ethanethiolate: a convenient route to a novel heterocycle. // Tetrahedron.-1987.-vol.43.-N. 15-p.3421 -3428.

40. Largeron M., Martens Т., Fleury M.B. Studies of the reaction of substituted 1,2-dithiole-3-thiones and -3-ones with sodium cyanide in acetonitrile. // J.Heterocycl.Chem. -1988.-vol.25-p.l 223-1225.

41. Matoba K., Hon K., Nagata M., Kondo K., Yamazuki T. Acid-catalized cyclization of ^ chalcones derived from various nitrogeneous heteroaromatic compounds. // Chem.

42. Pharm. Bull. -1981.-vol.29.-p.2442-2450.

43. Reisser M., Maas G. Synthesis of pyrroles from l-dialkylamino-3-phosphoryI(or phosphanyl)allenes through 1,5-cyclization of conjugated azomethine ylide intermediates. //J.Org.Chem. 2004.-vol.69-p.4913-4924.

44. Troll Т., Beckel II., Lentner-Bohm C. Electrochemical synthesis of substituted indolizines; UV and fluorescence spectra. // Tetrahedron 1997.-vol.53-N.l-p.81-90.

45. Armarego W.L.F. Triazaindenes (Diazaindolizines). The site of protonation. // J. Chem.

46. Soc. -1965.-N.4-p.2778-2787.

47. Дворянцева Г.Г., Ульянова Т.Н., Алексеева Л.М., Шейнкер Ю.Н., Алтухова Л.Б., Мезенцева М.В., Шведов В.И., Гринев А.II. Протонирование производныхпирроло1,2-а.пиридазина и иирроло[1,2-я]пиримидина. // ХГС -1979.-№8.-с.1109-1114.

48. Терсшш В.И., Буткевич М.Л. Окисление боковой цепи при нитровании 1,6-замещеиных пирроло1,2-а.пиразннов. // ХГС -2005.-№2-с.300.

49. Maury G. Azaindolizine systems having more than one nitrogen atom in the sixmembered ring. // In the Chemistry oflleterocyclic Compounds. A series of monographs. NewYork-London, Interscience publ. -1977.-vol.30.-p.223.

50. Buchan R., Fraser M., Kong Thoo Lin P.V.S. Azaindolizines. 7. 7-Azaindolizines, their reactivity and reaction with dimethyl acetylenedicarboxylate. // J.Org.Chem. -1989.-voI.54-N.-p. 1074-1076.

51. Boekelheide V., Fahrenholetz K. The formation of pyrrocolines by the reaction of dimethyl acetylenedicarboxylate with heterocyclic zwitterions. // J.Am.Chem.Soc. -1961-vol.83-p.458-462.

52. Buchan R., Fraser M., Kong Thoo Lin P.V.S. Synthesis and protonation of dipyrrolol,2-fl;l\2'-c.pyrazines. // Heterocycles -1989-vol.28-N.2-p.857-862.

53. Теренин В.И., Кабанова E.B., Феоктистова E.C., Бундель Ю.Г. Рециклизация пирроло1,2-а.пиразиния в 8-аминоиндолизин. Новый синтез индолизинового ядра. // ХГС -1989-№3-с.424

54. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Феоктистова Е.С., Бундель Ю.Г. Рециклизация пирроло1,2-л.пиразиния в 6-8-аминоиндолизины. //ХГС -1992-№7-с.921-928.

55. Paudler W.W., Patsy Chao СЛ., Helmick L.S. Phenyllithium addition reactions of some polyazaindenes. //J.Heterocycl.Chem. -1972.-voI.9.-N.5-p.l 157-1160.

56. Теренин В.И., Кабанова E.B., Ковалкина M.A., Борисов А.В. Трифторацетилирование 1-алкилзамещенных 3,4-дигидропирроло1,2-а.пиразинов. //ХГС -1998.-№ 9-с. 1272-1273.

57. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Целшцева Н.А., Ковалкина М.А., Плешкова А.П. Зык Н.В. Ацилирование 3,4-дигидроиирроло1,2-д.пиразинов. // ХГС -2004.-№ 3-С.431-442.

58. Терешш В.И., Целищева II.Л., Кабанова Е.В., Плешкова Л.П. Зык Н.В. Формилирование 3,4-дигидропирроло1,2-а.ииразинов. // ХГС -2000.-№ Ю-с.1395-1402.

59. Castellotc I., Vaquero J.J., Fernandez-Gadea J., Alvarez-Builla J. Pyrrolodiazines. 6. Palladium-catalyzed arylation, heteroarylation, and amination of 3,4-dihydropyrrolol,2-a.pyrazines. //J.Org.Chem. -2004.-vol.69.-N.-p.8668-8675.

60. Castellote I., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Palladium-catalysed amination of 2-acyl-l-alkyl-5-bromopyrroles. // Tetrahedron.Lett. -2004.-vol.45.-p.769-772.64. авт. Свид-во 810697A Лихошерстов

61. Minguez J.M., Castellote I., Vaquero J.J., Garcia-Navio J.L., Alvarez-Builla J., Custano O., Andres J.L. Pyrrolodiazines. 4. Structure and chemistry of 3,4-dihydropyrrolol,2-fljpyrazine. //Tetrahedron. -1997.-vol.53.-N.27-p.9341-9356.

62. Fraser M. Azaindolizines. I. Protonation of 5-azaindolizine. // J.Org.Chem. -1971.-vol.36.-N.21-p.3087-3091.

63. Nasir A.I., Gundersen L-L., Rise F., Antonsen O., Kristensen Т., Langhelle В., Bast A., Custers I., Haenen G.R.M.M., Wikstrom II. Inhibition of lipid peroxidation mediated by indolizines. //Bioorg.Med.Chem.Lett. 1998 -vol.8-N.14-p. 1829-1832.

64. Хлебников А.Ф., Костик Е.И. Копф 10., Александров Е.В., Костиков P.P. 1,3-Диполярное циклоприсоединение илидов из диазинов и дихлоркарбена. Ж.Орг.Хим. 1998.-т.34-вып.5-с.754-767;

65. Khlebnikov A.F., Kostik E.I., Kostikov R.R. Synthesis of 3-aminopyrrolol,2-a.isoquinoline, 3-aminopyrrolo[2,l-ii]phthalazine, and 7-aminopyrrolo[l,2-6]pyridazine derivatives.//Synthesis 1993 -p.568-570.

66. Letsinger R.I., Lasco R. Pyrrolopyridazines. // J.Org.Chem. -1956.-vol.21.-N.7-p.764-766.

67. Yang Cheng, Bin Ma, Wudl F. Synthesis and optical properties of a series of pyrrolopyridazine derivatives: deep blue organic luminophors for electroluminescent devices. // J.Mater.Chem. 1999.-N.9-p.2183-2188.

68. Veeraraghavan S., Bhattacharjee D., Popp F.D. Reissert compound studies. XL. The First monocyclic reissert compounds. // J. Heterocycl. Chem. 1981-vol. 18-N.2-p.443

69. Sirivvardana A. I., Nakamura I., Yamamoto Y. Synthesis of 5-azaindolizine derivatives by the palladium-catalyzed intermolecular formal 3+2. cycloaddition of alkylidenecyclopropanes with 1,2-diazines. // J.Org.Chem 2004.-vol.-69-N.9-p.3202

70. Ohsaxva A., Abe Y., Igcta II. One-step synthesis of 3-dialkyIaminoindolizines. // Chemistry Lett. 1979.-p.241-244.

71. Ohsawa A., Abe Y., Igcta II. One-step synthesis of 3-(dialkylamino)indolizines by the palladium catalyzed reaction of a-bromopyridine, propargyl alcohol, and secondary amine. // Bull.Chem.Soc.Jpn. 1980.-vol.53-p.3273-3275.

72. Flitsch W., Kramer U. Cyclische Verbindungen mit Heterobrückenatomen. VI. 5-Aza-indolizine. // Liebigs.Ann.Chem. -1970.-bd.735-s.35-46.

73. Flitsch \V., Kramer U. Synthesen und reaktionen von 5-aza-indolizinen und 5-aza-cycl3.2.2.azin-derivaten. //Tetrahedron Lett. 1968.-N.12-p.l479-1484.

74. Stetter H., Landscheidt A. Uber die reaktionen der 1,4,7-triketone mit hydrazine. // J.I leterocycl.Chem. 1979 -vol.l6-p.839-843.

75. Fraser M. Azaindolizines. 2. N-5 and C-l and C-3 protonation of 1,3-disubstituted 5-azaindolizines. // J.Org.Chem. -1972.-vol.37.-N.19-p.3027-3030.

76. Fraser M. McKenzie S., Reid D. Nuclear magnetic resonance. Part IV. The protonation of Indolizines. //J.Chem.Soc.(B) -1966.-N.l-p.44-48.

77. Pal M., Rao V.B., Khanna S., Rao Y.K. Regioselective aluminium chloride induced heteroarylation of pyrrolol,2-6.pyridazines: its scope and application. // Tetrahedron -2002.-vol.58.-p.9933-9940.

78. Wong J.L., Brown M.S., Rapoport II. Synthesis of pyrroIol,2-c.pyrimidine (6-azapyrrocoline). // J.Org.Chem. 1965 -vol.30-N.7-p.2398-2402.

79. Mínguez J.M., Vaquero J.J., García-Navio J.L., Alvarez-Builla J. Improved synthesis of pyrrolol,2-c.pyrimidine and derivatives. // Tetrahedron Lett. 1996.-vol.37-N24.-p. 42634266.

80. Alvarez M., Fernandez D., Joule J.A. Synthesis of l,2-dihydropyrrolol,2-c.pyrimidin-l-ones. //J.Chem.Soc.PerkinTrans.l. -1999.-p.249-255.

81. Romashin Y.N., Liu M.T.H., Nijjar S.S., Attanasi O.A. Arylchlorocarbenes in the synthesis of heterocycles containing two nitrogen atoms. // Chem.Commun. 2000 p.l 1471148.

82. Buchan R., Fraser M., Shand C. Azaindolizines. 3. Formylation studies on 6-azaindolizines. Hi. Org. Chem. -1976.-voI.41-N.2-p.351-355.

83. Taylor J., Wibberley D.G. The synthesis of pyrrolol,2-c.pyrimidines from 4-methyl-6-phenylpyrimidine. // J.Chem.Soc.(C) -1968.-p.2693-2697.

84. Boekelheide V., Kertelj S.S. A synthesis of 6-methyl-2-phenyl-5-azacycl3.2.2.azine and related compounds. // J.Org.Chem. 1963.-vol.28.p3212-3214.

85. Buchan R., Fraser M., Shand C. Azaindolizines. 5. Nucleophilic substitution on chloro-6-and -8-azaindolizines. //J.Org.Chem. -1978.-vol.43-N.18-p.3544-3548.

86. Irwin W.J., Wibberley D.G., Cooper G. Bromination of pyrrolol,2-c.pyrimidines. // J.Chem.Soc.(C) -1971.-N.22-p.3870-3872.

87. Alvarez M., Fernandez D., Joule J.A. Synthesis of 5-arylpyrrolol,2-c.pyrimidin-l(2//)-ones. // J.Chem.Soc.PerkinTrans. 1. -2002.-p.471-475.

88. Fernandez D., Ahaidar A., Danelon G., Cironi P., Marfil M., Perez O., Cuevas C., Albericio F., Joule J.A., Alvarez M. Synthesis of polyheterocyclic nitrogen-containing marine natural products. // Monatshefte fur Chemie. -2004.-vol.l35-N.6-p.615-627.

89. Irwin W.J., Wibberley D.G. A novel ring cleavage of pyrrolol,2-c.pyrimidines and indolizines. // Chem.Comm. -1968-N.15-p.878.

90. Irwin W.J., Wibberley D.G. Aminopyrrolol,2-c.pyrimidines. A novel ring Cleavage. // J.Chem.Soc. -197l-p.3237-3239

91. Amarnath V., Madhav R. A survey of methods for the preparation of pyrrolopyrimidines. // Synthesis 1974 -N.12-p.837-859.

92. Kurihara T., Nasu K., Adachi Ya. Synthesis and reactions of ethyl 3-acetyl-8-cyano-6,7-dimethylpyrrolol,2-a.pyrimidine-4-carboxylate and related compounds. // J.l Ieterocycl.Chem. 1983-vol.20-N. 1 -p.81 -86.

93. Sowell J.W., DeWitt Blanton C. Synthesis of substituted pyrrolol,2-fl.pyrimidines. // J.Heterocycl.Chem. 1973 -vol.l0-p.287-290.

94. Buchan R., Fraser M., Shand C. Azaindolizines. 4. Synthesis and formylation of 8-azaindolizines. //J.Org.Chem. -1977.-vol.42-N.14-p.2448-2454.

95. Abdalla G.M., Sowell J.W. Synthesis of 8-cyano-l,4-dihydro-4-oxoxpyrroIol,2-<7.pyrimidine-3-carboxylic acids as potential antimicrobial agents. // J.Heterocycl.Chem. 1987-vol.24-p.297-301.

96. Beck G., Heitzer H., Iloltschmidt H. Hochchlorierte Systeme durch RingschIul3reaaktionen. //Angevv.Chem. 1974-N.3-s.134.

97. Алексеева JI.M., Дворянцева Г.Г., Персиаиова И.В., Шейнкер Ю.Н., Мезенцева М.В., Шведов В.И., Гринев А.Н. Протонированис производных пирроло1,2-л.пиримидина. // ХГС -1976.-№5.-с.686-692.

98. Burger U., Dreier F. Reactions of nitrogen containing aromatic anions with chlorocarbene. // Tetrahedron.-1983.-vol.39-N.12-p.2065-2071.

99. Berlin A., Martina S., Pagani G., Schiavon G., Zotti G. Synthesis of the parent systems of dipyrrolol,2-a;2\r-c.pyrazine and of dipyrrolo[l,2-tf;2',r-c]quinoxaline. // Heterocycles. 1991 ,-vol.32-N. 1 -p.85-92.

100. Тереиин В.И., Кабанова E.B., Бундель Ю.Г. Превращение солей пирроло1,2-д.пиразиния в 8-аминоиндолизины. //ХГС.-1991.-№6. с.763-766.

101. Теренин В.И., Карапетян К.В., Ручкина E.J1., Мамаев В.М., Бундель Ю.Г. Дипирроло1,2-а;2',Г-с.пиразины. 1. Квантово-химическое изучение дипирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразинов в реакциях электрофильного замещения. // ХГС 1995-№1 l-c.1559-1565.

102. Терении В.И., Ручкина E.JL, Карапетян К.В., Мамаев В.М., Бундель Ю.Г. Дипирроло1,2-я;2',Г-с.пиразины. 2. Электрофильное замещение в дипирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразинах. Протонированис, трифторацетилирование, ацетилирование. // ХГС 1995-№11-е. 1566-1572.

103. Теренин В.И., Ручкина Е.Л., Лещева И.Ф., Плешкова А.П., Бундель Ю.Г. Динирроло1,2-я;2',Г-с.пиразины. 3. Электрофильное замещение в ряду производных дипирроло[1,2-<7;2',Г-с]пиразинов и 5,6-дигидродипирроло[1,2-а;2\Г-с]пиразинов. //ХГС 1997-№1-с.52-64.

104. Теренин В.И., Ручкина Е.Л., Плешкова А.П., Бундель Ю.Г. Дипирроло1,2-д;2',Г-с.ппразины. 4. Аминометилированне алкилзамещенных дипирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразинов и 5,б-дигидродипирроло[1,2-а;2',1 '-с]пиразинов. // ХГС 1998-№7-с.949-957.

105. Теренин В.И., Борисов А.В., Ручкина Е.Л., Плешкова А.П. Дипирроло1,2-я;2',Г-с.пиразины. 5. Азосочетанне дипирроло[1,2-а;2',Г-с]пиразинов и 5,6-дигидродипирроло[1,2-я;2',Г-с]пиразинов. // ХГС 1999-№2-с.236-240.

106. Jones R., Bean G. The Chemistry of Pyrroles, Acad. Press, London, 1977.

107. Harbuck J.W., Rapoport H. Facile Introduction of ester groups into the pyrrole nucleus via trichloroacetylation and alcoholysis. // J.Org.Chem. 1972-vol.37-N.23-p.3618-3622.

108. Pat.US 3113857/Sheers E.H. // C.A.: -1964.-vol.60-p.5395.

109. Seefelder M. Reaktive Isocyanate. // Chcm. Ber., 1963-v.96-p.3243-3253.

110. Нам Н.Л., Грандберг И.И., Сорокин В.И. N-о-Хлорфенилсульфонилкарбамоильные производные ииразолов, ииразолиноп и имидазола. // ХГС 1994-№1-с.45-48.

111. Н.Л. Нам, И.И. Грандберг, В.И. Сорокин С-Ацилирование л-избыточных гетероциклов о-хлорбензолсульфонплизоцианатом. // ХГС 1996-№2-с.205-209.

112. Толмачев А.А., Чайковская А.А., Смалий Р.В., Кудря Т.Н. С-Ацилирование электронообогащенных гетероциклических соединений изоцианатом Кирсанова -новый способ введения фосфорсодержащих группировок в молекулы гетероциклов. //ХГС 1998-№3-с.414-415.

113. Tolmachev A.A., Chaikovskaya A.A., Smaliy R.V., Kudrya T.N., Yurchenko А.А., Pinchuk A.M. C-Acylation of electron-rich heterocyclic compounds with Kirsanov isocyanate. //Heteroatom Chem. 1999-vol.-10-N.4-p.343-348.

114. Толмачев A.A., Ивошш С.П., Харченко А.В., Козлов Э.С. Фосфорилированные N-метилпирролы. //ЖОХ, 1992-т.62-вып.2-с.465-466.

115. Толмачев А.А., Ивошш С.П., Чайковская А.А., Териковская Т.Е. 3,4-Дифосфорилированные пирролы. //ЖОХ 1995-т.65-вып.12-с.2059-2960.

116. Tolmachev А.А., Chaikovskaja А.А., Terikovskaja Т.Е., Ivonin S.P., Pinchuk A.M. C-Phosphorylated, electron-rich heterocycles. III. 3-Phosphorylated N-alkylindoles. //Heteroatom. Chem. 1996-v.7-p.525-531.

117. Tolmachev A.A., Ivonin S.P., Pinchuk A.M. C-Phosphorylated, electron-rich heterocycles. III. Phosphorylation of five-membered aromatic heterocycles with phosphorus tribromide. // Heteroatom. Chem. 1995-v.6-p.407-412.

118. Толмачев А. А., Ошовский Г.В., Меркулов A.C., Пинчук A.M. Фосфорилирование Ы,Ы-диметил-Ы'-(2-тиазолил)формамидина простой путь к 5-фосфорилированным 2-аминотиазолам. //ХГС 1996-с. 1288.

119. Кирсанов А.В. Хлорангидрид изоцианатфосфорной кислоты. // ЖОХ 1954-T.24-C. 1033-1038.