Хиральные стереохимически инертные положительно заряженные металлокомплексы как катализаторы асимметрических превращений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ 11АУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А.Н. НЕСМЕЯНОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

ЛАРИОНОВ Владимир Анатольевич

ХИРАЛЬНЫЕ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИ ИНЕРТНЫЕ

ПОЛОЖИТЕЛЬНО ЗАРЯЖЕННЫЕ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ КАК КАТАЛИЗАТОРЫ АСИММЕТРИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 О 0;< Г 2014

Москва - 2014

005553988

005553988

Работа выполнена в лаборатории асимметрического катализа Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (ИНЭОС РАН)

Научньшруководитель: Малеев Виктор Иванович

доктор химических наук, заведующий лабораторией ИНЭОС РАН

Официальные оппоненты: Вацадзе Сергей Зурабович

доктор химических наук, профессор, Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова Васильев Андрей Александрович доктор химических наук, Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Ведущая организация: Институт органической химии Уфимского

научного центра Российской Академии Наук

Защита диссертации состоится «27» ноября 2014 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при ИНЭОС РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова, 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан « » 2014 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002. 250.01 кандидат химических паук В. А. Ольшевская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В настоящее время основными методами получения энантиомерно чистых соединений являются их выделение из природного сырья и стехиометрический асимметрический синтез, но приоритетными направлениями развития промышленности можно считать асимметрический и ферментативный катализ. Асимметрический катализ с использованием синтетических катализаторов является более универсальным, чем ферментативный катализ не только вследствие огромного диапазона возможных реакционных условий, но и из-за отсутствия принципиальных ограничений по реагентам, субстратам и растворителям. Так, к настоящему времени уже известны синтетические металлокомплексные асимметрические катализаторы, которые превосходят по своей каталитической способности природные ферменты. Существенным недостатком этих катализаторов является высокая стоимость и лигандов (хиральные производные фосфора), и металлов (Рс1, КИ, Ли). Кроме того, необходимость использования фосфиновых лигандов приводит к экологическим проблемам. В связи с этим в последнее время быстро развивается новое направление асимметрического катализа, так называемый органокатализ, в котором по сравнению с метаплокомплексным катализом обходятся без использования ионов металлов. Основные органические катализаторы асимметрического образования новых связей С-С базируются на положительно заряженных хиральных соединениях или хиральных донорах водородных связей. Преимуществом этого класса катализаторов является их сравнительная дешевизна и концептуальная простота механизма действия. Их недостатком является сравнительно малая каталитическая эффективность. Очевидна необходимость разработки новых классов асимметрических катализаторов, лишенных, по крайней мере, некоторых недостатков обоих подходов.

Цель работы. В свете вышеизложенного основной целью данного исследования стала разработка концептуально новых катализаторов асимметрического образования связи С-С для синтеза энантиомерно обогащенных биологически активных веществ. Для этого предлагается использование принципов органокатализа при конструировании асимметрических катализаторов на основе хиральных, по металлу, стереохимически инертных комплексов дешевых металлов, таких как Со(Ш) и Сг(Ш). Научная новизна и практическая ценность работы. В ходе выполнения диссертационной работы впервые разработаны хиральные катализаторы нового типа, представляющие собой положительно заряженные стереохимически инертные комплексы Со(Ш) и Сг(Ш), имеющие, кроме хиральных лигандов, еще и меридиональную хиральность (хиральность на металле) и обладающие возможностями бифункциональных катализаторов: получены системы, содержащие функциональные группы в хиральном металлокомплексном катионе, которые могут выступать в качестве доноров водородных связей. На внешней сфере положительно заряженного металлокомплекса располагается анион, выполняющий роль основания Льюиса. Было показано, что полученные катионные комплексы Со(Ш) эффективно и стереонаправленно катализируют реакцию триметилсилицианирования бензальдегида, обеспечивая при этом высокую конверсию продукта (до 100%) и заметную асимметрическую индукцию (до 33%). Также было показано, что полученные катализаторы могут выступать в качестве эффективных асимметрических межфазных переносчиков в реакциях алкилирования субстрата О'Доннела (третбутиловый эфир основания Шиффа глицина) (выходы до 88%, ее до 92%) и присоединения его к активированным олефинам по Михаэлю (выходы до 99%, ее до 96%). Показано, что комплекс Со(Ш) способен катализировать реакцию окислительного сдваивания 22

нафтола с выходом продукта до 50% и его энантиоселективностью до 22%. Были разработаны методы каталитического асимметрического синтеза потенциально биологически активных хиральных соединений (а-цианоспиртов, а-аминокислот, эпоксидов). Полученные металлокомплексные катализаторы нового типа после дальнейших модификаций могут найти практическое применение в препаративном производстве а-аминокислот, р-аминоспиртов, диолов, а-оксикислот, эпоксидов, аналогов природных алкалоидов и других биологически акивных соединений. Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на международной конференции «Катализ в органическом синтезе 1СС05-2012» (Москва, Россия, 2012г.), на III международной конференции молодых ученых «Химия сегодня-2013» (Тбилиси, Грузия, 2013г.), на XI международном конгрессе молодых химиков «Уоип^Ьет2013» (Познань, Польша, 2013г.), на IV международной конференции молодых ученых «Химия сегодня-2014» (Ереван, Армения, 2014г.). Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 7 научных работ, включая тезисы докладов на международных конференциях.

Гранты и программы. Диссертационное исследование выполнено в Лаборатории асимметрического катализа ИНЭОС РАН при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты №№ 13-03-92601_к0-а, 14-03-31262_мол-а, 13-03-90600_арм-а) и Программы фундаментальных исследований Отделения химии и наук о материалах РАН (П-8).

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, постановки задач, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка используемой литературы. Работа изложена на 135 страницах, содержит 61 схему, 38 рисунков и 21 таблицу. Библиография содержит 163 литературные ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава I. Синтез и установление абсолютной конфигурации хиральных октаздрических комплексов кобальта(Ш) и хрома(Ш) А- или А-конфигураций

Объектами исследования были выбраны (исходя из аннотации работы) октаэдрические комплексы Со(Ш)и Сг(Ш) катионной природы с лигандами -основание Шиффа из замещенных салициловых альдегидов и хиральных диаминов (в частности, циклогександиамин, дифенилэтилендиамин и аминометилпирролидин). На настоящем этапе решено было ограничиться комплексами, на внешней сфере которых содержится ахиральный анион.

Данные комплексы были впервые получены в ходе выполнения настоящей диссертационной работы по схеме 1.

Надо отметить, что комплексы могут образовываться в виде смеси двух диастереомеров (Л(/?,Я) и Д(Д,Л)) (схема 1), однако в данном случае стереоселективность образования комплексов настолько высока, что для лигандов на основе (1 Л, 2Д)-циклогексан-1,2-диамина Д-изомерный комплекс, образующийся в минорном количестве, в виде индивидуального соединения выделить не удалось. В качестве модулей, из которых собираются хиральные основания Шиффа, выступали замещенные салициловые альдегиды, (1Д,2Й)- и (15,25)-циклогексан-1,2-диамины (также (1Я2Д)-Лг'-изопропилциклогексан-1,2-диамин), (1Д,2Я)-дифенилэтилен-1,2-диами, (5)-2-аминометилпирролидин и соли Со(Ш) и Сг(Ш). Ряд комплексов были получены также и с другими (Б" и Вр4~) анионами путем замены противоанионов комплексов методом ионообменной хроматографии.

Схема 1. Общая схема получения катионных комплексов Со(1П).

Эти стереохимически инертные октаэдрические положительно заряженные комплексы (рис. 1, таблица 1), обладающие одновременно и центральной и меридиональной хиральностью, в энантиомерно чистой форме использовались в качестве нового типа катализаторов асимметрического синтеза.

Рисунок 1. Строение катионных комплексов Со(1Н) и Сг(1П). Таблица 1.Заместители в салицилиденовом фрагменте комплексов 1-11

Комплекс 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 II

К' н АН VI ОМе /Ви РЬ н А1М /Ви СМе2РЬ /Ви С1

И2 н н н Н Н ыо2 Вг (Ви СМе2РЬ ЫСЬ С1

Абсолютные конфигурации комплексов А-[(Л,/?)-2]+СГ,Л-[(й,Я)-1]+Р , Л-[(Л,/?)-8]+СГ и Л-[(5,5)-16]+СГ) были установлены (подтверждены) методом РСА (выполнено сотрудниками ИНЭОС РАН д.х.н. Хрусталевым В Н. и к.х.н. Нелюбиной Ю.В.); их структуры представлены на рисунке 2.

а)

Рисунок 2. Структура комплексов: a)A-[(R,R)-2]+Cr, 6)A-[(R,R)-1]*F', в)Л-[(R,R)-8J'Cruz)A-[(S,S)-l6]*Cr согласно даннымрентгеноструктурного исследования.

В основе отнесения абсолютной конфигурации всех остальных комплексов лежало сравнение спектров кругового дихроизма (КД) (выполнено сотрудником ИНЭОС РАН д.х.н. Бабиевским К.К.) комплексов с неизвестной конфигурацией со спектрами КД аналогично построенных комплексов, конфигурация которых установлена методом РСА.

Для комплекса Cr(III) Л-[(/?./?)-18] 'С1 нет возможности использовать ЯМР спектроскопию, т.к. ион хрома (III) имеет конфигурацию - 4s23d3 и является парамагнитным, поэтому для подтверждения структуры и конфигурации комплекса Сг(Ш) использовали ИК- и КД-спектроскопию (в области п-я переходов). При этом спектральные данные для комплекса Cr(III) оказались идентичны соответствующим характеристикам изострук ~ ' г(й,й)-8]+СГ (рис. 3).

Рисунок 3. ПК спектры комплексов Со(Ш) Л-[(ЯЯ)-8]+СГ и Сг(Ш) Л-[(ЯД)-Щ*СГ.

Таким образом, при использовании (1Я,2Л)-циклогексан-1,2-диамина получаются исключительно комплексы Л-конфигурации, а при использовании (15,25)-Ц"клогекс;ш-1,2-днамина - комплексы Д-конфигурации. В работе были получены оба энантиомера комплексов 1 и 8 (Л-[(Д,Д)-1]+СГ и Д-[(5,5^-1]+СГ, Л-[(Д,Л)-8]+СГ и Д-[(ЗД-8]+СГ).

Из анализа данных РСА для комплекса Л-[(Л,Я)-2]+СГ видно (рис. 4), что один анион хлора образует четыре водородных связи с протонами -ЫН2 групп комплекса (по два протона от каждого), а второй противоион координирован с протонами сольватной молекулы метанола.

В структуре Л-[(Я,Д)-1]+Р~ анион фтора связан с одним катионом (рис. 4), при этом кроме металлокомплексного катиона, координированого двумя протонами N11 групп циклогександиаминовых фрагментов, в координационную сферу аниона входят две молекулы хлороформа, образующие дополнительные водородные связи с ионом фтора. Расстояния ЫН-С1 и ЫН-Р в комплексах Л-[(Я,й)-2]+Р~ и А-[(Я,й)-1]+СГ достаточно короткие (2.65-К3.26 А), что свидетельствует о сильных водородных связях с протонами координированных аминогрупп, следовательно, последние обладают

3000 2000

Wavenumbers (cnvl)

1000

достаточной Бренстедовской кислотностью и являются эффективными донорами водородных связей.

Соответственно, полученные октаэдрические комплексы Со(Ш) и Сг(Ш) можно рассматривать как новый тип хиральных металлоактивированных органокатализаторов модульного строения, которые могут, подобно хиральным тиомочевинам, катализировать широкий круг асимметрических химических реакций.

Глава II. Катализ реакции триметилсилилцианирования бензальдегида катиоиными комплексами Со(Ш)

В качестве первой модельной реакции было выбрано триметилсилилцианирование бензальдегида (схема 2). Можно было ожидать, что новые комплексы окажутся эффективными катализаторами этой реакции в качестве кислот Бренстеда - доноров водородных связей. Кроме того, внешнесферный анион будет служшъ основанием, активирующим ТМЗСЫ.

ОЧ .. 2.5 моль% кат. + Мв3Б|СМ -- СН2С12, Зч

25°С, Аг СП

19

Схема 2. Модельная реакция конденсации триметилсилилцианида с бензальдегидом, катализируемая хиральнъши катианными комплексами Со(Ш).

Реакцию триметилсилилцианирования бензальдегида проводили с использованием 2,5 моль.% катализатора при комнатной температуре. Почти все синтезированные комплексы продемонстрировали высокую каталитическую активность, обеспечивая образование (5>0-триметилсилилманделонитрила 19 с высоким выходом, в некоторых случаях даже количественным. Результаты тестирования комплексов 1-17 в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида суммированы в таблице 3. Конверсия и выход продукта не отличаются, потому что в этой реакции не наблюдается образование побочных продуктов.

Интересно отметить, что на асимметрическую индукцию существенное влияние оказывает, как структура салицилиденового фрагмента комплекса, так и диаминовая часть катализатора. Для достижения высокой энантиоселективности особенно важна природа хирального диамина. Как видно из таблицы 2, наилучший результат наблюдался в случае использования катализатора Л-[(Д,й)-17б]+СГ, полученного из (1Л,2Д)-дифенилэтилен-1,2-диамина, содержащего третбутильные группы в 3-ем и 5-ом положениях салицилиденового фрагмента. Также следует отметить, что, если использовать катализатор Л-конфигурации, то получается (Д)-энантиомер продукта, и,

6

наоборот, при использовании катализатора Д-конфигурации можно получить продукт (¿^-конфигурации. Таким образом, этот подход позволяет получить оба энантиомера в чистом виде. При этом активность катализаторов принципиально зависела от типа

аниона, снижаясь в ряду F~>Cr>BF4~. На графике 1 представлена зависимость накопления (CO-TMS-манделонитрила 19 от времени при катализе A-[(Ä^?)-2]+F~ и А-[(/У?)-2]+СГ (0.5 мол %) в СН2С12 при комнатной температуре. Очевидно, что каталитическая эффективность фторидного комплекса на несколько порядков превосходит активность хлоридного комплекса. При этом энантиомерная чистота продукта не зависела от природы противоиона и составляла 27%. Такая зависимость вполне соответствовала падению основности противоанионов. Например, сопряженные кислоты этих анионов, HF и HCl, в диметилсульфоксиде имеют величины рК„, равные 15 и 1,8 соответственно.

Таблица 2. Катализ комплексами Со(Ш) реакции триметилсилилцианида с бензальдегидом

катализатор Выход, % ее, %

А-Г(Л,ЛИ1+СГ 40 21(Я)

Л-[(Л,Л)-2]+СГ 60 27(R)

л-ггад-зГсг 96 19 (R)

Л-Г(Д,Я)-41+СГ 57 16 (Я)

Л-Г(/г,Я)-51+СГ 96 17(Я)

л-г(/?,й)-бГсг 93 17(Я)

Л-Г(Д,Я)-7ГСГ 29 18 (Я)

Л-Г(Л,Д)-8ГСГ 62 17 (R)

д-кад-эГсг 60 17(5)

л-г(ад-юГсг 92 19(Я)

Л-Г(Л,Д)-1Ц+СГ 86 0

Л-Г(/?,Я)-12ГСГ 81 12(Л)

Л-Г(7?,Й)-13ГСГ 72 18(Я)

Л-Г(Д,Д)-141+СГ 80 20(Я)

л-г(ад-151+сг 100 0

А-Г(ЗД-161+СГ 80 10(5)

Л-Г(Я,Я)-17аГСГ 100 28(5)

Л-Г(Я,й)-17б1+СГ 45 33(5)

График 1. Сравнительная скорость накопления(0)-ТМ8-манделонитрила19 при катализе реакции Т№СЫ с РИСНО комплексами Со(1П) А-[(Н,И)-2]'ГиЛ-[(ИМ)-2]*СГ (0.5 моль. %) в СН2С12 при комнатной температуре.

Отдельного упоминания заслуживает и тот факт, что в этом случае каталитическая активность комплексов проявляется даже, когда они используются в соотношении 500:1 (субстрат-катализатор). Это показывает, что в дальнейшем можно будет снизить количество катализатора в реакции. Дополнительная активация фторид ионом атома кремния достаточно известный феномен и рисунок 5 иллюстрирует гипотетическое строение переходного состояния реакции, учитывающее наблюдаемые экспериментальные факты. В то время, как положительно заряженный 7

Рисунок 5. Гипотетическое строение переходного состояния реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

комплекс, являющийся кислотой Бренстеда, активирует карбонильную группу субстрата, фторид-анион, имеющий специфическое сродство к иону кремния, активирует TMSCN. При таком двойном активировании и субстрата, и реагента реакция протекает чрезвычайно быстро. В случае других анионов специфическая активация TMSCN происходит менее эффективно и поэтому скорости реакции существенно отличаются.

Глава III. Ионный обмен противоаниона катионного комплекса Co(III) Л-[(Л,Д)-11+СГ

В случае реакции триметилсшшлцианирования бензальдегида были использованы комплексы с разными противоанионами, полученные методом ионообменной

хроматографии. Легкость замены

противоаниона позволяет предполагать, что можно успешно использовать комплексы 1-18 в качестве межфазных переносчиков. Подтверждением этого является эксперимент по обмену противоаниона в катионном комплексе Со(Ш) Л-[(й,Я)-1]+СГ в двухфазной системе вода/ хлористый метилен (схема 3, таблица 3).

С этой целью комплекс Со(Ш) с противоанионом хлора энергично перемешивали в хлористом метилене с избытком 50 процентного водного раствора соли (KF, КВг и KI) в течение двух часов. Далее фазы разделяли и анализировали. Комплексы Co(III) A-[(ß,ß)-l]+X~ практически не растворялись в воде (растворимость <1%).

[комплекс 1]* СГ [комплекс 1]+ X"

СН2С12

Схема 3. Обмен аниона хлора на другие противоанионы.

Таблица 3. Данные обмена аниона хлора в комплексе Со(Ш) Л-[(Я,Н)-1]'СГ на анионы

№ опыта кх [1]+СГ, % [1]+ХГ,%

1 KF 45 55

2 КВг 13 87

3 KI 10 90

Соотношение комплексов [1]+СГ и [1]+Х~ в СЬЬСЬ было определено с помощью метода рентгенофлуоресцентного анализа (выпонено сотрудником лаборатории ЭА ИНЭОС РАН Лепендиной О.Л.) путем сравнения соотношения Со/С1 в органическом слое, а факт замены иона хлора на ион фтора дополнительно подтверждался анализом спектров "р ЯМР органического слоя.

Как видно из данных таблицы 3, анион хлора легко меняется на анионы брома и йода, что и следовало ожидать. Но особенностью комплекса А-[(/?,й)-1] С1 является то, что он может переносить даже анион фтора в органическую фазу из воды, (хотя степень обмена составляет всего 55%), т.е. наш комплекс является очень эффективным межфазным переносчиком. Это может быть объяснено тем, что металлокомплекс эффективно сольватирует анион фтора за счет водородных связей своих 1ч1Н групп. Все это открывает прямой путь к асимметрическому межфазному катализу с использованием комплексов 1-18.

Глава IV. Катализ катионными комплексами Со(Ш) н Сг(Ш) асимметрической реакции алкилирования субстрата О'Доннела в межфазных условиях

Стандартной модельной реакцией для тестирования катализаторов межфазного асимметрического катализа является алкилирование субстрата О'Доннела 20 (третбутиловый эфир основания Шиффа глицина) в 2-х фазной системе и именно на ней была протестирована каталитическая активность и стереодифференцирующая способность комплексов 1-18 (схема 4).

о о

II катализатор и

Р(12С=М^^0(Ви + рисн2ВГ----х'Чнви

основание |_| V...

20 растворитель

21

Схема 4. Реакция алкилирования субстрата О'Доннела в условиях межфазного

катализа.

Каталитическая активность первоначально изучалась на примере простейшего комплекса Со(111) А-[(Я,Л)-1]+СГ с использованием бензилбромида в качестве алкилирующего агента.

Влияние природы основания

На первом этапе было проверено влияние природы основания на химический и энантиоселективный выхода (таблица 4)._

Таблица 4. Влияние природы основания на энантиомерную чистоту и химический выход продукта в реакции алкилирования субстрата О'Доннела 20, катализируемой катионным комплексом Со(Ш) А-[(Я,Я)-1]*СГ"___

Основание ион ЫаОН КОН 50% водн. КОН ЯЬОН СэОНхНгО

Время, ч 4 22 1,5 1,5 1,5 1,5

Выход, %° . - 32 '69 67 73 73

ее продукта, %" - 45 59 53 60 60

'Условия реакции: 0.101 ммоль субстрата О'Доннела 20, 10 моль % катализатора (0.0101 ммоль), 1 мл СН;С1;, 3 экв. основания (0.303 ммоль) и 1.25 экв. ВпВг, атмосфера Аг, 25°С, перемешивание 1,5 ч. "Выход выделенного продукта. "Энантиомерная чистота (ее) определена методом хпралыюй ВЭЖХ. 'Образовывался продукт ^-конфигурации._

Как видно из данных, представленных в таблице 4, гидроксиды калия, рубидия и цезия одинаково хорошо вели реакцию, а гидроксид лития оказался инертен. В случае гидроксида натрия пришлось существенно увеличить время реакции для получения приемлемого выхода, но при этом энантиомерная чистота продукта уменьшилась. Снижение энантиомерной чистоты можно объяснить тем, что параллельно с основной реакцией протекала и «холостая», что было подтверждено экспериментально. Таким образом, оказалось, что природа катиона основания не оказывает существенного влияния на стереодифференцирующую способность катализатора, поэтому в дальнейших исследованиях в качестве основания использовали гидроксид калия.

Из алкилированного субстрата О'Доннела 21 путем кислого гидролиза выделили фенилаланин, который анализировали методом хиральной ГЖХ (выполнено сотрудником ИНЭОС РАН к.х.н. Иконниковым Н С.) и, сравнивая время удерживания с литературными данными, установили конфигурацию аминокислоты. Тем самым

удалось установить конфигурацию продукта 21. При этом оказалось, что при использовании комплекса Л-[(/?,Д)-1]+СГ получался продукт (^-конфигурации, а при катализе А-[(5Л')-1]+С1~ получалась аминокислота (Я)-конфшурации.

Таким образом, предлагаемая, принципиально новая хиральная каталитическая система, позволяет легко получить оба энантиомера продукта.

Влияиие природы и полярности растворителей

На следующем этапе было проверено влияние природы и полярности растворителей на эффективность катализа и энантиоселективность алкилирования при использовании комплекса Л-[(ЯК)-1]+СГ.

Оптимальным растворителем для проведения асимметрического алкилирования оказался 1,4-диоксан: асимметрическое наведение при его использовании составило 69%. Контрольный эксперимент показал, что значительная потеря продукта происходит во время его хроматографической очистки на силикагеле за счёт гидролиза C=N связи. По данным ЯМР спектроскопии образца реакционной смеси с добавлением стандарта было установлено, что реальный выход продукта алкилирования оказался в интервале 80-90% (для пяти экспериментов).

В случае использования других простых эфиров (МТБЭ и диэтиловый эфир) в качестве растворителя выход продукта и его энантиомерная чистота были существенно ниже (33 и 31% соответственно). При использовании неполярного апротонного растворителя (толуол) выход продукта увеличился, но при этом его энантиоселективность оказалась низкой (ее 38%). В случае хлористого метилена ее было ниже (59%). Использование апротоныых, но более полярных растворителей -ацетонитрила и ТГФ - тоже не позволило увеличить выход (до 60%) и стереоселективность реакции (до 65%), поэтому в дальнейшем все реакции алкилирования проводили в диоксане.

Таким образом, основываясь на рассмотренных выше экспериментальных данных, были определены оптимальные условия для тестирования остального ряда катализаторов в реакции алкилирования субстрата О'Доннела 20.

Изучение взаимосвязи структуры катализаторов и их каталитической активности и стереодифференцирующей способности

Результаты тестирования комплексов 1-18 в оптимальных условиях в реакции асимметрического алкилирования субстрата О'Доннела 20 суммированы в таблице 5. Из сравнения данных таблицы 5 очевидно, что введение больших алкильных групп в положения 3 и 5 салицилиденового фрагмента увеличивает энантиоселективность алкилирования. В случае использования комплекса Со(Ш) Л-[(Я,й)-8] СГ асимметрическая индукция достигла 80%. Почти такой же эффект был при введении фенильной группы в 3 положение салицилового альдегида (ее 78%).

Также следует отметить, что, если для получения комплекса (Л-[(Д,й)-14]+СГ) вместо альдегида использовали кетон (переход от альдиминов к кетиминам), то полученный комплекс давал рацемический продукт. Комплекс, полученный из 2-аминометилпирролидина (Л-[(Х,Х)-16]*СГ), оказался малоэффективным катализатором и в реакции почти не обеспечивал асимметрической индукции. Удивительно, что комплекс Со(Ш) на основе дифенилэтилендиамина (Л-[(/?,Д)-17а] С1 ) был, хотя и каталитически активным, но также почти не дал асимметрического наведения при алкилировании. При введении третбугильных групп в положения 3 и 5 салицилиденового фрагмента удалось увеличить энантиоселективность алкилирования

лишь до 52% (Л-[(Л,/?)-17б]+СГ). В случае же, когда заместили один из атомов водорода при аминогруппе циклогександиамина на изопропильную группу (Л-[(/?,Д)-15]+СГ), в реакщга также получился рацемический продукт.

На основе анализа полученных данных в итоге оптимальным катализатором оказался комплекс на основе из 3,5-дитретбутилсалицилового альдегида и циклогександиамина (А-[(Я,Д)-8]+СГ) и в дальнейших исследованиях использовали в качестве катализатора этот комплекс. Важно отметить, что изоструктурные комплексы Со(Ш) и Сг(Ш) (А-[(Я,Я)-8]+СГ и Л-[(Д,Л)-18]+СГ), показывают близкие значения каталитической активности и стереодифференцирующей способности (таблица 5). Очевидно, что если бы центральный ион металла принимал непосредственное участие в переходном состоянии реакции, то каталитические способности комплексов резко отличалась бы. Это позволяет предположить, что металл не участвует в стереоопределяющей стадии реакции алкилирования. Следует отметить тот факт, что при катализе комплексом А-[(Д,й)-8]+СГ

использование в реакции твердого гидроксвда калия позволяет обеспечить энантиомерную чистоту продукта лишь 70%, тогда как при использовании 50%-го водного раствора гидроксида калия она достигает 80%.

Зависимость результата алкилирования от времени реакции

На следующем этапе была выяснена зависимость энантиоселективности и химического выхода алкилированного продукта 21 от времени реакции, катализируемой комплексом Со(1П)А-[(Л,й)-8]+СГ (график 2). Из графика 2 видно, что энантиомерная чистота 70% сохраняется даже после четырех часов реакции, тогда как реакция завершается через полтора часа. Из этого эксперимента следует, что рацемизации продукта во время алкилирования не происходит. Однако, с увеличением времени реакции наблюдалось значительное снижение химического выхода. Химический выход уменьшается за счёт гидролиза C=N связи алкилированного продукта в ходе реакции. Стоит упомянуть и тот факт, что катализатор Со(Ш)Л-11

Таблица 5. Алкилирование 20 ВпВг в присутствии катионных комплексов

Co(lII) и Сг(Ш)°

катализатор Выход, % ее, %

А-[(«,Д)-1]+СГ 62 69(5)

Л-Г(Л,Я)-21+СГ 67 54(5)

Л-Г(Д,Й)-3]+СГ 53 47(5)

Л-Г(Д,Л)-4]+С1" 54 72(5)

Л-[(Л,Д)-5]+СГ 68 78(5)

Л-[(Л,Л)-6]+СГ 44 40(5)

Л-Г(Л,Л)-71+СГ 54 66(5)

Л-[(Л,Д)-8]+СГ 81 80(5)

Д-[(ЗД-8]+СГ 65-80 80(Я)

Л-Г(Д,Я)-9]+СГ 84 0

л-кад-iofcr 68 30(5)

л-кад-и]+сг 35 68(5)

Л-Г(Л,Д)-12]+СГ 72 52(5)

Л-[(Й,Й)-13]+СГ 64 73(5)

Л-Г(Д,Д)-14ГСГ 57 0

Л-Г(Я,Я)-15ГСГ 64 0

Л-Г(ЗД-161+СГ 34 7(5)

Л-[(/?,7?)-17а1+СГ 55 14(5)

Л-[(«,Я)-17б1+СГ 49 52(5)

Л-Г(й,Д)-18]+СГ 65 69(5)

"Условия реакции: 0.101 ммоль 20, 0.0101 ммоль катализатора, 1 мл диоксана, 3 экв. КОН (0.303 ммоль) и 1.25 экв. ВпВг,

атмосфера Аг, 25°С, перемешивание 1,5 ч.

-V . -Ч --------

График 2. Зависимость энантиоселективности и химического выхода продукта 21 от времени реакции, катализируемой комплексом А-[(ЯД)-8]*С1

[(Я,Я)-8]+С1 был регенерирован после реакции и использован повторно. При этом его эффективность практически не снизилась (выход продукта 79%, ее 67%).

Изучение влияния противоаниона катализатора

На следующем этапе было проверено влияние природы противоаниона катализатора Со(Ш) Л-[(й,Д)-8]+Х~ на химический выход продукта 21 и его энантиомерную чистоту. Было установлено, что замена внешнего аниона в комплексе Со(Ш) Л-[(Я,й)-8] не влияет на энантиоселективность реакции асимметрического алкилирования. Но в случае замены хлорид-аниона на фторид наблюдалось уменьшение выхода продукта при неизменности конверсии. Вероятно, это происходит из-за того, что в ходе реакции идет гидролиз алкилированного продукта и поэтому выход продукта при выделении оказывается меньше.

Изучение влияния температуры

Далее для улучшения энантиоселективности реакции алкилирования субстрата О'Доннела 20 была проверенна температурная зависимость (таблица 6)._

Таблица 6. Влияние температуры на энантиомерную чистоту и химический выход продукта реакции алкилирования субстрата О'Доннела 20, катализируемой катионным комплексом Со(Ш) А-[(Я,Я)-8] СГ°____

Температура, °С 25 50 25" -15" -40" -78"

Время, ч 1,5 1,5 7 3 12 12

Выход, %б 81 65 66 61 62 10

ее продукта, %",г 80 62 78 85 90 94

"Условия реакции: 0.101 ммоль20, 10 моль % катализатора, 1 мл 1,4-диоксана, 50 % води р-р КОН и 1.25 экв. ВпВг, атмосфера Аг, перемешивание 1,5 ч. "Выход выделенного продукта. "Энантиомерная чистота (ее) определена методом хиральной ВЭЖХ. 'Образовывался продукт S-конфигурации. ''Использовалась система растворителей 1,4-диоксан/толуол в соотношении 1:3.

Из-за того, что 1,4-диоксан замерзает уже при 12°С, пришлось использовать систему растворителей: толуол/1,4-диоксан в соотношении 3:1. Таким образом, удалось провести реакцию алкилирования субстрата О'Доннела 20 при низких температурах. Из данных таблицы 6 видно, что, понижение температуры приводит к повышению энантиоселективности реакции алкилирования. Так, максимальная асимметрическая индукция составила 94% при -78°С, но выход продукта был очень низкий. Поэтому температура -40°С была признана оптимальной для проведения реакции в терминах выход-энантиомерная чистота: выход продукта составил 88% и энантиомерная чистота 90%.

Использование различных алкилирующих реагентов

В итоге, выбрав оптимальные условия и катализатор (схема 5), были опробываны разные алкилирующие реагенты для реакции алкилирования субстрата О'Доннела 20 (таблица 7).

О 10 моль% кат. 8 О Ph2C=N^Anm„ * RHal -- Ph2C=N^Xc

0,Bu 50% водн. КОН

20 1,4-диоксан/

R

толуол (1:3) (S)

12 ч. -40°С, Аг

Схема 5. Реакция алкилирования субстрата О'Доннела в условиях межфазного катализа с помощью катионного комплекса Со(Ш) Л-[(К,Я)-8]*СГ.

Таблица 7. Результаты

Алкилирующий реагент Выход, % ее, %

Бензил бромид 62 90

Бензил хлорид 8 90

4-фторбензилбромид 63 92

Метил йодид 30 87

Этил йодид 21 92

Аллил бромид 58 87

Пропаргил бромид 41 86

О'Донн ела 20

Энантиомерная чистота продуктов вне зависимости от алкилирующего реагента меняется от 86% до 92% (таблица 7). Отнесение (¿^-конфигурации продуктов было сделано как для случая алкилирования бензил бромидом. Так самыми активными оказались бензил и я-фторбензил бромиды (ее до 92%). Бензил хлорид оказался менее реакционно-способным и выход продукта составил всего 8%. Причина в том, что хлорид анион является плохой уходящей группой. К сожалению, алкилгалогениды оказались не очень эффективными. Выход продукта варьировался от 21 до 30%, но при этом его энантиоселективность оставалась хорошей (ее до 92%).

Глава V. Стереохнмический механизм реакции алкилирования

На основе выше полученных результатов мы можем предложить гипотетический вариант механизма реакции алкилирования (схема 6).

Схема 6. Возможный механизм катализируемой катионными комплексами Со(Ш) реакции алкилирования субстрата О'Доннела 20 в условиях межфазного катализа,.

Сначала на поверхности твёрдой щелочи происходит отрыв протона от субстрата и образуется карбанион. Далее карбанион образует с катализатором липофильную хиральную ионную пару, стабилизированную водородными связями и уже в этой хиральной ионной паре субстрат алкилируется. Так образуется целевой продукт, а высвободившийся катализатор возвращается в каталитический цикл. Переходное состояние реакции алкилирования, согласно распространенному мнению, должно представлять собой образование С-Ссвязи между электрофилом и соответствующей ионной парой, образованной енолятом и хиральным положительно заряженным

катализатором (в данном случае это С2-симметричные хиральные стереохимически инертные комплексы Co(III)l-17 и Cr(III) 18).

Чтобы предложить возможную (правдоподобную) структуру промежуточной ионной пары была проведена серия ab-initio расчетов (выполнено сотрудником лаборатории квантовой химии ИНЭОС РАН к.х.н. Федяниным И.В.) с различными диспозициями катионного комплекса Со(Ш) Л-[(/?,/?)-8]+СГ и карбаниона субстрата

Рисунок 6. Оптимизированные структуры образовавшихся ионных пар 2-(левая сторона) и Е-(правая сторона) енолятов субстрата О 'Доннела 20 и катионного комплекса Со(Ш) Л-[(К,Я)-8]*СГ. Показаны только атомы водородов, вовлеченные во взаимодействие между катионом комппекса и анионом субстрата.

Во всех оптимизированных геометриях структура стабилизирована с помощью водородных связей между атомами кислорода аниона и атомами водорода аминогруппы катиона. В случае обоих, Ъ- и Е- енолятов, наиболее стабильная конфигурация содержит сильные бифуркатные ЫН...О водородные связи (расстояния связи N...0 колеблются в интервале 2,74-2,81 А), и, по-видимому, самое главное, образование этих связей имеет важное значение для стабилизации промежуточного

Однако 2-форма более стабильна, чем Е-форма, она дополнительно стабилизирована восьмью слабыми СН...О и СН...;г-контактами (рис. 6). В Е-интермедиате дополнительные связывающие контакты СН...0 и Н...Н были слабее. В структуре наиболее стабильного 7-интермедиата

расположение енолята асимметрично по отношению к катиону. Логично предположить, что предпочтительным направлением электрофильной атаки оказывается открытая "передняя" ^/-сторона, как показано на рисунке 7. /?е-сторона енолята прикрыта циклогександиаминовым фрагментом катализатора (рис.7). Кроме того,

электростатический потенциал значительно больше (-29,7 против -23,3 ккал/моль) на открытой стороне енолята (рис. 6, слева), чем на его экранированной части. И, самое главное, что расчетные данные согласуются с экспериментальными, т.е., как и положено, в обоих случаях из комплекса Со(П1)Л-[(Д,Л)-8]+СГ образуется продукт (5)-конфигуращш.

состояния.

s/'-сторона '. {

ге-сторона Н—<С .0

Рисунок 7. Направление электрофильной атаки ионной пары Е-енолята субстрата О Доннела 20 и катионного комплекса Со(Ш)

Глава VI. Катализ катнонными комплексами Со(Ш) и Сг(Ш) асимметрической реакции присоединения по Михаэлю субстрата О'Доннела

Логично предположить, что семейство новых металлокомплексов может катализировать и другие реакции субстрата О'Доннела 20. Поэтому следующим этапом явилось классическое присоединение субстрата О'Доннела 20 по Михаэлю к активированным двойным связям (схема 7).

EWG.

т:

Ph2C=N C02fBu

катализатор (10 моль%)

основание растворитель

EWG • R,

r2-Y

Ph2C=N 22а-и

C02iBu

a) R,= R2= H, 6) Ri= R2= H,

B) R,= Me, R2= H, Г) R,= H. R2= CFj Д) Ri= R2= H,

e) R,= Rj=H, Ж) R,= H. R2= Ph

з) Ri= H

и) R,»R2= -(CH2)4-,

EWG= C02Me EWG= C02fBu EWG= C02Me EWG= C02Et EWG= CN EWG= COMe EWG= COPh R2*EWG= -(CH2)3-CO-EWG= N02

Схема 7. Асимметрическое 1,4-присоединение активированных олефинов к 20.

Выбранная в качестве модельной реакция является эффективным методом для асимметрического синтеза производных глутаминовой кислоты и других энантиомерно обогащенных небелковых аминокислот. Энантиомерно чистые соединения являются важными строительными блоками и инструментами для исследования при изучении свойств белков.

Первоначально мы протестировали реакцию присоединения по Михаэлю субстрата О'Доннела 20 к метилакрилату, которая успешно катализируется комплексом Л-[(Я,Д)-8]+С1" в присутствии Сч2СО; в СН2С12 (схема8).

о 10 моль% кат. 8 О

Ph2C=N^I^0(Bu + ^СООМе Ph2C=NYA0(Bu

3 экв. Cs2C03

20 CH2CI2, 2 ч 22а ^соОМе

25°С, Аг

Схема 8. Асимметрическое 1,4-присоединение метиакршата к субстрату О 'Доннела 20, катализируемое катионным комплексом Co(III) A-[(R,R)-8]*Cr.

Илия/те растворителя

На первом этапе оптимизации условий реакции было проверено влияние растворителей на энантиомерную чистоту и химический выход продукта 22а (таблица 8). Таблица 8. Влияние растворителя на энантиомерную чистоту и химический выход продукта 22а в реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату

О'Доннела 20, катачизируемой катионным комплексом Со(Ш) A-f(R,R)-8]*Cra

Растворитель СН2С12 МТБЭ MeCN толуол ТГФ 1,4- диоксан гексан Et20

Выход, 95 86 97 83 60 85 83 89

ее продукта, %" 75 30 42 36 56 40 15 12

"Условия реакции: 0.101 ммоль 20, 10 моль % катализатора, 1 мл растворителя, по 3 экв. Сэ^СОз и метилакрилата, атмосфера Аг, 25°С, перемешивание 2 ч. 6Выход выделенного продукта. "Энантиомерная чистота (ее) определена методом хиральной ВЭЖХ. 'Образовывался продукт 5-конфигурации._

Из данных таблицы 8 видно, что самым лучшим растворителем оказался СН2О2, в нем был получен продукт с количественным выходом (95%) и ее 75%. В толуоле, 1,415

диоксане, метилтретбутиловом эфире (МТБЭ) и ацетонитриле энантиоселективность реакции была ниже (ее 30-42%), а использование диэтилового эфира и гексана хотя и обеспечивало хороший выход (83-89%), но при этом энантиоселективность реакции оказалась ещё ниже (ее 12-15%). Хлористый метилен является лучшим растворителем возможно за счет так называемого «эффекта галоидного связывания». Растворитель может стабилизировать промежуточное состояние енолята и катионного комплекса, обеспечивая дополнительный стереохимический контроль в реакции.

Изучение влияния природы основания и его количества на результат 1,4-прпсоед11ненпя

Исходя из полученных данных, хлористый метилен был выбран как оптимальный растворитель для исследования влияния природы основания и его количества на энантиомерную чистоту и химический выход продукта 22а в реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату О'Доннела 20, катализируемой катионным комплексом Со(Ш) А-[(/г,Д)-8ГСГ (таблица 9)._

Таблица 9. Влияние природы основания на энантиомерную чистоту и химический выход продукта 22а в реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату О'Доннела 20, катализируемой катионным комплексом Со(Ш) Л-

[(КЩ-йУСГ

Основание

К3РО4 PhONa" К2СО3 CsF DBU | LiOH NaOH KOH

Выход, %

27

97

99

ее продукта, %

76

72

77

78

"Условия реакции такие же, как в таблице 8, но другое основание. 6Использовали 0,1 экв. РЮИа (0,0101ммоль). РВЦ-диазабициклоундецен._

Из полученных данных (таблица 9) видно, что природа основания практически не влияет на энантиоселективность реакции (ее 72-81 %), а влияет только на химический выход продукта 22а. Наилучший результат был получен при использовании одного эквивалента твердого КОН (выход 98%, ее 81%). Твердый КОН также был эффективен при уменьшении его количества до 0,1 эквивалента. При использовании 1%-го водного раствора КОН энантиоселективность реакции уменьшилась (78%), а выход продукта снизился до 43%. При использовании эквимолярного количества фенолята натрия по отношению к катализатору выход продукта оказался низким (9%), а энантиоселективность упала до 72%. Такие основания, как К2СО3, СзБ и ЬЮН не вели реакцию. В случае использования диазабициклоундецена (ОВи) реакция протекала всего на 7%. Абсолютная конфигурация стереоцентра в продукте 22а во всех экспериментах была (5) и определялась методом хиральной ГЖХ выделенной глутаминовой кислоты сравнением с литературными данными. В последующих экспериментах энантиомерную чистоту продукта (конечных оснований Шиффа) определяли методом хиральной ВЭЖХ без выделения аминокислоты. При этом ее, определенное таким образом, имело ту же величину, что и при определении методом ГЖХ самой аминокислоты.

Зависимость энантноселективности катализа и химического выхода продукта реакции от времени реакции

На следующем этапе была выяснена зависимость энантноселективности и химического выхода алкилированного продукта 22а от времени реакции, катализируемой комплексом Со(Ш)А-[(ЛД)-8]+СГ. Было установлено, что энантиомерная чистота продукта (ее 78%) сохраняется после 3-х часов, тогда как

16

реакция завершается за час. Из этого эксперимента следует, что рацемизации продукта во время реакции присоединения по Михаэлю не происходит, при этом химический выход продукта также не меняется.

Влияние количества катализатора на химический выход продукта и его энантиомерную чистоту

На следующем этапе оптимизации условий реакции, катализируемой комплексом Со(Ш)Л-[(/?,й)-8]+СГ, было проверено влияние количества катализатора на химический выход продукта 22а и его энантиомерную чистоту.

Было показано, что без использования катализатора идет «холостая» реакция с хорошим выходом рацемического продукта 22а. В случае использования 0.1 и 1 мольного процентов катализатора выход продукта был количественным (99%), но также образовывался рацемический продукт. Оптимальным было использование катализатора в количестве 10 мольных процентов (выход продукта 99%, ее 81 %).

Изучение взаимосвязи структуры катализаторов и их каталитической активности и стереодифференцирующей способности

Основываясь на рассмотренных выше экспериментальных данных, были определены оптимальные условия для тестирования ряда катализаторов (см. схема 8) в реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату О'Доннела 20 (таблица 10).

Таблица 10. Результаты реакции асимметрического присоединения по Михаэлю метилакричата к субстрату О'Доннела 20, катализируемой катионными комплексами

Со(Ш) и Cr (III). (Условия реакции такие же, как в таблице 8, но основание 1

эквКОНт)

катализатор Выход, % ее, %

Д-[(5,5)-1]+СГ 97 73 (R)

Л-[(Д,Д)-41+СГ 97 84(5)

Л-[(Л,й)-5]+СГ 96 82(5)

Л-[(Д,Л)-8]+СГ 98 81(5)

Л-[(Я,Д)-13]+СГ 95 83(5)

л-[(ад-1б]+сг 3 -

Л-[(Л,Я)-17б]+СГ 80 14(5)

Л-[(Д,Л)-18]+СГ 95 78(5)

Зависимость каталитической активности и стереодифференцирующей способности от структуры катализатора в ряду катионных комплексов Со(Ш) 1, 4, 5, 8, 13, 16, 176 и Сг(Ш) 18 сохраняет ту же тенденцию, как ранее наблюдалось в асимметрической реакции алкилирования (см. главу IV). Очевидно, что трет-бутильный заместитель в положении 3 салицилового альдегида наиболее позитивно влияет на энантиоселективность реакции. Почти такой же эффект наблюдался и при расширении ароматического фрагмента катионного комплекса (основание Шиффа производного нафтола Д-[(Й,Й)-13]+СГ). В случае использования простейшего катионного комплекса Со(П1) Л-[(Л,Д)-1]+СГ, полученного из незамещенного салицилового альдегида, асимметричная индукция достигала лишь 73 %. Комплекс Со(Ш) Л-[(5,5)-16]+СГ, полученный из (5)-2-аминометилпирролидина оказался каталитически неактивным. Очевидно, что наличие всех четырех протонов в аминогруппах комплексов является необходимым условием для высокой каталитической активности. Катализатор Л-[(/?,й)-17б]+СГ, полученный из (1Д,2Я)-

дифенил-1,2-диамина, хотя и был каталитически активным, но асимметрическая индукция оказалась очень низкой (ее 14 %).

Катионный комплекс Сг(Ш) Л-[(/?,/?)-18]+СГ проявил практически такую же каталитическую активность (выход 95%, ее 78%), как и соответствующий катионный комплекс Со(Ш) Л-[(Л',.У)-8]'СГ, полученный из того же лиганда.

Как и следовало ожидать, катализаторы, имеющие Д-(5,¿^-конфигурацию, способствовали образованию продукта (й)-конфигурации, тогда как катализаторы Л-(Л,Л)-конфигурации приводили к (5)-энантиомеру продукта. То же самое соотношение между абсолютной конфигурацией катализаторов и продуктов ранее наблюдали в реакции асимметрического алкилирования (см. главу IV). На основании этого асимметрическому центру при а-углеродном атоме в продуктах Михаэлевского присоединения в последующих экспериментах, катализируемых комплексами Л-(Д,Д)-конфигурации, приписывали (^-конфигурацию. Этот вывод соответствует ОРТ расчету, который сделан для переходного состояния ионной пары карбаниона и катиона комплекса (см. главу V).

Зависимость результата катализа от температуры

Для дальнейшего улучшения энантиоселективности реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату О'Доннела 20 была проверенна температурная

зависимость (таблица 11)._

Таблица 11. Влияние температуры на энантиомерную чистоту и химический выход продукта реакции присоединения по Михаэлю метилакрилата к субстрату 20, при катализе Л-[(К.К)-&У СГ"

Температура, "С 0 -13 -40 -406 -78

Выход, % 95 96 96 97 -

ее продукта, % 84 86 88 96 -

"Условия реакции такие же, как в таблице 8, но основание 1 экв КОН, "Использовался катализатор Д-[(Д,Д)-4]*С1"._

Из данных таблицы 11 видно, что, понизив температуру до -40°С, удалось повысить энантиоселективность реакции присоединения метилакрилата к субстрату О'Доннела 20. Так, при катализе катионным комплексом Со(Ш) Л-[(ЙД)-4]+СГ удалось довести асимметрическую индукцию до 96%. Выход продукта при этом остался количественным (97%). При снижении температуры до -78°С реакция не шла.

Использование различный электрофилов для присоединения по Михаэлю при

катализе

Подобрав оптимальные условия для реакции, в качестве нуклеофилов были использованы другие активированные олефины. В качестве катализаторов использовались комплексы Со(Ш) Л-[(й,Д)-4]+СГ и Л-[(Л,Л)-8]+СГ. Результаты показаны в таблице 12.

Примечательно, что объемный трет-бутилакрилат оказался «плохим» реагентом и при его использовании, хотя и образовывался продукт с хорошим химическим выходом (70%), но энантиомерный избыток аддукта 226 уменьшился (ее 67%) по сравнению с 22а (ее 81%). Метилметакрилат также был использован в этой реакции. Реакцию проводили при комнатной температуре, потому что при низкой температуре реакция не протекала. Образовывался аддукт 22в с хорошим химическим выходом (85%), но

\

диастереоселективность (¿г.) оказалась очень низкой (1.2:1), а энантиомерная чистота (ее) обоих диастереомеров оказалась одинаковой и составила 72%.

Таблица 12. Результаты реакции энантиоселективного присоединения по Михаэлю активированных олефинов к субстрату О'Доннела 20, катализируемой катионными комплексами Со(П1) Л-[(ЯЛ)-4]*СГ иЛ-[(ЯЛ)-8]*СГ'

Ме02С^

1,С02'Ви Ph2C=N 22а0' выход 97% ее 96% (5)

'BuOjC,.

X02'Bu

Ph2C=N 226я выход 70% ее 67% (5)

Ме02С. ,М8

Ph2C=N 22в" выход 85% d.r. 1.2:1 eg 72% (5)

F3C' Ph2C=N

C02'Bu

22r"

выход 97% син-изомер eg 95% (25,35)

NCL

X02'Bu

Ph2C=N

22д6-' выход 90% ее 75% (5)

Me

^C02'Bu Ph2C=N

22e"

выход 96% ее 91% (5)

^C02'Bu Ph2C=N

22ж"'' выход 96% син-изомер ее 70% (25,ЗД)

Ph2C=N

22з"

выход 84% d.r. 2:1 ее 60% (конфигурация не определена)

а 2 со2'в

22ивс выход 83 % и. г. 1.1:1:0.06 ее 70/24/рац (конфигурация не определена)

"Условия реакции такие же, как в таблице 8. бИспользовался катализатор Л-[(Д,Л)-4]+СГ. "Использовался катализатор Л-[(Л,Л)-8]+СГ. ■"Использовался 1% водный раствор КОН и реакция проводилась при 0°С. ""Использовалось 1.02 экв. хапкона. 'Использовалось 2 экв. олефина и реакция проводилась при 0°С._

С другой стороны, в случае использования (£)-этил-4,4,4-трифторбутеонатав реакции присоединения получился только син-стереоизомер 22г с 95% энантиомерным избытком и количественньш выходом. Абсолютную конфигурацию стереоцентров (25,35) в аддукте 22г определяли сравнением с литературными данными дтя выделенной, как показано на схеме 9, трифторметилпироглутаминовой кислоты 23.

Известно, что трифторметилпироглутаминовая кислота является важным прекурсором для синтеза семейства модифицированных кальций зависимых антибиотиков (СОАв). В литературе есть только три работы по синтезу производных трифторметилпироглутаминовой кислоты и во всех случаях была получена кислота в виде смеси всех четырех возможных стереоизомеров.

ЕЮ-П

СН3ОН

6н НС1

О ООН

н

(25,35)нсонфигурация

23

Ы=СР112 22г

нафев.

Схема 9. Выделение (25,55)-3-трифторметилпирогяутаминовой кислоты из аддукта 22г.

В случае акрилонитрила использовали 1% водный раствор КОН при температуре 0°С. Энангиомерный избыток продукта 1,4-присоединения составил 75% при выходе 90%.

Известно также, что а-еноноы являются хорошими электрофильными компонентами реакции присоединения по Михаэлю, в том числе и в условиях асимметрического катализа. Присоединение субстрата О'Доннела 20 к метилвинилкетону происходило очень хорошо и образовывался аддукт 22е с количественным выходом (96%) и с энантиомерным избытком 91%. Реакция присоединения к халкону протекала также легко и образовывался только син-стереомер 22ж с хорошей энантиомерной чистотой (ее70%). Конфигурация (25,3/?) для 22ж была приписана на основе литературных данных. Циклогексенон в этой реакции реагировал медленно, поэтому пришлось повысить температуру реакции и проводить присоединение при 0°С. В результате была получена смесь диастереоизомеров в соотношении 2:1 с 60% энантиомерным избытком преобладающего диастереомера 22з. Другой субстрат, 1-нитро-1-циклогексен, также реагировал очень медленно и только после 26 часов при комнатной температуре образовывался аддукт 22и с хорошим выходом (80%), но низкой диастереоселективностью. Соотношение трех диастереоизомеров определено с помощью ЯМР-сректроскопии и составило 1,1:1:0,06, а энантиомерная чистота каждого из диастереомеров составила 70/24/0% соответственно (по данным хирального ВЭЖХ). Строение второго изомера было установлено методом рентгеноструктурного анализа (выполнено сотрудником ИНЭОС РАН к.х.н. Смольяковым А.Ф.).

Нитростирол в качестве активированного олефина оказался неактивным в этой реакции в обычных условиях. (Е)-этил-2-бугеонат тоже оказался «плохим»реагентом и реакция практически не шла.

Из результатов реакций алкилирования и присоединения по Михаэлю субстрата О'Доннела 20 можно полагать, что катионные комплексы Со(Ш) и Сг(Ш) «работают» практически идентично и это позволяет сказать, что ион металла не участвует в ключевой стадии реакции, а служит, лишь, в качестве комплексообразователя и активатора, повышающего эффективность функции доноров водородных связей ЫН групп. Этот факт и подтверждает нашу гипотезу о том, что катионные комплексы являются «замаскированными» органическими катализаторами.

Глава VII. Катализ катиониыми комплексами Со(Ш) асимметрической реакции эпоксидированин халкона

На следующем этапе катионные комплексы Со(Ш) планировалось испытать в качестве катализаторов в реакции окисления активированных олефинов в межфазных условиях. Интерес к окислению последних связан с тем, что энантиомерно обогащенные а^-эпоксикетоны являются универсальными хиральными строительными блоками для доступа к природным соединениям и лекарственным препаратам в асимметрическом синтезе и медицинской химии. Они могут быть преобразованы во

многие типы полезных хиральных соединений, такие как а-гидрокси, /?-гидрокси, аф-дигидрокси карбонильные соединения, а также в эпоксиспирты.

В качестве субстрата для эпоксидирования использовали активированный олефин - халкон 24 (схема 10). Окислителем для этой реакции являлся 30%-ный раствор перекиси водорода. _

о 10 моль% кат. 8 О

30% р-р н2о2 рН/<|Ари

24 1 экв. КОН 25

СН2С12, 48 ч

25°С, Аг

Схема Асимметрическая реакция эпоксидирования халкона, катализируемая катионным комплексом Со(1П) А-[(К,Я)-8]*СГ.

Влияние растворителя

На первом этапе было проверено влияние растворителей на энантиоселективность реакции (таблица 13). Конверсия и выход продукта не отличаются, потому что в этой реакции не наблюдается побочных продуктов._

Таблица 13. Влияние растворителя на энантиомерную чистоту и химический выход продукта 25 в реакции эпоксидирования халкона 24, катализируемой катионным комплексом Со(1П) Л-[(П,Л)-81'СГ

Растворитель

СН2С12

МТБЭ

МеСЫ

толуол

ТГФ

1,4-

диоксан

'ВиОН

Конверсия, %

65

81

10

32

38

67

ее продукта, %*

38

50

21

48

54

"Условияреакции: 0.13 ммоль халкона24,10 моль% катализатора, 1 мл растворителя, 1 экв. КОН и 5 экв. 30%-ного водного раствора Н;02, атмосфера Аг, 25°С, перемешивание 48 ч. ^Конверсия определена методом ЯМР. "Энангиомерная чистота (ее) определена методом хиральной ВЭЖХ.___

Из данных таблицы 13 видно, что самым эффективным растворителем оказался метшггретбугаловый эфир (МТБЭ). Был получен продукт с хорошим выходом (81%) и ее 50%. В 1,4-диоксане энатиоселективность реакции оказалась выше (ее 54%), но выход продукта оказался низким. В ацетонитриле выход продукта 25 и стереоселективность реакции оказались очень низкими - 10 и 21% соответственно. При использовании в качестве растворителя гексана был получен продукт с хорошим выходом (67%), но в этом случае в избытке оказался второй энантиомер и его ее составила 8%. При использовании ТГФ в качестве растворителя в аналогичных условиях, образование продукта не наблюдалось, как и при использовании трет-бутилового спирта. В хлористом метилене продукт был получен с выходом 65% и ее 38%.

Влияние природы окислителя

На втором этапе было проверено влияние природы окислителей на результат катализа хиральными комплексами Со(Ш) (таблица 14).

В этом случае мы видим, что природа окислителя очень существенно влияет на выход и энантиоселективность реакции. Так, при использовании оксона реакция не идет.

Таблица 14. Влияние окислителя на энантиомерную чистоту и

химический выход продукта 25 в реакции эпоксидирования хачкона

24, катачизируемой катионным комплексом

Растворитель 30%-ный р-р НЮ-1 'ВиООН СишООН Оксон

Конверсия, % 81 99 99 -

ее продукта, % 50 8 0 -

"Условия реакции такие же, как в таблице 1Ъ, но основание 1 экв КОН,,.

Окс0н=2КН8О5хКШО.,хК.2$О4

В случае использования гидроперекисей третбутила и кумола выход продукта оказался количественным (99%), но при этом энантиоселективность оказалась очень низкой (ее соответственно 8% и 0%). Это означает, что объемные алкильные группы гидроперекисей сильно понижают энантиоселективность этой реакции, а оптимальным окислителем оказалась перекись водорода.

Влияние природы и количества основания

На следующем этапе, используя перекись водорода в качестве окислителя, было проверено влияние природы основания на химический и энантиоселективный выхода продукта 25 (таблица 15). Без основания реакция не идет.

Таблица 15. Влияние прирс химический выход продукт катализируемой катионны такие же. как в таблице ды основания на энантиомерную чистоту и а 25 в реакции эпоксидирования халкона 24, м комплексом Со(Ш) Л-[(Я,Я)-8]^СГ (Условия реакции но другие основания)

Основание К3Р04 'ВиОК СвзСОз СэР СэОНхНзО ЫаОН КОН

Конверсия, % 15 85 18 5 73 50 81

ее продукта, % 47 55 48 50 55 49 50

Из данных таблицы 15 видно, что природа основания практически не влияет на энантиоселективность реакции, но сильно влияет на химический выход продукта. Так, максимальный выход продукта 85% был получен при использовании третбутилата калия, при этом ее составила 55%. Поэтому в дальнейшей работе использовалось это основание.

Изучение взаимосвязи структуры катализаторов и их каталитической активности и стереоднфференцирующеи способности

Основываясь на рассмотренных выше экспериментальных данных, были определены оптимальные условия для тестирования ряда катализаторов в реакции эпоксидирования халкона (таблица 16).

Зависимость каталитической активности и стереодифференцирующей способности от структуры катализатора в ряду катионных комплексов Со(1П) 1, 4, 5, 8, 12 и 13 оказалась практически схожей. Выходы варьировались от 58 % до 94%, а ее прод\тсга 25 была в интервале 36-55%. В случае использования комплекса А-[(Д,Л)-14]+СГ, полученного из 2-гидроксибензофеноа, выход продукта составил 57%, но в этом случае преобладал продукт другой конфигурации (ее -20%).

Комплекс Л-[(£,£)-16]+СГ, полученный из (5)-2-аминометилпирролидина оказался каталитически малоактивным. Конверсия (16%) и ее продукта (10%) оказались очень низкими.

Таблица 16. Результаты реакции асимметрического эпоксидирования халкона в

катализатор Конверсия, % ее, %

Л-[(Я,Я)-1]+СГ 58 50

Л-[(/?,/?)-4]+СГ 61 55

Л-[(«,й)-5]+СГ 63 46

Л-[(Л.Д)-8]+СГ 85 55

Л-[(Л,й)-12]+СГ 86 36

Л-[(Л,Я)-13]+СГ 94 45

Л-[(Д./?)-14]+СГ 57 -20

Л-[(ЗД-16]+СГ 16 10

С другой стороны, надо отметить, что в системе есть ион переходного металла и, если заставить его «работать» в окислительно/восстановительных реакциях, то можно существенно расширить границы применимости хиральных катионных комплексов Co(lU). В этих комплексах электроны могут приниматься, как лигандами, так и центральным ионом металла и затем передаваться субстрату - акцептору электронов. Таким образом, можно было ожидать, что эти системы могут, тем самым, катализировать асимметрические окислительно-восстановительные реакции.

Глава VIII. Катализ окислительно-восстановительных реакций катионными комплексами Co(III)

Оценка возможностей использования комплексов Со(Ш) и Cr(III) в окислительно-восстановительных реакциях

С этой целью были измерены потенциалы восстановления для ряда катионных комплексов Со(Ш) и Сг(Ш), которые представлены в таблице 17 (выполнено сотрудником ИНЭОС РАН к.х.н. Перегудовой С.М.).

Таблица 17. Потенциалы окисления и восстановления для ряда катионных _комплексов Со(П1) и Cr(III)_

катионный комплекс Е0Х1Д, В Еохр, В Егм|/3, В Егеар, В

Д-[(5.5)-1]+СГ 1.21 - -1.06 -

Л-[(Й,Д)-3]+СГ 0.90 1.17 - -1.03 (пикнеобратимый)

Л-Г(Л,Л)-4]+СГ 0.99 1.45 -1.07 -1.71

Л-[(Л,/?)-5]+СГ 1.07 1.47 -0.99 -

Л-[(/?,Л)-8]+СГ 0.99 1.36 -1.12 -

Л-[(Л,й)-9]+СГ 1.01 1.43 -1.16 -

A-[(R,R)-ll]+Cr 1.43 - -0.81 -

Л-[(/?,Я)-12]+СГ 0.82 1.06 - -1.15 (пик необратимый)

Л-[(й,й)-13]+С1" 1.09 1.37 -1.09 -

Л-Г(Я,Я)-14]+СГ 1.21 1.55 -0.91 -

л-[(ад-1б]+сг 1.27 - -0.81 -1.55

Л-[(/?,Д)-18]+СГ 1.04 1.56 нет пиков восстановления до -2.1 В -

По определенным значениям потенциалов восстановления видно, что кобальтовые комплексы восстанавливаются достаточно легко, тем самым, можно полагать, что при определённых условиях они могут участвовать в асимметрических окислительно-восстановительных реакциях. Интересно отметить, что катионный комплекс Сг(Ш) не восстанавливается до 2.1 В.

Катализ окислительного сдваивания 2-нафтолакатионными комплексами Со(Ш)

Для оценки каталитической активности и стереодифференцирующей способности катионных комплексов Со(Ш) использовали реакцию окислительного сдваивания 2-нафтола, т.к полученный в этой реакции продукт 26 - С2-симметричный ВГЫОЬ -является широко используемым хиральным вспомогательным реагентом, реактивом, катализатором, применяется достаточно широко и востребован. Первоначально использовали комплекс Л-[(К,К)-8]+СГ и в этом случае удалось получить продукт с энантиомерной чистотой 22% и выходом 50% (схема 11). Таким образом, было показано, что комплекс Со(Ш) способен участвовать в окислительно-восстановительной реакции._

2

10 мол% кат. 8 0,4 экв. КОНув

'ОН толуо/1.25°С 'ВиООН. 4ч, Аг

Схема 11. Асимметрическая реакция окислительного сдваивания нафтола-2, катализируемая катионным комплексом Со(111) Л-[(К,К)-8] СГ.

Надо отметить, что наряду с основным продуктом 26 происходит образование множества побочных продуктов (хиноновые производные), и поэтому выходы продукта колебались в интервале 20-50%.

На следующем этапе был испытан ряд катионных комплексов Со(Ш) и Сг(Ш). В случае использования катионных комплексов Со(Ш) (1-9, 12-14, 16) в основном образовывались только побочные продукты окисления 2-нафтола и наблюдались, лишь, следы образования ВШОЬа. Как и ожидалось, комплекс Сг(Ш) 18 не вел эту реакцию и в реакционной смеси присутствовал только исходный 2-нафтол.

Выводы

1. Впервые синтезированы энантиомерно чистые, обладающие меридиональной хиральностью (хиральность на металле), положительно заряженные, октаэдрические, стереохимически инертные комплексы Со(Ш) и Сг(Ш), где лигандами являются основания Шиффа хиральных диаминов с замещенными салициловыми альдегидами. Строение полученных комплексов установлено набором ФХМА и дополнительно подтверждено рентгеноструктурным исследованием.

2. Показано, что катионные комплексы Со(Ш) эффективно и стереонаправлено катализируют реакцию триметилсилицианирования бензальдегида, обеспечивая при этом высокую конверсию продукта (до 100%) и его асимметрическую индукцию до 33%. Противоанионы могут существенно ускорять реакцию за счет своей основности.

3. Обнаружено, что новые комплексы демонстрируют высокую каталитическую активность (выходы до 99%) и стереодифференцирующую способность (ее до 96%) в реакциях алкилирования и присоединения по Михаэлю субстрата О'Доннела в межфазных условиях, проявляя себя как металлоактивированные хиральные органокатализ аторы.

4. Установлено, что катионные комплексы Со(Ш) эффективно катализируют асимметрическое эпоксидирование халкона с хорошим выходом (до 85%) и энантиоселективностью продукта 55%.

5. Показано, что новые каталитические системы также могут вести асимметрическое окисление: они катализируют реакцию окислительного сдваивания 2-нафтола с выходом продукта до 50% и энантиоселективностью до 22%.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Ю.Н. Белоконь, В.А. Ларионов, А.Ф. Мкртчян, В.Н. Хрусталев, А. Ниджланд,

A.С. Сагиян, И.А. Годовиков, А.С. Перегудов, К.К. Бабиевский, Н.С. Иконников,

B.И. Малеев. Новый тип катализаторов асимметрического образования связей С-С на основе хиральных стереохимически инертных катионных комплексов Co(III)//Изв. АН, Сер.Хим. 2012,12, 2231-2239.

2. Yu.N. Belokon, V.I. Maleev, M. North, V.A. Larionov, T.F. Savel'yeva, A. Nijland, Y.V. Nelyubina. Chiral Octahedral Complexes of Co(III) As a Family of Asymmetric Catalysts Operating under Phase Transfer Conditions // ACS Catal. 2013, 3, 19511955.

3. V.I. Maleev, M. North, V.A. Larionov, I.V. Fedyanin, T.F. Savel'yeva, M.A. Moscalenko, A.F. Smolyakov, Yu.N. Belokon. Chiral Octahedral Complexes of Cobalt(III) as "Organic Catalysts in Disguise" for the Asymmetric Addition of a Glycine Schiff Base Ester to Activated Olefins // Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 18031810.

4. V.A. Larionov, A. Nijland, V.I Maleev, Y.N. Belokon, A.F. Mkrtchyan, A.S. Sagiyan, V.N. Khrustalev, A.S. Peregudov. A new class of chiral positively charged metal complexes as asymmetric catalysts of C-C bond formation // International Conference "Catalysis in Organic Synthesis ICCOS-2012", Moscow, Russia, September 15-20,2012, p. 239.

5. A.S. Saghyan, A.F. Mkrtchyan, V.I. Maleev, Yu.N. Belokon, VA. Larionov, K.V. Hakobyan, V.N. Khrustalev. Synthesis of the novel cationic charged octahedric Co(III) complexes // 3rd International Conference of Young Scientists "CHEMISTRY TODAY-2013" (oral presentation), Tbilisi, Georgia, May 17-19, 2013, p. 41.

6. A.S. Saghyan, A.F. Mkrtchyan, S.G. Petrosyan, H.M. Simonyan, K.V. Hakobyan, V.I. Maleev, Yu.N. Belokon, V.A. Larionov, A.V. Geolchanyan. Synthesis of novel positively charged cationic octahedric Co(III) complexes as potentional catalysts in asymmetric reactions // XI International Congress of Young Chemists "YoungChem 2013", Poznan, October 9-13,2013, p. 55.

7. V.A. Larionov, V.I. Maleev, Yu.N. Belokon, M. North, I.V. Fedyanin, E.P. Markelova, A.F. Mkrtchyan. "Chiral-at-metal" positively charged octahedral complexes of Co(III) as asymmetric catalysts in Michael addition and oxidation reactions // 4th International Conference of Young Scientists "CHEMISTRY TODAY-2014", Yerevan, Armenia, August 18-22, 2014, p. 41.

Подписано в печать:

30.09.2014

Заказ № 10242 Тираж - 120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru