Регио- и стереоселективные реакции в ряду (2,2)парациклофана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА

На правах рукописи УДК 547.1 : 541.49 : 541.632

РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИБНЫЕ РЕАКЦИИ В РЯДУ [2.2]1ЫРАЦИКЛ0 ФАШ

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1996

Работа выполнена в Институте злементооргакических соединений им. А. Н. Несмеянова Российской Академии Наук

Научный руководитель:

кандидат химических наук, В. И. Розенберг

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Ю. Н. Белоконь

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

прфессор М. Г. Виноградов

кандидат химических наук Л. Л. Троицкая

Ведущая организация: Московский Государственный

Университет им. М. В. Ломоносова

на заседании диссертационного совета К 002.99.02 в Институте элементоорганических соединений им. А. Н: -Несмеянова РАН- по адресу: 117813, Москва, ул. Вавилова, д. 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

Защита состоится ^ _1996 г. в часов

Автореферат разослан

/

Ученый секретарь диссертационного совета К 002.99.02

Кандидат химических наук

J

Актуальность проблемы. [2.2)Парациклофаи - это конформашюнно жесткий макроцикл, состоящий из двух бензольных колец, . закрепленных двумя этиленовыми мостиками. Возникающая вследствие этого напряженность молекулы вызывает искажение ароматических колец, валентных углов, длин связей и частичное взаимодействие п-электронньк облаков ароматических колец. С момента,' когда [2.2]парациклофан впервые был обнаружен в реакционной смеси при пиролизе л-ксилола (С. Brown, 1949) и были разработаны первые препаративные методы его! синтеза (D. J. Cram., 1957), это соединение вследствие уникальной геометрической и электронной структуры стало объектом широкого исследования. Были изучены трансаннулярные эффекты, действующие в реакциях электрофютьного замещения и при образовании комплексов q переносом заряда; реакции присоединения, замещения и элиминирования в этиленовых мостиках; фотохимические реакции; динамические внутримолекулярные процессы; спектральные особенности ¡2.2]парациклофана.

Мe::-jry тем, по нашему мнению, потенциальные возможности [2.2]парациклофана далеко не исчерпаны. [2.2]Парациклофан с его весьма необычной л-электронной системой безусловно является

' перспективным лигандом в металлоорганической химии, в частности, с точки зрения изучения его способности к п-комшгексообразовашно с металлами переходного ряда по сравнению с обычными аренами. Другим принципиально важным свойством [2.2]ларациклофана является

. плашрная хкральнссть, возникающая уже -при моко-замещении' • ароматического кольца, и высокая устойчивость к рацемизации хмргитьных соугчьгчнй. Введение двух заместителей в одно или разные кольца молекулы значительно расширяет возможности конструирования хиралытых соединений, что открывает перспективы в создании нового поколения сспомогатсльных реагентов асимметрического синтеза на основе [2.2)пзрациклофана.

■ Цель работы. Разработка методов синтеза лнгандов парациклофанового ряда, имеющих в своем составе набор различных ароматических колец, и исследование процессов их я-коиплексообразования с металла.чт переходного ряда. Синтез бифункциональных производных [2.2]трацшслофана, получение их в оптически активной ibopf.se и исследование возможности применения знантиомеров в качестве хнрапьша гепомогательных реагентов в асимметрическом синтезе.

■ Нг.учнтя новизна и практическая ценность. В настоящей работе впервые проведен о исследование реакционной способности по отношению к акцепторной хромтрикарбонильной группировке ароматических колец [2.2]парациклсфана и обычных ароматических колец, закрепленных в ^

рамках, единой молекулярной системы. В процессе разработки методов синтеза арилзамещенных парациклофановых лигандов значительно усовершенствован метод синтеза и разделения изомерных дибромпарациклофанов, а так же выделены и охарактеризованы три неописанных ранее трибромпроизводных [2.2]парациклофанового ряда. Изучены реакции кросс-сочетания, катализируемые комплексами переходных металлов (Ni, Pd) и показано,, что производные [2.2]парациклофана могут быть использованы в этих реакциях как в качестве арилгалогенидов, ' так и в качестве металлоорганической компоненты. Установлено, что реакции я-комплексообразования в ряду моно- и диарилзамещенных парациклофанов протекают региоселективно, с образованием хрошрикарбонильных комплексов с участием ароматической системы самого парациклофана; в' отдельных случаях возможно образование в весьма незначительных количествах моно- или биадерных комплексов с участием арильного кольца заместителя.

Впервые оптически активные производные [2.2]парациклофана использованы в качестве' хиральных вспомогательных реагентов в асимметрическом синтезе. Синтезирован 4-гидрокси-5-формил[2.2]парациклофан (FHPC)", разработан эффективный метод его расщепления и установлена абсолютная конфигурация энантиомеров. •Показана- высокая индуцирующая способность- хирального парациклофанового фрагмента в реакциях нуклеофильного присоединения металлоорганических реагентов по карбонильной группе FHPC, приводящих к образованию оптически активных спиртов (> 98 % cLe.). Установлено, что FHPC является эффективным хиральным вспомогательным реагентом в асимметрическом синтезе а-аминокислот. В реакциях алкилирования галоидными ал килами оснований Шиффа энантиомеров FHPC с этиловыми эфирами аминокислот получены аминокислоты с четвертичным атомом углерода (до 82 % е.е.); в реакциях конденсации с альдегидами медных комплексов оснований Шиффа энантиомеров FHPC с глицином получены р-гидрокси-а-аминокислоты (до 98 % de.).

Результаты исследования создают основу для широкого использования производных [2.2]парациклофана в асимметрическом синтезе в качестве хиральных вспомогательных реагентов, а так же лигандов для создания хиральных катализаторов.

Апробация работы. Отдельные части диссертационной работы были доложены на X Европейской конференции по металлоорганической химии (Греция, Крит, 1993), XVI Международной конференции по

' FHPC = 4-fonnyi-5-hydroxy-[2.2]paracyclophanc

металлооргашгчесхой химии (Великобритания, Сассекс, июль 1994 г.), на 8 Международном симпозиуме по новым органическим соединениям (Германия, Брауншвенг, июль-август 1995 г.), на научном семинаре исследовательской группы проф. Д. Брауна (Лаборатория Органической химии, Оксфордский Университет, август 1995 г.).

Публикации по теме диссертации. Основные результаты работы изложены в б статьях и 4 тезисах докладов.

Структура и объем габоты. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов (две главы), экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на v ^/страницах; текст иллюстрируют 22 схемы, 11 рисунков и 10 таблиц, список литературы включает ^^наименований.

Содержание работы

I. Региоселективностъ реакций комплексообразоеапая моно- и диарижзамеш.енных производных [2.2]парациклофана с (NH¡)j Cr(CO)j.

Ранее было показано, что |2.2]парациклофан (I) и некоторые его простейшие производные способны образовывать моно- и биядерные я-комплексы с хрошрикарбонильной группировкой. Интересным дальнейшим развитием таких работ могла стать сопоставительная оценка способности к я-комплексообразованюо ароматических колец [2:2]парациклофаиа с обычными аренами! С этой целью мы разработали препаративные методики синтеза таких лигакдов {2.2]парациклофанового ряда, которые содержат одновременно в своем составе различные ароматические кольца и изучили реакции комплексообразования полученных литандов с (>1Нз)зСг(СО)з.

I. 1. Ароматические бромиды ряда Г2.2")парациклосЬана.'

В настоящей работе основными исходными соединениями в ряду дальнейших химических превращений являлись ароматические бромпроизводные. 4-бром-(Н) и изомерные псевдо-мета-(Ш) и псевдо-napa-(TV) дибромзамещенные парациклофаны (схема 1) были описаны ранее. Однако, мы внесли существенные изменения в методику дибромирования, проводя реакции в отсутствие катализатора (Fe), и отработали эффективные методики разделения полученных продуктов. Это значительно.упростило процесс получения изомерных дибромидов в индивидуачьном мшг и позволило повысить их выходы. В ходе работы так же были впервые получены и охарактеризованы неописанные ранее трибромпарациклофаны. Структура Бсех трех изомерных трибромидов V, VI и VII была однозначно установлена на основе данных элементного

анализа, масс-спектрометрии и 'Н ЯМР-спектроскопии • с использованием методик двойного резонанса и гомояаерного эффекта Оверхаузера.

ю

Вг

■7 %/) 12 13

II

Вг

ад

Br

III

Br

, Hin

ад

Br

IV

__/Br Br Br ад ад ад

Br

Br

Br Br

V VI VII

Схема 1.

1.2 Реакции кросс-сочетания с участием производных [2.21параииклофана.

В работе были детально изучены реакции кросс-сочетания бромпроизводлых парациклофана с арильными реактивами Гриньяра, катализируемые комплексами переходных металлов.

СН3

Вг

ад

НзС-0-MgBr [cat], 1 мол. %

II

Vila

Схема 2.

Мы провели сравнительное исследование каталитической активности комплексов никеля н палладия в модельной реакции кросс-

сочетания 4-бром[2.2]парациклофана с л-СН3СбН.1М0Вг (схема 2, таблица 1).

Таблица 1. Реакции кросс-сочетания II с л-СНзСбН^Г^Вг в присутствии различных катализаторов (ТГФ, 64° С).

[cat] /í-CH3C6H4MgBr /и . Время, ч Степень конверсии, % Выход Vila, %

Pd(PPh3)4 3.0 . 12 98 65

NiBr2(PPh3)2 2.0 4 100 65

PdChdppf* 1.5 0.5 100 67

* dppf = 11,1>-бис(дифешшфосфино)ферроцен]

Было найдено, что наиболее эффективным катализатором является PdChdppf, который и был использован в дальнейшей работе. Исходя из монобромида II, и дибромидов III и IV были синтезированы новые моно- и диарилзамещенные [2.2]параииклофаны VH-X(a-c) (схема 3). Условия реакции и выходы продуктов приведены в таблице 2.

R R R R

-tín гОп rO-i - Kh

VII а-с

R R

VIIIa-c IXa-c

Br Xa,с

R =

CH,

H3C

СНз

Н3С

Схема 3.

Как следует из полученных. данных, реакции с п-толилмагнийбромидом^и п-метоксифеяилмагнийбромидом протекают в за 0.5-3 ч,реакции с 2,4,6-триметилфенилмагнийбромидом более продолжительны (до 20 часов) и при этом требуется использование значительного избытка реактива Гриньяра и большей мольной доли

катализатора. Было так же найдено, что при проведении кросс-сочетания с дибромидами III или IV помимо продуктов замещения двух атомов брома (VIII, IX) при определенных условиях реакции возможно образование продукта замещения только одного атома брома (X), что открывает перспективы синтеза производных парациклофана, содержащих различные заместители в различных, кольцах.

Таблица 2. Реакции кросс-сочетание бромидов II-IV с RMgX (R см. схему 3) в присутствии PdCl2dppf (ТГФ, 64° С).

Бромид R RMgX/ [cat], Время, Продукт Выход, %

бромид мол. % ч

II а 1.5 1 - ' 0.5 Vila 67

b 1.5 I 3 Vllb 87

с 4.5 2 И VIIc 85

III а 1.0 1 0.7. VIIIa+Xa 35+25

а 3.5 1 1.5 Villa 65

Ь 3.0 2 2 • VTIIb 61

с 7.0 6 20 VIIIc -75

IV а 3.5 ' 1 1.5 IXa 70

*. b -3.0 2 2 IXb 78

с 2.0 1 10 IXc+Xc 4.5+10.5

с ' 7.0 4 16 IXc 56

Состав и структура всех арилзамещенных [2.2]парациклофанов были подтверждены данными элементного анализа, масс-спектрометрии и Ш ЯМР-спектроскопии. ■

Следующим шагом было выяснение возможности использования производных [2.2]парациклофана в реакциях кросс-сочетания в качестве металлоорганической компоненты. Поскольку синтез реактива Гриньяра из 4-бром[2.2]парациклофана затруднен, мы предприняли попытки использовать для этой цели другие мёталлоорганичеекке соединения. Путем литирования бромида II в эфире с последующей обработкой литийорганического соединения триметилхпореганнаном был синтезирован , 4-тр1!метилстаншш[2.2]парациклофан (XI). Однако, оказалось, что в реакции XI с л-йоднитробензолом в присутствии Рс1С12(СНзСК)2 происходит перенос ' метального, а . не парациклофанового фрагмента на арил с образоваш!ем /¡-нитротолуола н 4-(йодциметилстаннил)-|2.2]параци;аюфана Х1а (схема 4). Таким образом, полученный результат" свидетельствует о значительной

устойчивости сг-связи [2.2)парациклофанил-Бп реакциях кросс-сочетания.

SnMej SnI(CH3)2

Kb ^

+ N02~\_/~CH3

/ \ Pda2(CH3CN)2.^M®A. / \ - >—f 90» С. 1ч N—/

90» С. 1ч

XI Х1а

Схема 4.

В связи с возникшими затруднениями при использования оловоорганического производного, мы провели • реакцию кросс-сочетания цинкорганического производного парациклофана (полученного in situ из промежуточного литийорганического производного) с л-бромтолуолом. PdCl2dppf не проявил в данном случае каталитической активности. При катализе Pd(PPh3)4, продукт кросс-сочетания Vila был получен с выходом 33%. Таким образом, на настоящем примере была показана принципиальная возможность проведения кросс-сочетания с использованием парациклофанового металлоорганического реагента, что открывает перспективы синтеза арилзамещенных парацикпофанов с активными функциональными группировками. "

I. 3. Региоселективность реакций комплексообразования в ряду апилзамещенных (2.2]парациклоД>анов.

Мы исследовали реакционную способность синтезированных нами моно- и диарил-замещенных [2.2]парациклОфанов по отношению к хромтрикарбонильной группировке для выявления различий в тг-донорной способности ароматических колец [2-2]парациклофана и арильных заместителей, закрепленных в рамках единой молекулярной системы.

Реакции комплексообразования проводили с (Г*Шз)зСг(СО)з в диоксане. Оказалось, что в реакции самого [2.2]парациклофана при использовании этого реагента в зависимости от его избытка (1 или 2 эквивалента) возможно образование с высоким выходом moho-(XII) или биядерного (XIII) комплексов. - Следует' отметить, что согласно литературным данным (S. Misumi, 1977), при использовании Сг(СО)6 комплекс XIII не удавалось получить с выходом более 8%.

Сг(СО)3

Сг(СО)3

XII

Реакции комплексообразования в ряду моноарилзамешенных 12.21парацикло(Ьанов. Моно-арилированные производные парациклофана УНа-с имеют три фрагмента, потенциально способные к координации -незамещенное кольцо парациклофана - (А), замещенное кольцо парациклофана - (В) и арильное кольцо заместителя - (С). Таким образом, при координации одной или двух хромтрикарбонильных группировок, в принципе, возможно образование различных типов моноядерных и биядерных комплексов (схема 5, таблица 3).

[М]

1М] =Сг(СО)з

[М] АС

Схема 5.

[М]

ВС

не обнаружен

Таблица 3. Реакции моно-арилзамещенных парациклофанов с (МНз)зСг(СО)з (диоксан, 100° С).

ь ОМН3)зСг(СО)з/Ь Время, ч Выходы комплексов, %

А АВ В АС С

VI 1а 1:1 4 46 24 _ _ _

3:1 1 17 63 - - -

У11Ь 1:1 0.5 29 9 14 _

3:1 0.3 10 64 6 -

\Ч1с 2:1 0.5 53 1.6 _ 2.7 _

2:1 1 66 4.6 - 5.1 0.76

Бьшо установлено, что вне зависимости ог радикала в арильном заместителе основным ,направлением атаки .являются.кольца самого циклофана. При этом монокоординация протекала во всех случаях преимущественно по незамещенному кольцу парациклофанового фрагмента (А). Образование моноядерного комплекса с участием замещенного кольца [2.2]парациююфана (В) наблюдалось лишь для лиганда с л-метоксифенильньш заместителем. Координация второй хрошрикарбонильной группировки происходит так Хе по второму парациклофановму кольцу (АВ). И только в случае мезитиленового производного наблюдалась координация с участием арилького заместителя. Оказалось, однако, что соответствующие моно-(С) и биддсрный (АС) -комплексы образуются в этом случае лишь в следовых количествах. Несмотря на это, они были выделены к охарактеризованы данными !Н ЯМР-спекгтроскотт, а структура бнядерного комплекса была подтвержде!!а данными рентгеноструктурного анализа (рис. 1). Ни в сипом случае нг было получено комплексов, в которых две хромтрикарбонильныг '' группировки ' содержатся одновременно в ароматическом кольце парациклофана и связанным с ним ггг,осргдс\-т.енно гоильном кольце заместителя (тип ВС).

0П1

Рис. 1. Кристаллическая структура (4-(2Д6-трпметил-г|б-феш1л)-11-16--пб-{2.2]парациклофан)-бис-1трикарбонилхрома(0)].

Реакции комплексообразования в ряду диатнтамещеиных [2.2]парациклофанов. Общий характер, найденных нами закономерностей был подтвержден и для реакций хомплексообразоБания диаршшроватшх производных, которые вследствие симметричности молекулы имеют в своем составе только два типа ароматических колец (схема 6, на примере дсееЭо-жста-изомера). В реакция УШа с (ЫНз)зСг(СО)з как ыоно- (В), так и ди-координация (ВВ') протекала преимущественно по ароматическим циклофановъш кольцам (таблица 4). Однако, ь очень небольшом количестве был выделен биядерный комплекс, где один из атомов хрома координирован по ар ильному кольцу заместителя и не связанному с ним ароматическому кольцу парациклофана (Б'С). В реакциях соединений УШЬ, 1ХЬ и 1Хс с (ЫНз)зСг(СО)з мьг наблюдали образование нескольких комплексов, однако нам удалось выделить в количестве, достаточном для анализа, лишь моноядерные комплексы типа (В).

ВВ'

В'С

[М1 = Сг(СО)з

Схема 6.

Таблица 4. Реакции диарилзамещенных парациклофанов с (!ЯНя)зСг(СО)3 (диоксан, 100° С).

В

ь (НН3)зСг(СО)з/Ь Время, Ч. Выходы комплексов, %

В. ВС . в;с

VII 1а 2:1 1 21 50 3

\гаь 3:1 6 53 - -

ИЬ 3:1 0.5 31 - -

1Хс 3:1 1 37 - -

Все соединения были вьщелены в индивидуальном виде, структура полученных комплексов была установлена на основании данных 'Н ЯМР-спектроскопии. Сигналы ароматических протонов парациклофана из-за взаимного экранирования находятся в более сильном поле (6.606.90 м.д.) по сравнению с сигналами обычных ароматических протонов (7.00-7.60 м.д.). При комплгксообразовакии происходит смещение сигналов протонов координированных колец в область сильных полей на 1.5-2.0 ил., при этом сигналы ароматических протонсв парациклофана и арильяых заместителей никогда не накладываются. Кроме того, протопьгкаждого из рассматриваемых ароматических колец имеют характеристическую мультиллетность. Таким образом, рассмотрение совокупности химических сдвигов и мультиплетности

сигналов позволило в каждом случае однозначно определить положен!:.-хромтрикарбонильной группы.

На основании полученных экспериментальных данных 1<о региоселективносгп; исследованных реакций комплексообразооанш. выявлено значительно большее сродство хромтрикербоннльней группировки к ароматической системе l2.2Jnapamraio<pam, чем .< обычным аренам. Мы полагаем, '¡то найденная региоСелективность обуслоплсна тем, что для уменьшения антисаязыгающего межхолщевого взаимодействия ч-орбиталеи, вызванного принудительной просгранствешгой сближещюстыа его аромат;¡чьс-оix колец, происходит такое изменетю формы этих ори;;талей, при котором большие их дол;; направлены нгру;:гу. Эго обуславливает повышение ашароныои плотности воше пзрацлклофанового цикла, чю, в свою очередь, приводит к повышенной реакционной способности [2.2]парацикяофана по отношению к Сг{СО)з по сравнению с обычными гренами.

IL Синтез, расцепление па эиаптиомеры и использование е асимметрическом синтезе 4-гидрокси-5~формш[2.2]псрацшслофана.

Ранее в литературе были описаны исключительно монозамещенные оптически активные производные [2.2]парациклофана, синтезированные, в основном, из расщепленного 4-карбокси-' [2.2]парациклофана. Известен "лишь единичный пример использования хирального производного [2.2]парациююфана в качестве вспомогательного реагента для асимметрического синтеза линалоола (Rtich, 1991) с невысокой асимметрической индукцией. В связи с этим представлялось весьма перспективным синтезировать хиральные структуры на основе 12.2]парациклофана, содержащие не одну, а две функциональные группы, которые способны хелатировать ион металла, . и использовать полученные соединения в качестве вспомогательных реагентов в асимметрическом синтезе.

[I. 1. Синтез тапемического 4-гицрокси-5-ФормилГ2.21парациклофана.

Исходя из 4-гидрокси[2.2]парациклофана (XIV), описанного в литературе, мы впервые синтезировали 4-гидрокси-5-формил-[2.2]парациклофан (FHPC). Для введения формильной группировки в о/т »-положение к гадроксильной группе проводили селективное формилирование фенола XIV формальдегидом при катализе четыреххлорисгам оловом в присутствии различных аминов (схема 7). При использовании 10 мол % SnCLt и 40 мол % BujN получен целевой продукт с химическим выходом 30 %. Невысокий выход в данной реакции компенсируется возможностью количественного возврата не прореагировавшего XTV с его повторным использованием.

¡1 I л

и

XIV

ЗпСи, ^-¡.М 100° С, уаг/ол

сно

КШ'С,

Схема 7.

1!. 2. гасщеплеччг Д-п'лпокси-5-фор?<пл|2/2|г:^?;'11"Ло_фп_нг1_на

зиантиомерн и определение их посол 10ТНО|1 конфигурации,

Для распхплгния рацемического ИНРС битл разработала зффетспгьлня методик, основанная на различней рзстлсриг-юстл его даастереоусрюлх оснований. Шлффа с оггпгчесги петитным (Я)-и-фешизпшашшом ((Я)-я-ФЭА) (схема 8).

Бьгло найдено, что только один из аддуктов РИГ С с (Я)-а-ФЭА является кристашпгческим веществом ^ и в результате двух последовательных перекрисгаллизаций смеси диастереомеров из гексана получается с диастереомерной чистотой более 98 %.

' РАЦЕМАТ + (Ю-сх-ФЭА кристаллизация из гексана

осадок (Щ-

1. на

2. (3>а-ФЭА

3. на

раствор (Щ-

(7У-РНРС

{Х^НРС

Схема 8.

Рентгеноструктурное исследование, проведенное для кристаллического диастереомера, позволило определить абсолютную конфигурацию парациклофанового фрагмента в нем как (Я) (рис. 2).

Рис.' 2. Кристаллическая структура основания Шиффа (Я)-РНРС с (Ту-сс-фенилэтиламином.

После кислотного гидролиза кристаличсского основания Шиффа соответствующий (ЭД-ЕНРС получается с выходом 74 % в расчете на индивидуальный энантиомер. ^-РНРС получается в энантиомерко чистом виде аналогичным образом из частично расщепленного БНРС с использованием (^-а-фенил этил амина. Эналтиомерная чистота выделенных энантиомеров была дополнительно подтверждена методом ЯМР-спектроскопии с использованием хирального шифт-реагента -трнс|3-(гетзфторпролилпщюксиметилен)-(+)-камфарата] европия(Ш) (Еи(Мс)з). Было так же показано, что кривые ДОВ полученных энантиомеров БНГС являются зеркальным отображением друг друга.

II. 3. Асимметрические превращения 4-гидрокси-5-Формил-12.21парациклофана ' ...

Для выяснение вопроса о возможности применения РНРС в качестве асимметрического индуктора, мы изучили реакции нуклеофильного присоединения металлоорганических реагентов по

карбонильной группе РНРС и его ОИ-производных ХУ-ХУП, приводящие к третичным спиртам (схема 9).

(Ю- (Я, 3)- СЯ,Ю-

И = Н (РНРС), СН3 (XV), СН(СН3)2 (XVI), Б^СНзЪ (XVII) п-ВиЦ, СН3СН2М81, ^-СН3СбН4МвВг Схема 9.

Оказалось, что присоединение как магний, так и лнтийоргашпеских реагентов по карбонильной группе (Л)-РНРС (таблица 5, опыты 1-3) происходит с образованием одного диастереомера из двух возможных ((1.е. > 98 %).

Таблица 5. Нуклеофильное присоединение металлоорганических реагентов по карбонильной группе (7?/-РНРС и его О/Я-производных.

оп. Альдегид я Выход, % фе, % Абс.конф*

1 РНРС н п-Ви1л 85 > 98 (5)

2 РНРС н ЕтМв! 82 > 98

3 РНРС н То1МвВг 85 > 98 Ю

4 XV Ме Е1Мв1 97 28 (Б)

5 XV Ме То1МвВг 71 34 (3)

б XVI Рг< ЕгМв1 98 72 (Я)

7 XVI Рг< ТоШэВг 86 70 (Я)

8 XVII Б^Мез Е1М.51 91 >98 (Я)

* В случае образования смеси диастереомеров приведена абсолютная конфигурация асимметрического центра мажорного изомера.

Вероятно, в результате депротонирования гидроксильной группы и образования хелага ге-сторона альдегидной группы в (ТУ-энаитиомере РНРС оказывается экранированной незамещенным кольцом парациклофана (схема 10, а). При этом атака нуклеофила на атом углерода карбоЛильной группы становится более предпочтительной с

неэхранированнои, т.е. ¿¿-стороны и должна привести к образованию асимметрического центра ("^-конфигурации (схема ]0, а).

Л ¿2-Н

М~0 ^_/ х/'-атака

)—\*.Н

А*

я но к

к

н

У чы (V-

Схема 10.

В продукте реакции ЕНРС с ^-То1М§Вг (табл. 5, оп. 3) фенольный атом водорода был замещен на метальную группу, и для полученного производного было проведено ренттеноструктурное исследование (рис. 3). Абсолютная конфигурация образованного асимметрического центра была определена как (¿¡)~, что действительно согласуется с предложенными выше представлениями о протекании реакции.

^«»О С®

Рис. 3. Кр^гташшчсская структура СД)-4-мст£»ксй-5-('5>-

(1-Т1и;рокси1:1?отш)-[2.2]паргцйЮюфгпа.

Ь

Далее мы провели реакции алкмлирования гидроксильной группы в (ТУ-РНРС и изучили аналогичные реакции присоединения магнийорганических реагентов по карбонильной группе в полученных эфирах XV-XVII (табл. 5, опьггы 4-8). Было показано, что введение объемистого заместителя Я оказывает влияние как на направление, так и на величину асимметрической индукции. При переходе от фенола к алкокси-производным степень хелатирования уменьшается, а электростатическое отталкивание эфирного и карбонильного атомов кислорода приводит, по-видимому, к анти-конформации этих группировок по отношению друг к другу (схема 10, Ь). При атаке со стороны, не экранированной незамещенным кольцом парациклофана (это уже ге-сторона альдегида) происходит постепенное уменьшение количества спирта (^-конфигурации и практически количественное образование (7У-изомера в случае объемистой триметилсилильной группировки. Стереохимические отнесения абсолютных конфигураций были проведены совокупностью методов рентгенострукггурного анализа, !Н ЯМР-спектроскопии и ряда химических превращений. Таким образом мы показали высокую индуцирующую способность парациклофанового фрагмента к формированию асимметрического центра на расстоянии одной связи от самого фрагмента.

II. 4. Асимметрический синтез а-аминокислот

Для ответа на вопрос, в какой мере будет сохраняться асимметрическая индуцирующая способность при удалении реакционного центра от хирального парациклофанового фрагмента, мы изучили две модельные реакции. Первоначально мы провели реакции алкилирования галоидными алкилами оснований Шиффа энантиомеров ИНРС с этиловыми эфирами аминокислот ХУШ-ХХН в присутствии . диизопропиламида лития ('Рг^ЫУ) (схема 11).

51-атака ге-атака

Схема 11.

После кислотного гидролиза реакционной смеси аминокислоты были выделены, очищены на колонках с ионобменной смолой и проанализированы методам ПКХ на хиральной стационарной фазе. Результаты алкилирования представлены в таблице 6..

Таблица 6. Асимметрический синтез а-МеР11е алкилированием оснований Щиффа ХУШ-ХХН (-78° С, 'Рг2Ни, ТГФ:ГМФТА=7:1)

Основание Шиффа ' Л2Х ¿е., %

Я К-1 Абс.конф. (конф.)

Н Ме СТ-ХУШ РЬСН2Вг 82 (Б)

•н Ме РЬСН2Вг 19 (Я)

Ме Ме ГД)-Х1Х Р11СН2ВГ 45 (Б)

Рт' Ме (ту-хх РЬСН2Вт 49 (Б)

Н СН2РЬ Ме! 50 (В)

Н СН2РЬ (Я)-ХХ1 МсЗ 60 (Б)

Ме СН2РЬ (Д)-ХХН МеЛ 8 (Я)

Как видно из этих данных, даже на расстоянии трех связей от ■хирального парацикяофанового фрагмента асимметрическая индукция достаточно эффективна и энангиомерная чистота полученной аминокислоты с четвертичным атомом углерода (а-метил-фенилалашша, а-МеРЬе) достигает значения 79-82 % ее в случае алкилирования основания Шиффа №РС с аланином (Я)- или (^-ХУ1И. В этом случае незамещенное кольцо парациклофана, по-видимому, экранирует атаку с хьстороны промежуточного У-енолята (схема 11, на примере производных (ТУ-БНРС), поэтому атака электрофила происходит преимущественно с ле-стороны, приводя к (Тг)-а-МеРЬе. Как и следовало ожидать, замена фенольного водорода на алкильную группу приводит к обращению, стереохимического результата, т. е. к образованию преимущественно (^-а-МеРЬе. Мы так же обнаружили интересные стерические эффекты в двух сериях реакций, приводящих к одному и тому же продукту - а-метил-фенилаланину. Так, при атаке бензилбромида.на аланиновый фрагмент оснований Шиффа XVIII или XIX селективность реакции выше, чем в случае атаки метилйодиаа на фенипаланиновую часть оснований Шиффа XXI или XXII соответственно.

Нами была изучена и другая модельная реакция, в которой реакционный центр так же удален от хирального парациклофанового

фрагмента на расстояние трех связей, однако заведомо закреплен в жесткий хелатный цикл. Мы синтезировали медные комплексы (Я)- и (ф-ХХШ оснований Шиффа, полученных из энантиомеров БИРС и ахирального глицина и провели реакции конденсации этих комплексов с альдегидами, что приводит к аминокислотам с двумя асимметрическими центрами (схема 12, таблица 7).

^Ч/и-О ЯСНО, В'

н О

г^-ххш

(У>РНРС

сип-(К)

В" = ЕцИ, МеО№

Схема 12.

Таблица 7. Асимметрический сшгтез З-гидрокси-а-аминокислот конденсацией комплексов (Я)- или (^-ХХШ .. с альдегидами (МеОН, 50° С).

Л- в Осно- Абс. конф. Время, Соотн.

ЯСНО вание РНРС ч син/анти (абс. конф.)

Рг'' ЬзЫ ^ 11.5 4/1 0

Рг1' MeONa (Я) 1.5 28/1 90 (Я)

Рг' МеОЫа (Я) 7.5 58/1 ЭЪ(Б)

Рг' МеОК'а ' (V 1.3 13/1 94 (Я)

Рг'" МеОИа (5) 7.5 15/Г 98 (Л)

РЬ MeONa (Ю 0.5 - 11 (Б)

Было установлено, что хишгческии выход, энантиомерная чистота и соотношение син/анти-изомеров зависят от используемого основания.

Так, при использовании Et3N с невысоким выходом образуется практически рацемический р-оксилсйцин. Однако, ситуация резко меняется при использовании более сильного основания (MeONa) и реакция проходит диастереоселекгивно, с образованием практически одного диастереомера из четырех возможных. При этом образуются преимущественно сда-изомеры р-гидрокси-а-аминокмслот с энантиомерной чистотой до 98 %. Конфигурация a-углеродного атома зависит от абсолютной конфигурации использованного энантиомера FHPC. Для объяснения высокой диастереоселективности реакции при использовании MeONa мы рассмотрели гипотетическую структуру промежуточного продукта, обладающего минимальной энергией (на примере комплекса, синтезированного из (^-энантиомера FHPC). В основной среде возможна ионизация образующейся ь продукте альдольной конденсации гицрокси-группы, которая вытесняет менее основную карбоксильную группу аминокислоты из координационной сферы комплекса (схема 12). При этом минимизация стерического взаимодействия ионизированной карбоксильной группы и заместителя R в комплексе определяют образование именно сяи-изомера. В то же время, при минимальном взаимодействие карбоксильной группы и (S)-парациклофанового фрагмента образуется a-углеродный центр (R)-конфигурации.

Важно отметить, что как при синтезе аминокислот с четвертичным атомом углерода, так и при синтезе (3-гидрокси-а-аминокислот исходный FHPC (или его производные) возвращается практически количественно с неизменной оптической чисготой._ Таким образом, 4-гидрокси-5-формил[2.2]парациклофан может рассматриваться как эффективный хиральный вспомогательный реагент в асимметрическом синтезе.

Выводы

1. Исходя из незамещенного . [2.2]парациклофана разработаны эффективные методы синтеза лигандов, имеющих в своем составе один или два арильных заместителя, при этом:

а. Усовершенствована методика синтеза и выделения изомерных псевдопара- и /1севдо-лшс-дибром12.2]пграциклофанов. Впервые выделены и охарактеризованы физико-химическими методами изомерные трибромиды [2.2]парациклофанового ряда.

б. Изучены р:акции кросс-сочетания моно- и изомерных дибром-[2.2] парациклофанов с аршпалогеницами, катализируемые комплексами переходных металлов. Показано, что эти реакции протекают с наибольшей эффективностью в присутствии PdCl2dppf.

Найдены условия, позволяющие получать с высоким выходом моно- и диарилзамещенные соединения, а так же производные, содержащие одновременно арильный заместитель и атом галогена в разных кольцах молекулы, что открывает перспективы синтеза производных (2.2]парациклофана, содержащих различные заместители в различных кольцах молекулы.

в. Показана принципиальная возможность использования Zn-органических производных ]2.2]парациклофана в качестве металлоорганической компоненты в реакциях кросс-сочетания с арилгалогенидами при катализе Р<3[(РРЬз)4].

2. Изучена региоселекгивность реакций комплексообразования с хромтрикарбонильной ' группировкой - в ряду моно- й диарилзамещенных [2.2]парациклофанов. Установлено, что:

а. В ряду моноарил-замещенных парациклофанов вне зависимости от природы арильного заместителя координация первой хромтрикарбонильной группировки происходит региоселективно по незамещенному кольцу [2.2]парациклофана; координация двух хромгрикарбонильных группировок происходит так же преимущественно с участием обоих ароматических колец парациклофана;

б. Найденные закономерности выполняются и-в ряду диарилзамещенных парациклофанов - как моно-, так и ди-координацня протекают региоселектиЕно, с преимущественным участием ароматических колец самого парациклофана;

в. Координация хромтрикарбонильной группировки затрагивает арильное кольцо заместителя, с образованием в очень незначительных количествах соответствующего моно- либо биядерного комплексов, в которых в координацию вовлечены одновременно ароматическое кольцо парациклофана и не связанное с ним арильное кольцо заместителя.

3. Впервые синтезирован планарно-хиралышй 4-гндрокси-5-формил-[2.21парациклофан и разработана эффективная методика его расщепления на энантномеры, основанная на различной растворимости диастереомерных оснований Шиффа с оптически активным а-фенилэтиламином.

4. Реттенсструктурное исследование, проведенное для основания Шиффа (УУ-а-фенилэтиламина с правовращающим энантиомером FHPC позволило установить абсолютную конфигурацию последнего

как (К). Левовращающему энантиомеру РНРС была приписана, соответственно, (^-конфигурация.

5. Показано, что нуклеофильное присоединение магний- и литийорганических реагентов по карбонильной группе (7?,)-РНРС проходиг с высокой диастереоселективностыо с образованием спиртов (^-конфигурации (сЗ.е. > 98 %); замена гикроксильной группы на объемистую триметилсилильную группу полностью обращает стереохимическое направление реакции, приводя к спирту с (К)-конфигурацией асимметрического центра (с!.с. > 98 %).

6. Найдено, что 4-гадрокси-5-формил-[2.2]парациклофан может быть использован в качестве регенерируемого хирального вспомогательного реагента асимметрического синтеза ' аминокислот в реакциях алкилирования оснований Шиффа РНРС или его производных с этиловыми эфирами аминокислот. Таким образом могут быть получены аминокислоты с четвертичным атомом углерода (например, сс-метилфенилаланин) с энангиомерной чистотой до 82 %.

7. Установлено, что 4-гидрокси-5-формил-[2,2]парациклофан может бьггь использован в качестве регенерируемого хирального вспомогательного реагента: асимметрического синтеза ¡З-гвдрокси-а-аминокислот с диастереомерной чистотой до 98% в реакциях конденсации с альдегидами медных комплексов оснований Шиффа, синтезировашйлх из энангиомеров' РНРС и ахирального глицина. '

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих

публикациях:

1. В. И. Розенберг, В. Г. Харитонов, Е. В. Яценко, Е. И. Смыслова, К. И. Гравдберг, М. В. Галахов, В. В. Микупышгна, В. А. Киканоров, В. Н. Гурьшгев, В. П'.' Юрьев, О. А. Реутов. Реутов. Моно-(Бп) и бис-металлированные (Аи) коваленгно-связанные сг-арильные производные [2.2]парациклофана. Металлооргашп. химия, 1991, т. 4, N 3, 686-688.

2. В. А. Никаноров, В. И. Розенберг, В. Г. Харитонов, К В. Яценко, В. В. Микульшина, Н. А- Бумагин, И. П. Белецкая, В. Н. Гурышев, В. П. Юрьев, О. А. Реутов. Избирательная активация переноса метальной группировки в Рй-катализируемой реакции крорс-сочетания п-нитрофенилйодвда с триметклстаннильным производным [2.2}парациклофана. Металлоорганич. химия; 1991, т. 4, N 3, 639-690.

3. В. А. Никаноров, В. Г. Харитонов, Е. В. Яценко, Д. П. Кругько, М. В. Галахов, С. О. Якушин, В. В. Микульшина, В. И. Розенберг, В. Н.

Гурышев, В. П. Юрьев; О. А. Реутов. Три первых ароматических трнбромида ряда [2.2]парацнклофана. Изв. АН СССР Сермил., 1992, N 8, 1837-1843.

4. V. I. Rozenberg, V. G. Kharitonov, D. Yu. Antonov, E. V. Sergeeva, О. V. Peutov. a And it-coordinated organometallic derivatives of

[2.2]paracyclophane. X-FECHEM Conference on organometallic chemistry, Agia Pelagia, Crete, Greece, 1993, abstracts of paper, p. 174.

5. V. Rozenberg, V. Kharitonov, D. Antonov, E. Sergeeva, A. Aleshkin, N. • Ikonnikov, S. Orlova, Yu. Belokon'. Scalemic 2-formyl-3-hydroxyi2.2]paracyclophane: a new auxiliary for asymmetric synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, v. 33, 91-92.

6. V. I. Rozenberg, V. G. Kharitonov, D. Yu. Antonov, E. V. Sergeeva, A. A. Aleshkin, N. S. Ikonnikov, S. A. Orlova, Yu. N. Belokon'. Chiral Cu(II) complexes of [2.2JparacycIophane derivatives in the asymmetric synthesis of a-amino acids. XVI International Conference on Organometallic Chemistry,

Sussex, England, 1994, abstracts of paper, p. 35. • ]

7. В. И. Розенберг, E. В. Сергеева, В. Г. Харитонов, Н. В. Воронцова, Е. В. Воронцов, В. В. Микулынина. Синтез новых моно- и диарилзамещенных [2.2]парациклофанов. Изв. Академии наук, Серости, 1994, N 6, 1081-1085. . .. .

8. V. I. Rozenberg, A. A. Aleshkin, Е. V. Sergeeva, Е. V. Vorontsov, Yu. N. Belokon', Н. Hopf. 2-Formyl-3-hydroxy[2.2]paracyclophane derivatives: synthesis and asymmetric transformations. 8th International Symposium on Novel Aromatic Compounds, Braunschweig, Germany, 1995, abstracts of paper, p. 148.

9. V. I. Rozenberg, E. V. Sergeeva, E. V. Vorontsov, F.- Dolgushin, A. I. Yanovsky, Yu. T. Stmchkov, K. P.' Butin. Mono- and binuclear complexes of the arylsubstituted [2.2]paracyclophanes. 8th International Symposium on Novel Aromatic Compounds, Braunschweig, Germany,, 1995, abstracts of paper, p. 157.

10. D. Yu. Antonov, Yu. N. Belokon', N. S. Ikonnikov, S. A. Orlova, A. P. Pisarevsky, N. I. Raevsky, V. I. Rozenberg, E. V. Sergeeva, Yu. T. Struchkov, V. I. Tararov, E. V. Vorontsov. Synthesis, resolution and absolute configuration determination of (S)~ and (7y-4-formyl-5-hydroxy[2.2JparacycIophane and its'application in the asymmetric synthesis of a-amino acids. /. Chem.. Sac., Perkin Trans. I, 1995, N 14, 1873-1879.