Синтез новых хиральных полиолов на основе структуры 1,1-бинафт-2-ола, и их использование в асимметрическом катализе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

Самойличенко Юрий Владимирович

СИНТЕЗ НОВЫХ ХИРАЛЬНЫХ ПОЛИОЛОВ НА ОСНОВЕ СТРУКТУРЫ 1,1'-БИНАФТ-2-ОЛА, И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В АСИММЕТРИЧЕСКОМ

КАТАЛИЗЕ

02.00.03 — органическая химия

28 ОКТ 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2015

005564041

005564041

Работа выполнена в лаборатории асимметрического катализа Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН)

Научный руководитель: Белоконь Юрий Николаевич

доктор химических наук, профессор главный научный сотрудник лаборатории асимметрического катализа ИНЭОС РАН

Официальные оппонепты: Иоффе Сёма Лейбович

доктор химических наук, профессор ведущий научный сотрудник лаборатории функциональных органических соединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Булычев Борис Михайлович

доктор химических наук, профессор кафедры химической технологии и новых материалов МГУ имени М.В. Ломоносова, заведующий лабораторией химии энергоемких каталитически активных веществ

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской Академии Наук (УфИХ РАН)

Защита диссертации состоится «24» ноября 2015 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН по адресу: 119334, ГСП-1, г. Москва, В-334, ул. Вавилова, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

Автореферат разослан « /б г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.250.01 кандидат химических наук V (/' Ольшевская В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Синтез хиральных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией атомов углеродного скелета занимает особое место в современном органическом синтезе. Это связано с практической ценностью таких соединений, в основном при получении современных высокоэффективных медицинских препаратов. Применение асимметрического катализа для получения энантиомерно обогащенных веществ является наиболее эффективным методом с точки зрения расхода материалов, более предпочтительным с точки зрения экологии, ввиду отсутствия побочных продуктов, и, в конечном итоге, более экономичным. По сравнению с катализаторами, содержащими ионы металлов, асимметрические органокатализаторы обладают определенными преимуществами: они менее токсичны и более толерантны к окислителям и восстановителям, что обеспечивает устойчивость на воздухе, и при хранении. При этом не следует забывать, что катализ является одним из двенадцати принципов «зеленой химий». Синтетические асимметрические катализаторы, являются более универсальными, чем природные катализаторы - ферменты - вследствие возможности свободного варьирования реакционных условий и отсутствия принципиальных ограничений по реагентам, субстратам и растворителям. Аксиально хиральная структура 1,1'-бшшйт-2-ола (ВГЫОЬ) является «привилегированной» структурой хиральных лигандов в асимметрическом катализе. Введение дополнительных гидроксильных групп в молекулу ВШОЬ, создаёт новые реакционные центры и повышает кислотность исходных фенольных групп этого соединения. Кроме того, такие молекулы становятся хорошими хелатирующими агентами. Моно металлические соли и комплексы полиолов на основе В1Ж)Ь можно рассматривать как полифункциональные катализаторы; они обладают и кислотными и основными свойствами. Эти соединения являются относительно малоизученными и перспективными с точки зрения применения в асимметрическом катализе.

Цель работы. Целью данной работы стало получение новых хиральных каталитических систем на основе производных ВШОЬ (полиолов), их использование в качестве органокатализаторов в свободном виде, в виде солей непереходных и комплексов переходных металлов, а так же изучение механизма их действия и взаимосвязи строения и каталигической активности.

Научная новизна и практическая ценность. Получены и охарактеризованы новые полиолы на основе хиралыюй структуры BINOL. На примере асимметрических реакций Анри и Михаэля, проведено сравнение их каталитической активности и стереодифференцирующей способности, установлена взаимосвязь строение-свойства для этих полиолов. Изучена кинетика асимметрической реакции Михаэля при катализе литиевыми солями новых хиральных полиолов. Было установлено, что при взаимодействии С-Н кислот и сопряженных алкенов, катализируемом моно-литиевой солью 3,3'-бис(гидроксидифенилметш1)-[1,Г-бинафтален]-2,2'-диола (BIMBOL), не происходит образования карбаниона С-Н кислоты, а осуществляется синхронный перенос протона по цепи внутримолекулярных водородных связей тетраола от донора Михаэля на акцептор Михаэля вместе с образованием новой связи углерод-углерод. Было обнаружено, что реальным катализатором является мономерная моно-литиевая соль BIMBOL находящаяся в равновесии с неактивным димером, при этом равновесие сильно смещенно в сторону димера.

Осуществлено кинетическое расщепление рацемической окиси стирола в присутствие моно литиевой соли BIMBOL и комплексов BIMBOL с изопропилатом алюминия и титана. При использовании комплекса титана(1У), реакцию удалось провести регио- и стереоселективно: энантиомерная чистота полученного Р-аминоспирта достигала 90%.

Титановый комплекс BIMBOL позволили осуществить полимеризацию окиси циклогексена с получением полиэфира. Алюминиевый и литиевый комплексы BIMBOL, в количестве 1 моль %, в присутствие тстрабутиламмоний иодида, позволили осуществить присоединение углекислого газа к окиси стирола с образованием соответствующего циклического карбоната с высокой конверсией.

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования: постановка задач исследования, разработка подходов к их решению, выбор методов, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов, написание публикаций.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на международной конференции "Catalysis in Organic Synthesis" (Москва, 2012), международной конференции " Frontiers in Chemistry" (Ереван, Армения, 2013) и на конференции "Зимняя конференция молодых ученых по органической химии — WSOC-2015" (Москва, 2015).

Публикации. Результаты работы изложены в 2-х статьях в рецензируемых научных журналах и 3-х тезисах докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста; включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальную часть, выводы и список литературы. Содержит 29 рисунков, 51 схему и 23 таблицы. Библиография включает 174 ссылку.

Чаще всего, реакция образования связи углерод-углерод - это реакция с переносом заряда. Так, на примере реакции присоединения по Михаэлю, можно выделить три стадии переноса заряженных частиц: стадия отрыва протона с образованием аниона нуклеофила, затем образование отрицательно заряженного алкоголята, который затем протонируется (Схема 1, А). Эта схема подтверждена многочисленными количественными исследованиями механизма реакции в воде. Однако, в среде неполярного или малополярного растворителя образование и перенос заряженных частиц - процесс энергетически невыгодный и затрудненный.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Н№|

Схема 1. Реакция присоединения по Михаэлю.

В связи с этим, основной идеей данной работы стала концепция, согласно которой молекула, содержащая несколько гидроксильных групп, способных образовать внутримолекулярные водородные связи, будет способна синхронно осуществлять отрыв протона от нукпеофила в одной части цепи и передачу протона на электрофил, в другой части. При этом будет образовываться новая С-С связь продукта реакции (Схема 1, В). Таким образом, удастся избежать образования свободного аниона нуклеофила и катиона электрофила, что существенно понизит энергетический барьер реакции и обеспечит катализ в малополярных средах.

Простейшей, но очень важной, модификацией таких полиолов является получение моно-металлической соли. Эта модификация приводит к появлению у молекулы полифункциональных свойств. Полученная соль по-прежнему имеет кислотный по Бренстеду фрагмент, но уже активированный катионом металла -кислотой Люиса. Алкоголятный фрагмент, естественно, обеспечивает появление основных свойств системы (Рисунок 1).

Рисунок 1. Полифункциональный характер моно металлической соли 3,3'-бис(гидроксидифе1тлметил)-[1,1'-бинафтален]-2,2'-диола (BIMBOL).

В данной работе изучен механизм катализа литиевой солью 3,3'-бис(гидроксидифенилметил)-[1,1'-бинафтален]-2,2'-диола BIMBOL классической реакции Михаэля — присоединения малонового эфира к циклогексенону в хлористом метилене. Показано, что в этой системе не образуется карбанион СН-кислоты и весь процесс действительно включает синхронное образование связи С-С (перенос электронов) и перенос протонов внутри промежуточного комплекса субстрат-катализатор. В дальнейшем сфера применения BIMBOL была

Кислота Льюиса

Кислота Бренстеда

Основные фрагменты

расширена; были синтезированы ранее неизвестные аналоги В1МВОЦ и исследованы каталитические свойства их металлических солей и комплексов в других реакциях образования связей С-С.

1. Синтез новых хнральных полиолов на основе ВИЧОЬ.

Для получения аналогов В1МВОЬ (Схема 2), на последней стадии его синтеза были использованы различные кетоны помимо бензофенона. Так при использовании 9-флуоренона был получен (3,3'-бис(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил)-[1, Г-бинафталин]-2,2'-диол) (ВПЮЬ).

Схема 2. Сшггез (Л>В1РОЬ

Важное отличие нового тетраола В1РОЬ заключается в жесткости структуры плоского ароматического фрагмента флуореновой системы, затрудняющей вращение вокруг связи между атомами 3-11 и 3'-1Г (Рисунок 2).

Рисунок 2. (5)-В1РОЬ. Справа - структура, полученная методом РСА.

Введение трифторметильных групп в молекулы органокатализаторов является широко распространенным и проверенным методом модификации их структуры, с целью повышения кислотности их N-11 и О-Н групп. Кроме того, объемные трифторметильные группы увеличивают стерическую нагрузку в активном центре катализатора, что обычно положительно сказывается на его стереодифференцирующей способности. Исходя из этого, нами был синтезирован модифицированный В1МВОЬ, содержащий 8 трифторметильных групп в фенильных фрагментах - 3,3'-бис-[ди-(3,5-ди-трифторметилфенил)гидроксиметил]-1,1'-бинафтил-2,2'-диол, или (СР3)8-В1МВОЬ. Методика "В" содержит на одну стадию меньше и после оптимизации позволила достичь больших выходов продукта (5,)-(СРз)8-В1МВОЬ. чем методика "А". (Схема 3).

®

3)НС1

(5)-(СР3)а-В1МВОЬ

Схема 3. Синтез (^-(СРз)8-В1МВОТ,.

Ведение во фрагменты В1МВОЬ фторированных непосредственно в ядро ароматических заместителей, вместо бис-трифторметилфенильных групп, должно дополнительно повысить кислотность каталитической системы. С этой целью нами был осуществлен синтез (Я)-р2о-В1МВОЬ — аналог В1МВОЬ с заменой всех

Схема 4. Синтез (Д)-Р2о-В1МВОЬ.

В качестве промежуточного продукта был получен (Л)-2,2'-дигидрокси-3,3'-дикарбокси-1,1 '-бинафтил - (Л)-В1СВОЬ, который является сильной хиральной кислотой Бренстеда и сам по себе может быть использован как асимметрический катализатор.

Необходимо подчеркнуть важность контроля кислотности катализаторов, то есть не только ее повышения, но и понижения. В связи с этим, был синтезирован 3,3'-бис(гидрогксидифенилметил)-5,5',6,6',7,7',8,8'-октагидро-[1,Г-бинафтален]-2,2-диол - (Л)-Н8-В1МВОЬ, который представляет собой ВГМВОЬ с частично восстановленными кольцами бинафтольной системы (Схема 5). Восстановленные кольца играют роль донорных алкильных заместителей, понижающих кислотность фенольных гидроксилов.

3) НС1,1°С

(Д)-Н8-В1МВОЬ Схема 5. Синтез (Д)-Н8-В1МВОЬ.

Кроме того, восстановленные кольца в новом катализаторе уже не являются плоскими, занимают больше места в пространстве, что должно приводить к увеличению угла относительного поворота восстановленных нафтильных систем, и, соответственно, изменению расстоянию между нафтольными гидроксилами. То есть, изменяется строение каталитического центра, а кроме того, повышается растворимость в органических растворителях.

2. Асимметрическая реакция Михаэля, катализируемая литиевыми солями

хиральных полиолов Асимметрическая реакция Михаэля - одна из самых востребованных реакций создания связи углерод-углерод с одновременным формированием

соответствующих стереоцентров. Протекающее в мягких условиях взаимодействие активированных С-Н кислот с сопряженными енонами позволяет получать интермедиаты, используемые при синтезе широкого набора биологически активных соединений. Кроме того, асимметрическое присоединение малоновых эфиров к цнклогексенону служит стандартной модельной реакцией для изучения каталитических систем.

В работе, проведенной ранее в нашей лаборатории, было показано, что реакция малонового эфира и циклогексенона может протекать асимметрически при катализе моно-литиевыми солями хиральных полиолов, и было показано явное преимущество тетраольного катализатора над диольньм.

Моно литиевая соль В1МВОЬ оказалась эффективным катализатором присоединения по Михаэлю, однако реакция требовала длительного времени и была крайне чувствительна к используемым субстратам, особенно в плане энантиомерного наведения.

В данной работе было проведено исследование механизма присоединения малонового эфира (донор Михаэля, МО), к цнклогексенону (акцептор Михаэля,

Схема 6. Асимметрическая реакция Михаэля, катализируемая полиолами.

В проводимых кинетических исследованиях, для мониторинга реакции использовался метод ИК спектроскопии, поскольку оказалось, что значения частот валентных колебаний >С=0 групп для исходного циклогексенона (МЛ) и продукта реакции различаются: ЧЧЧЧ и ХХХХ см"1 соответственно. Скорость конверсии определялясь по уменьшению оптической плотности полосы \'(С=0) циклогексенона. Кинетика реакции изучалась на начальном участке кинетической кривой.

и

Рисунок 3. Конверсия циклогексен-2-она МЛ от времени: а) модельная реакция Ь) добавка 10% продукта 1 с) добавка 50% продукта 1.

В случае катализа BIMBOL с PhOLi, начальный участок представляет собой прямую линию (Рисунок 3, график а). Поочередно изменяя [МА]0 (начальную концентрацию) циклогексен-2-она и малонового эфира, исходя из уравнения скорости реакции:

V = - älMA] = к \МА}'- [МО]' • [BIMBOL - PhOLi]", А ■ [МА]о

были расчитаны величины хиу,(х = 0,87 и у — 0,76), что соответствует значениям порядка реакции по циклогексенону (МЛ) и малоновому эфиру (MD) соответственно. Такая зависимость говорит о том, что оба субстрата, входят в выражение в первой степени.

После достижения примерно 10% конверсии, наблюдается падение

скорости (Рисунок 3, график а). Скорость реакции V = на первом

участке V] = 4,35* 10~3 min-1 более чем в три раза выше, чем скорость на втором участке V2 = 1,36х 10~3 min-1. Такое сильное замедление и характер кривой позволило предположить ингибирование реакции продуктом 1.

Для подтверждения этой гипотезы были проведены опыты с предварительным добавлением в реакционную смесь продукта присоединения по Михаэлю 1 до начала реакции. Добавление 10% 1 (по отношению к МА) приводит к падению скорости реакции на начальном участке в 4,6 раза V3 = 9,4* Ю-4 min-1 (Рисунок 3, график Ь). При этом скорость становится близка к скорости на втором участке реакции без добавления продукта - Vi (Рисунок 3, график а). Добавление 50% 1 приводит практически к такому же снижению скорости - в 5,6 раз V4 =

7,6х1СГ4 min"1 (Рисунок 3, график с). Эти данные свидетельствуют об образовании новой каталитической частицы, состава BIMBOL/Li/1. Такой вывод также подтверждается изменением энантиомерной индукции по ходу реакции. Продукт, выделенный при 15% конверсии циклогексенона, то есть в период времени когда катализ осуществляется ещё свободной моно-литиевой солью BIMBOL, имеет энантиомерную чистоту 99%. В то же время продукт, выделенный после 55% конверсии, то есть, получившийся в результате последовательного катализа монолитиевой солью BIMBOL и частицами BIMBOL/Li/1, имеет энантиомерную чистоту 83%.

Энантиомерная чистота продукта 1 практически не зависит от соотношения между BIMBOL и PhOLi, что говорит об изначальном формировании одного типа каталитически активной частицы. Скорость реакции на начальном участке максимальна в случае равного соотношения BIMBOL и PhOLi, а это значит, что каталитически активные частицы содержат один ион лития на одну молекулу BIMBOL.

Также, была проведена серия экспериментов, отличающихся только концентрацией катализатора (BIMBOL : PhOLi = 1:1). Тангенс угла наклона графика зависимости логарифма скорости реакции от логарифма концентрации катализатора — порядок по катализатору - "п" оказался равен 0,5 (Рисунок 4).

ln[BIMBOL-PhOLi] )t

-5.3 -5.1 -4.9 47 -4.5 -4.3 4.1 -3.9 -3.7 -3,5

■4,6

Рисунок 4. Порядок по катализатору ВМВОЫМ^ 1:1 в модельной реакции.

Значение порядка по катализатору п=0,5 говорит о наличии равновесия активный мономер / неактивный димер катализатора, сильно смещенном в сторону димера. Структура димера литиевой соли BIMBOL подразумевает координацию ионов лития по гидроксильным группам сразу двух молекул

тетраола, при этом активная область катализатора оказывается зарыта (Рисунок 5,

a). В то же время, свободные активные области мономера способны координировать субстраты реакции Михаэля и осуществлять катализ (Рисунок 5,

b).

а) Неактивный димер

Ь) Активный мономер

Рисунок 5. Димер и мономер литиевой соли В1МВОЬ.

Чтобы повысить активность катализатора, необходимо равновесие сместить в сторону мономера, который является активной частицей в реакции Михаэля. Для этой цели могут быть использованы различные добавки, координирующиеся по иону лития, и препятствующие соответствующей координации второй молекулы В1МВОЬ. В качестве таких добавок были испытаны: тетраметилэтилендиамин, бензо-15-краун-5, ТГФ, ■ морфолин и диметоксиэтан. Оказалось, что использование сильных координирующих агентов привело к остановке реакции, или ее замедлению, по-видимому, вследствие изолирования иона лития в активной каталитической частице. Однако при использовании ДМЭ, три к одному по отношению к литию, наблюдалось ускорение реакции и, кроме того, ее в продукте возросло до 92% (по сравнению с 83% без добавки). При этом использование двадцатикратного избытка ДМЭ по отношению к литию приводило к остановке реакции.

Спектр ЯМР 'Н моно-литиевой соли ВГМВОЬ (СБгСЬ) представляет собой набор уширенных сигналов в области ароматических протонов, по-видимому, соответствующих различным, переходящим друг в друга структурам. Моно литиевая соль В1МВОЬ может быть получена как взаимодействием В1МВОЬ с РИ01Л, так и реакцией ВШВОЬ с одним эквивалентов пВи1Л в ТГФ (ВШВОЬЛл/ТНР).

При добавлении к малоновому эфиру ВШВОЬЛл/ТНР в соотношении 1:1 в ЯМР 'Н спектре не наблюдалось уменьшение интегральной интенсивности

сигнала при 3,36 м.д., соответствующего подвижным протонам СНг группы ЛЯ), то есть не происходила его ионизация под действием соли В1МВО!.. Это означает, что В1МВОЬ более сильная кислота по сравнению с малоновым эфиром (р>Ка малонового эфира в ПМ80 = 16,4). При этом фенол имеет величину рКа в ЦМЭО равную 18. Очевидно, кислотность фенольных ОН групп В1МВОЬ увеличена водородными связями соседних спиртовых ОН групп, наличие которых подтверждается данными рентгеноструктурного анализа молекулы В1МВОЬ. Между тем, катализ реакции с помощью В1МВОЬ/Ь¡/ТНР наблюдается.

Добавление к моно-литиевой соли В1МВОЬ этил 2-нитропропаноата (АЮ2) (в соотношении 1:1), обладающего большей С-Н кислотностью (рКа в БМ^О = 9,2), по сравнению с малоновым эфиром, приводит к полной ионизации МБ2, о чем свидетельствует исчезновение сигнала протона кислой СН группы в ЯМР 'Н спектре при 5,27 м.д. Однако, в спектре не наблюдается образования свободного В1МВОЬ. Вместо этого в спектре присутствует набор уширенных сигналов, смещенных относительно сигналов свободного ионизированного МБ2, которые, по-видимому, соответствуют комплексу субстрат-катализатор: В1МВОЬ/Ь\IMD2. Однако, несмотря на образование карбаниона, нитропропионовый эфир {МБ2), в отличие от малонового эфира (МО), не вступает в реакцию конденсации с МА в этих условиях. Эти результаты говорят о том, что реакции СН-кислот с акцептором Михаэля, катализируемые моно литиевой солью ВГМВОЬ, не требуют предварительного образования карбаниона, а происходят синхронно с переносом протона от С-Н кислоты МО на сопряженный алкен МА вместе с образованием новой С-С связи. Слишком сильная СН-кислота полностью ионизируясь, монополизирует взаимодействие с ионом лития и В1МВОЬ, не допуская образования смешанного комплекса МИ/МО/В1МВОЬ/1л.

Поскольку ранее было продемонстрировано явное преимущество катализатора В1МВОЬ, содержащего 4 гидроксильные группы, над диодами, в данной работе были испытаны новые синтезированные тетраолы - представителей семейства В1МВОЬ: (Д)-Н8-В1МВОЬ, (5)-В1РОЬ и (Л)-(СРз)з-В1МВ01_. Относительно ВШВОЬ, Н8-В1МВОЬ обладает меньшей, (СР3)3-В1МВОЬ -большей, а ВПЮЬ примерно такой же кислотностью, но последний содержит жесткие структурные фрагменты флуореновых ароматических систем.

В случае Нв-В1МВ0Ь наблюдался индукционный период: первые 10 минут реакция не протекала, а затем она шла с постоянной скоростью (Рисунок 6). Индукционный период может быть обусловлен медленным образованием реальной каталитически активной частицы Н8-В1МВ01У1Л/МБ. Энантиомерная чистота продукта в данном случае оказалась меньше и составила 30%.

При использовании (СРз)8-В1МВОЬ реакция шла значительно медленнее, постепенно замедляясь, вид кривой не был линейным даже на начальном участке (Рисунок 6). Литиевая соль тетраола (СР3)8-ВШВОЬ, по-видимому, образует неактивный димер, как и в случае В1МВОЬ. Однако повышенная кислотность (СРз)8-В1МВОЬ приводит к большей стабильности каталитически неактивной димерной структуры, что и обуславливает низкую скорость реакции Михаэля. Кроме того, повышенная кислотность тетраола приводит к снижению основности его моно-литиевой соли, что также понижает активность катализатора.

Замена дифенилкарбинольных групп В1МВОЬ на 9-флуорен-9-ольные приводит к получению совершенно неактивного катализатора ВНЮЬ. Этот факт можно объяснить, сравнив кристаллические структуры тетраолов ВГМВОЬ и ВПЮЬ (Рисунок 7).

Рисунок 7. Кристаллические структуры 5)-ВШОЬ слева и (Л)-В1МВОЬ справа.

Все четыре гидроксильные группы В1МВОЬ образуют цепь сопряжённых внутримолекулярных водородных связей, их ничто не разделяет и они формируют одну каталитически активную полость в молекуле. Катализируемая В1МВОЬ реакция Михаэля между МА и Л/О протекает гладко. Гидроксильные группы ВШОЬ (и пространство вокруг них) разделены на две части громоздкими флуореновыми системами. В результате, координированные моно-литиевой солью В1РОЬ субстраты оказываются по разные стороны от барьера, создаваемого флуореновыми группами. Таким образом, будучи разделенными в пространстве, МА и МО не могут вступить в реакцию между собой. В то же время, В1МВОЬ обеспечивает успешный катализ: его моно-литиевая соль одновременно фиксирует МА и МИ так, что сохраняется возможность взаимодействия между субстратами.

В реакцию Михаэля, катализируемую моно-литиевой солью (7?)-В1МВОЬ (в количестве 5 моль %) вводились различные сопряженные алкены и С-Н кислоты (см. Таблицу 1). Оказалось, что для получения продукта присоединения малонового эфира по Михаэлю с высокой энантиомерной чистотой необходимо использование цис- сопряженного алкена (циклогексен-2-он и циклопентен-2-он). В то же время, транс- сопряженные алкены дают рацемический продукт. Таким образом, энантиомерная чистота продукта может варьироваться в значительной степени в зависимости от используемых субстратов и условий реакции (Таблица 1)-

№ Каталитическая система (5 моль %) Акцептор Михаэля Время, ч Конверсия, % ее, %

1 (5)-В1МВОЫ-РЮЫ _со2ш 48 99 0(Х)

2 (5)-В1МВОЬ+РЮ1л .N0, Р1Г ^ 48 99 0(5)

3 (5)-В1МВ0Ы-РЬ01Л ДГ^" 48 99 0(5)

4 (5)-В1МВОЬ+РЬОЫ циклопентенон 48 99 82(5)

5 (5)-В1МВ01,+РЬ01л циклогексенон 48 55 83(5)

6 (Л)-Н8-В1МВ0Ь+РЬ01л циклогексенон 48 80 30(5)

7 (Л)-(СРз)8-В1МВОЬ+РИОЬ1 циклогексенон 198 63 7(5)

8 (5>В1РОЬ циклогексенон 48 0 -

9 (5)-В1МВОЬ+Р1Ю1Л циклогексенон 0.5 16 99(5)

10 (5)-В1МВОЬ+РЮ1Л+ЗОМЕ циклогексенон 48 98 90(5)

11 (5)-В1МВ0Ь+РЬ01Л+ЗВМЕ циклогексенон 24 98 92(5)

3. Асимметрическое раскрытие окиси стирола пара-толуидином, катализируемое полиолами-производпыми ВШОЬ и их комплексами

Раскрытие эпоксидов под действием нуклеофилов - значимая реакция органической химии, так как ее продуктами являются важные соединения, такие как диолы, аминоспирты и т.п. Для активации эпоксидного кольца, выступающего в качестве электрофила, могут быть использованы как кислоты Бренстеда, так и кислоты Льюиса. В данной работе было осуществлено раскрытие пара-толуидином энантиомерно чистой и рацемической окиси стирола, при катализе свободными полиолами: ВГМОЬ, В1МВОЦ В1СВОЬ и Г20-П1МВО1,, а также комплексами В1МВОГ, с различными металлами (Схема 7).

[> + X K—\ V OH

/ У i j hv

I 25°C, 72 h [ Ph

I 2 Ph 3

Ph \,Ph J^YJ^01' Катализатор: ,со2н > /уу\н

V-VAoh "OH чЛчА0Н

.^чА/011 OCJ °H 0¿£ ,011

Г* Ph PH (K)-BIMBOL (R)-BINOL (fl)-BICBOL XOjH («)-F20-BIMBOL

Катализатор (5%) BINOL BICBOL BIMBOL F20-BIMBOL (2.5%)

Выход продукта 2 12% 39% 28% 8%

ее продукта 0% 5 % 5% 0%

Схема 7. Каталитическое раскрытие окиси стирола пара-толуидином.

При катализе всеми четырьмя полиолами реакции раскрытия окиси стирола под действием пара-толуидина образуется, главным образом, изомер 2 - 2-фенил-2-(р-толиламино)этанол, второй региоизомер - 1-фенил-2-(р-толиламино)этанол (3) образуется в значительно меньших количествах. Каталитическая активность испытанных полиолов увеличивается вместе с возрастанием их кислотности.

Катализ раскрытия эпоксида обеспечивается за счёт образования сильных водородных связей ОН-групп катализатора с атомом кислорода окиси стирола в переходном состоянии процесса. Наличие сопряженной системы водородных связей в молекулах тетраолов способствует передаче протона от образующейся аммонийной группы к генерирующейся алкоголятной группе в переходном состоянии реакции, что объясняет их превосходство над диолом BINOL.

Следующим этапом стало использование моно литиевой соли BIMBOL, представляющей собой кислоту Бренстеда активированную кислотой Льюиса -более эффективный активатор оксиронового цикла. В то же время, алкоголятный фрагмент катализатора должен увеличивать нуклеофилыюсть пара-толуидина по механизму общеосновного катализа. Моно-литиевая соль (fl)-BIMBOL продемонстрировала значительно большую каталитическую активность: в

количестве 5% моль за 24 часа в СН2СЬ при комнатной температуре она обеспечивает 40%-ный суммарный выход продуктов реакции (2+3) и энантиомерную чистоту 2 41%. В тех же условиях, ди-литиевая соль ВТМВОГ. оказывается менее активным катализатором (выход 9%), также падает каталитическая способность системы при соотношении В1МВОЬ:1л 2:1 (выход 3%).

Были проведены эксперименты по измерению скорости реакции, в которых использовалась энантиомерно чистая (Л)-окись стирола. Соотношение констант скоростей реакций (Я)-окиси стирола в присутствии (7?)-ВТМВОЬ (киО и в присутствии (5>В1МВОЬ (к^) - это фактор селективности б (в = кяя/кря), и его величина оказалась равна 2,64. Полученное, отличное от 1 значение, говорит о возможности реализации кинетического расщепления в данной реакции. Невысокое значение в (всего 2,64) говорит о том, что необходима дальнейшая модификация каталитической системы с целью увеличения эффективности расщепления.

Следующим шагом, направленным на увеличения фактора селективности и, соответственно, энантиомерной чистоты получаемого продукта, стало получение комплексов/солей других металлов на основе В1МВОЬ для катализа указанной реакции. Раскрытие окиси стирола проводилось В1МВОЬ в присутствие изопропилата титана и алюминия (Схема 8).

Меч 5 моль %

(Д)-ШМВ01>М(|Рг0)п СН2С!2 25°С

N11,

М=А1, п=3 М=Т1, п=4

РЬ (Д)-окись

(Д)-2-фенил-2- стирола

(п-толуиламнно)этанол

Схема 8. Кинетическое расщепление окиси стирола в реакции с пара-толуидином.

Наилучшие результаты были получены при использовании комплексов/солей титана. Используя соотношение ТпВШВОЬ 1:1 удалось ■ выделить продукт с высокой энантиомерной чистотой: при загрузке в 1 моль % был выделен продукт с ее 80%, а. при дальнейшем понижении количества катализатора, до 0,1%, 2 был получен с выходом 46% и ее 68%*. При этом, несмотря на высокие значения энантиомерной чистоты продукта, в плоть до 90%,

однако результат не воспроизвелся, в первом случае при воспроизведении результата ее оказалось ниже

-38%.

наблюдалась низкая воспроизводимость результатов, причиной которой было неполное отделение от ионов титана после остановки реакции (данные рентгенофлуоресцентного анализа выделяемых веществ). Это приводило к её (реакции) протеканию далеко за границу 50%-ой конверсии, и соответствующему падению энантиомерной чистоты продукта.

4. Раскрытие эиоксидов под действием СО2, катализируемое комплексами полиолов-производных ВШОЬ Популярным направлением зеленой химии является, раскрытие эпоксидов под действием углекислого газа. Поскольку моно-литиевая соль ШМВОЬ оказалась способна катализировать раскрытие оксиранового цикла даже слабым нуклеофилом (пара-толуидином), было интересно опробовать эту каталитическую систему в реакции присоединении С02 к эпоксидам. В качестве модельного субстрата был выбран циклогексен оксид, реакция проводилась в автоклаве. В данной реакции возможно образование трех типов продуктов: поликарбоната, циклического карбоната и полиэфира (Схема 9).

Поликарбонат Циклический Полиэфир карбонт

Схема 9. Раскрытие циклогексен оксида под действием СО2.

Как оказалось, ни моно- ни ди-литиевая соли BIMBOL реакцию не катализируют. Использование системы Ti(OiPr)4:(/í)-BIMBOL (2:1) приводило не к продуктам присоединения С02, а к образованию полиэфира, при этом других продуктов реакции обнаружено не было. В случае использования в качестве катализатора 1% комплекса Ti(OiPr)4:(/?)-BIMBOL (2:1), за 26 часов образовалось 84% полиэфира, который представляет собой атактический олигомер с соотношением Mw/Mn = 2,3.

В реакции раскрытия эпоксидов С02 в качестве со-катализатора часто применяются бромид или иодид тетрабутиламмония. Их роль заключается в обеспечении первичного раскрытия эпоксидного кольца под действием галогенид аниона. Получающийся галогено-алкоксид может стабилизироваться за счет координации с Льюисовским центром катализатора, а затем он вступает в

реакцию с углекислым газом и циклизуется с высвобождением свободного со-катализатора.

Мы решили вернуться к раскрытия ССЬ оксиранового цикла с использованикм катализа моно-литиевой солью ВГМВОЬ, однако вместе с сокатализатором - тетрабутил аммоний иодидом (Таблица 2). Сама монолитиевая соль В1МВОЦ взятая в количестве 1 моль %, проявляла очень низкую эффективность при катализе реакции раскрытия окиси стирола: конверсия за 24 часа составила лишь 8%. Добавка тетрабутиламмоний иодида повысила конверсию до 53%. При использовании соли более сильной кислоты Льюиса -алюминия, эффективность каталитической системы упала: конверсия без добавки 4%, а с добавкой ВщМ - 39%.

С02, 50 атм.

50°С, 24ч

р^/ Катализатор

Таблица 2. Реакция раскрытия окиси стирола под действием СО?.

№ Каталитическая система Добавка Конверсия

Полиол (1 моль %) Источник иона металла

1 (ЯЬВГМВМ^^^^^ ЬЮРЬ (1%) - 8

2 Ви4М (1%) 53

3 А1(0('Рг)з (1%) - 4

4 ВщМ (1%) 39

5 1 А1(0/Рг)з (2%) - 38

6 ВщШ (1%) 85

В реакции присоединения СОг к окиси стирола мы также испытали биметаллическую каталитическую систему с двумя ионами алюминия. В качестве лиганда был выбран тетраол 4(Л",5',5) (Таблица 2, № 5, 6), который из-за наличия

в молекуле двух атомов азота выступает в качестве шести-координационного лиганда. В этом случае конверсия существенно возросла - до 38%, — а использование добавки тетрабутиламмоний иодида позволило повысить конверсию до 85%.

5. Межфазное асимметрическое каталитическое а-алкилирование никелевых комплексов оснований Шиффа глицина и аланнна

Очень часто в качестве строительных блоков при создании важных медицинских препаратов и современных антибиотиков, востребованных модифицированных ферментов и пептидов выступают энантиомерно чистые а-аминокислоты, в особенности небелковые.

В рамках представляемого исследования были изучены реакции межфазного асимметрического алкилирования никелевого комплекса глицина 5 (Схема 10) с использованием хиральных солей полиолов в качестве катализаторов.

Сравнение каталитической эффективности и стереодифференцирующей способности ТАГШОЬ, ВГМОЬ и В1МВОЬ проводилось на модельной реакции алкилирования 5 бензил бромидом в условиях межфазного переноса (Схема 10). Было подтверждено, что, как и в ранее изученных процессах, большую стереодифференцирующую способность проявляют тетраольные каталитичекие системы, (В1МВОЬ),тогда как диолы (ТАОООЬ и ВШОЬ) при практически равной каталитической активности менее эффективны.

ВпВг

о

10 моль% катализатора _ о_(/ Н р^ О

-^-- О^-З^ НСН о°*Л/

Основание / "К НС1/Н20 ^/""'Ч

СН,С1, ^ РЬ КН2 >ь

Комнатная температура ®

О

№ Катализатор Основание Время (мин) Выход (%) ее (%)

1 (Я)-ТАОООЬ КОН 60 75 0

2 (К)-В1ЫОЬ КОН 60 85 16(5)

3 (Д)-В1МВОЬ КОН 60 67 50(5)

Схема 10. Алкилирование никелевого комплекса 5 катализируемое полиолами.

В ходе оптимизации условий, в качестве алкилирующего агента использовался аллил бромид. Была опробована серия оснований щелочных

23

металлов, различные растворители, варьировалась концентрация реагентов и найдены оптимальные условия (Схема 11). о

АПВг

Ph 10 моль% (tf)-BIMBOL Осповакие Комнатная температура

Основание Раств. Т, мин Выход, % MD25 ее (%)

КОН (1.5) СН2С12 120 30 +2902 88(5)

КОН (2.5) СН2С12 60 60 +2682 81(5)

Схема 11. Моноалкилирование 5 аллилбромидом катализируемое (/?)-BIMBOL.

В найденных оптимальных условиях была проведена оценка субстратной специфичности новых каталитических систем, результаты представлены в таблице 3.

о

Алкилирующ _ q_ff Н

ни агент flu.. / Ty/V^>R /Р „

(R-X) \ / Ni-' // OH-f i1

/ '\ ___^ W / N HCVH2o

N )-Ph V-N V-Ph -► '

10 моль% (S)-BIMBOL J \_/ NH2

CH2C12 fД

Комнатная температура \ /

2.5 eq. KOH

X = Br, I R =Bn, All, 4-F-Bn, 4-I-Bn, 4-NOrBn, C2H5 Таблица 3. Моноалкилирование 5 катализируемое (R)-BIMBOL.

№ RX (экв. к 5) Время (мин) Выход (%) MD25 Полученного комплекса ее (%)

1 ВпВг (2) 60 67 +1703 50(5)

2 АПВг (2) 60 70 +2682 81(5)

3 4-F-BnBr (2) 60 60 +2128 63(5)

4 4-I-BnBr (2) 60 65 +1349 40(5)

5 4-N02-BnBr (2) 60 82 +974 29(5)

6 С2Н51 (3) 240 20 +358 11(5)

Было установлено, что использование (fi)-BIMBOL приводит к образованию продукта (^-конфигурации, a (S)-BIMBOL, позволяет получить (R)-продукт. Таким образом, использование описанной доступной в любой оптической форме каталитической системы позволяет получать аминокислоты как (R)-, так и (^-конфигурации.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1) Введение двух дополнительных гидроксильных групп в структуру катализатора производного [1,1'-бинафтален]-2,2'-диола (BINOL) значительно увеличивает его эффективность, что было продемонстрировано на примере нескольких реакций. Был продемонстрирован полифункциональный характер моно металлической соли тетраола, проявляющей Лыоисовскую кислотность, Бренседовскую кислотность и основность, позволяющие осуществлять одновременную активацию как электрофилов, так и нуклеофилов.

2) Получен и охарактеризован ряд новых полиолов на основе хиральной структуры BINOL. Проведено сравнение их каталитической эффективности на примере асимметрической реакции Михаэля, установлена взаимосвязь между строением и активностью этих полиолов.

3) Проведено кинетическое исследование каталитической активности литиевых солей полиолов в асимметрической реакции Михаэля между малоновым эфиром и циклогексеноном, моно литиевая соль BIMBOL оказалась наиболее эффективным катализатором. Показано, что в модельной реакции не образуется промежуточный карбанион СН-кислоты, а идет синхронный перенос протона одновременно с образованием связи С-С.

4) Изучена каталитическая активность полиолов на основе структуры BINOL в реакции раскрытия окиси стирола пара-толуидином. Осуществлено кинетическое расщепление рацемической окиси стирола в присутствие моно литиевой соли BIMBOL и комплексов BIMBOL с изопропилатом алюминия и титана. За счет использования титанового комплекса, реакцию удалось провести регио- и стереоселективно с энантиомерной чистотой продукта до 90%.

5) Комплексы BIMBOL с различными металлами были опробованы в реакции раскрытия эпоксидов под действием С02. Титановый комплекс приводил к полимеризации окиси циклогексена с получением полиэфира. Алюминиевый и литиевый комплексы, в количестве 1 моль %, в присутствие тетрабутиламмоний иодида, позволили осуществить присоединение углекислого газа с образованием

25

циклического карбоната с высокой конверсией. Данное направление представляется перспективным и создает предпосылки для дальнейшей работы в этой области.

6) Доказана эффективность межфазного катализатора BIMBOL в реакции асимметрического алкилирования ахиралыюго никелевого комплекса глицина. Была достигнута энантиомерная чистота продукта до 88%. При этом, соответствующие а-замещенные а-аминокислоты могут быть легко выделены из полученных комплексов без потери энантиоселективности.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Ю.Н. Белоконь, В.И. Малеев, Ю.В. Самойличенко, М.А. Москаленко, К.В. Акопян, А.С. Сагиян, "Межфазное энантиоселективное моноалкилирование прохиральных комплексов никеля(п), катализируемое 3,3'-бис(гидроксидифенилметил)-1,Г-бинафтил-2,2'-диолом (BIMBOL), как способ получения а-аминокислот", Изв. АН, Сер. Хим., 2012,12,2322 - 2327.

2. Ю.Н. Белоконь, В.И. Малеев, М.А. Москаленко, Ю.В. Самойличенко, А.С. Перегудов, А.Т. Цалоев, "Асимметрическое раскрытие окиси стирола пара-толуидином, катализируемое полиолами-производными BINOL и их комплексами с литием", Изв. АН, Сер. Хим., 2013, 6, 1371-1376.

3. Y.V. Samoilichenko, Z.T. Gugkaeva, V.I. Maleev, M.A. Moskalenko, А.Т. Tsaloev, V.N. Khrustalev, K.V. Hakobyan, A.S. Saghyan, Y.N. Belokon, "Chiral polyols as catalysts of asymmetric C-C bond formation reactions", International Conférence "Catalysis in Organic Synthesis". - Москва, Россия. - 2012, - P230.

4. Y.V. Samoilichenko, Z.T. Gugkaeva, V.I. Maleev, M.A. Moskalenko, A.T. Tsaloev, V.N. Khrustalev, K.V. Hakobyan, A.S. Peregudov, A.S. Saghyan, Y.N. Belokon, "Chiral polyols as catalysts of asymmetric C-C bond formation reactions", International Conférence "Frontière in Chemistry". - Ереван, Армения. - 2013, - P. ACF2013 PS065.

5. Y.V. Samoilichenko, Y.N. Belokon, "Хиральные полиолы на основе структуры БИНОЛа в асимметрическом катализе", Зимняя конференция молодых ученых по органической химии - WSQC2015. Москва, Россия. - 2015. - С. 89-90, УД-32.

Подписано в печать:

12.10.2015

Заказ № 10945 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru