Синтез энантиомерно чистых производных имидазопиридина и пиридохиноксалина, содержащих хиральный заместитель при атоме азота тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Бухряков, Константин Викторович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Бухряков Константин Викторович
СИНТЕЗ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОПИРИДИНА И ПИРИДОХИНОКСАЛИНА, СОДЕРЖАЩИХ ХИРАЛЬНЫЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬ ПРИ АТОМЕ АЗОТА
(02.00.03 - органическая химия)
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 7 МАЙ 2012
Москва 2012
005044611
005044611
Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.
Научный руководитель:
кандидат химических наук, доцент Куркин Александр Витальевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич (ФГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов (РУДН))
доктор химических наук
Махова Нина Николавена (ИОХ РАН)
Ведущая организация: ФГОУ Российский государственный аграрный
университет-МСХА имени К.А.Тимирязева (РГАУ-МСХА имени К.А.Тимирязева)
Защита состоится «25» мая 2012 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские Горы, д. 1, стр. 3, Химический факультет МГУ имени М. В. Ломоносова, ауд. 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета Московского Государственного Университета имени М. В. Ломоносова.
Автореферат разослан «25» апреля 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук Ю. С. Кардашева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Интерес к производным имидазопиридина и пиридохиноксалина обусловлен широким спектром их биологической активности. Имидазо[4,5-й]пиридины являются анальгезирующими и нестероидными противовоспалительными агентами, проявляют антидепрессантное, кардиотоническое, гипотензивное, антиаритмическое и противосекреторное действие, среди соединений этого класса известны антагонисты ангиотензиновых II рецепторов. Кроме того, целый ряд имидазо[4,5-6]пиридинов проявляет противовирусную, антимикробную и цитотоксическую активность. Известны и другие аспекты практического применения производных имидазо[4,5-й]пиридинов, например, некоторые из них представляют собой селективные регуляторы роста растений и используются в качестве гербицидов.
Хорошо известна биологическая активность бензконденсированных производных пиразина. Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалина на основании своего сродства к NDMA- и АМРА-рецепторам широко используются в качестве лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, Альцгеймера, хореи Хантингтона и др. Особое внимание в последнее время уделяют производным 1,4-дигидро-'Пири-дино[2,3-Ь]пиразина, поскольку они, в отличие от производных хиноюсалина, существенно усиливают биологическое действие за счет высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам. Такие соединения можно применять для профилактики и лечения мышечных спазмов, инсультов, гипоксии, анок-чжи и эпилепсии.
Асимметрический синтез хиральных, эиантиомерно чистых органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета привлекает все большее внимание и является динамично развивающейся областью органической химии. Интерес к синтезу энантиомерно чистых органических соединений связан с их практической ценностью, в основном, как компонентов биологически активных соединений, медицинских субстанций. Энантиомеры биологически активных соединений, как правило, обладают различной физиологической активностью и оказывают разное воздействие на организм. Различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но, также, в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. Наконец, оптический антипод хирального лекарственного препарата может быть не только балластом, но и оказывать токсическое воздействие. Отражением данной тенденции стало появление в современной научной литературе термина «chiral switch», что в русском переводе означает «переключение на хирапьные молекулы».
Таким образом, акту&чыюй и перспективной задачей является разработка методов синтеза энантиомерно чистых производных имидазопиридина и пиридохинокеалина, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, а также изучение их химических свойств.
Цель работы. Диссертационная работа посвящена разработке методов синтеза нерацемических производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона с хиральными заместителями при атоме азота, их функционализации в соответствующие 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-3-хлор-2-оны, использованию в реакции кросс-сочетания с арилборными кислотами, а также разработке методов синтеза нерацемических производных имидазо[4,5-А]пиридина с хиральными заместителями при атоме азота, их превращений в замещенные 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиразины.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые синтезированы нерацемические производные пиридо[2,3-Ь]пиразин-2,3-диона и имидазо[4,5-6]пиридина с хиральными заместителями при атоме азота с высокой энантиомерной чистотой (93-99% ее). Разработаны условия селективной реализации обоих направлений. Подобрана оптимальная методика получения нерацемических производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-Ь]пиразин-3-хлор-2-она и разработан метод их кросс-сочетания с арилборными кислотами в условиях реакции Сузуки. Впервые синтезированы производные 6,7,8,9-тетрагидропири-до[3',2':4,5]имидазо[ 1,2-а]пиразина.
Практическая значимость определяется универсальностью, простотой исполнения, высокой эффективностью и экономичностью разработанных методов, значительно расширяющих возможности современной органической химии в области синтеза азотсодержащих гетероциклических оптически активных соединений.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в международных периодических изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов кандидатских диссертаций. Результаты работы представлены на 4-х научных конференциях.
Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из 6 разделов -введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Экспериментальные исследования, выполненные в диссертационной работе, развивапись в двух направлениях. Одно из них - синтез производных пиридо[2,3-
6]пиразин-2,3-диона с хиральными заместителями при атоме азота. Второе - синтез имидазо[4,5-6]пиридинов с хиральными заместителями у атома азота.
I. Синтез новых производных 1,2,3,4-тетрагидро(23-6]п11разин-2г5-Д110иа с хоральным заместителем при атоме азота
Для синтеза производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона мы использовали стандартную методику, основанную на нуклеофильном замещении атома хлора в 3-нитро-2-хлорпиридине эфирами ¿-аминокислот, с дальнейшей циклизацией в целевые пиридопиразиндионы при нагревании с хлорэтилоксалатом. В качестве модельного соединения был выбран этиловый эфир ¿-фенилаланина (1а), использование которого приводит к получению этилового эфира М-(3-нитро-2-пиридил)-£-фенилаланина (2а) с умеренным выходом (50%).
(Г^™2 ^ N0,
-Ч
ЧЛа
а
■V
N Ш
О Е1зКДМФА
1а-с О
а Я = Е^ Ь Вп, с ьВи 2а-с (45-70%)
Первоначальные эксперименты по каталитическому гидрированию этилового эфира 2а показали, что оно сопровождается спонтанной циклизацией в З-бензил-1,2,3,4-тетра-гидропиридо[2,3-А]пиразин-2-он (3) с выходом 90%. Для поиска оптимальных условий проведения реакции мы провели серию экспериментов, в которых варьировали растворитель, время реакции, катализатор, температуру. Однако, во всех случаях, в качестве основного продукта нами был выделен пиперазинон 3.
Н
Ьк^О
ах
2а к -Дч .А, /РЬ
ра/с N N 'г н
3 (90%)
Для предотвращения циклизации в пиразин-2-он (3) нами была предпринята попытка использовать вместо этилового эфира 1а бензиловый эфир ¿-фенилаланина (1Ь), однако это не привело к положительному результату.
26 ^г У-™ + ^АД^
н
4 (30%) 3 (50%)
По данным хроматомасс-спектрометрии (ЬСМБ) при гидрировании бензилового эфира 2Ь образуется сложная смесь, содержащая, наряду с соединением 3, кислоту 4 (-30%) - продукт дебензилирования исходного эфира.
Самым удобным субстратом для дальнейших исследований оказался трет-бутиловый эфир 2с. Использование в дальнейших цепочках превращений трет-бутиловых эфиров аминокислот вместо этиловых или бензиловых эфиров дает существенные преимущества, поскольку трет-бутиловые эфиры устойчивы к рацемизации в основных и кислых средах.
СЖ
-о
2с
^У"» сГц
а
тс N ш "и'
Рік^-к^оі-Ви ри^.-ч^ови-г
о о
д 6 (95%, после двух стадий)
В образующемся при ацилировании 2,3-пиридиндиамина 5 этилоксапилхлоридом полифункциональном соединении 6 имеются два электрофильных центра -сложноэфирная и амидная карбонильные группы. Атака аминогруппой по атому азота в положении 2 по сложноэфирной группе оксалильного фрагмента должна приводить к целевому пиперазиновому производному 7, тогда как при реакции с участием амидного карбонила должно образовываться имидазольное соединение 8.
Проанализировав полученные результаты, мы пришли к выводу, что пиперазины и имидазопиридины с хиральными заместителями при атоме азота можно получать из соответствующих оптически чистых 2,3-пиридиндиаминов 5 (источники хиральности). Нам удалось подобрать условия, в которых селективно можно осуществить каждый процесс в отдельности. Действительно проведение циклизации в неполярном растворителе (толуоле) селективно ведет к образованию имидазола 8а, тогда как использование полярного апротонного растворителя (ДМФА) позволяет получать исключительно целевую пиперазиновую структуру 7. Проведение циклизации в бутаноле,
6
при добавлении соляной кислоты или диизопропилэтиламина, преимущественному образованию соединений 8а,Ь.
приводит к
О
С1
С©
о
(¡-Ргуж ВиОН
7 + 8а + 8Ь
6:1:9
6 (95%)
7 +
ОМ
N РЬ
8а 1
О
ОВи-
О
+ 81)
: 4
8 а Я = Е1, Ь Я = Ви
Существенным моментом нашего исследования являлся вопрос сохранения оптической чистоты производных пиперазиндиона. Все полученные соединения оказались оптически активными, однако для выявления степени стереоселективности процесса необходимо было установить их энантиомерную чистоту. С этой целью нами по отработанной ранее методике был синтезирован рацемический пиридопиразиндион 11.
РЬ
Ш,
СМ-Ви
О
сг
N СІ ^
Е13Ы, ДМФА
от
N Ш
N Р(т
СМ-Ви
О
10 (70%)
лэ
N РИ
N ^О
СМ-Ви
О
11
(50%, после трех стадий)
Сравнение данных ВЭЖХ на хир&іьном сорбенте для производных 7 и 11, показывает, что все стадии предлагаемого синтетического маршрута идут без существенной потери энантиомерной чистоты. Нами был выделен пиридопиразиндион 7с хиральным заместителем при атоме азота с энантиомерным избытком 93% (рис. 1 и 2).
'..І! >:/ 15,00 ■ 'Л. І^лТі
Реіє'і(;Оп "Пте 1 16,1 2 22,9
Агеа 8471737.7 286107.0
'о Агеа 96,7 3.3
Ре!єп!іоп "Пте 15,9 ' 22,4
Агеа
4265778.3
4191776.4
% Агеа 50,4 49.6
Рис. 1. Хроматограмма соединения 7 (колонка
Рис. 2. Хроматограмма соединения 11 (колонка
СЫга1рак АО-Н, элюент: гексан:изогтропанол=90:10) СЫга1рак АО-Н, элюент: гексан:изопропанол=90".10) С целью расширения синтетических возможностей метода мы синтезировали /лрет-бутиловые эфиры еще пяти аминокислот (в случае ¿-триптофана нами был выделен /лрет-бутиловый эфир М-га/>е/я-бутилтриптофана) и по отработанной ранее методике использовали их в синтезе 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-6]пиразин-2.3-дионов 1ба-е (Таблица 1).
Таблица 1
Я1'
Ш2
V
сс
О-Ї-Ви
N02 С1
ЕізИ, ДМФА
12а-е
С1м°
О С®
ОЕ1
ГУ"0
-V
н,
гґ ш
ра/с
Ш-Вв
СС
N ]
Ш2 Ш
от
•V
N ИН
О 13а-е (75-85%)
ДМФА
"О
V
о
(-Ви 14а-е
СМ-Ви
ссх
V*
N N Я'
О 15а-е
16а-е (40-80%, после трех стадий)
Соединение Исходная аминокислота Я [<о (СНСІз) ее (%) Выход*, %
16а А1а Ме -7.3 >99 40
16Ь Ьеи /-Ви -9.9 >99 60
16с Не .5ЄС"Ви -12.0 >99 55
16(1 Туг р-ОН-Вп - 105.7 >99 60
Тгр (1 -трет-Бутилиндол- -79.0 >99 80
16е
3-ил)метил
7 РЬе Вп -60.6 93 50
'приводится суммарный выход после трех стадий из 13а-е (из 2с для 7)
Для соединений 7, 1ба-е также были измерены углы вращения. Как следует из данных табл. 1, предложенная нами методология синтеза 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-6]пиразин-2.3-дионов с различными хиральными заместителями при атоме азота, оказалась вполне универсальной и позволила получать целевые соединения с выходами 40-80%. Оптическую чистоту полученных соединений 7, 16а-е мы подтверждали на основании результатов ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, а также спектральными методами.
II. Функционализация новых производных 1,2,3,4-тетрагидро[23-й1пирази11-2,3-диона с хиральным заместителем при атоме азота. Арилирование и гетарилирование пиразинового фрагмента
Известно, что несимметричные биарилы, арилгетарилы, бисгетарилы и подобные им структуры часто проявляют интересные биологические и физические свойства, являются фрагментами многих природных соединений, в том числе алкалоидов.
В связи с этим мы решили использовать производные 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-6]пиразин-2.3-диона 7 и 16а-е для арилирования и гетарилирования по пиразиновому фрагменту с использованием арилборных кислот. Исследование возможности использования для этой цели реакции Сузуки проводили на модельном соединении 16с, полученном из ¿-изолейцина. На первом этапе исследования, мы предприняли попытку синтезировать эфир 2-хлоро-3-оксопиридо[2,3-Ь]пиразина 17с, который можно использовать в реакции кросс-сочетания. Необходимо было подобрать такой способ синтеза 2-хлорпиперазинов с хиральным заместителем при атоме азота, который протекал в наиболее мягких условиях и не приводил к рацемизации.
Мы проанализировали известные в литературе подходы к замещению атома кислорода на хлор в пиперазиновом фрагменте М-алкшшрованых пиридопиперазиндионов и выбрали метод, в котором в качестве хлорирующего агента используется оксалилхлорид. Реакцию проводят в хлористом метилене при комнатной температуре в присутствии ДМФА (Таблица 2).
Ме'
Ч-Ви
Ме О
16с
17с
№
Условия
Выход*, %
2 ч 12 ч 24 ч
1 РОСЬ, 40 С
2 РОСЬ, 80°С
3 РОСІз, диметиламинопиридин, толуол, 50°С
И
8
16
4 РОСІз, диметиламинопиридин, толуол, 80°С ...
5 РОСІз, пиридин, 50°С
6 РОСІз, пиридин, 80°С
7 РОСІз, ДМФА, 100°С
8 ЗОСЬ, ДМФА, 100°С
9 80СЬ, 80°С
10 РОСІз, диизопропилэтиламин, толуол, 100°С 30
11 (СОС1)2, ДМФА, СН2С12, 25°С 13 50 100
•Выходы определены методом ВЭЖХ
Протекание реакции контролировали методом ВЭЖХ. Образец готовили разбавлением вдвое метанолом аликвоты реакционной смеси. В связи с тем, что образующийся хлорид реакционноспособен, в спектре наблюдался единственный пик, соответствующий метоксипроизводному 18с:
Таким образом, по отработанной нами методике были синтезированы хлориды 17а-с, которые без дополнительной очистки были использованы в реакциях кросс-сочетания с арил(гетарил)борными кислотами.
Для получения продуктов кросс-сочетания мы провели серию экспериментов с модельным субстратом 17с. В результате реакции соединения 17с с арилборной кислотой, хлоридом палладия, основания Ыа2СОз в системе диоксан/вода при температуре 90°С согласно данным ЬСМЭ с выходом 10% образовался ожидаемый продукт кросс-сочетания.
17с
Ме О
18с (100%)
Основным продуктом реакции оказался продукт гидролиза, этот результат можно объяснить нестабильностью хлорида 17с в основной среде. Для повышения выхода мы изменили условия проведения реакции кросс-сочетания и порядок смешения реагентов. В токе аргона небольшими порциями добавляли хлорид 17с к реакционной смеси, предварительно нагретой до 90°С. В этих условиях нами были получены соединения 19а^ (Таблица 3).
Таблица 3
ах
Уч
N N Я'
АгВ(ОН)2
ра[р(рь)3]2сі2 ^к
ССС
Ви
Я
О 17а-с
О
19а-1 (7-50%)
№ соединение Я Аг [а]/ип (СНСІз) Выход3 (%)
1 19а Ме 3-К02С6Н4 -2.2 50
2 19Ь /-Ви З-Ру +7.5 24
3 19с ;-Ви 3,4-(МєО)2С6Н3 + 5.3 7
4 19с1 іес-Ви 4-Ру -12.2 12
5 19е ігс-Ви З-Ру - 18.2 42
6 19Г хес-Ви 3-тиєнил - 13.0 15
7 198 гес-Ви 3,4-(МеО)2С6Н3 -24.5 36
8 19Ь 5ес-Ви 4-СР3ОС6Н4 -7.9 21
9 19І іес-Ви з-ср3с6н4 -17.4 42
10 щ 5єс-Ви з-ш2с6н4 -16.4 42
11 19к лес-Ви 2-тиенил 0
12 191 іес-Ви 4-пиримидинил 0
" приводится суммарный выход после двух стадий из 16а-с
К сожалению, нам не удалось получить продукты реакции кросс-сочетания 19к и 191, в результате реакции нами были выделены только продукты гидролиза соответствующих хлоридов.
III. Определение оптической чистоты полученных 2-арилпиридо[2,3-¿>]пиразиндионов
Важной задачей явился процесс определения оптической чистоты полученных 2-арилпиридо[2,3-й]пиразиндионов. Производные 19й-і содержат два хиральных центра и в
11
случае протекания рацемизации в условиях реакции Сузуки мы могли бы получить смесь
эпимеров:
К
Ме
N С1 Ы^О
О.
кросс-сочетание
ах * ссс
Н^еН О
Ч-Ви
Ме'
Н^еН О
>Ни Ме'
%еН О
Ч-Ви
17с 20 а-]
Данные спектров ЯМР и ВЭЖХ, в том числе на хиральном сорбенте, свидетельствовали, что выделяемые соединения индивидуальны и, вероятнее всего, мы имеем дело с оптически чистыми производными 19сН Однако, это не является строгим доказательством оптической чистоты получаемых соединений. Для подтверждения того, что наш синтетический путь проходит без затрагивания ассиметрического центра, мы синтезировали соответствующие изомеры. Производное 20а было получено по отработанной ранее методике из £>-аланина:
Ш,
Ме'
СИ-Ви
СТ.,
N N ^О
Ме'
„ОЧ-Ви
20а
Данные ВЭЖХ на хиральном сорбенте позволили нам однозначно определить, что в ходе синтетических превращений хиральный центр не затрагивается, в обоих случаях мы получили энантиомерно чистые эфиры 19а и 20а (рис. 3 и 4):
Рис. 3. Хроматограмма соединения 19а (время удерживания 8.8 мин., колонка СЬігаїрак АО-Н, элюент: гексан:изопропанол=85:15)
Рис. 4. Хроматограмма соединения 20а (время удерживания 9.8 мин., колонка СЬігаїрак АО-Н, элюент: гексан:изопропанол=85:15)
Для того чтобы достоверно убедиться в оптической чистоте соединений 19Ь-], нам потребовалось бы синтезировать девять производных 2-арилпиридо[2,3-6]пиразиндиона исходя из £)-лейцина и О-изолейцина. Поэтому перед нами встала задача разработки универсального метода эпимеризации конечных веществ, как образцов сравнения с полученными продуктами реакции Сузуки. Высокая подвижность протона у а-углеродного атома в аминокислотном фрагменте соединения 19 позволяет при действии сильных оснований отрывать протон, что приводит к образованию енолята 21. Присоединение протона к 21 может происходить равновероятно с обеих сторон молекулы, что приведет к частичной или полной рацемизации.
19 21 19 20
В качестве модельного соединения для поиска оптимальных условий эпимеризации было выбрано соединение 19а. Ранее нами были получены результаты ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы для каждого диастереомера 19а и 20а, что значительно облегчило интерпретацию полученных результатов.
Рацемизацию 19а проводили тремя способами, в первом случае - в тетрагидрофуране при использовании эквимолярного количества литий гексаметилдисилазана при комнатной температуре, во втором - в тетрагидрофуране при использовании эквимолярного количества диизопропиламида лития при комнатной температуре, в третьем - в буганоле при использовании эквимолярного количества 1,8-диаза-бицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) при кипячении в течение 2 часов. Используя метод ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы мы установили, что в первом случае рацемизация эфира 19а не наблюдалась, во втором, наблюдалась только частичная рацемизация (образовалось около 3% 20а). Полной рацемизации нам удалось добиться только в третьем случае. В этих условиях мы провели эпимеризацию всех эфиров 19Ь^. Важно отметить, что в случае пространственно затрудненных заместителей, таких как изопропил (из лейцина) и втор-бутил (из изолейцина), кипячение в бутаноле в присутствии ДБУ (1 экв.) проводили в течение 24 часов (Таблица 4)
Оптическая чистота продуктов реакции Сузуки
24 часа
Исходное соединение R Ar ее, (%) кипячения с ДБУ в н-бутаноле 19 :20, % Время удерживания 19, мин.* Время удерживания 20, мин.*
19Ь (-Bu 3-Py 98 74: 26 10.8 13.7
19с /-Bu 3,4-(MeO)2C6H3 98 76: 24 7.5 12.2
19d sec-Bu 4-Py >99 95 : 5 10.4 14.2
19е sec-Bu 3-Py >99 76: 24 10.3 11.6
19f sec-Bu 3-ТИЄНИЛ >99 93 : 7 4.4 4.8
19g ■sec-Bu 3,4-(MeO)2C6H3 >99 93 : 7 7.0 12.2
19h •sec-Bu 4- CF3OC6H4 >99 90: 10 4.2 5.0
19i sec-Bu 3-CF3C6H4 >99 90: 10 4.0 4.3
19j .sec-Bu 3-N02C6H4 >99 94 : 6 7.1 8.4
* колонка Chiralpak AD-H, элюеггт: гексан/изопропанол=95/5
IV. Синтез нмидазо[4,5-Ь]пнридннов с хиральными заместителями при атоме
азота
На первом этапе нашего исследования мы разработали, на примере эфира 6, условия региоселективной циклизации 2,3-пиридиндиаминов в имидазо[4,5-Ь]пиридины. Следующим этапом нашей работы стала попытка распространить этот подход на получение ряда нерацемических имидазопиридинов 21а-е с хиральными заместителями при атоме азота, с использованием в качестве исходных соединений эфиры 15а-е (Таблица 5).
Следует отметить, что в случае производного 15а (получен из аланина) в толуоле не наблюдается селективности термической циклизации. Наряду с имидазопиридином 21а образуется пиридопиразиндион 16а, в соотношении 5 : 4 соответственно.
иы
КН РЬМе
д
СМ-Ви
СОТ
о
15а-е
21а-е (20-60%)
Соединение Исходная аминокислота Я [«Л (СНС1з) Выход', %
21а А1а Ме + 16.3 60
21Ь Ьеи /-Ви + 9.5 50
21с Не ьес-Ви + 19.1 40
21(1 Туг р-ОН-Вп -57.3 20
21е Тгр (1-трет-бутилиндол-3-ил)метил -44.8 40
8а РИе Вп -44.3 55
"приводится суммарный выход после трех стадий из 13а-е (из 2с для 8а)
V. Превращения имидазо[4,5-Ь]пиридинов в производные пиперазина
Синтезированные нами производные имидазопиридинов 21 представляют собой идеальные полифункциональные исходные соединения для синтеза нового класса соединений - 6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиразинов 22.
а:
КН
я 22
Для получения целевых производных 22 из Л-аланина (источник хиралыюсти) мы изначально предложили следующий синтетический маршрут:
акЕ:
ВпМН,
О '
м/ С02-1-Ви
(Тм
Г»
н
нсоон
21а
(Хм /ь
N N N_y _
мн
Ме о 25а (47%)
^ГТ N О м/ С02-1-Ви 23а (84%)
N ^ о Ме"' С02н
80°С
24
Ме'
ьГ Ч ын
У-г
Ме
22а (57%, после двух стадий)
Имидазопиридин 21а амидируется бензиламином при кипячении в изопропиловом спирте. Гидролиз /ире/л-бутилового эфира 23а в муравьиной кислоте уже при комнатной температуре приводит к образованию производного 25а, для увеличения выхода продукта циклизации реакцию целесообразно проводить при 50°С. На рис. 5 представлен общий вид молекулы 25а.
Восстановление циклического диамида 25а проводили двумя способами, в первом случае - в тетрагидрофуране при использовании 1лА1Н4, во втором - в тетрагидрофуране при использовании комплекса ВНз-ТГФ. В первом случае продукт восстановления обнаружить не удалось, тогда как во втором, методом хроматомасс-спектрального исследования, был детектирован пик, с массой соответствующей производному 26а. Все наши усилия выделить пиперазина 26а в индивидуальном виде не привели к успеху, в результате разложения комплексов бора была получена сложная смесь продуктов реакции, в которой отсутствовал требуемый проукт 26а. Мы попытались удалить бензильную группу из неочищенного 26а водородом в присутствии палладия, к нашему удивлению, по данным хроматомасс-спектрального исследования полученная смесь не содержала ни ожидаемого продукта реакции 22а, ни исходного пиперазина 26а.
Мы приняли решение изменить стратегию синтеза и заменить бензильную защиту на диметоксибензильную, удаление которой, как правило, осуществляется в более мягких условиях. Циклический диамид 29а, полученный аналогично соединению 25а, был восстановлен в тетрагидрофуране комплексом ВНз-ТГФ, далее, без выделения пиперазина 30а, его обрабатывали трифторуксусной кислотой. После обработки 20%-ной НВг был получен в виде дигидробромида 9-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиразин (22а). Все полученные нами эфиры 21а-с были упешно превращены в соответствующие производные имидазопиразина 22а-с.
Н20
Н19
Рис. 5. Молекулярна структура соединения 25а
ОМе /)Ме
оа /0Ме
я' СОг-1-6и СХЧ -- С^о ^
21а-с а'^С02-1-Ви С02Н
а Я = Ме, Ь ¡-Рг, с Вп 27а-с (39-43%) 28а-с
— Сек
яЧИ ^ К
29а-с (53-73%) ( з0а.с
ОМе 0Ме 22а-с (40-60%)
Анализируя энантиомерную чистоту производных имидазо[1,2-а]пиразина 22а-с, используя метод ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, мы установили, что во всех случаях наблюдалась полная потеря энантиомерной чистоты. Было установлено, что рацемизация происходит на двух стадиях: на стадии получения амидов 27а-с и на стадии их циклизации в производные диамида 29а-с. Нами была предпринята попытка сохранить в ходе синтетических превращений оптическую активность субстратов и получить конечные имидазо[4,5-Ь]пиридины 22а-с с высокой энантиомерной чистотой. С этой целью, мы попытались провести гидролиз сложного эфира 21а и трансформировать выделенную имдазол-2-карбоновую кислоту в мягких условиях в присутствии, например, карбонилдиимидазола, который широко используются в пептидном синтезе, в соответствующий амид 27а. К сожалению, нам не удалось получить имдазол-2-карбоновую кислоту, как оказалось, кислота крайне не стабильна и во всех случаях наблюдается реакция декарбоксилирования.
Получить амид 27а с высокой энантиомерной чистотой (98% ее), нами удалось в дихлорметане при обработке 21а гидрохлоридом 2,4-диметоксибензиламина в присутствии триметилалюминия при комнатной температуре.
ОМе
МеО^7^
аИ ОЕ1
^—{ 2,4-МеО-ВпШ,*НС1 НЫ-/-'
N4 О —-5-- \\ [ УЧ
\ А1Ме3, дихлорметан о
Ме-' С02+Ви 25°С, 48 ч К
21а Ме° С02-(-Ви 27а (40%)
Энантиомерная чистота амида 27а была определена методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, и составила 98%ее (рис.6). Слева хроматограмма частично рацемизованного продукта термического амидирования, справа энантиомерно чистое соединение, которое было полученно в результате обработки эфира 21а гидрохлоридом 2,4-диметоксибензиламина в присутствии триметилалюминия.
[К
Рис. б. Хроматограмма соединения 27а (рацемат и энантиомер) на хиральном сорбенте (колонка Chiralpak AD-H, элюент: гексан:изопропанол=90:10) Отработав метод синтеза амида 27а, мы распространили его и на энантиомерно чистые имидазопиридины 21Ь,с.
Попытка гидролизовать трет-бутиловые эфиры 27а-с и трансформировать их в сотгветствующие диамиды 29а-с позволило нам получить требуемы соединения, однако анализ энантиомерной чистоты полученных соединений показал, что на этом этапе наблюдается рацемизация (рис. 7).
Detector A Channel 1 240пш
Реа1;й I Rer Time .Area Area?«»
1 1.U26 1036S99 52.799
2j 19.S74 92695S 47.201
TctaJ 196JS57 100.000
Рис. 7. Хроматограмма соединения 29а на хиральном сорбенте (колонка Ашу1озе-2, элюент:
гексан:ЕЮН:МеОН=90:8:2) Мы предприняли попытку изменить подход к синтезу циклического амида 29а. Мы провели гидролиз тре/и-бутилового эфира 21а муравьиной килотой, полученная кислота без выделения была использована в реакции амидирования в присутствии гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(пирролидин)фосфония (РуВОР) и диизопропилэтиламина. Реакцию проводили в хлористом метилене при комнатной
18
температуре в течение 12 ч. Полученная смесь содержала незациклизованный амид 32 и циклический амид 29а. Оба продукта реакции были выделены в индивидуальном виде и измерены их углы вращения. Оказалось, что амид 36 оптически активен ( +17,3 град, 31% ее), а циклический диамид 29а - оптически не активен (5% ее). Таким образом, нам удалось однозначно определить, что рацемизация протекает на стадии образования диамлдов 29а-с.
ГУУ/Е' НСООН [р^Уч^-МеО-ВпЫуна ГГУ/* С
ЧАМ, 1/А Р.воР.СнГс ' ^^ГЛ + 1ХМ
Ме-Хсо2,-ви МеЧо2ндииз°"тиламин М
РуВОР
N. 1 1 =
^ О
О °
Следующим этапом нашей работы, стала попытка исключить рацемизацию на стадии циклизацией эфиров 27а-с в диамиды 29а-с. Мы сделали предположение, что наличие в структуре основного пиридинового атома азота может способствовать рацемизации за счет ускорения процесса енолизации в пиперазиновом фрагменте, для проверки данной гипотезы мы синтезировали бензольный аналог 29й из трет-бугилового эфира фенилаланина и о-фторнитробензола.
.^,N0, С1. .О
°-,-Ви и Н2
° а.ы.месы ра/с
.ах
ш ШС толуол, 100°С рь 0
РЬ^ ,Х „ РК .1 п С0,-1-Ви
Ч-Ви ^ т <-Ви
33 (74%)
35 (82%)
анв
чч о
36 (82%)
Следует отметить, что использование хлорэтилоксалата с последующим кипячением в толуоле, не приводит к получению бензимидазола 36, образуется
исключительно хиноксалиндион 35. Для получения соединения 36 была использована реакция амина 33 с глиоксалевым альдегидом в присутствии йода в качестве окислителя.
К сожалению, циклический амид 29(5 не обладал оптической активностью, а анализ его энантиомерной чистоты позволил нам установить, что в ходе выполнения синтетических превращений был получен рацемический продукт.
К сожалению, нам не удалось получить производные имидазо[4,5-Ь]пиридина и бензимидазола с высокой энантиомерной чистотой, поскольку, вероятно, потеря оптической активности и эананиомерной чистоты происходит в следствие кетоенольной таутомерии в субстратах 29а-(].
X = С, Ы; Я1 = Ме, ¡-Рг, Вп; II2 = Вп, ОМВ. Для проверки данного предположения мы синтезировали соответствующий пиперазинон (циклический моноамид), сочлененный с имидазопиридиновым фрагментом
В случае сохранения оптической активности 37, мы бы подтвердили наличие кетоенольной таутомерии соединений 29а-(1, а значит, принципиальной невозможности получения подобных нерацемических структур. Для получения целевого производного 37, мы предлагали следующий синтетический маршрут, основанный на использовании диметоксибензиламида ¿-аланина 39, полученного по известной в литературе методике.
ОМе
37.
ОМе
Удельное вращение полученного нами амида 39 совпадало с литературными данными, что свидетельствовало о сохранении энантиомерной чистоты.
,|ШВос 2,4-мео-впмн, УНВос , иг, ^.т,
ме Х£У ^
ОМе у
39(81%) 40(98%) ОМе
38
N Ш N Ш
41 (83%)
ОМе ОМе 42
Амид 39 был трансформирован в амин 40 при действии соляной кислоты в диоксане при комнатной температуре. Далее амин 40 использовали в реакции нуклеофильного замещения хлора в 2-хлор-З-нитропиридине, что позволило получить амид 41 с высоким выходом и высокой энантиомерной чистотой (98%ее)
СС ' о;""- ^ гг™-
N Ш --- ЧЛш ° .
гт0Мс «о гт0Ме~
НМ^Ау^ 100°С, толуол
ОМе
43 ОМе Ме^,0 44 ОМе ГМе Ме
ОЕ1
^А/Л — ^УЪ Ш^С I ХМ
ОМе
ОМе
N N к
\_/ ОМе
Ме"
ОМе
37 (5%, после шести стадий)
Первоначальные эксперименты по восстановлению 41 были направлены на восстановление только амидной группы, восстановление нитрогруппы мы планировали провести на одном из заключительных этапов синтеза. Восстановление амидной группы проводили двумя способами, в первом случае - в тетрагидрофуране при использованием
эквимолярного количества ЫА1Н4 при комнатной температуре, во втором - в тетрагидрофуране при использовании комплекса боран-диметилсульфид при комнатной температуре. Согласно данным ЬСМБ мы наблюдали в реакционной смеси исходный амид 41 и продукт его восстановления 47 (в соотношении 1:1). Попытки увеличить время реакции, количество восстановителя, температуру не позволили увеличить выход продукта восстановления амида 41. При использовании второго подхода нам не удалось получить продукт восстановления 42, по данным ЬСМЭ в реакционной смеси содержалась сложная смесь неидентифицируемых продуктов реакции восстановления.
ОТ ^ гг
N ун ТГФ ^М^КН
41 ОМе 47 оме
Мы изменили стратегию синтеза и провели каталитическое гидрирование амида 41, полученный диамин 42 без дополнительной очистки использовали в реакции восстановления.
Восстановление диамина 42 потребовал тщательного выбора восстановительного агента и условий реакции. Большинство из используемых нами восстановительных систем не привело к удовлетворительным результатам (таблица 6, соотношение амид 42/амин 43 определено по данным ЬСМБ)
Таблица 6
СГг _ ГТ™1
"'"^.ХГ" -^ирг
42 ОМе 43 ОМе
Амид Амин Реагенты, условия Соотношение амид-амин
42 43 LiAlbLt, ТГФ, 20UC, 24 ч 100:1
42 43 L1AIH4, ТГФ, кипячение, 24 ч сложная смесь неидентифицируемых продуктов
42 43 BH3-Me2S, ТГФ, 20°С, 24 ч 43 и сложная смесь неидентифицируемых продуктов
42 43 ВНз-ТГФ, ТГФ, 20"С, 24 ч 1:2
42 43 ВНз-ТГФ, ТГФ, 20иС, 48 ч 1:100
Лучшей восстановительной системой оказался комплекс ВНз-ТГФ, восстановление проводили при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученный амин 43 хорошо растворим в воде, поэтому он сразу же был превращен в соответствующий карбамат 44. При введении тиреш-бутоксикарбонильной защиты в амин 43, мы получили смесь моно-и бис-Вос производных 44 и 48, к сожалению, нам не удалось с помощью колоночной хроматографии выделить каждое производное в индивидуальном виде.
и Ме N оХме
Ме
.^.ОМе
ИН N ЇЧН I
і.. і I Ме^ Х> ОМе
43 ОМе Ме^О ОМе М^Ме
ГМе Ме
Ме 44(70%) 48(30%)
Полученную смесь соединений 44 и 48 кипятили в толуоле с хлорэтилоксалатом в в присутствии триэтиламина в течение 12ч. Согласно данным ІХМБ мы наблюдали в реакционной смеси имидазопиридин 45 и исходный карбамат 48. Удаление трет-бутоксикарбонильной защиты в диоксане в присутствии НСІ привело к образованию смеси соединений 43 и 46, которую, без выделения, кипятили 24ч в этаноле в присутствии триэтиламина. Полученную смесь хроматографировали на колонке с силикагелем, в результате целевое соединение 37 было выделено в чистом виде. Мы не оптимизировали данную последовательность превращений, поскольку пиперазин 37 требовался нам только для потверждения нашего предположения о потере оптической активности в результате кето-енольной таутомерии соединений 29а-сІ. В результате общий выход 37 после пяти стадий синтетических превращений, без выделения интермедиатов в индивидуальном виде не превышал 5%.
Полученное соединение 37 обладало оптической активностью (-17,8 град.). Для подтверждения высокой энантиомерной чистоты 37 мы синтезировали оптический изомер 50 из О-аланина по отработанной нами методике.
Энантиомерную чистоту изомеров 37 и 50 установили методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы (рис.8 - 10), с использованием УФ и КД (круговой дихроизм детекторов. Также приведен анализ смеси 37 и 50, на хроматограмме, с использованием КД-детектора, хорошо видно, что 37 и 50 имеют противоположный знак поглощения циркулярно-поляризованного света.
Таким образом, полученные соединения 37 и 50 энантиомерно чистые, что подтверждает наше предположение о наличии кето-енольной таутомерии соединений 29а-(1, значит наше предположение о принципиальной невозможности в стандартных условиях (комнатная температура) получения энантиомерно-чистых диамидов 29а-(1 оказалось верным.
Сравнение оптической чистоты производных имидазопиридина и пиридохиноксалинов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота позволяет сделать вывод, что какой-либо заметной рацемизации хирального центра при проведении последовательности синтетических операций не происходит, и энантиомерный состав определяется энантиомерным составом соответствующих трет-бутпотх эфиров аминоксилот.
Рис. 8. Хроматограмма соединения 37 на хиральном сорбенте. Время удерживания 13.5 мин., колонка /\mylose-2, элюент: гексан:ЕЮН:МеС)Н=80:16:4. Вверху УФ-детектор (254 нм), внизу КД-детектор (286 нм).
Рис. 9. Хроматограмма соединения 50 на хиральном сорбенте. Время удерживания 11.9 мин., колонка Ашу1о5е-2, элюент: гексан:ЕЮН:МеОН=80:16:4. Вверху УФ-детектор (254 нм), внизу КД-детектор (286нм).
Рисунок 10. Хроматограмма смеси соединений 37 и 50 на хиральном сорбенте. Сверху УФ-детектор (254 нм), снизу КД-детектор (286 нм). Колонка Ашу1о5е-2, элюент: гексан:ЕЮН:МеОН-80: {6:4.
выводы
1. Разработана методика селективной циклизации с получением производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2,3-диона и имидазо[4,5-6]пиридина из соответствующих эфиров Ы-(3-нитропиридин-2-ил)аминокислот без затрагивания ассиметрического центра.
2. Подобраны оптимальные условия замещения атома кислорода в положении 3 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2,3-дионов на атом хлора.
3. Разработана методика кросс-сочетания производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-¿]пиразин-3-хлор-2-онов с арилборными кислотами.
4. Подобраны условия рацемизации продуктов реакции кросс-сочетания, что позволило создать реперы для определения энантиомерной чистоты полученных соединений.
5. Найдены условия стереоселективного получения бензиламида из этилового эфира имидазо[4,5-6]пиридина с хиральным заместителем у атома азота.
6. Синтезирована новая гетероциклическая система - пиперазин, сочлененный с имидазопиридином, содержащая центр хиральности.
7. Показано, что производные пиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-6,8(7#,9Я)-дионов, вследствие кето-енольной таутомерии, не могут быть выделены в энантиомерно чистом виде. Для подтверждения данной теории с высокой энантиомерной чистотой синтезирован (93)-7-(2,4-диметоксибензил)-9-метил-8,9-
дигидропиридо[3',2':4,5]имидазо[1,2-а]пиразин-6(7Я)-он, не способный к таутомерным превращениям.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:
1. Куркин A.B., Бухряков К.В., Юровская М.А. Синтез производных 1,2,3,4-тетрагидро[2гЗ-6]пиразин-2.3-диона с хиральиым заместителем при атоме азота. ИХГС, 2009,2,237.
2. Бухряков К.В., Куркин A.B., Юровская М.А. Методы получения производных имидазо[4,5-6]пиридинов (обзор). ИХГС, 2011,5,646.
3. Куркин A.B., Берновская A.A., Белов Д.С., Бухряков К.В., Уткина A.A., Юровская М.А. Новые подходы к синтезу азотсодержащих гетероциклов с хиральным заместителем при атоме азота // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 2009, У 20.
4. Бухряков К.В. Получение энантиомерно чистых 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразиндионов с хиральным заместителем при атоме азота // XVI Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых уч£ных "Ломоносов-2009", Химия, Москва, 2009, 19.
5. Бухряков К.В., Куркин A.B., Юровская М.А. Синтез и функционализация новых производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-й]пиразин-2,3-диона с хиральными заместителями при атоме азота // Международная конференция ASOC-2010, Мисхор, Крым, Украина, 2010, У 9.
6. Бухряков К.В., Куркин A.B., Юровская М.А. Синтез имидазо[4,5-6]пиридинов с хиральными заместителем при атоме азота и их превращения в производные пиперазина // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора Алексеевича Коста, Москва, 2010, У 14.
7. Куркин A.B., Бухряков К.В., Берновская A.A., Юровская М.А. Энантиомерная «скаффолд-стратегия» синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора Алексеевича Коста, Москва, 2010, П 26.
Заказ № Збб-і/04/2012 Подписано в печать 24.04.12 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2
ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 і }} іш». с/г. ги ; е-таіІ::ак@,с/г. пі
61 12-2/431
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. В. ЛОМОНОСОВА
Химический факультет
На правах рукописи
Бухряков Константин Викторович
СИНТЕЗ ЭНАНТИОМЕРНО ЧИСТЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОПИРИДИНА И ПИРИДОХИНОКСАЛИНА, СОДЕРЖАЩИХ ХИРАЛЬНЫЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬ ПРИ АТОМЕ АЗОТА
02.00.03 - органическая химия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель: к.х.н. доцент А.В. Куркин
Москва 2012
Содержание
1. Введение 3
2. Методы получения производных имидазо[4,5-6]пиридинов и пиридо[2,3- ^ 6]пиразин-2,3-Дионов (Литературный обзор)
2.1. Синтез производных имидазо[4,5-&]пиридина б
2.2. Синтез производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона 7
3. Синтез новых конденсированных гетероциклических соединений,
содержащих хиральный заместитель при атоме азота на основе энантиомерно 13 чистых 1\!-алкил пиридин-2,3-Диаминов (обсуждение результатов)
3.1. Синтез производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-Ь]пиразин-2,3-Диона с хиральным ^ заместителем при атоме азота
3.2. Функционализация производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2,3-Диона
с хиральным заместителем при атоме азота. Арилирование и 21 гетарилирование пиразинового фрагмента
3.3. Определение оптической чистоты полученных 2-арилпиридо[2,3-6]пиразиндионов
3.4. Синтез производных имидазо[4,5-6]пиридина с хиральным заместителем при
атоме азота
3.5. Превращения имидазо[4,5-6]пиридинов в производные пиперазина 33
4. Экспериментальная часть 48
5. Выводы 88
6. Список литературы 89
1. Введение
Интерес к производным имидазопиридина и пиридохиноксалина обусловлен широким спектром их биологической активности. В частности, наиболее важные аспекты биологической активности имидазо[4,5-/?]пиридинов обобщены в обзоре [1].
Имидазо[4,5-6]пиридины являются анальгезирующими [2] и нестероидными противовоспалительными агентами [2,3], проявляют антидепрессантное [4], кардиотоническое [5], гипотензивное [6], антиаритмическое [6] и противосекреторное действие [7], среди соединений этого класса известны антагонисты ангиотензиновых II рецепторов [8,9]. Кроме того, целый ряд имидазо[4,5-6]пиридинов проявляет противовирусную [10], антимикробную [11] и цитотоксическую активность [12]. Известны и другие аспекты практического применения производных имидазо[4,5-6]пиридинов, например, некоторые из них представляют собой селективные регуляторы роста растений [13] и используются в качестве гербицидов [14,15].
Хорошо известна биологическая активность бензконденсированных производных пиразина. Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2,3-диоксохиноксалина на основании своего сродства к КБМА- и АМРА-рецепторам широко используются в качестве лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона, Альцгеймера, хореи Хантингтона и др. [16]. В последнее время особое внимание уделяют производным 1,4-дигидропиридино[2,3-£]пиразина, поскольку известно, что в некоторых случаях замена бензольного фрагмента на пиридиновый существенно усиливает биологическое действие за счет высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам [16]. Такие соединения можно применять для профилактики и лечения мышечных спазмов, инсультов, гипоксии, аноксии и эпилепсии [17].
Асимметрический синтез хиральных, энантиомерно чистых органических
соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета
привлекает все большее внимание и является динамично развивающейся областью
органической химии. Интерес к синтезу энантиомерно чистых органических
соединений связан с их практической ценностью, в основном, как компонентов
биологически активных соединений, медицинских субстанций. Энантиомеры
биологически активных соединений, как правило, обладают различной
3
физиологической активностью и оказывают разное воздействие на организм. Различие может состоять не только в биологических воздействиях (эффектах), но, также, в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. Наконец, оптический антипод хирального лекарственного препарата может быть не только балластом, но и оказывать токсическое воздействие. В настоящее время около 15% всех синтезируемых фармпрепаратов представлены чистыми энантиомерами (левомицетин, левофлоксацин, эзомепразол, левосальбутамол, S-кетамин и др.). Отражением данной тенденции стало появление в современной научной литературе термина «chiral switch», что в русском переводе означает «переключение на хиральные молекулы».
Таким образом, исходя из всего выше сказанного, актуальной и перспективной задачей является разработка методов синтеза энантиомерно чистых производных имидазопиридинов и пиридохиноксалинов, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, а также изучение их химических свойств.
2. Методы получения производных имидазо[4,5-£]пиридина и
пиридо[2,3-£]пиразин-2,3-диона
(Литературный обзор)
Интерес к производным пиридоимидазола и пиридопиразина обусловлен наличием у них биологической активности, несомненный интерес представляет обзор имеющихся в литературе сведений о методах получения подобных соединений. Обобщенные в этом обзоре литературные данные могут быть полезными при планировании и разработке методов синтеза функциональных производных имидазопиридина и пиридопиразина, перспективных гетероциклических соединений с целью поиска среди них новых биологически активных веществ.
Наиболее удобными и универсальными исходными соединениями для синтеза имидазо[4,5-й]пиридинов и пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-дионов являются легкодоступные производные 2,3-диаминопиридина, которые обычно получают в две стадии из коммерчески доступных 2-хлор- [18] или 2-фтор-З-нитропиридинов [19]. На первой стадии проходит нуклеофильное замещение галогена в пиридиновом кольце, активированном нитрогруппой. Восстановление нитрогруппы приводит к целевому производному 2,3-диаминопиридина, в качестве восстановителя используют водород, в присутствии палладия на угле [20], никель Ренея [21], бисульфит натрия, боргидрид натрия, цинк или железо в присутствии кислоты [21].
На1=С1, Б
2.1 Синтез производных имидазо[4,5-6]пиридина
Методы получения производных имидазо[4,5-Ь]пиридина опубликованы в нашем обзоре [22]. Источниками одноуглеродного фрагмента для формирования пятичленного цикла имидазо[4,5-£]пиридина чаще всего служат различные производных карбоновых кислот (сами карбоновые кислоты, сложные эфиры, ангидриды, хлорангидриды, нитрилы и т.п.). Особый интерес представляет синтез имидазо[4,5-6]пиридинов из о-диаминопиридинов и альдегидов в присутствии окислителей, таких как кислород воздуха, нитробензол, иод, соли железа (III) и сера. Помимо альдегидов возможно использование бензиловых спиртов и соединений, содержащих метальную группу, активированную электронодефицитной арильной или гетарильной группой.
Кроме приведенных методов синтеза имидазо[4,5-£]пиридинов в обзоре подробно рассмотрены более экзотические способы сборки имидазопиридинов, например, с использованием этоксиметиленмалонатов, малонилнитрилов, производных ацетоуксусного эфира, хлорида 4,5-дихлоро-1,2,3-дитиазолия и многих других. В некоторых случаях целесообразно построение пиридинового кольца из производных имидазола. Существует несколько подходов к формированию пиридинового ядра, все они основаны на конденсациях производных 4(5)-аминоимидазола с /?-дикетонами, 3-нитро-4Н-хромен-4-онами или 2-(бисметилсульфанилметилен)малонодинитрилами.
В обзоре процитировано 119 литературных источника.
2.2 Синтез производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона
Впервые синтез производного пиридо[2,3-6]пиразин~2,3-диона - 6-амино-1,4-дигидропиридо[2,3-£]пиразин-2,3-диона (2) был опубликован в 1947 г. Д. Бернштейном [23]:
ЕЮ ОЕг
1 2 (68%)
Под действием диэтилоксалата на 2,3,6-триаминопиридин (1) при температуре 185°С образуется пиридопиразиндион 2 с выходом 68%. Пиридопиразинон 2 был синтезирован с целью поиска новых антималярийных препаратов, но, к сожалению, не показал значимой активности [23].
Пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-дион (4) впервые описан в 1963 г. В отличие от метода, предложенного ранее Д. Бернштейном, диаминопиридин 3 кипятили в диэтилоксалате в присутствии соляной кислоты [24]:
Его ОЕг
Синтез пиразин-2,3-дионового фрагмента возможен несколькими способами, суть их сводится к последовательной нуклеофильной атаке аминогрупп в диаминопиридине по карбонильным группам производных щавелевой кислоты.
Классифицировать данные методы следует по тому, как осуществляются эти реакции - с выделением или без выделения производных моноамидов щавелевой
кислоты. Получение соединения 5, в котором выделяют моноамид щавелевой кислоты, является одним из примеров первой стратегии (ацилирование проводят до восстановления нитрогруппы, а циклизация проходит во время восстановления железом в уксусной кислоте [18])
N
N0,
С1
¡-РгШ,
ДМФА
40 °С
N0,
N0
N
(Ж
>Г 'N14
Л
Ме Ме 92%
Ре, АсОН
Н20, 70 °С
ЕЮ2ССОС1 Е13Ы, толуол
110 °с
н
N.
N
>0 'о
о
N
Ме^^Ме 5 (60%)
использовался для синтеза
N
Л
Ме Ме 54%
В дальнейшем пиридопиразиндион 5 потенциальных лигандов ГАМК-рецепторов [18].
В 2,3-диаминопиридине наиболее нуклеофильна аминогруппа в положении 3 пиридинового кольца, поэтому ацилирование диаминопиридина 6 приводит к образованию соединения 7, которое циклизуется в пиридопиразиндион 8 при нагревании в этаноле в присутствии соляной кислоты с высокими выходами (80%) [25]. Полученное соединение является антагонистом ИОМА- и АМРА-рецепторов [25].
Ш,
ЕЮ2СС02С1
N
N
ш СНС13, О
N
О
0Е1
О
N Ш
ОЕ1
О
ОЕ1
ЕЮН, НС1 78 °С
N
* N
N
Н
|Ао
■Л
ОЕг
8 (80% после двух стадий)
В большинстве случаев, промежуточные амиды не выделяют, циклизацию проводят в одну стадию. При этом используются разнообразные производные щавелевой кислоты. Кроме диэтилоксалата [26, 27] наиболее часто используют саму щавелевую кислоту в воде [28] или в присутствии соляной кислоты [21, 29]:
Производные диаминопиридина, как правило, кипятят с щавелевой кислотой в присутствии соляной кислоты до окончания выпадения осадка пиридопиразиндиона. Данная методика проста в осуществлении и приводит к высоким выходам (75 - 90%) целевых пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-дионов [21]. Соединение 9 интересно тем, что на его основе компанией Пфайзер (Pfizer) сделана целая серия производных, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5) [21].
Оксалилхлорид, как высокореакционное производное щавелевой кислоты, также может быть использован в синтезе пиридо[2,3-£]пиразин-2,3-дионов [30, 31].
1. Pd(OAc)2, BINAP PhNH2, Cs2C03 толуол, 110 °C
~C1 2. Pd(dba)3, BINAP N PhNKL, ¿BuONa
толуол, 110 °C
Ph NH
~NH
i
Ph
C102CC02C1
ТГФ, TEA 15 мин., rt
65%
95%
Оксалилхлорид реагирует при комнатной температуре с производными диаминапиридина, реакция проходит за 15 минут, а производные пиридопиразиндиона получают с высокими выходами (95%) [31].
Реакционную способность карбоновых кислот, как известно, можно повысить использованием активаторов, таких как, например, 1,1'-карбонилдиимидазол (КДИ) (10). Оксалилдимидазол (11), образующийся при взаимодействии щавелевой кислоты и КДИ, вступает в реакцию с производными диаминопиридина при кипячении в ТГФ, производные пиридопиразиндиона получают с высокими выходами (79%) [32]. Эта реакция использована в синтезе антагониста гормона GnRH (гонадотропин-высвобождающий гормон) 12, который может быть использован для лечения рака предстательной железы, гирсутизма и миомы матки [32].
О.
О
2 + , N | i N НО
10
.0
ОН - 2С02
- 2 N^NH
О
О
N
О
11
n02 SnCl7*2H70, NaBI-L
EtOAc,/-BuOH, 60 °C N NH2 ТГФ д Зч
О
и
v-o
о \
82%
Н
NL .О
N' "О Н
79%
0s04, NaI04
1,4-диоксан вода
nY°
N^N^O Н
26%
12 (23%>)
О
NaBH(OAc)3 N-метилпирролидон
Н
NNO Н
t-Bu
t-Bu
Существуют способы синтеза пиридо[2,3-/?]пиразин-2,3-дионов использования производных щавелевых кислот [33, 34]:
без
О
и +
N.
N
'О
N
Ме О
ЕЮ№
О. ЕЮН ы
он
..т
N N О Ме
13 (35%)
Ключевым интермедиатом в механизме этой реакции является шестичленный цикл 14, образование которого может происходить двумя путями:
О
и +
чо
Ме О
путь 2
О. ^
„ N=0
Чт^? н
N
Ме I Н
СООЕ!
О
Ме Г"
В
путь
ВН
о-^
"О, -
. .с" .0.
N N 'У а I Н II Ме 0
ОН
1,°
Ме V Ег
14
3
В
ОН
N
Ме' СООЙ
ОН О
Ме О.' 15 Е1
-ЕЮН
ОН
^ /.О
Ме 13
депротонирование метиленовой группы, активированной карбоксильной группой, с последующей нуклеофильной атакой образовавшегося карбаниона по кислороду
нитрогруппы (путь 2); перенос протона на кислород нитрогруппы и нуклеофильная атака на образовавшийся иминиевый катион (путь 1).
Депротонирование циклического эфира 14 приводит к эфиру 15 который циклизуется в 1-гидрокси-4-метил-1,4-дигидропиридо[2,3-6]пиразин-2,3-дион (13) [33, 34].
3. Синтез новых конденсированных гетероциклических соединений, содержащих хиральный заместитель при атоме азота на основе энантиомерно чистых 1Ч-алкил пиридин-2,3-диаминов
(обсуждение результатов)
Экспериментальные исследования, выполненные в диссертационной работе, развивались в двух направлениях. Одно из них посвящено изучению методов синтеза производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона и исследованию их химических свойств, с целью изучения возможности получения новых оптически активных соединений - производных пиридо[2,3-£]пиразин-2,3-диона с хиральным заместителем при атоме азота. Как известно, производные пиридо[2,3-Ь]пиразин-2,3-диона проявляют широкий спектр биологической активности [35-40]. Однако среди большого числа публикаций, связанных с синтезом самых разнообразных гетероциклических структур, содержащих фрагмент пиридо[2,3-£]пиразин-2,3-диона, встречается крайне мало работ, посвященных получению производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона, содержащих хиральный заместитель при атоме азота. В диссертационной работе мы впервые синтезировали нерацемические производные данного класса.
Другое направление связано с синтезом производных имидазо[4,5-¿>]пиридина с хиральным заместителем у атома азота, которые, так же, как и производные пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона, получают из соответствующих энантиомерно чистых пиридиндиаминов. Нерацемические производные имидазо[4,5-6]пиридипа представляют большой интерес, широко используются для синтеза самых разнообразных гетероциклических соединений, а также являются исходным материалом для получения лекарственных средств [1].
Предложенная нами стратегия синтеза производных пиридо[2,3-£]пиразин-2,3-диона и имидазо[4,5-6]пиридина с хиральным заместителем при атоме азота, а также их различных производных представлена на Схеме 3.1.
Схема 3.1
В связи с этим, получение новых производных пиридо[2,3-£]пиразин-2,3-диона и имидазо[4,5-6]пиридина с хиральным заместителем при атоме азота, изучение их свойств, использование в качестве строительных блоков для синтеза других гетероциклических структур является актуальной и перспективной задачей.
3.1 Синтез производных 1,2,3,4-тетрагидро[2,3-6]пиразин-2,3-диона с хиральным заместителем при атоме азота
Для синтеза нерацемических производных пиридо[2,3-6]пиразин-2,3-диона мы использовали методику [18], которая позволяет проводить нуклеофильное замещение атома хлора в З-нитро-2-хлорпиридине аминами разной природы в мягких условиях. В нашем случае в реакции нуклеофильного замещения мы использовали эфиры природных ¿-аминокислот. Нитрогруппу в 3-нитропиридине восстанавливали и полученные производные пиридиндиамина трансформировали в целевые пиридопиразиндионы при нагревании с хлорэтилоксалатом [25] (схема 3.2). В качестве модельного соединения был выбран этиловый эфир Ь-фенилаланина (1а), использование которого в реакции нуклеофильного замещения приводит к получению этилового эфира 1Ч-(3-нитро-2-пиридил)-£-фенилаланина
(2а) с умеренным выходом (50%). Алкилирование проводили в ДМФА в присутствии триэтиламина при нагревании.
N0
N0
ын.
оя
С1
N Ш
О
ДМФА
оя
о
1а-с
2а-с (45-70%)
а Я = Е1, Ь Вп, с 1-Ви
Схема 3.2
Первоначальные эксперименты по каталитическому гидрированию этилового эфира 2а показали, что оно сопровождается спонтанной циклизацией в 3-бензил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-6]пиразин-2-он (3) с выходом 90%. 3-бензил-1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-£]пиразин-2-он (3) был получен нами впервые. Для поиска оптимальных условий проведения реакции мы провели серию экспериментов, в которых варьировали растворитель, время реакции, катализатор, температуру. Однако, во всех случаях, в качестве основного продукта нами был выделен пиперазинон 3 (Схема 3.3).
Основываясь на литературных данных [41], для предотвращения циклизации пиридиндиамина 2а в пиразин-2-он 3 нами была предпринята попытка использовать вместо этилового эфира 1а бензиловый эфир ¿-фенилаланина (1Ь), однако это тоже не привело к положительному результату.
Н
О
3 (90%)
Схема 3.3
По данным хроматомасс-спектрометрин (ЬСМ8) при гидрировании бензилового эфира 2Ь образуется сложная смесь, содержащая, наряду с соединением 3, кислоту 4 (-30%) - продукт дебензилирования исходного эфира (Схема 3.4).
4 (30%) 3 (50%)
Схема 3.4
Самым удобным субстратом для дальнейших исследований оказался трет-бутиловый эфир 2с. Использование в дальнейших цепочках превращений трет-бутиловых эфиров аминокислот вместо этиловых или бензиловых эфиров дает существенные преимущества, поскольку т/?еш-бутиловые эфиры уст�
