Мультихиральные N, O-лиганды ряда [2.2]парациклофана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

I. Введение.

II. Получение и применение в асимметрическом синтезе и катализе хиральных производных [2.2]парациклофана (Литературный обзор)

III. Новый класс планарно-хиральных орюо-гидрокси[2.2]парациклофанилкетонов. Мультихиральные лиганды на их основе: синтез и применение

Обсуждение результатов).

111.1. Региоселективный синтез ор/ио-гидрокси[2.2]парациклофанилкетонов.

III. 1.1. Ор/ио-региоселективная перегруппировка Фриса. 5 О

111.1.2. O/wio-региоселективное ацилирование по Фриделю-Крафтсу.

111.1.3. Ор/ио-региоселективное ацилирование оксалилхлоридом.

III. 1.4. Влияние гидроксильной группы субстрата на региоселективность ацилирования по Фриделю-Крафтсу.

III.1.5. Новый метод синтеза 4-гидрокси-5-формил[2.2]парациклофана (FHPC).

III. 1.6. Диастереоселективное восстановление сложного эфира (4-гидрокси [2.2]парациклофан-5-ил)глиоксиловой кислоты и кетонов: 5-ацетил-4-гидрокси[2.2]парациклофана (АНРС) и 5-бензоил-4-гидрокси[2.2]парациклофана (ВНРС).

111.2. Получение АНРС и ВНРС в энантиомерно чистом виде.

111.2.1. Синтез из энантиомеров 4-гидрокси[2.2]парациклофана.

111.2.2. Расщепление АНРС и ВНРС на энантиомеры через диастереомерные основания Шиффа с оптически активным а-фенилэтиламином.

III.3. Конструирование мультихиральных ТЧО-лигандов на основе кетонов АНРС, ВНРС и альдегида FHPC и их использование в асимметрическом катализе.

111.3.1. Синтез бидента яых N, Олигандов - иминофенолов и аминофенолов.

111.3.2. Получение и применение в асимметрическом катализе тридентатных N,0-лигандов - иминофенолов с дополнительной алкилкарбинольной группой.

111.3.3. Получение тетрадентатных N, О-лигандов саленового типа и тридентатных

N, О-лигандов гемисаленового типа.

111.3.4. Применение саленов в качестве хиральных лигандов в асимметрическом катализе.

111.3.5. Применение гемисаленов в качестве хиральных лигандов в асимметрическом катализе.

III.4. Металлосаленовые комплексы Cu(II) и Mn(III) на основе paz/-[AHPC]2EDA.

IV. Экспериментальная часть.

V. Выводы.

Стереоселективный синтез является интенсивно развивающимся направлением фундаментальной и прикладной химии, позволяющим разрабатывать новые асимметрические процессы и применять найденные закономерности для получения лекарственных препаратов, инсектицидов, новых стереорегулярных полимерных материалов, душистых веществ и др. Поэтому конструирование новых эффективных хиральных вспомогательных реагентов и катализаторов является одной из наиболее важных задач в этой области. В настоящее время большое внимание уделяется созданию и применению сложных лигандов с несколькими элементами хиральности, сочетание которых позволяет более тонко регулировать взаимное расположение хирального лиганда и субстрата в рамках промежуточного металлокомплекса и достигать высокой энантио- или диастереоселективности процессов. В таких мультихиральных лигандных системах присутствие элемента планарной хиральности играет важную роль, что, в частности, было показано для ряда производных ферроцена и ареновых ^-комплексов переходных металлов.

В Группе химии координированных лигандов ИНЭОС РАН, в которой выполнялась данная работа, впервые была поставлена задача создания нового поколения хиральных лигандов на основе планарно-хиральных производных [2.2]парациклофана, и за последние 10 лет был накоплен богатый опыт в этой области. Сейчас целенаправленный синтез хиральных производных [2.2]парациклофана и разработка методов их получения в оптически чистом виде стали предметом интенсивных исследований во многих научных центрах Европы, Америки и Азии, а различные производные уже зарекомендовали себя как эффективные вспомогательные реагенты и лиганды асимметрического синтеза и катализа.

В этой связи большое значение приобретает поиск и конструирование новых высокоэффективных лигандных систем на основе планарно-хиральных производных [2.2]парациклофана.

Целью данной работы явилось конструирование новых серий НО-лигандов на основе ор/ио-дизамещенных производных [2.2]парациклофана как с одним, так и с несколькими элементами хиральности (так называемых мультихиральных лигандов) и изучение возможностей их применения в асимметрическом синтезе. В работе были поставлены задачи:1. Разработать эффективные подходы к синтезу неописанного ранее класса планарно-хиральных оргио-гидрокси[2.2]парациклофанилкетонов. Получить эти кетоны в энантиомерно чистом виде и синтезировать на их основе серии би-, три- и тетрадентатных N, О-лигандов иминного и аминного типов с одним или несколькими элементами хиральности.

2. Исследовать эффективность полученных хиральных лигандов в модельной реакции каталитического асимметрического присоединения диэтилцинка к альдегидам.

Диссертационная работа состоит из следующих частей: введение (Глава I), литературный обзор, посвященный получению и применению хиральных производных [2.2]парациклофана в асимметрическом синтезе и катализе (Глава II), обсуждение полученных в работе результатов (Глава III), экспериментальная часть (Глава IV), выводы (Глава V) и список использованной литературы (Глава VI).II. Получение и применение в асимметрическом синтезе и катализе хиральных производных [2.2]парациклофана (Литературный обзор).

Молекула [2.2]парациклофана представляет собой конформационно жесткий симметричный макроцикл, состоящий из двух бензольных колец, закрепленных двумя диметиленовыми мостиками. Возникающая вследствие этого напряженность молекулы вызывает искажение валентных углов, длин связей, ароматических колец [2.2]парациклофана (ароматические кольца не плоские, а имеют форму ванны), а также частичное взаимодействие их тг электронных облаков.

Еще одной важной особенностью [2.2]парациклофана, которая определяется его структурой, является то, что при введении уже одного заместителя в ароматическое кольцо [2.2]парациклофана молекула становится хиральной. Уникальность жесткой каркасной структуры [2.2]парациклофана дает возможность получения на его основе различных хиральных производных введением нескольких заместителей в одно или разные ароматические кольца [2.2]парациклофана и/или диметиленовые мостики.ч-Yмоно-планарно-хиральныесочетание планарнои и центральной хиральностиортопсевдо-ортопсевдо-гем-планарно-хиральныеС точки зрения применимости в асимметрическом синтезе, особенный интерес представляют производные с двумя заместителями, находящимися по одну сторону от плоскости четырех мостиковых атомов углерода. Функциональные группы, жестко зафиксированные таким образом, могут влиять друг на друга стерически и принимать участие в координации с атомом металла, что является важным фактором, влияющим на стереоселективность реакций. Среди этих соединений производные, содержащие функциональные группировки в ароматических кольцах (в орто-, псевдо-орто- и псевдогел<-положениях) являются только планарно-хиральными, а введением заместителя в этиленовый мостик молекулы можно получать производные, сочетающие в своей структуре планарную и центральную хиральности. Следует отметить, что орто- и псевдо-гел«-производные являются хиральными только при условии, что заместители X и Y различны.

В данном обзоре особенное внимание будет уделено получению и применению различных хиральных производных [2.2]парациклофана в асимметрическом синтезе, а также их сравнению с другими аналогичными лигандами, обладающими центральной, аксиальной или планарной хиральностью.

Монозамещенные производные [2.2]парациклофанаНесмотря на то, что первые хиральные л<оно-замещенные производные [2.2]парациклофана были получены в период 1955-1970 годов [1,2], известно всего несколько примеров их использования в асимметрическом синтезе и катализе. Первый пример был описан в 1972 году Д. Триботом и М. Дойлом [3]. Для определения абсолютной конфигурации (-)-гелиценов путем многостадийного синтеза, исходя из (Лр)-4-формил[2.2]парациклофана И, полученного из энантиомерно чистой (Rp) [2.2]парациклофан-4-карбоновой кислоты I [1], были синтезированы модифицированные (-)-[2.2]парациклофанил-гексагелицен III и (-)-[2.2]парациклофанил-гетерогелицен IV (Схема 1) [3].

Схема 1.

Предполагалось, что из-за стерических препятствий должен образовываться гелицен М-конфигурации, поскольку фрагмент [2.2]парациклофана блокирует образование Ргелицена. Сравнение УФ и КД-спектров и кривых ДОВ полученных гелиценов и (-)-М-гелицена, конфигурация которого была установлена методом РСА, подтвердило сделанные предположения.

В 1993 году Т. Лойе и Х.Хопф с соавторами использовали оптически чистую кислоту (Sjp)-I для расщепления (±)-эфедрина на энантиомеры [4]. Фракционной кристаллизацией авторами была выделена диастереомерно чистая соль (-)-эфедрина. Однако, вторую диастереомерную соль не удалось получить с достаточной степенью чистоты даже после нескольких дополнительных кристаллизаций. Разделение также осложнялось тем, что в зависимости от используемой системы растворителей образовывались соли разного состава, содержащие (Sp)-1 и эфедрин в соотношениях 1/1 и 2/1. Структура обоих аддуктов была подтверждена данными РСА.

В 1996 году С. Банфи с соавторами синтезировали из энантиомерно чистого 4-формил[2.2]парациклофана II и пиррола планарно-хиральный порфирин VII, марганцевый комплекс которого был использован как хиральный катализатор асимметрического эпоксидирования олефинов [5]. Авторы предложили эффективную методику расщепления на энантиомеры альдегида II через его диастереомерные основания Шиффа с оптически чистым 1-фенилэтиламином (-ФЭА) и 1-фенил-2-(4-метилфенил)-этиламином (1-ФМЭА) (Схема 2). Индивидуальные основания Шиффа (Sp,R)-V и (Rp,S)-VI с de > 98% были выделены кристаллизацией смесей диастереомеров из гексана. После количественного гидролиза соответствующих оснований Шиффа были получены оба энантиомера альдегида II, как показано на Схеме 2. Абсолютные конфигурации энантиомеров были установлены сравнением их удельного вращения с удельным вращением описанных в литературе образцов II известной конфигурации [6].(Л)-1-ФЭАSiCbС=0(Sp,R) -V, 36%, de > 98%H0Sp) - II, > 97%, de> 98%рац- IIHC=N(5)-1-ФМЭАС=0(Rp,S) - VI, 62%, de > 98%Схема 2.(Rp) - II, > 97%, de> 98%Порфирины VII были получены конденсацией энантиомеров II с пирролом ипоследующим окислением 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) (Схема 3).R(Rp)- или (Sp) - II+\\1.BF3 Et202. DDQ R"jsj 3. Et3N(Rp.Rp.Rp.Rp)- или (Sp.Sp.Sp.Sp) - VIIСхема 3.

Исходя из энантиомерно чистого II была получена смесь четырех изомерных порфиринов VII, представленных на Рис. 1, которые, несмотря на продолжительные попытки, авторш не удалось разделить (U - незамещенное кольцо [2.2]парациклофана расположено над плоскостью порфирина, D - незамещенное кольцо [2.2]парациклофана расположено под плоскостью порфирина).ииииUUUDUUDDUDUD(RpRp.Rp.Rp) -VII Рис. 1.

Как было найдено, для сопряженных олефинов (стирол, п-хлор- и о-метоксистирол) реакция протекает с 31-65% конверсией и е.е 22-31%, в то время как несопряженные олефины (например, аллилбензол) вообще не вступают в реакцию. К недостаткам работы относится невозможность оценить каталитическую активность индивидуальных порфиринов.

В 1997 году А. Пелтер с соавторами синтезировали амиды ряда [2.2]парациклофана IXa-е из вторичных аминов Villa,б (полученных в свою очередь из рацемической кислоты I) и изучили стереоселективность реакций электрофильного замещения в боковой цепи таких соединений, сопровождающихся образованием дополнительного хирального центра (Схема 5) [7]. Соотношения полученных диастереомерных продуктов определяли методом 'Н ЯМР.

Авторы также упоминают о том, что негалогенированные амиды X были гидролизованы до предшествующих алкиламино[2.2]парациклофанов Villa,б, которые, по мнению авторов, могут использоваться как хиральные вспомогательные реагенты для асимметрического синтеза хиральных карбоновых кислот. Однако, детали процесса гидролиза амидов X и выделения соответствующих карбоновых кислот в статье отсутствуют.

В 1999-2000 годах Д. Глатсгофер с соавторами синтезировали и применили хиральные бидентатные основания Шиффа 4-амино[2.2]парациклофана XI с салициловым и 2',4'-дитретбутилсалициловым альдегидом в качестве лигандов для асимметрического Си(Н)-катализируемого циклопропанирования олефинов [8, 9]. Основания Шиффа XII и XIII были получены из рац-амина XI и количественно разделены на энантиомеры методом хиральной ВЭЖХ. Хиральные комплексы Cu(II) XII и XIII, полученные по стандартной методике, использовались для циклопропанирования стиролов и стильбенов (Схема 6). В серии стиролов конверсии исходных олефинов достигают 98%, а соотношения полученныхцис/транс циклопропанов не зависят от катализатора и составляют 1/1.9 и 1/2.4 для XII и XIII соответственно. Это соотношение повышается до 1/3.1 при переходе от этилдиазоацетата к более объемному реагенту /ире/и-бутилдиазоацетату. Максимальный оптический выход был получен для стирола и составил: транс- 41%, цис-13% для XII и 68% и 62% для XIII соответственно. Таким образом, увеличение стерической затрудненности около активного центра катализатора повышает энантиоселективность реакции. Олефины серии стильбена реагируют с низкой конверсией и энантиоселективностью.

10 моль % Cu(II)L* BU N2CHCOOR--J-*' PhR1L*(Др)-ХИ(fy)-XIIIСхема 6.

Рассмотрев возможные диастереомерные переходные состояния для различных субстратов (Рис. 2) авторы предположили, что в отличие от стирола, который может расположиться в предполагаемом промежуточном комплексе (комплексы А и Б, Рис. 2) таким образом, чтобы свести к минимуму электростатическое отталкивание между его Ph-группой и фрагментом [2.2]парациклофана (комплекс А), стильбен не имеет такой возможности и сильное электростатическое отталкивание между Ph-группой стильбена и фрагментом [2.2]парациклофана присутствует в промежуточных комплексах В и Г.

ЕЮ2С Рис. 2.

Таким образом, для стирола предпочтительная реализация промежуточного переходного состояния с комплексом А приводит к преимущественному образованиютранс-продукта. В случае стильбенов, разница энергий переходных состояний В и Г невелика, следовательно реакция протекает с низким оптическим выходом.

Необходимо заметить, что стереоселективность, наблюдаемая в реакциях аллилборирования бензальдегида даже стерически затрудненными моноаллилборными эфирами - одна из самых низких [11]. Так, при аллилборировании стерически затрудненного альдегида II аллилборирующим реагентом (/?p*,i?p*)-XVПа, был получен гомоаллиловый спирт (/?/?*, Л *)-XVI с d.e 50%.

В-2000 году К. Болм и Т. Кун синтезировали хиральные гидроксамовые кислоты ряда [2.2]парациклофана типа XIX (Рис. 3) и применили их для ванадий-катализируемого асимметрического эпоксидирования аллильных спиртов [12,13]. Эта работа явилась продолжением исследований, начатых К. Шарплесом, который еще в 1977 году показал, что комбинация УО(асас)г и различных хиральных гидроксамовых кислот А (Рис. 3) дает оптически активные эпоксиды с е.е до 50% в реакции асимметрического эпоксидировании аллиловых спиртов [14]. Совсем недавно X. Йамамото дал новый импульс использованию гидроксамовых кислот, синтезировав аксиально-хиральную кислоту Б (Рис. 3) и получив при ее использовании в аналогичной реакции хиральные эпоксиды с е.е до 94% [15]. Энантиомерно чистые гидроксамовые кислоты ряда [2.2]парациклофана XIXa-д были получены из хлорангидрида энантиомерно чистой [2.2]парациклофан-4-карбоновой кислоты I и соответствующих гидроксиламинов.

С ОRIОНА Б XIXa-д (R = С6Н9, t-Bu,адамантил, Bz, Bnl)Рис. 3.

Несмотря на то, что все полученные кислоты XIXa-д эффективно катализировали реакцию эпоксидирования (выходы эпоксидов 88-90%) (Схема 8), авторы показали, что присутствие объемных алкильных заместителей R увеличивает е.е реакции по сравнению с арильными заместителями. Лучший оптический выход 71% е.е (S) был получен при использовании (5/?)-Х1Хв с R = адамантил.ОPh"МеОН УО(Р'Рг)з/ L*^ Ph" ТВНРОНL*MeR = адамантилСхема 8.

При изучении авторами механизма реакции методами 51V, 13С, 170 ЯМР-спектроскопии было найдено, что в реакционной смеси присутствуют две каталитические частицы - диастереомерные алкилпероксо комплексы ванадия (V) в соотношении 3:1. Установить, какой из комплексов является более активным на настоящий момент авторам не удалось [16].

В 2000 году К. Соаи с коллегами описали отличный пример использования хиральных монозамещенных производных [2.2]парациклофана для инициирования высокоэнантиоселективного автокаталитического присоединения диизопропилцинка к алкинилпиримидинкарбальдегидам [17] под действием 2-алкинилпиримидин карбинолов [18]. В этой статье авторы показали, что в присутствии (5р)-[2.2]парациклофан-4-карбоновой кислоты I (4.8 моль %) реакция присоединения диизопропилцинка к 2-алкинил-пиримидин-5-карбальдегиду протекает стереоселективно, приводя к (R)-карбинолам с е.е 95% (Схема 9). Дальнейшие исследования показали, что присутствие хиральной кислоты I даже в количествах 0.24-0.95 моль% инициирует образование хирального карбинола с е.е 91-97%, причем хиральность образующегося центра определяется конфигурацией фрагмента [2.2]парациклофана. Авторы наблюдали значительный положительный нелинейный эффект зависимости энантиомерной чистоты получаемого карбинола от е.е инициатора. Так, при использовании (Sp)-l с е.е 29% оптическая чистота полученного (Л)-карбинола составила 95%, а при использовании (Rp)-1 всего с 2.5% е.е соответствующий (5)-карбинол имел е.е 89%.сноR(Sp)-1, XIV, XX*Bu'•Ргг ZnR = COOH (I), COMe (XIV) COOMe (XX)'BuСхема 9.(R)- до 97% e.eКроме кислоты I, авторы проверили эффективность 4-ацетил- XIV и 4-метоксикарбонил[2.2]парациклофана XX в этой же реакции и нашли, что данные соединения также эффективно инициируют реакцию. Так (<Sp)-XIV (e.e 88%, 2.4 моль %) дает (Д)-карбинол с е.е 95%, а (5)-ХХ (е.е 93%, 2.4 моль %) дает (Я)-карбинол с е.е 93%.

Структуры на основе [2.2]парациклофана с двумя функциональными группировками, расположенными по одну сторону плоскости четырех мостиковых атомов углерода (в орто-, псевдо-орто- и псевдо-гем- положениях), способны координироваться с атомом металла и осуществлять стереохимический контроль за ходом реакции. Применение в асимметрическом синтезе орто-дизамещенных производных [2.2]парациклофана.

В 1994 году В. Розенберг и Ю. Белоконь опубликовали получение первого орто-дизамещенного производного [2.2]парациклофана с двумя функциональными группировками - 4-гидрокси-5-формил[2.2]парациклофана FHPC, XV, планарно-хирального аналога салицилового альдегида и его применение в качестве хирального возвращаемого вспомогательного реагента для стереоселективного получения оптически активных а-аминокислот [19, 20]. FHPC XV был синтезирован 8пС14-катализируемым ор/ио-формилированием описанного 4-гидрокси[2.2]парациклофана XXI с (СНгО)п в присутствие B113N (Схема 10) [19]. Хотя выход XV составлял 20%, непрореагировавший фенол XXI практически количественно возвращался из реакционной смеси и был повторно использован в той же реакции.

Дизамещенные производные [2.2]парациклофана(CH20)n -ОН -►S11CI4, Bu3NXXICHOOHOHCHO(Spy (Rp)FHPC, XV (20%)Схема 10.

Первоначально для разделения FHPC на энантиомеры были получены его диастереомерные основания Шиффа с (5)-валил-(5)-валином, медные комплексы которых имели различную растворимость, а также могли быть разделены хроматографически. Гидролиз полученных индивидуальных диастереомерных комплексов приводил к (+)-FHPC (е.е 86%, 17%) и (-)-FHPC (е.е 94%, 17 %) (Схема 11). Энантиомерная чистота полученного FHPC определялась методом спектроскопии 'Н ЯМР с использованием хиральногосдвигающего реагента Eu(hfc)3 [19].■РгОрац - FHPCи р,"VT© © NaОСхема 11.

В 1995 году те же авторы разработали новую более эффективную методикурасщепления FHPC на энантиомеры [20]. Было найдено, что диастереомерные основанияШиффа FHPC с (R)-a-ФЭА [(Rp,R)-XXll и (Sp,R)-XXIl] (Рис. 4) обладают различнойрастворимостью и легко могут быть разделены кристаллизацией.

Н Н\C=NОН\jPh(Sd.R) XXII(Rp,R) - XXIIРис. 4.

Кристаллический (i?/?,/?)-XXII был выделен с выходом 35% и d.e >98%. Его конфигурация была определена методом РСА. В результате гидролиза (Rp,R)-XXII с количественным выходом был вьщелен (+)-(/?p)-FHPC (е.е >98 %). Повторение методикиразделения для частично расщепленного FHPC с (5)-ФЭА дает соответствующий (-)-(Sp)-FHPC (е.е >98 %, 25 %) [20].

Для синтеза /3-гидрокси-а-аминокислот из оснований Шиффа (Sp)- или (i?p)-FHPC и ахирального Gly получали Си(Н)-комплексы XXIII, которые вводили в реакцию с различными альдегидами в присутствии оснований. После гидролиза с количественным выходом получали -аминокислоты с двумя элементами хиральности смн-/3-гидроксилейцин и смн-(3-гидроксифенилаланин с е.е 77-98%, соотношение син/анти при этом составляло от 15/1 до 58/1 (Схема 12) [19].

Было установлено, что конфигурация образующегося хирального центра аминокислоты определяется конфигурацией FHPC, а химический выход, энантиомерная чистота и соотношение син/анти-изомеров зависят от используемого основания. Так, при использовании Et3N в качестве основания, конденсация протекала нестереоселективно с образованием ра^-/3-гидроксилейцина. При переходе к более сильному основанию MeONa реакция проходит диастереоселективно с преимущественным образованием одного изомера из четырех возможных. Для объяснения высокой диастереоселективности реакции при использовании MeONa авторы предположили, что в основной среде возможна ионизация образующейся в продукте альдольной конденсации гидроксильной группы, которая вытесняет карбоксильную группу из координационной сферы комплекса (Схема 12). При этом минимализация стерического взаимодействия ионизированной карбоксильной группы и заместителя R в комплексе определяет образование синаминокислоты, а минимализация взаимодействия карбоксильной группы и (S)-парациклофанильной единицы приводит к преимущественному образованию (Д)-изомера, что согласуется с полученными даннымиВ 1990 году М. Андо и X. Хузукаро описали аналогичную конденсацию алкилкарбоксальдегидов с Zn(II) комплексами иминов из глицина и орто-формилгидрокси дитиапиридинофана А (Рис. 5) для получения треонина и /3-гидроксинорвалина [21]. Соотношение смн/антм-изомеров полученных аминокислот было низким (1.2-1.8), при d.e. 2777%. Таким образом, комплексы на основе FHPC оказались гораздо более эффективными в данной реакции.

Ю. Белоконь и В. Розенберг также использовали энантиомеры FHPC XV в качестве хиральных вспомогательных реагентов для синтеза аминокислот с четвертичным а-атомом углерода на примере получения а-метилфенилаланина [20]. Для этого основания Шиффа, полученные из энантиомеров FHPC с pay-Ala-OEt XXIV или Phe-OEt XXV, алкилировали ВпВг и Mel соответственно в присутствии основания ('P^NLi) (Схема 13).

Как и в предыдущем случае, конфигурация образующегося хирального центра определяется хиральностью фрагмента [2.2]парациклофана. При рассмотрении промежуточного Li-енолята (на примере (tf)-FHPC) авторы предположили, что его si-сторона экранируется незамещенным кольцом [2.2]парациклофана и преимущественная атака алкилгалогенида протекает с re-стороны с образованием (Л)-а-Ме-РЬе, что такжеподтверждается полученными результатами. При замене НО-группы FHPC на МеО- в XXVI или 'РгО- в XXVII происходит изменение стереохимического направления реакции и с е.е 70-80% образуется (S)-ci{-Me-Phe. При рассмотрении аналогичного Li-иминного комплекса видно, что эфирные группы XXVI, XXVII располагаются над плоскостью хелатного цикла, препятствуя ге-атаке. Таким образом, незамещенное кольцо [2.2]парациклофана и алкильный заместитель оказывают противоположные влияния на входящий электрофил, причем влияние последнего оказывается решающим и определяет конфигурацию образующегося асимметрического центра.

В 1997 году В. Розенберг и Ю. Белоконь впервые использовали планарно-хиральный аналог салицилового альдегида FHPC для конструирования саленов. Применение хиральных салицилальдегидных компонент дает возможность использовать для конструирования саленов не только хиральные диамины, например (1R,2R)-циклогександиамин (ЦГДА), но и ахиральные этилендиамин (ЭДА) и пропилендиамин. Т1(1У)-Комплексы полученных саленов были использованы авторами как катализаторы асимметрического триметилсилилцианирования бензальдегида (Схема 14) [22].

Было показано, что данная реакция очень чувствительна к стерической затрудненности катализатора. Так, в серии с объемистым планарно-хиральным фрагментом FHPC лучший результат был получен для салена с менее стерически затрудненным ахиральным ЭДА: использование 10 моль % салена (J?p,i?/>)-XXVIII приводит к образованию карбинола (5)-конфиграции с е.е 84%. Введение объемистого ЦГДА в молекулу такого салена ухудшает оптический выход реакции, который составляет 17-23% (R) для (Sp,R,R,Sp)-XXX и 35-49% (5)- для (Rp,R,R,Rp)-XXX. Вероятно, это связано с тем, что слишком объемистые фрагменты [2.2]парациклофана и ЦГДА препятствуют подходусубстрата к каталитическому центру и координация осуществляется периферически. Сален XXIX с пропилендиамином катализировал реакцию присоединения, однако, в результате образовывались рацемические карбинолы.

При использовании саленов ареновой серии для этой же реакции, сален с ЦГДА А-1 без 3, 3' заместителей катализировал присоединение менее селективно [23], чем его 3,3'- и 3,3'- 5,5'-замещенные аналоги А-2 и А-3 [24] (Рис. 6). А в серии саленов с более стерически загруженным ДФЭДА ((1R, 2/?)-дифенилэтилендиамином) большее е.е, напротив, было получено при использовании салена Б-1 из незамещенного салицилового альдегида [25].

В 1995 году К. Болм и Ф. Бьеневолд предложили высокоэффективную каталитическую систему на основе У(И)-комплекса основания Шиффа салицилового альдегида и трет-лейцинола А для стереоселективного окисления различных сульфидов до соответствующих сульфоксидов с е.е до 85% (Схема 15) [26]. Чуть позже, в 1998 году А. Веттер и А. Беркессель синтезировали аналогичные основания Шиффа из центрально хирального салицилового альдегида Б, планарно-хирального FHPC XXXI и аксиально-хирального 2-гидрокси-[1,1']-бинафтил-3-карбальдегида В и сравнили эффективность полученных лигандов в этой реакции [27].

При использовании иминов XXXI хиральность фрагмента FHPC оказывает значительное влияние на конфигурацию образующегося продукта. Так, в (Rp,S)-XXXl наблюдается согласованное действие двух элементов хиральности с образованием (S)-сульфоксида (46-48% е.е). Несогласованное действие двух элементов хиральности в (Sp,S)-XXXI приводит к практически рацемическому (Л)-сульфоксиду (5% е.е).

В 2000 году В. Розенберг и Ю. Белоконем был разработан подход к синтезу нового типа планарно-хиральных мостиковых бифенолов ряда [2.2]парациклофана, в которых гидрокси содержащие единицы связаны метиленовым мостиком, расположенным в орто-положении по отношению к каждой гидроксильной группе [28]. Дифенол XXXII, состоящий из двух парациклофанильных фрагментов, был получен в энантиомерно чистом виде и использован как хиральный лиганд Т1(1У)-катализируемого присоединения Et2Zn к бензальдегиду [28].

Для получения бифенола XXXII (б^)-бензиловый спирт, полученный восстановлением (5^-FHPC, орто-региоселективно алкилировали магниевым фенолятом, полученным взаимодействием раг/-4-гидрокси[2.2]парациклофана XXI и Mg(OMe)2 (Схема 16). После разделения смеси диастереомерных (Sp,Sp)- и мезо-XXXll методом колоночной хроматографии, выход (Sp,Sp)-XXXll (d.e > 98%) составил 32%.рац-ХХ 1+ MgMe2II04 MgрацOHHOCH2 (Sp.Sp )-XXXIICH2 лгезо-XXXIIСхема 16.

Отметим, что все рассмотренные лиганды этого раздела были сконструированы на основе FHPC. Полученные впервые нами и описанные в 2000 году гомологи FHPC орто-ацилгидрокси [2.2]парациклофаны - 4-ацетил-5-гидрокси- (АНРС) и 4-бензоил-5-гидрокси[2.2]парациклофан (ВНРС) [32] также были использованы для получения некоторых N, О-лигандов. Как было показано С. Брэзэ и С. Даммом в 2001 году, впервые синтезированные нами основания Шиффа АНРС и ВНРС с (5)-а-ФЭА (XXXIII и XXXIV), сочетающие планарную и центральную хиральность в рамках одной молекулы (См. обсуждение результатов, III.2.2.), проявляют экстраординарную эффективность и энантиоселективность как хиральные лиганды в реакциях присоединения цинкорганических реагентов к альдегидам и иминам [33-36].

С. Брэзэ и С. Дамм в 2001 году показали, что в реакции присоединения Et2Zn к PhCHO при использовании всего 1% кетиминов XXXIII и XXXIV, 1-фенилпропанол был получен с 82-85% е.е [33]. Интересно, что кетимин (S/?,S>XXXIV (85% е.е для PhCHO) является более энантиоселективным катализатором, чем его диастереомер (Rp,S)-XXXTV (60% е.е), в то время как диастереомерные (Sp,S)- и (/?/?, S)-XXXIII дают карбинолы одинаковой оптической чистоты (82% е.е), но противоположной конфигурации.

Далее авторы протестировали лиганды XXXIII и XXXIV для широкого круга ароматических, а также алифатических и разветвленных алифатических альдегидов, которые традиционно считаются сложными субстратами, и показали, что во всех случаях оптическая чистота полученных карбинолов была не ниже 86% [34]. Важно отметить, что в отличие от большинства лигандов, которые используются в реакции присоединения диорганоцинковых реагентов к альдегидам в количестве 5-10 моль%, лиганды XXXIII иXXXIV эффективно катализируют реакцию и в количествах 1-2 и даже 0.05 моль % (91%е.е для циклогексаналя и 80% для бензальдегида).

Те же авторы в 2002 году показали, что кетимины XXXIII и XXXIV также могутиспользоваться как лиганды для высокоэнантиоселективного присоединениядиалкенилцинка к широкому кругу альдегидов [34]. При использовании 2 моль% лиганда,соответствующие карбинолы образуются с высоким выходом и е.е 81-98%. Авторы такжепоказали, что энантиоселективность двух рассмотренных процессов [33, 34] не зависит оттемпературы, а конфигурация образующегося спирта, в большинстве случаев определяетсяконфигурацией планарно-хирального фрагмента кетимина.

Следует отметить, что лиганды иминового типа начали применяться в данной реакции совсем недавно, и среди огромного количества синтезированных к настоящему моменту N, Олигандов, известно всего несколько примеров использования подобных иминофенолов [29] (Схема 18). При этом, мультихиральные иминофенолы ряда [2.2]парациклофана XXXIII и XXXIV оказались гораздо более эффективными, чем использованные ранее центрально хиральные иминофенолы А и Б (Схема 18). Так при использовании в качестве лиганда 10 моль % кетимина А, синтезированного в 2000 г. Д. Палмиери из 1-(2-гидроксифенил)пропанона и (R)-a-ФЭА, образуется (R)-1 -фенилпропанол с 18% е.е [37]. Центрально-хиральный альдимин на основе монозамещенного ферроцена (Л)-Б (Рис. 7) дает (5)-1 -фенилпропанол с е.е 10-70% в зависимости от соотношения PhCHO/Zn/Кат (оптимальное соотношение 1/3/0.1) [38].

Несмотря на то, что энантиоселективное присоединение Et2Zn к альдегидам является одним из самых широко используемых процессов [29], аналогичное присоединение к иминам представлено всего несколькими примерами [39]. Так в 1992 годуК. Соаи и Т. Хатанака описали первый пример асимметрического алкилирования иминов с образованием соответствующих аминов с е.е > 90% (Схема 19) [40]. К недостаткам метода можно отнести: 1) Использование в качестве исходных N-дифенилфосфоноилиминов, что сужает круг используемых субстратов; 2) Использование 50 или 100% хиральных лигандов А и Б для получения высоких стереохимических результатов (Схема 19). В 2000 году К. Томийока и К. Нагайи описали присоединение Et2Zn к iV-сульфонилиминам в присутствие хирального Cu(II) амидофосфинового комплекса. Оптический выход реакции достигал 94% е.е [41].PhII ОНEt2Zn, L*PhR ОАг = Ph, 2-Naphthyl, 4-MeC6H4R84-91% e.eL* =nBu2NOHHMe Ph (1S.2R)- A (1S,2R) - БСхема 19.

В 2002 году С. Брэзэ и С. Дамм впервые применили хиральные иминофенолы ряда [2.2]парациклофана в данной реакции и описали высокоэнантиоселективное присоединение Me2Zn и Et2Zn к различным jV-ацетил и формил-а-(«-толилсульфонил)бензиламинам в присутствии кетиминов XXXIII и XXXIV [35]. Реакция протекает через депротонирование субстрата и элиминирование сульфината с образованием соответствующего N-ацилимина, который и подвергается атаке Et2Zn (Схема 20) [35].ОЛ.ZnRSS02TolNОЛRZnR'2 L*R" R"L* = (Rp,S) - XXXIII, XXXIV, (Sp,S) - XXXIII, XXXIVАвторы нашли, что энантиоселективность реакции сильно зависит от растворителя и количества R2Z11. Так, полярные растворители способствуют увеличению выхода, но е.е уменьшается. В оптимизированных условиях (3 экв. Et2Zn, 1 моль % имина, гексан) энантиоселективность реакции составляет 61-95% е.е для широкого круга субстратов, в том числе для иминов с о-, п-, л<-замещенными арильными фрагментами и для стерически затрудненных иминов. Еще одной отличительной чертой реакции является узкий температурный интервал, в котором реакция протекает энантиоселективно. Это связано с тем, что лимитирующей стадией процесса является депротонирование N-формилсульфона до Л'-формилимина, который затем быстро реагирует с Et2Zn даже в отсутствие катализатора. Повышение температуры реакции вызызвает слишком быстрое «освобождение» имина, который нестереоселективно реагирует с металлоорганическим реагентом. При сильном понижении температуры исходный сульфон не растворяется в гексане. Как и в двух предыдущих примерах, конфигурация образующегося хирального центра амина зависит, в большинстве случаев, только от конфигурации планарно-хирального фрагмента лиганда и не зависит от конфигурации стереоцентра а-ФЭА [35].

С использованием тех же лигандов Н. Херманн, С. Брэзэ и К. Болмом в 2002 году был описан первый пример энантиоселективного присоединения дифенилцинка к иминам собразованием соответствующих диарилметиламинов (Схема 21) [36].

ОООL* = (Rp,S) - XXXIII, XXXIV, (Sp,S) - XXXIII, XXXIVСхема 21.

В 2002 году Ф. Фрингуэлли, О. Пьематти синтезировали и изучили возможность использования для асимметрического присоединения Et2Zn к альдегидам нового N,0-лиганда серии парациклофана, хиральность которого обеспечивается только наличием планарно-хирального фрагмента [2.2]парациклофана [43].(Sp) - XXXV, (45% из (Sp)- XI)Схема 22.

Хиральные (Sp)- и (Я/?)-2-гидроксиметил-4-метил[2]парацикло[2](5,8)хинолинофаны XXXV синтезировали, исходя из соответствующих энантиомеров [2.2]парациклофан-4-карбоновой кислоты I, как показано на Схеме 22. Сначала по описанной методике [2] в 3 стадии был получен 4-амино[2.2]парациклофан XI, который конденсировали с ацетилацетоном, а полученный имин циклизовали под действием полифосфорной кислоты. Последующее региоселективное литирование BuLi и взаимодействие с бис(триметил)пероксидом дает соответствующий гидроксиметилхинолин XXXV.

При использовании 10 моль % (Sp)-XXXV присоединение Et2Zn к различным алифатическим и ароматическим альдегидам в толуоле при комнатной температуре протекает энантиоселективно с образованием (R)-1 -арил-пропанолов с е.е 30-75% [43]. Также было найдено, что для энантиоселективного присоединения оптимальное соотношение количеств Et2Zn/anbaerafl составляет 5/1. Для объяснения стереоселективного результата реакции авторы рассмотрели возможные структуры диастереомерных переходных состояний, полученные на основе литературных данных о механизме этого типа реакций (Рис. 7).гОРис. 7.

Авторы предположили, что координация карбонильного 0-атома по Zn протекает с менее экранированной незамещенным кольцом [2.2]парациклофана стороны NZnO цикла. Как видно из Рис. 7, неблагоприятное стерическое взаимодействие Н-атома альдегида и Et-группой Et2Zn гораздо больше проявляется в переходном состоянии Б, в котором атака происходит с ^/-стороны. Следовательно, такое переходное состояние невыгодно (что было подтверждено рассчетами), и атака преимущественно будет протекать с ге-стороны альдегида, приводя к (Я)-карбинолам, что и подтверждается результатами опытов [43].

Следует отметить, что мультихиральный лиганд В на основе планарно-хирального ферроцена показал невысокую энантиоселективность (35% е.е) в данной реакции (Рис. 8) [44]. Среди аналогичных центрально-хиральных лигандов на основе пиридина, лиганды типа А (Рис. 8), содержащие вторичный хиральный С-атом и объемную группировку (обычно трет-Ви) в а-положении к ОН-группе эффективно катализируют реакцию присоединения Et2Zn, приводя к 1-арилпропанолам с е.е 87-95% [45]. Лиганд Б содержит хиральный третичный С-атом в положении к ОН-группе и гораздо менее эффективен (2144% е.е) [46].

В 1999 году Ф. Фрингуэлли, О. Пьематти опубликовали синтез планарно-хирального оксазолона на основе [2.2]парациклофана и применили его как хиральный вспомогательный реагент для стероселективных реакции Дильса-Альдера, альдольнойАБВРис. 8.конденсации и конденсации Михаэля [47]. До этого момента все известные вспомогательные реагенты этих реакций были синтезированы на основе центрально-хиральных а-аминокислот [48], терпенов, углеводородов и винной кислоты [49].

1,3-Оксазол-2-он (Rp)-XXXVl был синтезирован в несколько стадий, исходя из оптически чистого 4-гидрокси[2.2]парациклофана XXI [50], как показано на Схеме 23.

1. NaH, С1СН2ОМе2. BuLi, TsN3 3. LiAlH4,ОМОМ4nh21.НС12. CICOOEtОNH(Rp) - XXXVIСхема 23.

Для синтеза /3-гидроксикислот [47] из (Rp)-XXXVI сначала были получены соответствующие ацетил- и пропионилоксазолоны XXXVII, XXXVIII, при взаимодействии которых с BOTf/Et3N образуются соответствующие хиральные еноляты, которые затем реагируют с бензальдегидом (Схема 24).(Rp) -XXXVI1. BuLi2. R'CH2COCl(Rp) - XXXVIJЛR*Ph.R*R' = H, XXXVII R' = Me, XXXVIIIСхема 24.COOHOH (R)- 71% (R,R)-, 90%После гидролиза с хорошими выходами были получены соответствующие (R)-3-фенил-3-гидроксипропановая кислота (71% е.е) и (2/?,57?)-сш-2-метил-3-фенил-3-гидроксипропановая кислота (90% е.е, син-/анти- 80/20) (Схема 24). Хиральный вспомогательный реагент XXXVI был вьщелен с количественным выходом и неизменной оптической чистотой.

Авторы предложили следующее объяснения высокой стереоселективности реакции. В процессе реакции двойная связь енолята преимущественно реагирует своей.«'-стороной по re- стороне альдегида, что приводит к образованию двух диастереомерных циклических переходных состояний (Рис. 9).: Buо1 rоf j'BiMMBuR'COOHOHR'Ph.COOHOHРис. 9.

Первое из них А (Рис. 9) является менее выгодным, т.к в нем наблюдается сильное нежелательное электростатическое отталкивание между аксиальной бутильной группой и С9-С10 диметиленовым мостиком [2.2]парациклофана. Преимущественная реализация второго переходного состояния Б приводит к (/^-конфигурации образующихся аминокислот.

В 2002 году те же авторы опубликовали пример успешного применения оксазолона XXXVI в асимметрической реакции присоединении Дильса-Альдера [51]. Диенофилы XXXIX и XL (Схема 25) получили взаимодействием XXXVII с MeMgBr или BuLi с последующим ацилированием металлоорганического производного акрилхлоридом и кротилхлоридом соответственно. Циклоприсоединение циклопентадиена к XXXIX по Дильсу-Альдеру в присутствие 1.4 экв. Et2AlCl протекает за 10 минут с образованием исключительно эндо-продуктов А и В в соотношении 86 : 14. Аналогичная реакция с диенофилом XL приводит к смеси двух эндо- (А и В, соотношение 97.8 : 2.2) и одного экзо-продукта Б. Соотношение эндо- (А+В) к экзо- (Б) составило 97.7 : 2.3. (Схема 25).siСхема 25.

Аналогичное присоединение циклопентадиена к XL без Et2AlCl, как было найдено, протекает гораздо медленее с низкой конверсией с эндо-селективностью (соотношение продуктов А+В/Г составило 98/2), но в качестве основного получался продукт В (74% е.е). Авторы также показали, что при проведении этой же реакции в гетерогенных условиях эндо-диастереоселективность составляет 95%, при этом в качестве мажорного образуется продукт В (е.е 74%).

Для объяснения такого протекания реакции авторы предполагают [51], что Et2AlCl образует комплекс с диенофилом и эндо-атака диена по двойной связи (положение 1, Схема 25) происходит с её менее экранированной вторым кольцом [2.2]парациклофана ге-стороны, с образованием А в качестве основного продукта. В отсутствие Et2AlCl диенофил занимает такое положение, чтобы свести к минимуму стерические взаимодействия между его олефиновой частью и С9-С10 мостиковыми атомами фрагмента [2.2]парациклофана. Поэтому менее экранированной в этом случае становится «'-сторона двойной связи диена, по которой и происходит эндо-атака циклопентадиена и В-продукт становится основным.

Интересный У,У-лиганд бьш синтезирован У. Ворсдорфером и Ф. Фёгтлем [52]. В этом лиганде 2,2'-бипиридиновый фрагмент был встроен в жесткий [2.2]парациклофанильный каркас. Планарно-хиральный бипиридинопарациклофан рац-XLII синтезировали исходя из продажной 2,5-парадинкарбоновой кислоты (Схема 27), которая путем обычных химических превращений была трансформирована в соответствующий бензилбромид, сочетание которого с 1,4-сульфанилметилбензолом дает дитиапиридинофан. Дальнейшее удаление серных связок приводит к пиридинопарациклофану XLI, У-оксид которого превращается в нитрил и затем в целевой бипиридинофан. Промежуточный пиридинофан XLI и конечный бипиридинофан XLII были разделены на энантиомеры методом полупрепаративной ВЭЖХ на хиральных фазах. Абсолютные конфигурации энантиомеров были установлены на основе исследования их спектров КД [52].

Для обоих реакций полученные результаты были весьма скромными, однако показали потенциал полученного планарно-хирального бипиридинофана как лиганда, который может использоваться в асимметрическом синтезе. Из литературных данных известно, что подобные бипиридиновые лиганды с хиральным центром обычно неэффективны в использованных авторами реакциях.

Так, максимальный оптический выход реакции циклопропанирования для бипиридина А (Рис. 10) составляет только 32 % [53]. Увеличение стерической затрудненности около N-атомов, как в бипиридине Б (Рис. 10), положительно влияет на эффективность лиганда (оптический выход 94%) [54]. Что касается применения бипиридиновых лигандов для гидрирования ацетофенона, то было показано [55], что этот тип лигандов - один из самых неподходящих для этой реакции.

Рис. 10.

В 2000 году X. Ху и X. By синтезировали несколько N.S и N,Se лигандов на основе ор/ио-дизамещенного [2.2]парациклофана и протестировали их в реакции асимметрического Pd-катализируемого аллильного замещения [56].

В качестве исходного была использована ра^-[2.2]парациклофан-4-карбоновая кислота I, оксазолин которой с (ф-валинолом ормо-региоселективно литеровали BuLi и затем полученное ор/ио-замещенное литиевое производное вводили во взаимодействие с PhSSPh (для получения А^-лигандов XLIII) или PhSeSePh (для получения N, лигандов XLV) (Схема 29). Авторы обнаружили, что в процессе литирования наряду с орто-дизамещенными производными также образуются продукты замещения в мостиковый С2-атом XLIV и XL VI, (далее "бензильные" продукты). После разделения всех образовавшихся продуктов методом колоночной хроматографии, абсолютные конфигурацией opmo-дизамещенных производных были установлены сравнением с аналогичными соединениями, синтезированными из энантиомерно чистой кислоты I с заведомо известной конфигурации, а конфигурация хирального центра бензильного производного была определена методом РСА.

СООН1. BuLi, ТМЭДА2. PhXXPhрац-\■N XPhNXPh(Sp,S) X = S, XLIII; Se, XLV(Rp,S)PhX2-(R)-\9-(S)-(Sp) - или (Sp,S,R)X = S, XLIV; Se, XLVIСхема 29.

Асимметрическое аллильное алкилирование рш/-1,3-дифенилпропенил-2-ацетата (Схема 30) проводили диметилмалонатом с 6 моль% лиганда и 2 моль% [Pd(T/J-C3H5)Cl]2. В диастереомерных парах лигандов XLIII и XLV (Лр,5)-изомеры показывают лучшую энантиоселективность ((5), 63-73% е.е), по сравнению с (Sp,^-изомерами ((R), 50-57% е.е). Из полученных результатов авторы заключают, что конфигурация образующегосяпродукта определяется исключительно конфигурацией планарно-хирального фрагмента лиганда и не зависит от конфигурации хирального центра оксазолина.

При сравнении эффективности полученных лигандов XLIII и XLV с аналогичными на основе планарно-хирального ферроцена А (Рис. 11), видно, что последние работают эффективнее и энантиоселективности реакций аллилирования составляют 87-98% е.е [57].

Однако, в таких лигандах основное влияние на конфигурацию образующегося продукта оказывает центральная хиральность оксазолиновой группы, в отличие от лигандов на основе [2.2]парациклофана XLIII и XLV.

Неожиданным было то, что самыми эффективными оказались «бензильные» лиганды XLIV и XLVI ((5)-, 94% ее). Причем в отличие от лигандов (5р,5)-ХЫН и XLV «бензильные» лиганды с конфигурацией (Sp,S,R)- дают продукт противоположной конфигурации. Высокую эффективность мостиковых лигандов авторы связывают с тем, что координирующие атомы S(Se) и N в этих лигандах находятся на больших расстояниях чем при орто-зшещенш, и образующийся промежуточный комплекс Pd обеспечивает более глубокое влияние хирального окружения на аллильную частицу.

Применение в асимметрическом синтезе лсевдо-гем-дизамещенных производных [2.2]парациклофана.

Псевдо-гем-дтамещенные [2.2]парациклофаны, так же как и орто-производные, хиральны в случае двух различных заместителей. К настоящему моменту существует всего три примера получения и применения в асимметрическом синтезе псевдо-гем производных [2.2]парациклофана. Еще в 1991 году X. Рейч и К. Йелм применили селенид XLIX,> 98% 50-94% ееСхема 30.(Sp.S) - А(Rp.S) - АРис. 11.имеющий лара-толильный заместитель в псевдо-гем-положении, для синтеза оптически активного непредельного спирта линалоола [58].

Сначала авторы изучили реакции окисления рацемических 4-метилселено- и 4-(метилселено)-13-(л-толуолсульфонил)-[2.2]парациклофана, в которых присутствие планарно-хирального фрагмента [2.2]парациклофана определяет образование асимметрического центра у атома селена [59]. Действительно, при окислении 4-(метилселено)-13-(п-толуолсульфонил)-[2.2]парациклофана.м-хлорбензойной кислотой (т-СРВА) в условиях кинетического контроля диастереомерные селеноксиды А и Б (Рис. 12) образуются в соотношении 4.5:1, в то время как 4-метилселено[2.2]парациклофан, не имеющий объемистого заместителя в псевдо-гем-положении, в тех же условиях окисляется неселективно, с образованием эквимолярной смеси селеноксидов В и Г (Рис. 12). Однако, после установления термодинамического равновесия соотношение селеноксидов А и Б уменьшилось до 1.5:1, а селеноксидов В и Г напротив, увеличилось до 30:1.

ЧЗгн „ Se.

Продукт реакции - линалоол, полученный в условиях кинетического контроля, имеет соотношение (S)/(R ^-изомеров 5:1. Для линалоола, выделенного после установления термодинамического равновесия в диастереомерной смеси селеноксидов, соотношение (S)/(R^-изомеров составляет 3.5:1 (CH2CI2) и 2.1:1 (ацетон, содержащий воду).

В 2001 году X. By и X. Ху получили производные ряда [2.2]парациклофана (L -LIII), имеющие в псевдо-гем-попоженш оксазолин и дифенилметилкарбинольную группы и применили их как бидентатные N, О-лиганды для асимметрического присоединения Et2Zn к альдегидам [60]. Для получения хиральных лигандов L - LIII сначала был синтезирован ряд оксазолинов из рацемической кислоты I с различными хиральными /З-аминоспиртами (Схема 33).

После исевдо-гел<-региоселективного бромирования полученные диастереомерные оксазолинилбромиды были разделены и их конфигурации были установлены сравнением с образцами, полученными из энантиомерно чистой кислоты I. Далее диастереомерно чистые бромиды литировали и после реакции их литиевых производных с дифенилкетоном были получены соответствующие оксазолинилкарбинолы L - LIII.R1,r2(Rp,S)(.Rp.S)R1 = H, R2 = 'Pr, L; R1 = H R2 = 'Bu, LH Bn, LII; H Ph, LIIIСхема 33.

Циклофанильные лиганды L - LIII сравнимы по эффективности с аналогичными лигандами ферроценовой серии (Лиганды А и Б, Рис. 13), в которых также наблюдаются сильные различия в эффективности диастереомеров [61].

О CPh2OHО^.< CrQ/г\ CPh2OH FeО0Sp,S) - A 94% e.e (R)ЛО(Sp,S) - Б 35% e.e (R)^yCPh2OH(RpS) - В 51% e.e (R)•e (R)Рис.13.

Однако, для ферроценильных лигандов основное влияние на конфигурацию образующегося спирта оказывает хиральность оксазолиновой, а не ферроценильной части лиганда [61]. Так, при отсутствии хирального центра в оксазолиновой части лиганда (Рис. 13, лиганд В), оптический выход реакции присоединения сильно понижается [62]. С другой стороны, лиганд с единственным хиральным центром (Рис.13, лиганд Г) [62] является практически таким же эффективным (е.е 92%) как циклофанильный лиганд (Sp,S) - L и ферроценовый лиганд А.

В 2003 году те же авторы с использованием аналогичного подхода синтезировали ряд Р,//-лигандов ряда [2.2]парациклофана LIV - LVII с псевдо-гем расположением дифенилфосфинового и оксазолинового заместителей и использовали их для асимметрического Pd-катализируемого аллильного алкилирования (Схема 32) [63].

Почти все N, Р-лиганды продемонстрировали высокую каталитическую эффективность в реакции алкилирования, приводя к соответствующим продуктам с практически количественным выходом. Как показывают полученные результаты,энантиоселективность катализаторов очень сильно зависит от заместителей около хирального центра оксазолиновой части молекулы.

Так, среди лигандов с i-Pr и Вп заместителями более энантиоселективными катализаторами являются (/?#S)-LIV и LVI (42-62% е.е), чем диастереомерные (Sp.S)-лиганды (8-29% е.е). Для лигандов с t-Bu и Ph заместителями картина полностью противоположная, то есть (Rp,R) - LV и (Sp,S) - LVII дают продукт с 73 и 41% е.е, а их диастереомеры (Sp.R) - LV и (Rp,S) - LVII - продукт с 54 и 11 % е.е. Но самым необычным для этих лигандов является то, что в данном случае, решающее влияние на конфигурацию образующегося продукта оказывает конфигурация хирального центра оксазолиновой части лиганда. Это контрастирует с наблюдениями [22,33-36,56,60], когда основным является влияние планарно-хирального фрагмента [2.2]парациклофана.

Для выявления влияния различных арильных заместителей на атом фосфора, и следовательно, на эффективность и энантиоселективность катализатора, был получен ряд лигандов LVII а-д с различными по стерическим и электронным свойствам арильными заместителями (Рис. 14).

Авторы показали, что введение стерически затрудненных арилов (б) и арилов с электроноакцепторными группами (д) отрицательно влияет на эффективность и энантиоселективность катализатора (6-49% е.е, выход 98% за 3-4 ч). Введение электронодонорных групп в лора-положение арила (в, г) увеличивает электронную плотность на фосфоре и повышает эффективность и энантиоселективность лиганда (6990% е.е, выход 98% за 0.3-1 ч).б) Аг = о-СН3С6Н4в) Аг = п-СН3С6Н4г) Аг = п-СН3ОС6Н4д)Аг = 3,5-(СРз)2С6НзLVII б-дРис. 14.

Применение в асимметрическом синтезе псЫо-ирлю-дизамещенных производных [2.2] парациклофана.

В 1997 Ф. Пай и К. Россен синтезировали первый С2-симметричный планарно-хиральный дифосфин с псевдо-орто-ттом замещения [2.2]парациклофанильного скелета и успешно применили его в нескольких стереоселективных процессах [64].

Ясевдо-о/?/ио-(дифенилфосфино)-[2.2]парациклофан LXI (PHANEPHOS) синтезировали в три стадии из лсевдо-орто-дибромо[2.2]парациклофана LVIII по Схеме 35. Последовательным литированием LVIII, переметаллированием с MgBr2 Et20 и взаимодействием с дифенилфосфоний хлоридом получали рацемический дифосфиноксид LIX, который разделяли на энантиомеры с дибензоил-Б-винной кислотой. Для кристаллического диастереомера аддукта LX методом РСА была установлена абсолютная конфигурация (Rp,R). После удаления расщепляющего агента, (Pp)-LIX (е.е>99.5%) восстановили до соответствующего (Яр)-дифосфина LXI (PHANEPHOS).l.t-BuLi„ 2. MgBr2 Et20Br 3. Ph2P(0)ClD-дибензоил винная к-та ■ P(0)Ph2-»►P(0)Ph2 P(0)Ph2BzO—LX Ш - PHANEPHOS, LXIСхема 35.

На основе полученного энантиомерно чистого (Z?)-PHANEPHOS синтезировали комплекс [PHANEPHOS Rh]+OTf который, как показали авторы, является эффективным катализатором гидрирования эфиров дегидроаминокислот (Схема 36) [64].»R. R2XHNOMeH21-2 моль% Кат* MeOHXHNOMeОX = Ac, Bz, Cbz R1 = H, Ph, Me R2 = H,MeО> 98 %91-99.6% е.е (R)Кат* = P/j)-PHANEPHOS Rh]+OTf Схема 36.

Необходимо заметить, что каталитическое гидрирование А в присутствие BINAP, DIOP или Et-DuPHOS (Схема 37) приводит к Б с умеренной энантиомерной чистотой [65]. В отличие от упомянутых субстратов, использование производного [2.2]парациклофана PHANEPHOS позволяет провести данную реакцию с оптическим выходом 86% е.е [64].

Сначала авторы [66], используя стандартную методику с НВг, синтезировали катализатор А (бифocфинRu(II)(гaлoгeн)2) на основе (S/?)-PHANEPHOS (Схема 38), который был достаточно эффективным (е.е 70-94%), однако, оказался нестабильным и утрачивал активность в течение нескольких часов./ НВг/МеОН+ COD.Ru -** №) - PHANEPHOS RuBr2Х^ ацетон активный катализатор А^P^PPhi(Sp) - PHANEPHOSCF3COOH ацетон(Sp) - PHANEPHOS Ru(CF3C002)2 ВщШ » активный катализатор БМеОН / Н20Схема 38.

Реакция была проведена в препаративном масштабе из 2.77 ммоль дибромида рац-LVIII до конверсии 79%. При этом было выделено 0.58 ммоль (42%) (Др)-дибромида с е.е 93%. Оказалось, что (Sp)-PHANEPHOS гораздо эффективнее (S)-BINAP в данной реакции, поскольку он обеспечивает большую разницу в скоростях реагирования энантиомерных дибромидов. Так, при использовании (S/j)-PHANEPHOS в качестве лиганда дибромид (Sp)-LVIII реагирует в 6-7 раз быстрее энантиомерного (/?/?)-LVIII, в то время как при использовании (S)-BINAP скорости реагирования энантиомеров LVIII отличаются всего в 2 раза.

В 2000 году М. Берк и А. Занотти-Геросса применили комплексы Ru/PHANEPHOS/диамин LXII(a,6) для высокоэнантиоселективного гидрирования различных кетонов [71]. Катализаторы получали взаимодействием дифосфина(PHANEPHOS или xylyl-PHANEPHOS) с [(C6H6)RuC12]2 и требуемым хиральным диамином (Рис. 15). Асимметрическое гидрирование проводили по стандартной методике в условиях, указанных на Схеме 41. Для всех мультихиральных катализаторов наблюдались сильные различия в эффективности диастереомеров. Так, при использовании производных PHANEPHOS и xylyl-PHANEPHOS с DPEN и DACH диастереомеры (Sp,R,R)-LXm и приводят к карбинолам с более высокой энантиомерно чистотой (е.е 9899%), чем соответствующие диастереомеры (SfrS^-LXIIa и (i?p,/?,/?)-LXII6 (е.е 8-43%).

Таким образом было показано, что комплексы фосфиновых лигандов ряда [2.2]парациклофана с диаминами столь же эффективны, что и каталитическая система BINAP-DAIPEN, предложенная Нойори [72]. Однако, при использовании PHANEPHOS или его xylyl-производного вместо очень дорогого диамина DAIPHEN можно использовать значительно более дешевые DACH и DPEN без потери энантиоселективности.(R,R) - dpen (R,R) - dachОМеLXIIaLXII бРис. 15.R0.005 мол% Кат, Н2 изо-РЮН, 2.5 мол% t-BuOK0.005 мол%RАвторы также изучили асимметрическое гидрирование различных ароматических, гетероароматических и незамещенных кетонов и показали, что RufPHANEPHOS-диамин] катализаторы эффективны для разнообразных субстратов и дают соответствующие карбинолы с е.е 90-99%.

Хотя хиральные дифосфины по прежнему удерживают первое место среди высокоэффективных лигандов каталитического гидрирования, в последнее время было показано, что аналогичные фосфониты, фосфиниты и фосфиты также могут использоваться в аналогичных процессах [73-75]В 2001 году А. Занотти-Героса с соавторами синтезировали первые хиральные бис-фосфониты ряда [2.2]парациклофана LXIIIa-в (Схема 42), исходя из энантиомерно чистого псевдо-гем-дибромо[2.2]парациклофана LVIII и различных диолов, и применили полученные фосфониты в комплексах с Rh как катализаторы асимметрического гидрирования аминокислот и эфиров [76].

Необходимо сказать, что все подобные фосфониты ранее синтезировались на основе ахирального скелета (например 1,1'-замещенный ферроцен) и двух хиральных Р/О гетероциклов из хирального диола (например BINOL). Использование в качестве родоночальной структуры планарно-хирального [2.2]парациклофана позволило авторам использовать для построения хиральных фосфонитов не только хиральные BINOL (2,2'-бинафтол, (б) и 3,3'-дитретбутил-5,5'6,6'-тетраметилбифенол (в), но и ахиральный 2,2'бифенол (а). Комплексы [(LXIIIa-b)/Rh/COD]BF4 были получены взаимодействием соответствующих фосфонитов с [RhCOD2]BF4.

При этом фосфонит LXIIIa с конфигурационно лабильным диолом а, который при взаимодействии с Rh, в принципе, может образовывать несколько диастереомерных комплексов, образовывал только один диастереомер (по данным 31Р ЯМР). Каждый из диастереомерных фосфонитов (Sp,S,S)- и (5рДЛ)-ЬХШб образует соответствующий металлокомплекс с Rh, в то время как из двух диастереомерных фосфонитов LXIIIb с Rh реагирует только (5р,Л,Л)-диастереомер, а фосфонит (ЗрД^-ЬХШв вообще не образует комплекса с Rh.

Для мультихиральных фосфонитов с хиральным BINOL более активным является (5/?,i?,/?)-LXIII6 диастереомер (97-99% е.е). Соответствующий 5,5)^X1116 либо вообще не катализирует реакцию, либо дает умеренный оптический выход (74% е.е). Конфигурация образующегося хирального центра для фосфонитов LXIII6 не зависит от конфигурации диольного фрагмента и полностью определяется хиральностью фрагмента [2.2]парациклофана.

Диол в оказывается слишком объемистым для эффективного проведения реакции. Так, максимальный оптический выход с фосфонитом LXIIIb составляет только 46%.III. Новый класс планарно-хиральных ортогидрокси[2.2]парациклофанилкетонов. Мультихиральные лиганды на их основе: синтез и применение (обсуяедение результатов).

К настоящему времени в литературе описан ряд примеров успешного применения моно- и дизамещенных производных [2.2]парациклофана (орто-, псевдо-орто- и псевдо-гем-) как хиральных индукторов различных стереоселективных процессов (см. Литературный обзор). Из литературных данных видно, что основным синтоном для получения большинства эффективных вспомогательных реагентов и лигандов на основе ор/ио-замещенного [2.2]парациклофана являлся планарно-хиральный аналог салицилового альдегида - 4-гидрокси-5-формил[2.2]парациклофан (FHPC) [19,20,22,27,28].

В настоящей диссертации была поставлена задача разработки подходов к синтезу новых opmo-дизамещенных производных [2.2]парациклофана, которые могут использоваться как исходные для получения разнообразных хиральных лигандов. Мы остановили свой выбор на орто-гидрокси[2.2]парациклофанилкетонах,* которые к настоящему времени не были описаны в литературе. Несмотря на то, что гидроксикетоны являются ближайшими гомологами FHPC, применение их (и их производных) в качестве хиральных индукторов создает возможность варьирования заместителей в -положении к карбонильной группе, что позволяет обеспечивать различное хиральное окружение и способствует эффективному асимметрическому наведению. III.1. Региоселективный синтез 0р/М0-гидрокси[2.2]парациклофанилкетонов.

С целью разработки высокоэффективного метода синтеза орто-гидрокси[2.2]парациклофанилкетонов мы впервые в ряду [2.2]парациклофана детально изучили закономерности протекания ацилирования 4-гидрокси[2.2]парациклофана (1) по Фриделю-Крафтсу и перегруппировки Фриса его сложных эфиров. В частности, было изучено влияние катализаторов, структуры субстратов, ацилирующих агентов и др. на региоселективность этих реакций.* Далее в тексте оршо-гидрокси[2.2]парациклофанилкетоны (АНРС и ВНРС) называются гидроксикетонами, а орт<>гидрокси[2.2]парациклофанил альдегид (FHPC) -гидроксиальдегид соответственно.III.1.1. Ор/ио-региоселективная перегруппировка Фриса.

В ареновом ряду перегруппировка Фриса сложных эфиров фенолов в присутствии кислот Льюиса является стандартным методом получения гидроксиарилкетонов. Соотношение образующихся изомерных орто- и лара-гидроксиарилкетонов зависит от условий проведения реакции и структуры субстрата [77]. Так, перегруппировка эфиров незамещенных фенолов при низких температурах приводит к образованию более кинетически выгодных пара-изомеров, которые при высоких температурах перегруппировываются в термодинамически выгодные о/иио-гидроксиарилкетоны. Эфиры стерически затрудненных opmo-замещенных фенолов, в основном, перегруппировываются в иора-гидроксиарилкетоны [77].ме/ш-Замещение в субстрате способствует протеканию ор/ио-перегруппировки из-за влияния электронных факторов и стерической затрудненности атаки в лора-положение [77].

В данной работе мы изучили классическую перегруппировку Фриса на примере 4-ацетокси[2.2]парациклофана (4) (Схема 2, Таблица 1), полученного из фенола 1 и ацетилхлорида в присутствии пиридина перемешиванием в течение 4 часов.

4, 87 % 5, АНРС, 79 %Схема 2.

Мы показали, что А1С1з, традиционно используемый как катализатор перегруппировки Фриса в ареновом ряду, неэффективен в ряду [2.2]парациклофана. Так, кипячение эфира 4 в дихлорэтане в присутствии 2 экв. AICI3 привело к образованию смеси нескольких неидентифицированных продуктов (Табл. 1, on 1). Мы полагаем, что в данном случае под действием А1С13 происходит миграция или разрыв диметиленовых мостиков [2.2]парациклофана, поскольку разрыв алифатических С-С связей наблюдался и при перегруппировках сложных эфиров алкил-замещенных ароматических фенолов в присутствие AICI3 [79]. При уменьшении количества AICI3 до 1.3 экв. с низким выходом был вьщелен гидроксикетон 5-ацетил-4-гидрокси[2.2]парациклофан (АНРС, 5, 11%) и непрореагировавший исходный эфир 4 (73%) (Табл. 1, оп. 2). Увеличение времени реакции приводит к незначительному увеличению выхода АНРС, но сопровождается уменьшением количества возвращенного 4 (Табл. 1, оп. 3, 4). Важно отметить, что ни в одной из реакций не было зафиксировано образования пара-изомера кетона 5.

Мы показали, что в отличие от сложных эфиров стерически затрудненных орто-замещенных фенолов, перегруппировка Фриса 4-ацетокси[2.2]парациклофана 4 протекает ор/яо-региоселективно независимо от температуры и используемого катализатора. Однако, лучшие выходы целевого гидроксикетона АНРС достигаются только при использовании TiCLt в качестве катализатора при умеренных температурах. III.1.2. ор/мо-Региоселективное ацилирование по Фриделю-Крафтсу.

Ацилирование ароматических фенолов при катализе сильными кислотами Льюиса по Фриделю-Крафтсу, которое широко используется как метод получения гидроксиарилкетонов, обычно протекает нерегиоселективно [80]. Для достижения орто-региоселективности в данной реакции было разработано несколько специальных методов, включающих ацилирование заведомо полученных фенолятов Mg" А1ш, TiIV, Li1, В111 [80-83] или каталитическое ацилирование фенолов в присутствии трифлатов металлов III и IV группы [84].

Чтобы продемонстрировать общий характер данного метода, мы изучили ацилирование фенола 1 ангидридами кислот на примере ангидрида трифторуксусной кислоты. Данная реакция также протекает о/нио-региоселективно с образованием 4-гидрокси-5-трифторацетил[2.2]парациклофана (7) с выходом > 98% (Схема 3).

Следует отметить, что ацилирование фенола 1 по Фриделю-Крафтсу является более общим и эффективным методом получения гидроксикетонов ряда [2.2]парациклофана, поскольку протекает с высокими выходами в мягких условиях и не требует предварительного получения соответствующих сложных эфиров.

Полученные кетоны были охарактеризованы совокупностью физико-химических методов. Присутствие широких полос поглощения 3200-2600 см'1 в ИК-спектрах (с = 5x10" 3моль/л в CCI4) АНРС и ВНРС свидетельствует о присутствии внутримолекулярнойводородной связи. В ЯМР спектрах обоих кетонов сигналы ОН-групп были зафиксированы как узкие синглеты, что указывает на отсутствие внутреннего быстрого (в шкале времени ЯМР) ОН-протонного обмена и также свидетельствует об образовании внутримолекулярных водородных связей между ОН- и карбонильной группами кетонов.

Рис. 1. Кристаллические структуры кетонов АНРС (слева) и ВНРС (справа).

Стремясь расширить круг используемых ацилирующих реагентов, мы изучили ацилирование фенола 1 оксалилхлоридом (8) по Фриделю-Крафтсу с различными кислотами Льюиса. Ацилирование 1 оксалилхлоридом в присутствии 1.3 экв. А1СЬ не завершается даже в течение 48 часов. При этом, помимо исходного фенола 1 (37%), из реакционной смеси было выделено два продукта орто- и пара- замещения: (4-гидрокси[2.2]парациклофан-5-ил)глиоксиловая кислота 9 и этиловый эфир(4-гидрокси[2.2]парациклофан-7-ил)глиоксиловой кислоты 10 (Схема 5). Образование 10 можно объяснить взаимодействием соответствующего промежуточного хлорангидрида со следами ЕЮН в Et20, который был использован при обработке реакции [86].(СОС1)2, 8А1С13 (1.3 экв.) СН2С12,48чОН,ОНс—С // \\ о оЕЮОН9, 16%С-С// Wо о10, 6,5%Схема 5.

Структура полученного циклического эфира была подтверждена данными РСА, проведенного для кристаллов рац- и (Лр)-11 (Рис. 2).

Рис. 2. Кристаллические структуры рац- (слева) и (Rp)-11 (справа).

Было найдено, что а-кетоэфир 11, устойчивый к действию водных или спиртовых растворов кислот и щелочей, легко подвергается гидролизу с раскрытием пятичленного цикла в хлороформе на SiC>2 с образованием соответствующей (4-гидрокси-[2.2]парациклофан-5-ил)глиоксиловой кислоты 9 (Схема 6).

В ароматической серии для синтеза а-кетоэфиров типа VI (Рис. 3) из стерически затрудненных 2,5-дизамещенных фенолов была предложена двухстадийная методика, включающая их первоначальное Оацилирование (избыток оксалилхлорида, диметиламинопиридин (ДМАП), 2 моль%) и последующее внутримолекулярное замыкание цикла под действием А1С1з [90,91]. Применение аналогичной методики для тиофенола и 4-(Аг-метиламино)-[2.2]парациклофана дает соответствующие циклические соединения VII [92-93] и VIII [94] (Рис. 3).R оVI VII VIIIРис. 3.

При взаимодействии 4-гидрокси[2.2]парациклофана 1 с оксалилхлоридом в присутствии каталитических количеств ДМАП (2 мол. %), мы наблюдали полную конверсию исходного фенола, возможно, с образованием промежуточного продукта О-ацилирования 12 (Схема 7). Однако, под действием AICI3 или TiCU были получены сложные смеси неидентифицированных продуктов, среди которых не было целевого а-кетоэфира 11. Нам также не удалось изолировать, очистить и идентифицировать ожидаемое промежуточное соединение 12 из-за его нестабильности.

2 экв. 82 мол % ДМАП СН2С12,4 чС1 оО-^О12А1С1з или -11TiCl41(L2 экв. 850 мол. % ДМАП CH2CI2,0.5 чч О О•„ли.2 13,> 98 % Схема 7.

При увеличении количества ДМАП до 50 мол. %, даже при использованиидвукратного избытка оксалилхлорида мы наблюдали практически мгновенноеколичественное образование димерного оксалата 13 (Схема 7). Ди([2.2]парациклофан-4ил)оксалат 13, состоящий из двух хиральных циклофанильных фрагментов, долженпредставлять собой смесь двух диастереомеров (хирального и мезо-формы). Однако, вспектре 'Н ЯМР реакционной смеси был зафиксирован только один набор сигналов, и 11только в спектре С ЯМР бьши зафиксированы два набора сигналов с одинаковой интегральной интенсивностью для С-2 (при 8 32.32 и 32.35) и для С-17=0 (при 5 156.17 и 156.25), что подтверждает образование эквимолярной смеси диастереомерных оксалатов 13.III.1.4. Влияние гидроксильной группы субстрата на региоселективность ацилирования по Фриделю-Крафтсу.

Мы предположили, что высокая ор/ло-региоселективность изученного ацилированияпо Фриделю-Крафтсу может объясняться координирующим влиянием гидроксильнойгруппы фенола 1 в образовании промежуточного комплекса TiVI с субстратом и RCOC1,Чтобы исключить это координирующее влияние, мы изучили ацилирование 4-метокси[2.2]парациклофана (14). Мы усовершенствовали методику синтеза исходного простого эфира 14. Для этого, исходя из фенола 1 с NaH в ДМФА получали соответствующий фенолят, который затем быстро реагировал с Mel. Реакция полностью завершается за 1 час, приводя к 4-метокси[2.2]парациклофану 14 с количественным выходом. Данная методика гораздо эффективнее описанного в литературе многочасового кипячения 1 с Mel и К2СО3 в ацетоне [95].

ОСНзСН3С(0)С1, TiCl4рац-или(Rp)-148, TiCl4СН2С12,4 ч89%СН3ОО ОII II С—С'(Rp*,Rp*) 16 (хиральный) или (Rp.Rp)-16Схема 8.(Rp*,Sp*) -16 (мезо)а-Дикетон 16, сконструированный из двух хиральных циклофанильных фрагментов, был получен в виде смеси диастереомерных хиральной и мезо-форм в соотношении 1.3/1. Кристаллизацией из бензола была выделена чистая хиральная форма с выходом 27%. Относительные конфигурации диастереомеров были установлены сравнением спектров 'Н ЯМР смеси диастереомеров и индивидуального (Rp,Rp)-16, полученного из (Rp)-14 (d.e 98%). Таким образом, мы продемонстрировали, что в отсутствие координирующего влияния гидроксильной группы атака электрофила происходит в менее стерически затрудненное пара-положение ароматического кольца [2.2]парациклофана.

Ш.1.5. Новый метод синтеза 4-гидрокси-5-формил[2.2]парациклофана (FHPC).

Известно, что в обычной ароматической серии циклические а-кетоэфиры, аналогичные 11, используются как исходные для синтеза салициловых альдегидов [91]. Описанная методика включает восстановление а-кетоэфира до соответствующего триола с последующим его окислением до альдегида.

В то же время восстановление 11 в ТГФ (UAIH4 или NaBH4) протекало с более низким выходом (67 и 60% соответственно). Поэтому мы разработали методику медленной экстракции 11 Et20 (этиловым эфиром) в аппарате Сокслета с последующим восстановлением экстракта UAIH4, что позволило существенно сократить количество необходимого растворителя.

При окислительном расщеплении триола 17 под действием РЬ(ОАс)4 образовывалась смесь нескольких продуктов, из которой целевой альдегид FHPC был вьщелен с выходом всего 12%. При использовании эфирного раствора HIO4 [96] реакция протекала более селективно и ожидаемый FHPC был вьщелен с выходом 72% (Схема 9). Полный трехстадийный синтез фенол 1 -» FHPC, представленный на Схеме 9, был проведен также без очистки промежуточных соединений 11 и 17, в результате чего FHPC был вьщелен с общим выходом около 50%. Новый метод является на настоящий момент наиболее удобным для препаративного синтеза FHPC, по сравнению с описанными ранее методами [19,78,50], поскольку не требует инертных условий, низких температур и трудоемкого хроматографического разделения смесей продуктов. Очевидно, что осуществление превращений, представленных на Схеме 9, для энантиомеров фенола 1 позволяет синтезировать (Rp)- или (5^) -FHPC в оптически чистом виде.III. 1.6. Диастереоселективное восстановление сложного эфира (4-гидрокси[2.2]парациклофан-5-ил)глиоксиловой кислоты и кетонов: 5-ацетил-4-гидрокси[2.2]парациклофана (АНРС) и 5-бензоил-4-гидрокси[2.2]парациклофана (ВНРС).

Мы нашли, что восстановление циклического а-кетоэфира 11, сопровождающееся образованием нового хирального центра в боковой цепи триола 17, протекает с различной степенью селективности в зависимости от порядка прибавления реагентов (Схема 10). Так, когда LiAlUt прибавляли к раствору 11 в Et20, соотношение диастереомерных карбинолов 17, определенное методом 'Н ЯМР реакционной смеси, составило 88 к 12 (или 76% d.e). В случае восстановления в аппарате Сокслета диастереомеры образовывались в соотношении 94 к 6 (или 88% d.e), а при медленном прибавлении раствора 11 в Et20 к суспензии LiAlH4 в том же растворителе селективность реакции была максимальной и составила 95% d.e (что соответствует соотношению диастереомеров 97.5 к 2.5). После хроматографического разделения диастереомерные триолы maj и min 17 были охарактеризованы данными 'Н ЯМР и масс-спектроскопии. Для maj-11 также были получены данные элементного анализа.

С=0L1AIH4 -»Et20рац-11maj (Rp*,R*) -17ОН<Н +^СНгОН97.5 :2.5 d.e 95%mm (.Rp*,S*) -17ОН,СН2ОНА^онLiAlH4 Et20рац - АНРС(Rp*,R*) -18+1 : 1 d.e 0%с6н5рац - ВНРСОНLiAIH4. 4V^r"C6Hs Et20 XJ S онmaj " (Rp* R*) -19 Схема 10.

2:1 d.e 32%ITmm n (Rp*,S*) -19C6H5Абсолютные конфигурации новых асимметрических центров диастереомерных карбинолов 17 установили следующим образом. Квантовомеханические расчеты полуэмпирическим методом AMI для (Rp*,R*)- и (Rp*,S*)-ll показали, что наиболее выгодной для конформационно лабильной боковой цепи является конформация, в которой гидроксиметильная группа удалена от незамещенного кольца [2.2]парациклофана. При этом в (Rp*,R*)-Yl возможно образование внутримолекулярной водородной связи между фенольной и СНгОН группами. В диастереомерном (Rp*,S*)-ll такое водородное связывание спровоцировало бы сильные нежелательные взаимодействия между СН2ОН-группои и или 12-Н [2.2]парациклофанильного фрагмента.

Для maj-ll был проведен двумерный 1Н ЯМР эксперимент с использованием методики ядерного эффекта Оверхаузера (NOESY), в котором были зафиксированы четко выраженные взаимодействия между а-Н и протонами 9-Нд, 10-НА и 12-Н (Рис. 5), которые могут проявляться только для (Rp*,Rp*) диастереомера 17./Ч 9.НВ/ Н" // //Г\±АнвЛ ЧСн Vo' чсн 17/ \н онРис. 5.

Дополнительным подтверждением является тот факт, что в !Н ЯМР спектре этого изомера фенольная ОН-группа была зарегистрирована при 9.7 в виде узкого синглета, а сигнал ОН группы, связанной с асимметрическим центром, был зафиксированы в виде узкого дублета при 8 5.69. Спин-спиновое взаимодействие с а-Н (8 5.1, 2J = 6.2 Hz) указывает на отсутствие (в шкале времени ЯМР) быстрого ОН-протонного обмена и свидетельствует об образовании водородной связи в maj-ll. В то же время спектре !Н ЯМР min-\l сигнал фенольной ОН-группы был зарегистрирован при 8 7.7-7.9 в виде уширенного синглета, а сигналы карбинольных ОН-групп не наблюдались вообще, что указывает на отсутствие водородного связывания. Таким образом, совокупность данных *Н ЯМР позволяет определить конфигурацию maj-ll изомера как (Rp*,R*), а конфигурацию min-ll как (Rp*,S*) соответственно.

Для объяснения полученных результатов мы рассмотрели кристаллическую структуру исходного ог-кетоэфира 11 (Рис. 2). Легко видеть, что одна из сторон пятичленного цикла 11 оказывается экранированной протонами незамещенного кольца [2.2]парациклофана. Поэтому мы полагаем, что атака гидрид иона в ходе восстановления протекает предпочтительно с неэкранированной стороны пятичленного цикла, что приводит к преимущественному образованию карбинола (Rp*,R*)-l7. Данное предположение согласуется с полученными результатами.

К настоящему времени было описано только два примера стереоселективного восстановления двойных связей в производных [2.2]парациклофана, имеющих конденсированные циклы (Рис. 6). Так, восстановление С=0 связи циклического кетона IX UAIH4 дает эндо- и экзо-карбинолы, которые были выделены с препаративными выходами 54 и 27% соответственно [97]. Преимущественное образование эндо-карбинола, в котором гидроксильная группа направлена в сторону незамещенного кольца [2.2]парациклофана показывает, что взаимодействие с водородом протекает преимущественно с неэкранированной стороны карбонильной группы. Восстановление С=С связи полигетероциклического соединения X с NaBD4 (или дейтерированного X с NaBH4) также протекает полностью стереоселективно [98]. Анализ полученных продуктов показал, что атака D- (или Н) осуществлялся также с неэкранированной стороны двойной связи, поскольку, как показал анализ рентгеноструктурных данных, одна сторона цикла в X экранирована ароматическими протонами незамещенного кольца [2.2]парациклофана.IIXРис. 6.

Для сравнения стереоселективности восстановления карбонильной группы в циклических и ациклических системах мы провели восстановление под действием UAIH4 кетонов АНРС и ВНРС. Эта реакция также сопровождается возникновением нового асимметрического центра в боковой цепи [2.2]парациклофана и приводит к вторичнымкарбинолам 18 и 19 соответственно (Схема 10). Соотношения диастереомерных спиртов определяли методом 'Н ЯМР реакционной смеси.

Оказалось, что восстановление АНРС протекает неселективно, приводя к диастереомерным карбинолам 18 в соотношении 1/1. Замена метальной группы АНРС на более объемную фенильную в ВНРС приводит к увеличению стереоселективности до 32 % d.e (соотношение диастереомерных карбинолов 19 составляет 66 / 34). Один из диастереомерных карбинолов 18 был вьщелен путем раскристаллизации. Карбинолы 19 были разделены методом колоночной хроматографии.

Для определения относительной конфигурации индивидуальных диастереомеров была применена аналогичная методология, включающая анализ 'Н, 'H-NOESY спектров и результаты квантовомеханических расчетов полуэмпирическим методом AMI. Так, расчеты показали, что для карбинолов 18 и 19 наиболее выгодной является конформация, в которой алкильный или арильный заместители располагаются в направлении, противоположном незамещенному кольцу парациклофана и в которой возможно образование внутримолекулярной водородной связи. Такая конформация реализуется для карбинолов (Я/?*, ^-конфигурации. В экспериментах двумерного ЯМР с использованием методики ядерного эффекта Оверхаузера (NOESY), проведенных для выделенного диастереомера 18 и минорного диастереомера 19 (Рис. 7), мы наблюдали сходные ЯЭО между -Н и протонами 9-НА, 10-На и 12-Н в обоих случаях. В то же время мы наблюдали отчетливо проявляющиеся ЯЭО между протонами СНз-группы 18 и о/7/мо-протонами фенильного кольца в 19 с мостиковым протоном 10-НА. Характер взаимодействия этих группировок позволил определить относительные конфигурации этих изомеров как (Rp*,S*). Соответствующим парным диастереомерам 18 и 19 были приписаны конфигурации (Rp*,R*) соответственно.(Rp*,S*) 18(Rp*,S*)-19В спектрах *Н ЯМР (Rp*,S*)-18 и (Rp*,S*)-19 сигналы фенольных ОН-групп были зарегистрированы при 9.05 и 9.28 в виде узких синглетов. Карбинольные ОН-группы были зарегистрированы при 5 1.39 и 6 1.8 соответствено в виде узких дублетов с константами спин-спинового взаимодействия с а-Н равными 2J= 2.50 и 2.18 Гц. Это показывает, что в данных изомерах нет быстрого обмена ОН-протон (в шкале времени ЯМР) и существует внутримолекулярное водородное связывание между фенольной и карбинольной ОН-группами. В случае (Rp*,R*)A9 протон ОН-группы проявляется при 5 1.5-1.7 (в C6D6), давая уширенный синглет, что указывает на отсутствие водородного связывания.

Таким образом, мы показали, что в отличие от жесткого циклического кетона 11, ациклические кетоны АНРС и ВНРС восстанавливаются неселективно. Следует отметить, что вторичные спирты 18, 19 и триол 17, сочетающие в своей структуре планарную и центральную хиральность, являются потенциальными мультихиральными О, О-лигандами для конструирования хиральных кислот Льюиса, которые широко используются в асимметрическом синтезе и катализе. Однако, для получения карбинолов типа 18 и 19 более предпочтительным является альтернативный подход, а именно присоединение реактивов Гриньяра к FHPC, которое, как было ранее показано [99], протекает полностью стереоселективно.III.2. Получение АНРС и ВНРС в энантиомерно чистом виде.

Впервые синтезированные в данной работе гидроксикетоны АНРС и ВНРС рассматривались нами как исходные для получения широкого круга хиральных N,0-лигандов, поэтому необходимо было получить их в энантиомерно чистом виде. Для этого мы использовали два подхода.III.2.1. Синтез из энантиомерно чистого 4-гидрокси[2.2]парациклофана.

Первый, и более общий подход - это получение энантиомерно чистых кетонов из соответствующих энантиомеров 4-гидрокси[2.2]парациклофана 1, используя методику ор/ио-региоселективного ацилирования, предложенную нами в данной работе.

Исходя из энантиомеров фенола 1 в одну стадию (См. Схема 2) был получен (Rp)-АНРС (выход 86%, е.е 98%, [a]D25 = + 550) и оба энантиомера (Rp)-ВНРС (выход 62%, е.е 98%, [a]D25 = + 266) и (Sp)-ВНРС (выход 84%, е.е 98%, [a]D25 = - 266).III.2.2. Расщепление АНРС и ВНРС на энантиомеры через диастереомерные основания Шиффа с оптически активным а-фенилэтиламином (а-ФЭА).

СН3Н3С(Sp,S)-20 СбН5I NaHS03, EtOHОН:N^CH3 СбН5онс^СНз(Rp,S)-20NaHS03, EtOH СН3-СсОООНfSpJ-AHPCе.е. > 99 %Схема 11.(Rp)- АНРС е.е. > 99 %Мы подобрали условия хроматографического разделения диастереомерных кетиминов на Si02, позволяющие получать (Sp,S)- и (Rp,S)-20 с химическими выходами 96 и 94 % соответственно (в расчете на индивидуальный диастереомер) и диастереомерной чистотой более 99%. Диастереомерная чистота кетиминов в этом случае легко контролируется методом 'Н ЯМР, путем сопоставления интегральных интенсивностей сигналов соответствующих диастереотопных протонов (СН3-группа, а-Н). Оба диастереомерных кетимина оказались устойчивыми к стандартному кислотному гидролизу (6 N НС1, EtOH). Поэтому для расщепления связи C=N мы использовали метод гидролиза с Na2S205 в 50% водном этаноле, который ранее был описан для стерически затрудненных оксимов [102]. Энантиомерно чистые кетоны (Sp)-AHPC ([«]D25 = - 5 50) и (Rp)-АНРС (fab'75= + 550) были выделены с количественным выходом после гидролиза соответствующих(Sp,S)- и (Rp,S)-20 (Схема 10). Абсолютные конфигурации энантиомеров АНРС были установлены сравнением значений их удельного вращения с известным значением для (Др)-АНРС, полученного ацилированием {Rp)-1 в III.2.1.

Получение энантиомеров АНРС данным методом является более эффективным и целесообразным, поскольку в данном случае их выходы на 30-50% выше, чем в случае синтеза из предварительно расщепленного фенола 1.

Затем нам удалось подобрать условия хроматографического разделения данных кетиминов, что позволило получить индивидуальные (Sp,S)- и (Rp,S)-21 с выходами 96 и 98% соответственно (в рассчете на индивидуальный диастереомер). Диастереомерная чистота кетиминов (Sp,S)- и (Rp,S)-2\, согласно ЯМР, составила 99 %.

Из-за необычайной устойчивости нам пока не удалось гидролизовать кетимины 21 до исходных кетонов, поэтому в данной работе (Rp)- и (5/?)-ВНРС были получены ацилированием энантиомеров фенола 1 по методике, описанной в разделе III.2.2. III.3. Конструирование мультихиральных ЛГ,0-лигандов на основе кетонов АНРС, ВНРС и альдегида FHPC и их использование в асимметрическом катализе.

В последние годы хиральные основания Шиффа (иминофенолы), наряду с широко известными лигандами саленового типа, приобретают популярность как эффективные хиральные катализаторы разнообразных стереоселективных процессов [103,104]. Подавляющее большинство таких N, Олигандов синтезировано на основе ахирального салицилового альдегида и хиральных аминов, /3-аминоспиртов или диаминов. При этом известно всего несколько примеров лигандов саленового типа на основе аксиально- [105] и планарно-"".ральных аналогов [22,106] салицилового альдегида. Что касается N, 0-лигандов на основе хиральных гидроксикетонов, то нам вообще не удалось найти таких примеров в литературе.

Разработанные нами эффективные методы синтеза и получения в энантиомерно чистом виде планарно-хиральных гидроксикетонов АНРС, ВНРС и новый метод синтеза гидроксиальдегида FHPC открывают широкие возможности для конструирования на их основе разнообразных N, О-лигандов. В таких лигандах планарная хиральность циклофана может сочетаться с элементами центральной хиральности аминной компоненты лиганда, а наличие группировок различного объема в кетонной компоненте лиганда может оказыватьзначительное влияние на стереоселективноеть процессов с их участием. Поэтому вторая часть работы посвящена получению мультихиральных би-, три- и тетрадентатных N,0-лигандов на основе полученных карбонильных соединений и оценке их эффективности при использовании в асимметрическом катализе.III.3.1. Синтез бидентатных Д^О-лигандов - иминофенолов и аминофенолов.

V. Выводы.

1. Разработано два подхода для о/иио-региоселективного введения ацильной группы в молекулу 4-гидрокси[2.2]парациклофана с целью синтеза нового класса орто-гидрокси[2.2]парациклофанилкетонов. а) Впервые в ряду [2.2]парациклофана бьша изучена перегруппировка Фриса на примере 4-ацетокси[2.2]парациклофана. Показано, что А1С1з, традиционно используемый как катализатор в ареновом ряду, неэффективен в ряду [2.2]парациклофана. При катализе TiCl4 перегруппировка 4-ацетокси[2.2]парациклофана протекает орюо-региоселективно с образованием 5-ацетил-4-гидрокси[2.2]парациклофана (АНРС) с выходом 79%. б) Найдено, что ацилирование 4-гидрокси[2.2]парациклофана по Фриделю-Крафтсу хлорангидридами и ангидридами монокарбоновых кислот при катализе T1CI4 протекает орто-региоселективно. Используя данный метод, с высокими выходами были синтезированы гидроксикетоны: АНРС (98%) и 5-бензоил-4-гидрокси[2.2]парациклофан (ВНРС, 87%). в) Показано, что ацилирование 4-гидрокси[2.2]парациклофана оксалилхлоридом в тех же условиях протекает ор/ио-региоселективно с образованием циклического сложного эфира (4-гидрокси[2.2]парациклофан-5-ил)глиоксиловой кислоты. Восстановлением этого эфира с последующим окислением промежуточного триола был получен описанный ранее 4-гидрокси-5-формил[2.2]парациклофан (FHPC). Новый метод является наиболее удобным для препаративного синтеза FHPC, по сравнению с описанными ранее методами, поскольку не требует инертных условий, низких температур и хроматографического разделения смесей продуктов.

2. Установлено, что принципиальную роль в орюо-региоселективном ацилировании 4-гидрокси[2.2]парациклофана играет гидрокси-группа. Замена ОН- на ОСНз-группу в субстрате приводит к изменению региоселективности и образованию продуктов исключительно иара-замещения.

3. Для получения АНРС и ВНРС в энантиомерно чистом виде разработано два подхода: а) Первый и более общий подход - это ор/ио-региоселективное ацилирование (Rp)- и (Sp)-энантиомеров4-гидрокси[2.2]парациклофана; б) В качестве альтернативного подхода к получению энантиомеров АНРС разработана эффективная методика его расщепления через диастереомерные основания Шиффа с (S)--фенилэтиламином а-ФЭА, позволяющая получать (Rp)- и (5^)-АНРС с е.е > 99% и выходами > 90% (в расчете на индивидуальный энантиомер) с использованием одной формы расщепляющего агента.

4. Исходя из энантиомерно чистых гидроксиальдегида (FHPC) или гидроксикетонов (АНРС и ВНРС) и аминов (ахиральных изопропиламина, анилина и энантиомеров а-ФЭА) синтезирована серия иминофенолов, восстановлением которых получены новые аминофенолы. Все полученные соединения являются бидентатными N, О-лигандами, хиральность которых определяется либо планарной хиральностью циклофанильного фрагмента, либо ее сочетанием с центральной хиральностью дополнительных асимметрических центров.

5. Синтезирована серия иминофенолов, содержащих дополнительную алкилкарбинольную группу. Эти тридентатные N, О-лиганды получены из энантиомерно чистых FHPC и АНРС и ахирального этаноламина и хиральных валинола и лейцинола. Показано, что в реакции асимметрического присоединения Et2Zn к альдегидам лиганды на основе кетона гораздо более эффективны, чем лиганды на основе альдегида. Лучшие результаты получены для мультихиральных лигандов на основе АНРС с дополнительным хиральный центром той же конфигурации, что и планарно-хиральная компонента лиганда.

6. Комбинирование планарно-хиральных карбонильных компонент (FHPC, АНРС, ВНРС) с ахиральным этилендиамином и хиральным (7?,7?)-циклогександиамином позволило целенаправленно синтезировать коллекцию мультихиральных лигандов саленового типа. Для полученных саленов предложена классификация в зависимости от структуры и конфигурации карбонильных компонент по четырем различным типам: I. Структурно и конфигурационно симметричные; II. Структурно несимметричные, конфигурационно симметричные; III. Структурно и конфигурационно несимметричные; IV. Структурно симметричные, конфигурационно несимметричные.

7. Серия из 14 мультихиральных саленов была протестирована в каталитическом асимметрическом присоединении Et2Zn к альдегидам. Показано: а) В серии саленов с ахиральным этилендиамином карбонильная компонента АНРС является оптимальной для стереоселективного протекания реакции (е.е до 72%); б) В серии саленов с хиральным (R, /?)-циклогександиамином наиболее эффективными являются лиганды, включающие хотя бы один фрагмент (Д/?)-АНРС. Такое сочетание элементов хиральности однозначно определяет (Л)-конфигурацию образующегося карбинола. Наиболее эффективным лигандом является мультихиральный сален [(Rp)-AHPC][(Sp)-FHPC](/?,i?)-CHDA, сконструированный из структурно и конфигурационно различных карбонильных компонент (е.е 94%).

8. Изучено комплексообразование рацемического салена, полученного из АНРС и EDA, с ионами Cu(II) или Mn(III). Показано, что в каждом случае образуется смесь хирального и мезо металлокомплексов. Диастереомерные сален-Си(Н) комплексы были разделены препаративно, а энантиомерно чистый (Rp, 7?/?)-сален-Мп(Ш)С1 комплекс был выделен в результате спонтанной кристаллизации. Особенности строения металлокомплексов изучены методом РСА.

1. D. J. Cram, N. L. Allinger // J. Am. Chem. Soc. 1955,77, 6289-6294.

2. H. Falk, P. Reich-Rohrwig, K. Schlogl // Tetrahedron 1970,26, 511 -527.

3. J. Tribout, R. Martin, M. Doyle, H. Wynberg // Tetrahedron Lett. 1972,28,2839-2842.

4. P. G. Jones, D. Doring, T. Laue and H. Hopf// Acta Cryst. C49 1993, 1192-1195; См. также Т. Laue // PhD thesis, 1991, Technical Univ. of Braunschweig, Germany.

5. S. Banfi, A. Manfredi, F. Montanari, G. Pozzi, S. Quici // J. Mol. Cat. 1996,113,77-86.

6. T. Izumi, T. Hinata // J. Chem. Technol. Biotechnol. 1992, 55,227-230.

7. A. Pelter, H. Kidwell, R. A. N. C. Crump // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 31373139.

8. D. S. Masterson, Т. H. Hobbs, D. T. Glatzhofer // J. Mol. Cat. A: Chemical 1999,75-81.

9. D. S. Masterson, D. T. Glatzhofer // J. Mol. Cat. A: Chemical 2000,161,65-68.

10. H. В. Воронцова, В. И. Розенберг, Е. В. Воронцов, О. JI. Ток, Ю. Н. Бубнов // Изв. Акад. Наук, Серия химическая, 2000, 5,914-920.

11. Т. Isumi, Т. Hinada and J. Seyden-Penne // "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1995,268.

12. C. Bolm, T. Kuhn // Synlett 2000,6, 899-901.

13. C. Bolm, O., Beckmann, Т., Kuhn, C., Palazzi, W. Adam, P., В., Rao, C. R. Saha-Moller // Tetrahedron: Asymm., 2001,12,2441-2446.

14. R. C. Michaelson, R. E. Palermo, К. B. Sharpless // J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 19901994.

15. N. Murase, Y. Hoshino, M. Oishi, H. Yamamoto // J. Org. Chem. 1999, 64,338-342.

16. K. P. Bryliakov, E. P. Talsi, T. Kuhn, C. Bolm // New J. Chem. 2003,27, 609-614.

17. S. Tanji, A. Ohno, I. Sato, K. Soai // Org. Lett. 2001, 3,2,287-289.

18. T. Shibata, S. Yonekudo, K. Soai II Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 659-661.

19. V. Rozenberg, V. Kharitonov, D. Antonov, E. Sergeeva, A. Aleshkin, N. Ikonnikov, S. Orlova, Yu. Belokon' IIAngew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33, 91-92.

20. D. Antonov, Yu. Belokon', N. Ikonnikov, S. Orlova, P. Pisarevsky, N. Raevski, V. Rozenberg, E. Sergeeva, Yu. Struchkov, V. Tararov, E. Vorontsov // J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1,1995,1873-1879.

21. M. Ando, J. Watanabe, H. Kuzuhara // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 88-90.

22. Yu. Belokon', M. Moskalenko, N. Ikonnikov, L. Yashkina, D. Antonov, E. Vorontsov, V. Rozenberg // Tetrahedron: Asymm. 1997, 8,19, 3245-3250.

23. Yu. Belokon', N. Ikonnikov, M. Moskalenko, M. North, S. Orlova, V. Tararov, L. Yashkina// Tetrahedron: Asymm. 1996,7,3, 851-855.

24. S. Liang, X. R. Bu // J. Org. Chem. 2002, 67,2702-2704.

25. W. Pan, X. Feng, L. Gong, W. Hu, Z. Li, A. Mi, Y. Jiang // Synlett 1996,337-338.

26. C. Bolm, F. Bienewald // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34,2640-2642.

27. A. Vetter, A. Berkessel // Tetrahedron Lett. 1998, 39,1741 -1744.

28. V. Rozenberg, D. Antonov, R. Zhuravsky, E. Vorontsov, V. Khrustalev, N. Ikonnikov, Yu. Belokon' // Tetrahedron: Asymm. 2000,11,2683-2693.

29. L. Pu, H-B. Yu // Chem. Rev. 2001,101,757-824.

30. B.Weber, D. Seebach // Tetrahedron 1994, 50, 7473-7484.

31. M. Mori, T. Nakai // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6233-6236.

32. V. Rozenberg, T. Danilova, E. Sergeeva, E. Vorontsov, Z. Starikova, K. Lysenko, Yu. Belokon' // Eur. J. Org. Chem., 2000, 3295 3303.

33. S. Dahmen, S. Brase, // J. Chem. Soc. Chem. Commun, 2002,4119-4122.

34. Dahmen, S., Brase, S. Org. Letters, 2001,4119 4122.

35. S. Dahmen, S. Brase // J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 5940-5941.

36. N. Hermanns, S. Dahmen, C. Bolm, S. Brase // Angew. Chem. 2002, 114,19, 3844-3846.

37. G. Palmiery // Tetrahedron: Asymm. 2000,11, 3361-3373.

38. T-J. Kim, H-Y. Lee, E-S. Ryu, D-K. Park, C. S. Cho, S. C. Shim, J. H. Jeong // J. Organomet. Chim. 2002. 649,258-267.

39. K. Kobaiashi, T. Ishitani // Chem. Rev. 1999,99, 5,1065-1087.

40. K. Soai, T. Hatanaka, T. Miyazawa // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992,1097-1098.

41. H. Fujihara, K. Nagai, K. Tomioka// J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,12055-12056.

42. C. Bolm, N. Hermanns, J. P. Hildebrand, K. Muniz // Angew. Chem. 2000, 112, 36073609.

43. R. Ruzziconi, O. Piermatti, G. Ricci, D. Vinci // Synlett, 2002, 5, 747-750.

44. C. Bolm, M. Zehnder, D. Bur // Andew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990,29,205-207.

45. G. Chelucci, F. Soccolini И Tetrahedron: Asymm. 1992, 3,1235-1238.

46. S. Maifait, L. Pelinski, J. Brocart // Tetrahedron: Asymm. 1998,9,2595-2610.

47. F. Fringuelli, О. Piermatti, F. Pizzo, R. Ruzzoni // Chem. Lett. 2000,38-39.

48. D. A. Evans, К. T. Chapman, J. Bisaha // J. Am. Chem. Soc. 1988,110,1238-1256.

49. S. G. Davies, H. j. Sanganee // Tetrahedron: Asymm. 1995,6,3,671-674.

50. A. Cipiani, F. Fringuelli, V. Mancini, O. Piermatti, F. Pizzo, R. Ruzziconi II J. Org. Chem. 1992,57,1961-1965.

51. A. Cipiani, F. Fringuelli, O. Piermatti, F. Pizzo, R. Ruzziconi // J. Org. Chem. 2002, 67, 2665-2670.

52. U. Worsdorfer, F. Vogtle, M. Nieger, M. Waletzke, S. Grimme, F. Glorius, A. Pfaltz // Synthesis 1999,4, 597-602.

53. G. Chelucci, M. A. Cabras, A. Saba // J. Mol. Catal. A: Chem. 1995,95 L7.

54. M. M-C. Lo, G. C. Fu И J. Am. Chem. Soc. 1998,120,10270-10275.

55. M. J. Palmer, M. Wills // Tetrahedron: Asymm. 1999,10,2045-2061.

56. H-L. Hou, X-W. Wu, L-X. Dai, B-X. Cao, J. Sun // Chem. Commun. 2000,1195-1196.

57. S-L. You, X-L. Hou, L-X. Dai, Y-H. Yu, W. Xia // J. Org. Chem. 2002,67,4684-4695.

58. H. J. Reich, К. E. Yelm // J. Org. Chem. 1991, 56, 5672-5679.

59. F. A. Davis, O. D. Stringer, J. P. McCauley // Tetrahedron 1985,41,4747-4752.

60. X-W. Wu, X-L. Hou, L-X. Dai, J. Tao, B-X. Cao, J. Sun // Tetrahedron: Asymm. 2001,12, 529-532.

61. C. Bolm, К. M. Fernandez, A. Seger, G. Raabe // Synlett, 1997,1051 -1052.

62. C. Bolm, K. Fernandez, A. Seger, G. Raabe, K. Gunther // J. Org. Chem. 1998, 63, 78607867.

63. X-W. Wu, K. Yuan, W. Sun, M-L. Zhang, X-L. Hou 11 Tetrahedron: Asymm. 2003, 14, 107-112.

64. P. J. Pye, K. Rossen, R. A. Reamer, N. N. Tsou, R. P. Volante, P. J. Reider // J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 6207-6208.

65. K. Rossen, S. A. Weissman, J. Sager, R. A. Reamer, D. Askin, R. P. Volante, P. J. Reider // Tetrahedron Lett. 1995, 36,6419-6422.

66. P. J. Pye, K. Rossen, R. A. Reamer, R. P. Volante, P. J. Reider // Tetrahedron Lett. 1998, 39,4441-4444.

67. R. Noyori, T. Ohkuma, M. Kitamura, H. Takaya, N. Sayo, H. Kimobayashi, S. Akutagava 111 Am. Chem. Soc. 1987,109, 5856-5865.

68. D. F. Taber, L. G. Silverberg // Tetrahedron Lett. 1991,32,4227-4231.

69. J. F. Marcoux, S. Wagan, S. L. Buchwald II J. Org. Chem. 1997,62,1568-1569.

70. K. Rosen, P. J. Pye, A. Maliakal, R. P. Volante // J. Org. Chem. 1997, 62, 6462-6463.

71. M. J. Burk, W. Hems, D. Herzberg, C. Malan, A. Zanotti-Gerosa 11 Org. Lett. 2000, 2,26, 4173-4176.

72. T. Ohkuma, M. Koizumi, H. Doucet, T. Pham, M. Kozawa, K. Murata, E. Katayama, T. Yokozawa, T. Ikariya, R. Noyori II J. Am. Chem. Soc. 1998,120,13529-13530.

73. Т. V. RajanBabu, T. A. Ayers, G. A. Halliday, К. K. You, J. C. Calabrese // J. Org. Chem. 1997,62,6012-6015.

74. M. Reetz, A. Godsberg, R. Goddart, S. Kyung // Chem. Commun. 1998,2077-2081.

75. M. Reetz, T. Neugebauer // Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 179-184.

76. A. Zanotti-Gerosa, C. Malan, D. Herzberg // Org. Lett., 2001, 3,23,3687-3690.

77. R. Martin // Org. Prep. Proced. Int. 1992,24, 369-435.

78. H. Hopf, D. C. Barrett // Liebigs. Ann. 1995,449-452.

79. R. Martin, P. Demerseman // Monatsh. Chem. 1990,121,227-237.

80. G. Casiraghi, G. Sartori, G. Casnati, F. Bigi // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1983, 16491651.

81. F. Bigi, G. Casiraghi, G. Casnati, G. Sartori // J. Org. Chem. 1985, 50, 5018-5033.

82. G. Sartori, G. Casnati, F. Bigi, P. Robles // Tetrahedron Lett. 1987,14,1533-1536.

83. G. Casnati, G. Casiraghi, A. Poncini, G. Sartori, R. Ungaro // Pure & Appl. Chem. 1983, 55, 11,1677-1688.

84. S. Kobayashi, M. Moriwaki, I. Hachiya // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70,267-273.

85. J. Issberner, M. Bohme, S. Grimme, M. Nieger, W. Paulus, F. Vogtle // Tetrahedron: Asymm. 1996,7, 8,2223-2232.

86. M. Psiorz, R. Schmid // Chem. Ber. 1987,120,1825-1828.

87. V. Rozenberg, T. Danilova, E. Sergeeva, E. Vorontsov, Z. Starikova, A. Korlyukov, H. Hopf// Eur. J. Org. Chem., 2002,468 477.

88. F. R. Jensen, G. Goldman, in "Friedel-Crafts and Related Reactions", ed. G. A. Olah, Interscience, New York, 1964, vol. Ill, part. 2, p. 1003.

89. F. Bigi, G. Casiraghu, G. Casnati, G. Sartori // J. Chem. Soc. Perkin TRANS 11984,26552657.

90. R. Stolle, E. Knebel // Ber., 1921, 54,1213- 1220.

91. D.J. Zwanenberg, W. A. Reynen. // Synthesis 1976,624-625.

92. R. Stolle // Chem. Ber. 1914,47,1130-1140.

93. D. Papa, E. Schwenk, H. F. Ginsberg // J. Org. Chem. 1949,14, 723-731.

94. P. G. Jones, W. Grahn, D. Remmers and P. Bubenitschek // Zeitschrift fur Kristallographie 1998,209,459-460.

95. D. J. Cram, A. C. Day H J. Org. Chem. 1966,31,1227-1232.

96. L.F. Fieser, M. Fieser, Reagents for organic Synthesis, L. Wiley & Sons, New York, London, Sydney, 1968, 815.

97. D. J. Cram, F. L. Harris, Jr. // J. Am. Chem. Soc. 1967,89,4642-4658.

98. R. Yanada, M. Higashikawa, Y. Miwa, T. Taga, F. Yoneda // Tetrahedron: Asymmetry 1992,11,1387-1390.

99. E. V. Sergeeva, V. I. Rozenberg, E. V. Vorontsov, Т. I. Danilova, Z. A. Starikova, A. I. Yanovsky, Yu. N. Belokon', H. Hopf// Tetrahedron: Asymm. 1996, 7, 3445-3454.

100. R. Bonnett, T. R. Emerson // J. Chem. Soc. 1965,4508-4511.

101. H. Weingarten, J. P. Chupp, W. A. White // J. Org. Chem. 1967,32, 3246-3249.

102. S. H. Pines, J. M. Chemerda, M. A. Kozlowski // J. Org. Chem. 1966,31,3446-3447.

103. F. Fache, E. Schultz, M. L. Tommasino, M. Lemaire // Chem. Rev. 2000,100,2159-2231.

104. L. Canali, D. C. Sherrington // Chem. Soc. Rev. 1999,28, 85-93.

105. N. Hosoya, A. Hatayama, R. Irie, H. Sasaki, T. Katsuki // Tetrahedron 1994, 50,15,43114322.

106. M. Sawamura, H. Sasaki, T. Nakata, Y. Ito // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993,66,2725-2729.

107. S. Dahmen, S. Brase // Tetrahedron: Asymmetry, 2001,12,2845 2850.

108. G. I. Gershzon // Zh. Org Khim. 1943,13, 68 81.

109. G. Mann, H. Wilde, S. Hauptmann, J. Lehmann, M. Naumann, P. Lepom // J. Prakt. Chem, 1981,323,785-792.

110. T. Aratani, Y. Yoneyoshi, T. Nagase // Tetrahedron Lett. 1975,21,1707-1710.

111. M. Hayashi, T. Inoue, N. Oguni // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 341-342.

112. J. Yaozhong, Z. Xiangge, H. Wenhao, L. Zhi, M. Aiqiao // Tetrahedron: Asymm. 1995,12, 2915-2916.

113. M. Hayashi, Y. Miyamoto, T. Inoue, N. Oguni II J. Org. Chem. 1993, 58,1515-1522.

114. Е. М. Carreira, R. A. Singer, W. Lee // J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 8837-883.

115. A. Bensari, J-L. Renaud, 0. Riant // Org. Lett. 2001,3,24,3863-3865.

116. Y. N. Ito, T. Katsuki // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999,72,603-619.

117. K. Srinivasan, P. Michaud, J. K. Kochi // J. Am. Chem. Soc. 1986, 108,2309-2320.

118. K. Nakajima, M. Kojima, J. Fujita // Chem. Letters 1986,1483-1486.

119. E. Szlyk, A. Surdykowski, M. Barwiolek // Trans. Metal Chem. 2000,25,670-673.

120. J. Lopez, S. Liang, X. R. Bu // Tetrahedron. Lett. 1998, 39,4199-4202.

121. G. Kim, J. Shin // Catalysis Letters 1999,63, 83-90.

122. A. M. Daly, С. T. Dalton, M. F. Renehan, D. G. Gilheany // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3617-3620.

123. E. J. Campbell, S. Nguyen // Tetrahedron Lett. 2001,42,1221-1225.

124. P. Pietikainen, A. Haikarainen // J. Mol. Catalysis 2002,180, 59-65.

125. D. M. Boghaei, S. Mohebi // Tetrahedron 2002, 58, 5357-5366.

126. E. N. Jacobsen, in Comprehensive Organometallic Chemistry II, Eds. E. W. Abel, F. G. A. Stone and E. Wihinson, Pergamon, New York, 1995,12,1097.

127. T. Fukuda and T. Katsuki // Synlet, 1995, 825-829.

128. P.G. Cozzi, A. Papa, A. Umani-Ronchi // Tetrahedron Lett. 1996, 37,26,4613-4616.

129. M. Shi, C. J. Wang // Tetrahedron: Asymm. 2002,13,2161-2166.

130. J. F. Larrow, E.N. Jacobsen, Y. Gao, Y. Hong, X. Nie, C. Zepp // J. Org. Chem. 1994. 59, 1939-1941.

131. W. Zhang, J. L, Loebach, S. R. Wilson, E. N. Jacobsen // J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2801-2803.

132. Z. Li, K. R. Conser, E. N. Jacobsen // J. Am. Chem. Soc. 1993,115, 5326-5327.

133. C. Bolm, G. Schlingloff, K. Weickhardt // Andew. Chem. 1994. 106, 1944-1946.

134. Yu. N. Belokon', M. North, V. S. Kublitski, N. S. Ikonnikov, P. E. Krasik, V. I. Maleev // Tetrahedron Lett. 1999.40,6105-6107.

135. Yu. N. Belokon', R. G. Davies, M. North // Tetrahedron Lett. 2000,41, 7245-7247.

136. В. E. Norcross, D. Becker, R. I. Cukier, R. M. Schultz II J. Org. Chem. 1967,32,220-223.

137. A. Pelter, B. Mootoo, A. Maxwell, A. Reid // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8391 8394.