Хиральные металлокомплексные анионы как стереоиндукторы в асимметрическом катализе реакций образования связей C-C и C-N тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИМ. А.Н. НЕСМЕЯНОВА

004609513

На правах рукописи

Скрупская Татьяна Владимировна

ХИРАЛЬНЫЕ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫЕ АНИОНЫ КАК СТЕРЕОИНДУКТОРЫ В АСИММЕТРИЧЕСКОМ КАТАЛИЗЕ РЕАКЦИЙ ОБРАЗОВАНИЯ СВЯЗЕЙ С-С И С-Ы

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

3 О СЕН 2010

Москва-2010

004609518

Работа выполнена в лаборатории асимметрического катализа учреждения Российской академии наук Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Научный руководитель: доктор химических наук,

Малеев Виктор Иванович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Устынюк Николай Александрович (ИНЭОС РАН)

доктор химических наук, профессор Гришина Галина Васильевна (МГУ)

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва

Защита диссертации состоится 20 октября 2010г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Учреждении Российской академии наук Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, Москва, ул. Вавилова д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

Автореферат разослан «_» сентября 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного советаД 002.250.01 кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Интерес к получению энантиомерно обогащенных соединений обусловлен их использованием в качестве компонентов биологически активных соединений, таких как лекарственные субстанции и инсектициды. Одно из ведущих мест среди методов синтеза энантиомерно чистых веществ занимает асимметрический металлокомплексиый катализ. Потребность в новых катализаторах, которые позволяли бы получать те или иные продукты с высокой энангиоселскгивностью из дешевого и доступного сырья все возрастает. Один из подходов к созданию таких катализаторов заключается в использовании комплексов с хиральностью в катионной части. Однако этот метод имеет ряд недостатков: необходимость использовать тяжелые металлы в качестве кислот Льюиса, сложность структурной модификации хиральных органических лигандов. Альтернативная стратегия - применение в качестве катализаторов соединений, где за стереодиффсренциацию отвечает хиральный анион - пока ещё встречается очень редко, хотя такие системы обладают большей каталитической активностью, поскольку чем объемнее анион, тем меньше его влияние на Льюисову кислотность противокатиона. Известные до начала данной работы катализаторы, работающие по такому принципу, содержали органический хиральный анион, и не было ни одного примера асимметрических каталитических систем, где в качестве сгереошщукгора выступал бы металлокомплексиый хиральный анион. Вместе с тем, использование подобных систем открывает более широкие возможности структурной и функциональной модификации, чем в случае органических катализаторов. Кроме того, модификация металлокомплексных соединений вызывает значительно меньше затруднений, поскольку они построены из нескольких "строительных блоков", которые можно легко заменить или скомбинировать новым образом. Металлокомплексные хиральиые анионы являются более удобными для создания каталитических систем для асимметрических превращений субстратов разных типов. Еще одним преимуществом данного подхода является возможность использования катионов щелочных металлов в качестве кислот Льюиса, что предпочтительно с точки зрения устранения отрицательного воздействия на окружающую среду. В связи с этим создание каталитических систем, где стереоиндукцию осуществляет металлокомплексиый хиральный анион с катионом щелочного металла на внешней сфере является актуальной задачей.

Цель работы. Целью данной работы является создание принципиально нового типа каталитических систем, сочетающих в себе хиральный металлокомплексиый анион, выполняющий роль стереоиндуктора в каталитическом акте, и катионы щелочных

металлов или протон на внешней сфере, выступающие в качестве кислот Льюиса или Бренстеда. Тестирование каталитических систем планировалось проводить в модельных реакциях асимметрического образования связей С-С и С-Ы (триметилсилилцианирование альдегидов, реакция Михаэля, реакция гетеро-Дильса-Альдера). Научная новизна и практическая значимость работы.

1. Были созданы новые каталитические системы для асимметрического образования связей С-С и С-Ы, в которых в качестве стереоиндукторов выступают хиральные металлокомплексные анионы.

2. Показано, что бис-[Ы-салицилиден-(5)-аминоацидато]кобальтатные комплексы, содержащие катионы щелочных металлов на внешней сфере являются эффективными и стереонаправленными катализаторами модельных реакций триметилсилилцианирования бензальдегида и присоединения диэтилмалоната к циклогексен-2-ону.

3. Показано, что хиральные кобальтатные комплексы, содержащие протон на внешней сфере, эффективно и стереонаправленно катализируют реакцию гетеро-Дильса-Альдера.

4. Установлено, что результат катализа зависит от природы заместителей в аминокислотном и салицилиденовом фрагментах, от стереохимии комплекса, природы катиона на внешней сфере комплекса и концентрации катализатора.

Апробация работы. Отдельные результаты работы бьии представлены на XVI международном симпозиуме по гомогенному катализу (Флоренция, Италия, 2008 г.), международной конференции " Успехи биотехнологии: перспективы развития в Армении" (Цахкадзор, Армения, 2008 г.), VI международном конгрессе молодых химиков Уоип^Ьеш-2008 (Краков, Польша, 2008 г.), XXIV международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, Россия, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи и тезисы 4 докладов на российских и международных конференциях.

Структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 106 страницах, содержит 47 схем, 29 рисунков и 13 таблиц. Библиография содержит 103 литературные ссылки.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖА1П1Е РАБОТЫ 1. Синтез и строение комплексов

В качестве основы для создания каталитических систем были выбраны металлокомплексные бис-[Н-салицилиден-(5)-аминоацидата]кобальтатиые анионы, которые представляют собой стереохимичсски инертные координационно насыщенные комплексы кобальта (III) с двумя перпендикулярно расположенными хиральными тридентатными лигандами - основаниями Шиффа салицилового (или замещенного салицилового) альдегида и (5)-аминокислот (схема 1). Комплексы существуют в виде меридиональных А- и Д-изомеров. Преимуществом таких соединений является возможность их многоплановой модификации: во-первых, за счет варьирования природы центрального иона комплексообразоватсля; во-вторых, за счет варьирования структуры и конфигурации аминокислотного фрагмента; в-третьих, за счет введения различных заместителей в молекулу салицилового альдегида, на основе которого получается комплекс (при этом среди заместителей могут быть как стерически объемные радикалы, так и функциональные группы); в-четвертых, внешнссферный катион можно легко заменить на другие катионы методом ионообменной хроматографии, в том числе на катионы щелочных металлов. За счет того, что катионы щелочных металлов в комплексах не хелатированы атомами лиганда, даже их невысокая Льюисова кислотность может оказаться достаточной для проведения большинства реакций образования связи С-С, хотя обычно эти реакции катализируются достаточно сильными кислотами Льюиса.

Синтез комплексов (см. схему 1) осуществлялся взаимодействием №з[Со(СОз)з] с соответствующей аминокислотой, салициловым (или замещенным салициловым) альдегидом в спиртовом растворе с последующим хроматографическим разделением полученной смеси А- и Д-диастереомеров. Как правило, в ходе синтеза образовывался избыток A-(S,S)-juiacrepeoMepa. Стоит отметить, что в случае комплекса 4 образовывалась смесь диастереомеров со столь значительным преобладанием Д-изомера, что выделить какое-либо количество Л-изомера в чистом виде не представлялось возможным.

Далее, с помощью ионообменной хроматографии были получены комплексы, содержащие в качестве противокатиона другие ионы щелочных металлов и протон. Список полученных комплексов приведен иа схеме 1. Выбор именно таких комплексов обсусловлен возможностью проследить влияние природы и объема заместителей в аминокислотном и салицилиденовом фрагментах на каталитическую активность и стереодифференцирующую способность комплексов.

Реагенты и условия: IЕЮН, кипячение, 3 ч. и. Хрслштографическоеразделение на (ЕЮН). Ш. Иснобменная хроматография и дополнительная очистка методом гель-хроматографии на 8ер}юс1ех Ш-20 (СеНе-ЕЮН, 3:1).

Комплекс П1 И2 Комплекс К1 К2

I1 Н н 10 -Рг 3-ОМе

2 -'Рг н 11 -СНгМ 3-ОМе

3 -'Ви н 12 -"Ви 3-ОМе

4 -СН(ОН)Ме н 13 -'Рг 3-а11у1

5 -СН21пс! н 14 -'Ви 3-а11у1

6 -Рг 3-а11у1-5-Вг 15 -'Рг З-РЬ

7 -СН(ОН)Ме 3-а11у1-5-Вг 16 -'Рг 5,6-(СН)4

8 -СН21ш) 3-а11у1-5-Вг 17 -'Рг З-'Ви

9 -'Рг 3,5-С!

Схема 1. Схема получения комплексов. 1Разделение энантиомеров осуществлялось расщеплением диастереомерных солей комплекса 1 со стрихнином.

Все комплексы охарактеризованы методом ЯМР 'Н-спектроскопии, а также данными элементного анализа. Спектры ЯМР 'Н полученных диастереоизомеров имеют одинаковый простой набор сигналов, соответствующий ожидаемому для комплексов симметрии Сг и различаются лишь химическими сдвигами протонов. Методика отнесения

комплексов к Л- или Д-ряду с использованием спектроскопии КД и РСА была отработана ранее.

Для сравнения структуры аналогичных комплексов с одной и той же конфигурацией аминокислотного фрагмента, но различными протавокатионами, было проведено ренттенострукгурное исследование Л-био(^-(3-метоксисалицилоден)-(5)-третлсйцинато]-кобальтата лития [Л-12]~1л+ и Л-бис-[Ы-(3-метоксисалицилиден)-(8)-валинато]-кобальтата натрия [Л-10]Т\'а* (рис. 1, рис. 2). Оказалось, что локализация катионов лития и натрия на металлокомплексном анионе принципиально различается. Координационную сферу щелочного металла в [Л-12]Тл+ образуют две молекулы воды и два атома кислорода метоксисалицилиденового фрагмента лиганда.

Рисунок 1. Катион-анионные взаимодействия в [Л-12]1Л+. (РСИ было выполнено к.х.н. НелюбинойЮ. В. (лаб. РСИ ИНЭОС РАН).

В случае соли [Л-10]"Ыа+ координация иона щелочного металла уже октаэдрическая: в дополнение к координации по метоксисалицшшденовому фрагменту обнаружено дополнительное связывание катиона натрия с карбоксилатной группой соседнего кобальтатного аниона. Кроме того, в структуре [Л-12]Тд+, металлокомпяексы образуют цепи, соединенные за счет водородных связей, в которых наблюдается чередование положительно и отрицательно заряженных фрагментов, поскольку с одним металлокомплексным анионом координируется два иона лития, а с другим ни одного.

Рисунок 2. Катион-анионные взаимодействия в [Л-10]~Ыа+. (РСИ было выполнено к.х.н. Нелюбиной Ю. В. (лаб. РСИ ИНЭОС РАН).

Связывание фрагментов в цепи осуществляется за счет водородных связей. В отличие от этого, в комплексе [Л-10]Т4а+ кобальтатные анионы связаны в цепи за счет координации с катионами натрия.

Полученные комплексы с катионами щелочных металлов на внешней сфере использовались в качестве катализаторов реакции присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду и реакции 1,4-присоединения диэтилмалоната к циклогексен-2-ону по Михаэлю.

2. Катализ реакции триметилсилилцианирования альдегидов

Реакция присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду является очень удобной модельной реакцией, кроме того, свободные и защищенные циангидрины имеют огромное практическое значение в фармацевтической и агрохимической промышленности. Реакцию проводили с использованием 2 моль% катализатора при комнатной температуре в дихлорметане в течение 1 ч.

РЬ СЫ

РЬСНО + Ме^СЫ -2 моль% кат-^ ^Г

СН2С12. Аг. 25°С Н («¡Мез

выход 80-98%

Схема 2

Все синтезированные комплексы продемонстри- Таблица 1. Периоды ровали высокую каталитическую активность, полупревращения реакции обеспечивая образование О-трнметилсилилмандело-нитрила с выходом от 80% до количественного за 1 ч., тогда как без катализатора данная реакция не идет. В табл. 1 представлены значения периодов полупревращения реакции триметилсилилцианирования, полученные при использовании комплекса Д-2 с катионами лития, натрия и калия. Из данных в табл. 1 следует, что комплекс с катионом лития на внешней сфере по каталитической активности в несколько раз превосходит комплексы с катионами натрия и калия. Кроме того, если заменить кобальтатный хиральиый анион на тетрафенилборагный анион, то реакция замедляется почти в 20 раз, то есть металлокомплексный анион является активным участником каталитического акта и ускоряет процесс. Результаты тестирования комплексов в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида приведены в табл. 2,3,4.

Таблица 2. Реакция асимметрического присоединения ТМБСЫ к РкСНО.*

X« Катализатор ее,% № Катализатор ее,"/«

1 [Д-2]~и+ 23 10 [А-2]~1л+ 22

2 [Д-4]Тл+ 0 11 — —

3 [Д-6] 1.Г 4 12 [А-6]Тд+ 40

4 [Д-10]~и+ 24 13 [А-10]~Ц+ 40

5 [Д-11]Тл* 4 14 [Л-11]Ти+ 0

6 [Д-12]~1л+ 0 15 [Л-12]~и+ 12®

7 [Д-13]~1л+ 0 16 [Л-13]"1л+ 50/60"

8 [Д-15]~1л+ 7 17 [А-15]~и+ 20

9 [Д-17]"Ц+ 0 18 [Л-17]"У+ 4

"Продукт (/^-конфигурации. бПродукт (^конфигурации. "Реакцию проводили при -20°С.

Влияние заместителей в салицилиденовом фрагменте на стереоселективность процесса можно наблюдать на примере комплекса на основе (5)-валина с катионом лития (Табл. 2, оп. 10, 12, 13, 16). Можно заметил., что при использовании комплекса [А-2]~1л+ продукт образуется с энангиомерным избытком 22 % (Табл. 2, оп. 10), а при использовании комплексов [А-6]Тл+, [Л-10]ХГ, [Л-13]*ЪГ, содержащих различные заместители в

триметилсилилцианирования.

Комплекс Ъд

[Д-2Ш+ 1.3 мин

[Д-2]~>!а+ 5 мин

[Л-2]~К+ 6 мин

[врадтс+ 112 мин

салицилиденовом фрагменте наблюдается увеличение энантиоселекгивности до 50 % (Табл. 2, оп. 12,13,16). Возможно, это объясняется тем, что введение объемных и/или способных к координации с ионом лития групп более жестко регламентирует возможность координации с ним субстрата или реагента, что усиливает стереодифференцирующую способность системы в целом. Однако, дальнейшее увеличение объема заместителей в 3-положении салииилиденового фрагмента (при использовании комплексов с Ph- и 'Ви-группами) понижает энантиоселективность (Табл. 2, оп. 17, 18). Помимо конфигурации комплекса и природы салииилиденового и аминокислотного фрагментов, существенное влияние на энантиоселективность оказывает природа катиона на внешней сфере комплекса. Наибольшая стереодифференцирующая способность наблюдается для комплексов с катионом лития. Так, для комплекса [A-10]~Li+ энанпюмерный избыток продукта составляет 40% (Табл.2, оп. 13), в то время как для его натриевого аналога, он равен всего 16% (Табл. 3, оп. 11).

Таблица 3. Реакция асимметрического npucoedmeHmTMSCN к PhCHO."

№ Катализатор ee,% № Катализатор ee,%

1 [A-2]~Na+ 0 8 [A-2]~Na+ 0

2 [A-4]~Na4 0 9 — —

3 [A-6]~Na+ 0 10 [A-6]~Na+ 23

4 [A-10]~Na+ 9 11 [A-10]~Na+ 16

5 [A-12]"Na+ 0 12 [A-12]~Na+ 7

6 [A-13]~Na+ 3 13 [A-13]~Na+ 5

7 [A-15]~Na+ 0 14 [A-15]~Na+ 5

"Продукт (Я)-конфигургции.

Таблица 4. Реакция асимметрического npucoedimemmTMSCN к PhCHO*

№ Катализатор ее, % № Катализатор ее, %

1 [Д-2]~К+ 0 б [А-2]"К+ 0

2 [Д-4]~К+ 23 7 — —

3 [A-7]~K+ 18 8 [Л-7ГК+ 6

4 [Д-8]ТС+ 0 9 [Л-8]~К+ 20

5 [Д-17]ТС+ 0 10 [Л-17]"К+ 5

"Продукт (^-конфигурации.

Интересно отметить, что при использовании литиевых и натриевых солей продукт образуется с преобладанием (Л)-изомера, а при использовании калиевых солей образуется продукт (5)-конфигурации (Табл. 2, 3, 4). Суммируя все данные, можно сказать, что наибольшей стереодифференцирующей способностью обладал комплекс Л-конфигурации с катионом лития во внешней сфере, содержащий аллильные группы в салицилиденовых фрагментах. Энантиоселективность реакции в этом случае составила 50% (Табл. 2, оп. 16). Понижение температуры реакции до —20°С позволило увеличить энаптиомерный избыток продукта до 60% (Табл. 2, оп. 16). Представлялось интересным исследовать влияние природы металла-комплсксообразователя на каталитическую активность и стереодифференцирующую способность комплексов в реакции триметилсилилцианирования бензальдегица. Был получен комплекс 18 на основе (5)-валииа и З-атлилсалицилового альдегида с катионом лития на внешней сфере, содержащий в качестве металла-комплексообразователя ион Cr (III) вместо Со (III) (рис.3). Также были получены Д- и Л-комштексы хрома (Ш) на основе (5)-валипа и салицилового альдегида 19 (рис.3).

Комплексы хрома изоструктурны кобальтовым комплексам. Схема получения комплексов хрома аналогична схеме получения комплексов кобальта. Комплексы 18, 19, также как и их аналоги на основе Со(Ш), получаются в виде смеси Д- и Л- изомеров, которая была разделена с помощью хроматографии.

Результаты тестирования комплексов [Л-18]~1л+, [Д-19]~1Л+ и [Л-19]~1л+ приведены в табл. 5 (оп. 1-3), здесь же приведены, для сравнения, результаты тестирования изоструктурных им комплексов [Л-13]~1л+, [Д-2]~1д+ и [Л-2]~1_Г (Табл. 5, оп. 4-6), содержащих в качестве комплексообразователя ион Со(П1). Как видно из полученных данных, при переходе от комплексов Со(Ш) (13 и 2) к комплексам Сг(Ш) (18 и 19) (Табл. 5, оп. 1-6) стереодифференцирующая способность катализаторов изменяется мало. Это означает, что замена металла-комплексообразователя (Со(1П) на Сг(1П)) существенно не

е

|A(I8,l9)|LiH

|A(I8,19)]"Li

Рисунок 3

изменяет локализацию катиона лития на металлокомплекеном анионе.

Таблица 5. Реакция асимметрического присоединенияТМЗСЫ к РИСНО, катализируемая

комплексам [(2,13)]'Ы*и [(18,19)] Ы*.

Комплексы на основе Сг (III) Комплексы на основе Со (III)

№ Комплекс Выход, % ее, %' № Комплекс Выход, % ее, %"

1 [А-18]~1л+ 99 54 4 [А-13]Тл+ 99 50

2 [Л-19]Тл+ 65 9 5 [А-2]Т/ 99 22

3 [Д-19]Тл+ 73 24 6 [Д-2]~1л+ 99 23

* Продукт (^-конфигурации

Однако каталитическая активность Д- и Д- комплексов 19 оказалась несколько ниже, чем для аналогичных кобальтовых комплексов, поэтому дальнейшее изучение влияния различных параметров на результат катализа проводилось с использованием комплексов кобальта.

Поскольку было установлено (ООЯУ-ЯМР эксперимент выполнен Годовиковым И. А. (ИНЭОС РАН)), что в неполярных (или малополярных) органических растворителях полученные металлокомплексные каталитические системы образуют ассоциаты, представляло интерес изучение влияния концентрации катализатора на скорость и энантиоселективность реакции триметилсилилцианирования бензальдегида. На рис. 4 представлены графики зависимости выхода и энантиомерного избытка триметилсилилманделонитрила от концентрации катализатора [А-10]~1л+.

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45

с(кат), мопь-л-МО"3

Рис. 4. Зависимость выхода и энантиомерного избытка триметилсилилманделонитрила от концентрации катализатора [Л-10]~Ы*.

Оказалось, что комплекс [A-10]~Li+ не теряет активности даже при соотношении субстрат-катализатор 1000:1, однако в этом случае наблюдается падение энантиомерного избытка продукта реакции до 19%. При увеличении концентрации катализатора кривая энантиоселективносги выходит на плато. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что наибольшей стереодифференцирующей способностью в случае использования комплекса [A-10]~L¡+ обладают не мономерные молекулы, а их ассоциаты.

Замена метокси-группы в комплексе [А-10]1л+ на фенильную (переход от [А-10]~Li+ к [Л-15]~1л4) приводит к обратной ситуации, когда с уменьшением концентрации эпантиомерный избыток продукта растет (рис. 5).

30

20

г?

«Г

4>

10

О

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 с(мт), маяь'Л-ЧО-3

Рис. 5. Зависимость энантиомерного избытка триметипсилилманделонитриш от концентрации катализатора [A-ISfLf.

Это означает, что в данном случае наибольшей стереодифференцирующей способностью обладает мономерная частица, поэтому разрушение ассоциатов при уменьшении концентрации катализатора приводит к увеличению энантиоселективносги.

Чтобы определить границы применения нашей каталитической системы, мы изучили присоединение TMSCN к различным альдегидам (см. схему 3 и Табл. 6) и ацетофенону, используя в качестве каггализатора комплекс [A-13]Li+, проявивший наибольшую стереодифференцирующую способность.

Ar^CN R bSiMe3

2моль% [A-13]"Li

ArCOR + MeiSiCN -1-J „ »

J CH2C12 Ar, 1ч, -20 С

R=H, Me

Схема 3

Таблица 6. Реакция асимметрического присоединения ТМ8СЫ к

карбонильным соединениям.

№ Карбонильные соединения Выход, % ее, %"

1 С6Н5СНО >99 60

2 4-Р-С6Н4СНО >99 32

3 2-С1-СбН4СНО >99 42

4 РЬ-СН=СНСНО >99 37

5 РЬСОСНз 53 27

'Продукт (Л)-конфигурации

В случае альдегидов при проведении реакции при -20°С за сутки наблюдался количественный выход продукта. Введение элекгроноакцепторных заместителей в молекулу бензальдегида приводило к незначительному снижению энантиоселективности процесса (Табл. 6, оп. 2, 3). При использовании коричного альдегида также наблюдалось более низкое значение энантиомерного избытка продукта по сравнению с бензальдегидом (Табл. 6, оп. 4), хотя и в том, и в другом случае выход составлял более 90%. Реакция с ацетофеноном в тех же условиях протекала с выходом 53% и знангиоселективностью 27% (Табл. 6, оп. 5).

Таким образом, на примере реакции триметилсилилцианирования альдегидов было показано, что катион лития на внешней сфере хирального металлокомплексного аниона работает как эффективная кислота Льюиса.

Представляло интерес расширение каталитических возможностей этой системы. Проанализировав данные рентгеноструктурного исследования комплекса [Л-10]~1л+, в котором наблюдается чередование фрагментов [ЦА1л]+ и [А]" (где А" хиральный анион), мы пришли к выводу, что замена анионного фрагмента [А]" на другой, обладающий большей основностью, приведет к получению структуры, которая будет сочетать в себе фрагменты с Льюисовой кислотностью и Бренстедовской основностью. Такая замена позволит осуществлять реакции, требующие активации как элекгрофила, так и нуклеофила. Поэтому, мы добавили к комплексу [Д-2]~1л+ 2,6-ди(от/>етбугил)-4-метилфенолят лития, поскольку за счет большого объема он является плохим координирующим агентом и не должен ослаблять Льюисову кислотность катиона лития. Свойства полученной каталитической системы были изучены в реакции Михаэля.

3. Катализ реакции Михаэля

Модельную реакцию сопряженного присоединения по Михаэлю между циклогексен-2-оном и диэтилмалонатом (схема 4) проводили при комнатной температуре в течение 48 ч. в различных растворителях (Табл. 7) при катализе солью [Д-2]~Ьг с добавкой 2,6-ди(т/?етбутил)-4-метилфенолята лития. Без добавок основания реакция не протекала

О О

0 5 моль% кат.,

+ ЛХШ 5 моль% основания^

¿(Ш 25°С, 48 ч.

ССда

Схема 4

Наилучшие выходы продукта были достигнуты в эфире, диметоксиэтане и диоксане (Табл. 7, оп. 1, 8, 9), причем в последнем растворителе был достигнут наибольший энантиомерный избыток. Столь значительное влияние растворителя на стереодифференцирующую способность катализатора связано, по-видимому, с различной степенью образования ассоциированных ионных пар комплекса в растворителях различной полярности.

Таблица 7. Асимметрическая реакция Михаэля, катализируемая комплексом [Л-2]~Ы* и 2,6-ди(третбутил)-4-метшфенолятом лития.

№ Растворитель Выход,% ее, %а

1 эфир 99 24

2 СНзСЫ 40 0

3 СН2С12 30 2

4 толуол 72 1

5 Ви20 83 7

6 МеО'Ви 58 31

7 ТГФ 40 39

8 диоксан 96 65

9 диметоксиэтан 98 37

'Продукт (5)-конфигурации

Чтобы изучить, влияет ли на энантиоселективность процесса структура основания, мы использовали ряд оснований, включающих различные феноляты лития, триэтиламин, ацетат и гидроксид лития (Табл. 8).

Таблица 8. Асимметрическая реакция Михаэля, катализируемая комплексом [Л-

2] /-Г (5 мольУо) и различными основаниями (5 малъ%) в диоксане.

Л'8 Основание Выход, % ее, % № Основание Выход, % ее, %

1 Ли ~Сгои 'Ви 96 65 6 84 11

2 РЮ1Л 98 69 7 СР3СН2ои 98 38

3 ах 97 52 8 АсОи следы -

4 ои о-р но 20 55 9 ЬЮН 25 47

5 р-Оои 98 32 10 Е13Я 98 0

Оказалось, что наличие объемных заместителей в фенолят-анионе существенно не влияет на энантиоселективность и использование незамещенного фенолята лития позволяет получить продукт даже с чуть более высоким энантиомерным избытком 69% (Табл. 8, оп. 2). Использование трифторэтилата лития понизило энантиоселективность до 38 % (Табл. 8, оп. 7). Введение акцепторных заместителей в бензольное кольцо также привело к падению энантиоселективности процесса (Табл. 8, оп. 5, 6). При использовании ацетата лития в качестве основания были выделены следовые количества продукта (Табл. 8, оп. 8). Выход при использовании гидроксида лития понизился до 25%, а энантиоселективность до 47% (Табл. 8, оп. 9). Реакция с триэтиламином в качестве основания протекала с количественным выходом, но продукт образовывался в виде рацемата (Табл. 8, оп. 10).

Наконец, представляло интерес изучение влияния структуры и стереохимии комплексов, а также природы катиона на внешней сфере комплекса на энантиоселективность реакции Михаэля. Результаты катализа при использовании различных комплексов представлены в табл. 9. В отличие от реакции триметилсилилцианирования альдегидов, в случае реакции Михаэля Д-комплексы, как правило, были гораздо более активны и обеспечивали образование продукта с большим энантиомерным избытком (Табл. 9, оп. 1-14).

Таблица 9. Асимметрическая реакция Михаэля, катализируемая различными

комплексами в диоксане.

№ Катализатор Выход, % ее,% X! Катализатор Выход, % ее,%

1 [Д-2]Тл+ 99 69(5) 15 [Л-2]~1л+ 11 т

2 [Д-2]74а+ 94 0 16 [Л-2]Т\1а+ 99 0

3 [Д-2]"К+ 99 6(5) 17 [Л-2]~К+ 99 4(Д)

4 [Д-3]"1л+ 96 55(5) 18 [Л-ЗГУ+ 93 26(Д)

5 [Д-5]Тл+ 90 34(5) 19 [Л-5]~1л+ 99 50{К)

6 [Д-5ГК+ 99 4(5) 20 [Л-5]~К+ 99 9(й)

7 [Д-6]Тл+ 92 45(5) 21 [Л-6]и+ 99 ЩЯ)

8 [Д-10]"1л+ 57 58(5) 22 [Л-10]Тл+ 17 10(Д)

9 [Д-10]1Ча+ 95 6(5) 23 [Л-10]ТЧа+ 97 0

10 [Д-12]~и+ 99 29(5) 24 [Л-12]Тл+ 99 10(5)

11 [Д-!2]~Ыа+ 77 5(5) 25 [Д-12]ТМа+ 99 0

12 [Д-15ГУ+ 99 66(5) 26 [Л-15]Тг 25 0

13 [Д-15]~Ма+ 99 0 27 [Л-15]1Ма+ 99 0

14 [Д-15]~К+ 99 12(5) 28 [Л-15]~К+ 99 т

При использовании комплексов с Л- или ¿-конфигурацией, продукт имел противоположные конфигурации, однако, увеличение объема алкильного радикала в аминокислотном фрагменте комплексов приводило к изменению конфигурации продукта с (Я) на (5) (Табл. 9, оп. 22,24). Сравнение комплексов с различными катионами на внешней сфере показало, что наибольшая энантиоселективность наблюдается при использовании солей лития. Наибольшую стереодифференцирующую способность (69% ее) показа! комплекс [Д-2]~Ц+ на основе валина и салицилового альдегида с катионом лития во внешней сфере (Табл. 9, оп. 1). При использовании аналогичного комплекса с катионом натрия и фенолята натрия в качестве основания образовывался рацемический продукт (Табл. 9, оп. 2). Далее было изучено влияние температуры на скорость и энантиоселективность реакции Михаэля. При понижении температуры проведения реакции Михаэля до -20°С был выделен рацемический продукт. Увеличение температуры до +50°С также привело к существенному уменьшению энантиоселективности. Таким образом, комнатная температура оказалась оптимальной для достижения наилучших результатов.

Для того чггобы установить, функционирует ли катализатор в стереоопределяющей стадии реакции Михаэля как моно мерная частица, либо стереодифференциирующую способность проявляет ассоциат, был поставлен ряд экспериментов, в которых количество катализатора (были выбраны [Д-2]~1Л+ и [A-15]~Li+ как обладающие наибольшей стереодифференцирующей способностью) варьировалось. Результаты опытов приведены в табл. 10.

Таблица 10. Выход и энантиомерная чистота (5)-продукта в реакции циклогексен-2-она с диэтишалонатом, катализируемой разными количествами [á-2]~Li+ и [á-15]LC.

№ [Д-2]7л+, Выход, ее, № [Д-15]~1и+, Выход, ее,

моль% % % моль% % %

1 1 41 60 5 1 30 70

2 2 99 65 6 2 99 68

3 5 99 69 7 5 99 66

4 10 99 70 8 10 99 62

Как видно из таблицы, при уменьшении количества комплекса [Д-2]~1л+ энантиомерный избыток продукта понижается (Табл.10, оп. 1-4), а при уменьшении количества комплекса [Д-15]~1л+ энантиомерный избыток возрастает (Табл. 10, оп. 5-8). Уменьшение концентрации катализатора приводит к разрушению ассоциатов и увеличению количества мономерных частиц, а значит именно они отвечают за асимметрическую индукцию и обладают наибольшей стереодифференцирующей способностью, что соответствует ситуации с комплексом [Д-15]"Ц+. И наоборот, для комплекса [Д-2]~1л+ наибольшей стереодифференцирующей способностью обладают ассоциированные частицы. Аналогичная тенденция наблюдалась и в реакции тримстилсилилцианирования бензальдегида.

4. Катализ реакции гстеро-Дильса-Альдера

Поскольку предложенные нами каталитические системы могут работать и как эффективные кислоты Льюиса, и как эффективные основания Бренстеда (с добавкой фенолята лития), следующим этапом нашей работы стало изучение возможности использования каталитических систем на основе хиральных металлокомплексных анионов в качестве кислот Бренстеда. Новый класс хиральных кислот Бренстеда был получен с помощью ионообменной хроматографии, в ходе которой катион щелочного металла на внешней сфере кобальтатного аниона был заменен на протон. Асимметрическая реакция гстеро-Дильса-Альдера является наиболее эффективным способом получения хиральных

производных пиперидина - прекурсоров обширной группы биологически активных соединений, таких как алкалоиды, пептиды, азотсодержащие углеводы. Несмотря на преимущества каталитических вариантов проведения этой реакции, в научной периодике описано лишь несколько примеров, в которых используются заранее полученные активированные диены. Реакции же, в которых диен образуется in situ практически не изучены. Этот фактор определил выбор реакции гетеро-Дильса-Альдера, где в качестве реагентов использовались циклогексен-2-он и бензальдимин, для исследования каталитической активности полученных нами хиральных кислот Бренстеда (схема 5).

Реакцию проводили при комнатной температуре с использованием 5 моль% катализатора в различных растворителях в течение 48 ч (схема 5).

О

Р1К

N 5 моль% кат.

+ .Аь 48"-°-5°с

оцдо экзо

Схема 5

В качестве катализаторов на начальном этапе использовались наиболее простые каталитические системы: А- и Д-комплексы на основе (5)-валина и салицилового альдегида. Результаты представлены в табл. 11.

Таблица 11. Реакция гетеро-Дильса-Альдера в различных растворителях, катализируемая комплексами [Л-2]~Н* и [А-2]~рГ.

Катализатор [А-2]~Н+

растворитель гексан ссц диоксан толуол EtjO ТГФ СН2С12 ЕЮН CH3CN

Выход, % 72 58 76 65 72 99 52 99 83

эндо/экзо 3/1 6/1 3/7 5/1 5/1 2/1 3/2 1/2 2/1

ее (эндо), % 8 37 14 42 8 2 8 6 2

ее (экзо), % 6 - 10 _ 6 38 18 2 0

Катализатор [Д-2]~Н+

растворитель гексан СС14 диоксан толуол эфир ТГФ СН2С12 ЕЮН CH3CN

Выход, % 36 93 92 84 81 99 78 99 82

эндо/экзо 3/2 7/2 1/2 7/3 2/1 1/1 3/2 1/2 3/2

ее (эндо), % -6 -50 -24 0 -10 -18 0 -3 -6

ее (экзо), % 0 - 0 -12 0 -2 0 -6 0

Знак "-"означает противоположную конфигурацию продукта

Как видно из табл. II, наилучшие значения диастерсо- и энантиоселекгивности были получены при использовании толуола и четыреххлорисгого углерода в качестве растворителей, но поскольку в ССЦ и для комплекса [А-2]~Н+, и для комплекса [Д-2]~Н+ наблюдался высокий энантиомерный избыток, то в дальнейших исследованиях использовался четыреххлористый углерод.

Для изучения влияния конфигурации и структуры комплексов на результат катализа были проведены эксперименты с использованием в качестве катализаторов комплексов с различными заместителями в аминокислотном и салицилиденовом фрагме1ггах в ССЦ. Полученные при использовании 5 моль% катализатора результаты представлены в табл. 12.

Таблица 12. Использование различных комплексов в качестве катализаторов

реакции гетеро-Дильса-Лпъдера.

№ Катализатор Выход, % Эндо/экзо ее (эндо), % ее (экзо), % № Катализатор 1 Выход, % Эндо/экзо ее (эндо), % «ц (и

1 [Д-1]~Н+ 12 3/1 -34 14 14 [А-1]Н+ - - - -

2 [Д-2]1Г 93 3/1 -50 - 15 [А-2]"Н+ 58 6/1 37 -

3 [Д-3]"Н+ 92 3/1 -77 - 16 [Л-3]"Н' 82 5/1 6 33

4 [Д-4ГИГ 8 2/1 -17 0 17 - - - - -

5 [Д-5]~Н+ 3 - - - 18 [Л-5]~Н+ 5 - - -

6 [Д-6]~Н+ 93 2/1 -6 20 19 [Л-6]~Н+ 99 5/1 0 -

7 [Д-10]~Н4 46 3/2 -38 6 20 [Л-10]~Н+ 1 - - -

8 [Д-12ГН+ 28 1/1 -41 34 21 [Л-12]~Н* 9 7/3 4 10

9 [Д-13]ТГ 95 7/3 -18 - 22 [Л-13]"Н+ 99 7/1 11 15

10 [А-15]"1Г 97 7/3 -51 6 23 [Л-15]~Н* 85 6/1 25 -

11 [Д-16]ТГ 80 7/3 -28 0 24 [Л-16]ТГ 47 6/1 23 29

12 [Д-17]"1Г 96 2/1 0 18 25 [Л-171ТГ 82 3/1 6 36

13 [Д-18]~Н+ 98 7/3 -14 24 26 [Л-Щ'Н* 79 4/1 24 0

Реакция с использованием большинства комплексов в качестве катализаторов протекала с высокими выходами. Невысокие выходы при использовании комплексов [Д-1]~Н+, [Д-4]~Н+, [Л-10]~Н+, [Л-12]И+, [Д-12]~Н+ можно объяснить низкой растворимостью этих комплексов в четыреххлорисггом углероде (Табл.12, оп. 1, 4, 8, 20, 21). При использовании комплексов на основе (^-триптофана (Табл. 12, оп. 5, 15) низкие выходы, по всей видимости, объясняются тем, что протон на внешней сфере комплекса связывается с амино-группой индольного фрагмента и кислотность Бренстеда, а следовательно каталитическая активность комплекса понижается. Для подтверждения правильности этой гипотезы комплексы [Д-5]ТГ и [Л-5]~Н+ были смешаны с двумя эквивалентами и-толуолсульфокислоты в ССЦ, чтобы запротонировать атомы азота индольного фрагмента, тогда каталитическая активность комплекса должна была возрасти. И действительно, при использовании полученной таким образом каталитической системы, выход реакции гетеро-Дильса-Альдера составил 23% для комплекса [Д-5]ТГ и 33% для комплекса [Л-5] Н+, однако образовывался рацемический продукт.

Из данных, представленных в табл. 12, можно видеть, что диастереоселективноеть при использовании комплексов с А-конфигурацией обычно выше, чем для комплексов с Д -конфигурацией. Как правило, в продуктах реакции было выше содержание элйо-изомера. Интересно отметить, что при использовании А- и Д-комплексов эндо-изомер образовывался с противоположными конфигурациями, а экзо-изомер с одной и той же конфигурацией. Кроме того, наибольшие значения энантиомерного избытка преобладающего эндо-изомера были получены при использовании Д-комплексов.

Влияние размера заместителей в аминокислотном фрагменте на энантиоселективность реакции можно наблюдать на примере комплексов [А-1]~Н+-[Д-3]Т1+, на основе салицилового альдегида и различных аминокислот. Переход от глицина к (5)-валину привел к увеличению энантиомерного избытка эндо-изомера с 34% до 50% (Табл. 12, оп. 1, 2), дальнейшее увеличение размера алкильного радикала (переход к комплексу [А-3]~Н+ на основе (5)-лейцина) повысило энантиомерный избыток до 77% (Табл. 12, оп. 3). Введение в аминокислотный фрагмент гидроксильной группы понизило энантиоселективность до 17% (Табл. 12, оп.4).

При использовании комплексов, содержащих различные заместители в салицилиденовом фрагменте, наблюдалось понижение энантиомерного избытка эидо-изомера по сравнению с комплексом на основе незамещенного салицилового альдегида (Табл. 12, оп. 6, 7,9,11,12 ад оп. 2).

Замена центрального иона Со на Сг в комплексе на основе основания Шиффа (X)-валина с салициловым альдегидом (переход от комплексов [2]~Н+ к комплексам [18]"НГ) привела к снижению как диастереоселективности, так и энантиоселекгивности процесса (Табл. 12, оп. 2, 15 и оп. 13,26). Так, при использовании комплекса [А-18]*Н+ с ионом Сг (III) в качестве метапла-комплексообразователя, энантиомерный избыток энйо-изомсра составил 14%, в то время как для изоструктурного ему комплекса Со [Д-2]~Н+, эндо-изомер образовывался с энантиомерным избытком 50% (Табл. 12, оп. 2 та оп. 13).

Хорошо известно, что карбонильные соединения, содержащие в а-положении атом водорода, енолизуются в присутствии кислот и могут вступать в реакцию Манниха с активированными иминами. Логично предположить, что реакция, формально имеющая название реакции гетеро-Дильса-Альдера, протекает следующим образом: в присутствии кислоты Бренстеда циклогексен-2-он превращается в енол 20, который затем атакует протонированный бензальдимин с образованием диастереомерных адоутов Манниха 21 и 22, а последующее внутримолекулярное 1,4-присоединение приводит к образованию эндо-и эюо-продуктов соответственно (схема 6).

эндо это

Очевидно, что если такой механизм реализуется в действительности, то и реакция Манниха между циклогексаноном и бензапьдимином (схема 7) при катализе полученными нами кислотами Бренстеда должна протекать столь же эффективно.

Схема 7

Действительно, после проверки оказалось, что при использовании 5 моль% комплекса [Д-15]"Н* за 48 ч реакция Манниха протекала с выходом 85%.

Этот факт однозначно говорит о том, что реализуется предложенный нами постадийный механизм. Синхронный механизм, характерный для реакции Дильса-Альдера, в данном случае не реализуется. Таким образом описанный процесс представляет собой каскадную реакцию Манниха/Михаэля.

Выводы

1. Разработаны каталитические системы принципиально нового типа, представляющие собой сгереохимически инертные бис-[Н-салицилиден-(5)-аминоацидато]кобальтатные комплексы, в которых стереодифференциацию осуществляет хиральный анион, а катионы щелочных металлов на внешней сфере комплекса работают как эффективные кислоты Льюиса и активируют элеюрофильные субстраты.

2. Показано, что на основе одного и того же хирального металлокомалексного аниона можно получать многоцелевые каталитические системы, которые могут использоваться в различных реакциях, требующих катализа кислотами Льюиса, кислотами Бренстеда, а также основаниями Бренстеда.

3. Показано, что комплексы, содержащие катионы щелочных металлов на внешней сфере, эффективно и стереонаправленно катализируют реакцию триметилсилилцианирования альдегидов и реакцию присоединения диэтилмалоната к циклогексен-2-ону.

4. Получены кислоты Бренстеда нового типа на основе хиральных металлокомплексных анионов с протоном на внешней сфере, которые эффективно и стереонаправленно катализируют реакцию гетеро-Дильса-Альдера.

5. Установлено, что результат катализа зависит от природы заместителей в аминокислотном и салицилиденовом фрагментах, от стереохимии комплекса, природы катиона на внешней сфере комплекса и концентрации катализатора. Оптимизацией условий при использовании полученных каталитических систем достигается 60 %-ная сгереоселективность в реакции триметилсилилцианида с бензальдегидом и 71 %-ная сгереоселективность в реакции Михаэля, 77 %-ная сгереоселективность в реакции гетеро-Дильса-Альдера.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Belokon Y.N., Maleev V.I., Kataev D.A., Mal'fanov I.L., Bulyehev A.G., Moskalenko M.A., Savel'eva T.F., Skrupskaya T.V., Lyssenko K.A., Godovikov I.A., North M. Potassium and silver chiral cobaltate(III) complexes as precatalysts for asymmetric C-C bond formation. Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 7, 822-831.

2. Belokon Y.N., Maleev V.I., Kataev D.A., Saveleva T.F., Skrupskaya T.V., Nelyubina Yu. V., North M. Chiral ion pairs in catalysis: lithium salts of chiral metallocomplex anions as catalysts for asymmetric C-C bond formation. Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20,/5, 1746-1752.

3. В. И. Малеев, Т. В. Скрупская, Т. Ф. Савельева, А. Ф. Мкртчян, А. С. Сагиян. Литиевые соли хиральных металлокомплексных анионов как катализаторы асимметрического триметилсилилцианирования альдегидов. Изв. Акад. наук, Сер. Ait«., 2010,3,586-591.

4. Belokon Y. N., Kataev D. A., Maleev V. I., Skrupskaya T. V., North M. Potassium and silver chiral cobaltatc(III) complexes as precatalysts for asymmetric C-C bond formation. 16 th international symposium on homogeneous catalysis (ISHC-XVI), July 6-11, 2008, Florence, Italy, book of abstracts, P233

5. Belokon Y., Katyaev D., Skrupskaya T., Maleev V., North M. (S)-Amino Acids as Key Fragment in Chiral Ion-Pair Metallocomplex Catalysts for Asymmetric C-C Bond Formation. International Conference State-of the-art Biotechnology in Armenia & ISTC contribution, September 28 - October 02, 2008, Tsakhkadzor (Armenia), book of abstracts, p. 112

6. Skrupskaya T., Belokon Y., Katayev D. A., Maleev V. I., North M. Chiral, Ion-Pair Metallocomplexes - Li+, Na+, K+ and Ag+ Salts of Salicylydene-(S)-amino-acidatocobaltates(III)- as Catalysts in Asymmetric C-C Bond Formation. VI international congress of young chemists YoungChem-2008, November 15-19, 2008, Krakow, Poland, book of abstracts, P62, p. 151

7. T.V. Skrupskaya, Yu.N. Belokon, V.I. Maleev, T.F. Saveleva, M. North. Lithium salts of chiral anions as precatalysts for asymmetric Michael reaction. XXIV Международная Чугаевская конференция no координационной химии, 15-19 июня, 2009, Санкт-Петербург, сборник тезисов, с. 578.

Подписано в печать:

14.09.2010

Заказ № 4106 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. Асимметрический металлокомплексный катализ классического типа и альтернативная стратегия.

2.2. Хиральные боратные анионы.

2.3. Анионы на основе хиральных фосфорных кислот.

2.4. Шестикоординированные фосфатные анионы.

2.5. Другие хиральные анионы.

2.6. Использование катионов щелочных металлов в качестве кислот Льюиса в асимметрических реакциях.

3. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Синтез и строение комплексов.

4.2. Катализ реакции триметилсилилцианирования альдегидов.

4.2.1. Влияние структуры и конфигурации комплекса на скорость и энантиоселективность реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

4.2.2. Влияние природы металла-комплексообразователя на эффективность и стереоселективность катализа.

4.2.3. Влияние концентрации катализатора на скорость и энантиоселективность реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.

4.2.4. Триметилсилилцианирование различных субстратов.

4.3. Катализ реакции Михаэля.

4.3.1. Влияние природы растворителя на скорость и энантиоселективность реакции Михаэля.

4.3.2. Влияние природы основания на скорость и энантиоселективность реакции Михаэля.

4.3.3. Влияние структуры и конфигурации комплекса на скорость и энантиоселективность реакции Михаэля.

4.3.4. Влияние природы металла-комплексообразователя на скорость и энантиоселективность реакции Михаэля.

4.3.5. Влияние концентрации катализатора на скорость и энантиоселективность реакции Михаэля.

4.3.6. Использование других СН-кислот в реакции Михаэля.

4.4. Катализ реакции гетеро-Дильса-Альдера.

4.4.1. Влияние природы растворителя на скорость, диастерео- и энантиоселективность реакции гетеро-Дильса-Альдера.

4.4.2. Влияние структуры и конфигурации комплекса на скорость, диастерео- и энантиоселективность реакции гетеро-Дильса-Альдера.

4.4.3. Предполагаемый механизм реакции гетеро-Дильса-Альдера.

5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

6. ВЫВОДЫ.

Интерес к получению энантиомерно обогащенных соединений обусловлен их. использованием в качестве компонентов биологически активных соединений, таких как. лекарственные субстанции и инсектициды. Каждый энантиомер биологически- активного соединения обладает своей собственной физиологической активностью.1 Именно это определяет огромную практическую востребованность получения энантиомерно чистых: биологически активных соединений: Согласно опубликованному обзору о промышленных методах получения энантиомерно обогащенных соединений2 в настоящее время основными методами их синтеза являются: выделение из "природного сырья, асимметрический синтез (использование вспомогательных хиральных реагентов, в стехиометрических количествах для получения оптически активных соединений),, асимметрический катализ (исп0льз0вание катш1ит1гческих к0личеств хиральных соединений для энантиоселективного катализа реакций," приводящих к получению энантиомерно/ обогащенного продукта) и ферментативный катализ.3'4 G практической точки, зрения на сегодняшний день каталитические методы асимметрического синтеза; представляются наиболее перспективными.5 ■ •

Асимметрический металлокомплексный; катализ с использованием синтетических катализаторов является универсальным методом синтеза энантиомерно обогащенных соединений вследствие огромного"диапазона возможных реакционных условий,, а также из-за отсутствия принципиальных ограничений по реагентам^ субстратам и растворителям.

Кроме того, в отличие от ферментативного катализа, применение синтетических катализаторов позволяет получать любой изомер оптически активного соединения. К настоящему времени уже известны синтетические асимметрические катализаторы, которые превосходят по своей каталитической способности природные ферменты.6 Один из'подходов к созданию таких катализаторов заключается в использовании комплексов с хиральностью в катионной части. Однако этот метод имеет ряд недостатков: необходимость использовать1 тяжелые металлы в качестве-кислот Льюиса, сложность структурной модификации хиральных органических лигандов. Альтернативная стратегия — применение в качестве; катализаторов соединений, где за стереодифференциацию отвечает хиральный' анион — пока ещё встречается очень редко, хотя такие системы обладают большей каталитической* активностью, поскольку чем объемнее анион, тем меньше его влияние на Льюисову кислотность противокатиона. Известные до начала данной работы катализаторы, работающие по такому принципу, содержали органический хиральный анион, и не было 4 ни одного примера асимметрических каталитических систем, где в качестве стереоиндуктора выступал бы металлокомплексный хиральный анион. Вместе с тем, использование подобных систем открывает более широкие возможности структурной и функциональной модификации, чем в случае органических катализаторов. Кроме того, модификация металлокомплексных соединений вызывает значительно меньше затруднений, поскольку они построены из нескольких "строительных блоков", которые можно легко заменить или скомбинировать новым образом. Металлокомплексные хиральные анионы являются более удобными для создания каталитических систем для асимметрических превращений субстратов разных типов. Еще одним преимуществом данного подхода является возможность использования катионов щелочных металлов в качестве кислот Льюиса, что предпочтительно с точки зрения устранения отрицательного воздействия на окружающую среду.

В связи с этим создание каталитических систем, где стереоиндукцию осуществляет металлокомплексный хиральный анион с катионом щелочного металла на внешней сфере является актуальной задачей.

В литературном обзоре диссертации будут кратко рассмотрены первые примеры работ, посвященных новому направлению в асимметрическом катализе — использованию хиральных анионов в качестве стереоиндукторов.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

выводы

1. Разработаны каталитические системы принципиально нового типа, представляющие собой стереохимически инертные бис-[М-салицилиден-(5)-аминоацидато]кобальтатные комплексы, в которых стереодифференциацию осуществляет хиральный анион, а катионы щелочных металлов на внешней сфере комплекса работают как эффективные кислоты Льюиса и активируют электрофильные субстраты.

2. Показано, что на основе одного и того же хирального металлокомплексиого аниона можно получать многоцелевые каталитические системы, которые могут использоваться в различных реакциях, требующих катализа кислотами Льюиса, кислотами Бренстеда, а также основаниями Бренстеда.

3. Показано, что комплексы, содержащие катионы щелочных металлов на внешней сфере, эффективно и стереонаправленно катализируют реакцию триметилсилилцианирования альдегидов и реакцию присоединения диэтилмалоната к циклогексен-2-ону.

4. Получены кислоты Бренстеда нового типа на основе хиральных металлокомплексных анионов с протоном на внешней сфере, которые эффективно и стереонаправленно катализируют реакцию гетеро-Дильса-Альдера.

5. Установлено, что результат катализа зависит от природы заместителей в аминокислотном и салицилиденовом фрагментах, от стереохимии комплекса, природы катиона на внешней сфере комплекса и концентрации катализатора. Оптимизацией условий при использовании полученных каталитических систем достигается 60 %-ная стереоселективность в реакции триметилсилилцианида с бензальдегидом и 71 %-ная стереоселективность в реакции Михаэля, 77 %-ная стереоселективность в реакции гетеро-Дильса-Альдера.

1. Collins A. N., Shelldrake G. N., Giosby J., Chichester W., Chirality in industry, 1992, Chapter 14.

2. Brauer M., Dietiich К, Habicher Т., Hauer В., Kepeler M , Sturmer R., Zelinsi Т., "Industrial Methods for the Production of Optically Active Intermediates", Angew.Chem.Int Ed, 2004, 43, 788-824.

3. Jacobsen E. N., Pfaltz A., Eds., Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer, Berlin, 1999.

4. Fritz V., Staddart J.F., Shibasaki M., "Simulating Consepts in Chemistry", Wiley-Vch, 2000.

5. Katritsky A. R., Meth-Kohn O., Rees C. W., Pattenden G., Comprehensive Organic Functional Group Transformation; Pergamon Press: Oxford, 1995, 3, Chapter 18.

6. Gavrilova A. L, Bosnich В., "Principles of Mononucleating and Binucleating Ligand Design", Chem.Rev., 2004,104, 349-383.

7. North M., Usanov D., Young C., "Lewis Acid Catalyzed Asymmetric Cyanohydrin Synthesis", Chem. Rev., 2008,108, 5146-5226.

8. Ojima I., John W.s Sons I., Catalitic Asymmtric Synthesis, Second Edition, 2000.

9. Snyder S., Tang Z., Gupta R., "Enantioselective Total Synthesis of (—)-Napyradiomycin A1 via Asymmetric Chlorination of an Isolated Olefin", J. Am. Chem.Soc., 2009,131, 5744-5745.

10. Tone H., Buchotte M., Mordant C., Guittet E., Ayad Т., Ratovelmanana-Vidal V., "Asymmetric Total Synthesis and Stereochemical Revision of Gymnangiamide", Org. Lett, 2009,11,1995-1997.

11. Lai H., Huang Z., Wu Q., Qin Y., "Synthesis of Novel Enantiopure Biphenyl P^V-Ligands and Application in Palladium-Catalyzed Asymmetric Addition of Arylboronic Acids to N-Benzylisatin", J Org. Chem., 2009,- 74,283-288.

12. Lacour J, Hebbe-Viton V., "Recent developments in chiral anion mediated asymmetric Chemistry", Chem. Soc. Rev., 2003, 32,373-382.

13. Llewellyn D.B., Adamson D., Arndtsen B. A., "A Novel Example of Chiral Counteranion Induced Enantioselective Metal Catalysis: The Importance of Ion-Pairing in Copper-Catalyzed Olefin Aziridination and Cyclopropanation", Org. Lett., 2000, 2, 4165-4168.

14. Llewellyn D.B., Arndtsen В. A., Design, "Synthesis, and Characterization of a New Class of Amino Acid-Based Chiral Borate Counteranions", Organometallics, 2004, 23, 2838-2840.

15. Llewellyn D.B., Arndtsen B. A., "Synthesis of a library of chiral a-amino acid-based borate counteranions and their application to copper catalyzed olefin cyclopropanation", Tetrahedron: Asymmetry, 2005,16, 1789-1799.

16. Carter C., Fletcher S., Nelson A., "Towaids phase-transfer catalysts with a chiral anion: inducing asymmetry in the reactions of cations", Tetrahedron- Asymmetry, 2003,14, 1995—2004.

17. Causepohl R., Buskens P., Kleinen J., Bruckmann A., Lehmann C.W., Klankermayer J., Leitner W.,"Highly enantioselective Aza-Baylis-Hillman reaction in a chiral reaction medium", Angew. Chem. Ind. Ed., 2006, 45, 3689-3693.

18. Buskens P., Klankermayer J., Leitner W., "Bifunctional Activation and Racemization in the Catalytic Asymmetric Aza-Baylis-Hillman Reaction", J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 1676216763.

19. Seebach D., Oei H. A., "Mechanism of Electrochemical Pinacolization. The First Asymmetric Synthesis in a Chiral Medium", Angew. Chem. Int Ed., 1975,14, 634-636.

20. Reichardt C., Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, Wiley-VCH, Weinheim, 2003.

21. Chen D., Sundararaju В., Krause R., Klankermayer J., Dixneuf P. H., Leitner W., "Asymmetric Induction by Chiral Borate Anions in Enantioselective Hydrogenation using a Racemic Rh-Binap Catalyst", ChemCatChem, 2010, 2, 55-57.

22. Meyer S., List В., "Asymmetric Counteranion-Directed Catalysis", Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4193 -4195.

23. Hoffmann S., Seayad A., List В., "A Powerful Bransted Acid Catalyst for the Organocatalytic Asymmetric Transfer Hydrogenation of Imines", Angew. Chem. Int. Ed, 2005,44,7424 —7427.

24. Seayad J., Seayad A. M., List В., "Catalytic Asymmetric Pictet-Spengler Reaction", J Am. Chem. Soc., 2006,128, 1086-1087.

25. Nolwenn J. A. M., List, В., "Highly Enantioselective Transfer Hydrogenation of a,p-Unsaturated Ketones", J. Am. Chem. Soc. 2006,128, 13368-13369.

26. Wang X., List В., "Asymmetric Counteranion-Directed Catalysis for the Epoxidation of Enals", Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 1119-1122.

27. Rueping M., Antonchick A. P., Brinkmann C., "Dual Catalysis: A Combined Enantioselective Bronsted Acid and Metal-Catalyzed Reaction—Metal Catalysis with Chiral Counterions", Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 6903-6906.

28. Hamilton G. L., Kang E. J., Mba M., Toste F. D., "A Powerful Chiral Counterion Strategy for Asymmetric Transition Metal Catalysis", Science, 2007, 317, 496-499.1. OQ

29. Gorin D. J., Toste F. D., "Relativistic effects in homogeneous gold catalysis", Nature, 2007, 446, 395-403.

30. Munoz M. P., Adrio J., Carretero J. C., Echavarren A. M., "Ligand Effects in Gold- and Platinum-Catalyzed Cyclization of Enynes: Chiral Gold Complexes for Enantioselective' Alkoxycyclization", Organometallics, 2005,24, 1293-1300.4 -I

31. Zhang Z., Widenhoefer R. A., "Gold(I)-Catalyzed Intramolecular Enantioselective Hydroalkoxylation of Allenes", Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 283-285.

32. Hamilton G". L., Kanai Т., Toste F. D., "Chiral Anion-Mediated Asymmetric Ring Opening * of weso-Aziridinium and Episulfonium Ions", J. Am. Chem. Soc., 2008,130,14984-14986.

33. Li C., Wang C., Villa-Marcos В., Xiao J., "Chiral Counteranion-Aided Asymmetric Hydrogenation of Acyclic Imines", J. Am. Chem. Soc. 2008,' 130, 14450-14451.

34. Mukherjee S.; List В., "Chiral Counteranions in Asymmetric Transition-Metal Catalysis: Highly Enantioselective Pd/Bronsted Acid-Catalyzed Direct a-AHylation of Aldehydes", J. Am. Chem. Soc. 2007,129, 11336-11337.

35. Liao S., List В., "Asymmetric Counteranion-Directed Transition-Metal Catalysis: Enantioselective Epoxidation of Alkenes with Manganese(III) Salen Phosphate Complexes", Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 628 -631.

36. Lacour J., Linder D., "Hexacoordinated Phosphates: How toTeach Old Chiral Anions New Asymmetric Tricks", The Chemical Record, 2007, 7, 275-285.

37. Lacour J., Jodry J. J., GingHnger C. and Torche-Haldimann S., "Diastereoselective Ion Pairing of TRISPHAT Anions and Tris(4,4'-dimethyl-2,2'-bipyridine)iion(II)", Angew. Chem. Int. Ed., 1998,37,2379-2380.

38. Constant S., Tortoioli S., Muller J., Linder D., Buron F. and Lacour J., "Air- and Microwave-Stable (CsHs)Ru Catalysts for Improved Regio- and Enantioselective Carroll Rearrangements", Angew. Chem Int Ed., 2007, 46, 8979 8982.

39. Constant S., Frantz R., Muller J., Bernaidinelli G., and Lacour J., "TRISPHAT-N: A Chiral Hexacoordinated Phosphate Anion with Unique Asymmetric Coordinating Properties", Organometallics, 2007,26,2141-2143.

40. Lacour J., Frantz R., "New chiral anion mediated asymmetric chemistry", Org. Biomol.Chem., 2005,3, 15-19.

41. Vial L., Lacour J., "Conformational Preference and Configurational Control of Highly Symmetric Spirobidibenzazepinium.Cation", Org. Lett, 2002, 4, 3939-3942.

42. Pasquini C., Desvergnes-Breuil V., Jodry J. J. Cortb, A. D., Lacoura, J., "Chiral anion-mediated asymmetric induction onto chiral diquats", Tetrahedron Letters, 2002, 43,423—426.

43. Goncalves-Farbos M.-H., Vial L., Lacour J., "Enantioselective 1,2.-Stevens rearrangement of quaternary ammonium salts. A mechanistic evaluation", Chem Commun., 2008, 7, 829-831.

44. Nugenta Т. C., El-Shazlya M., "Chiral Amine Synthesis — Recent Developments and Trends for Enamide Reduction, Reductive Animation, and Imine Reduction", Adv. Synth. Cat., 2010, 352,753-819.

45. Waser J., Carreira E. M., "Convenient Synthesis of Alkylhydrazides by the Cobalt-Catalyzed Hydrohydrazination Reaction of Olefins and Azodicarboxylates", J. Am. Chem. Soc., 2004,126, 5676-5677.

46. Waser J., Nambu H., Carreira E. M., "Cobalt-Catalyzed Hydroazidation of Olefins: Convenient Access to Alkyl Azides", J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 8294-8295.

47. Dorta R., Shimon L., Milstein D., "Rhodium complexes with chiral counterions: achiral catalysts in chiral matrices", J. Organomet. Chem., 2004, 689, 751-758.

48. Xiong Y., Wen Y. H., Wang F., Gao В., Liu X. H., Huang X., Feng X. M., "A Chiral Functionalized Salt-Catalyzed Asymmetric Michael Addition of Ketones to Nitroolefins", Adv Synth. Catal., 2007, 349, 2156-2166.

49. Raheem I. Т., Thiara P. S., Peterson E. A., Jacobsen E. N., "Enantioselective Pictet-Spengler-Type Cyclizations of Hydroxy lactams: H-Bond Donor Catalysis by Anion Binding", J. Am. Chem. Soc., 2007,129,13404-13405.

50. Raheem I.'T., Thiara P. S., Jacobsen E. N., "Regio- and Enantioselective Catalytic Cyclization of Pyrroles onto iV-Acyliminium Ions", Org. Lett., 2008,10, 1577-1580.

51. Pan S. C., List В., "The Catalytic Acylcyanation of Imines", Chem. Asian J., 2008, 3, 430437.

52. Reisman S. E., Doyle A. G., Jacobsen E. N., "Enantioselective Thiourea-Catalyzed Additions to Oxocarbenium Ions", J. Am. Chem. Soc., 2008,130, 7198-7199.

53. Brown A. R., Kuo W.H., Jacobsen E. N., "Enantioselective Catalytic a-Alkylation of Aldehydes via an SN1 Pathway", J. Am Chem. Soc., 2010,132, 9286-9288.

54. Lacour J., Moraleda D., "Chiral anion-mediated asymmetric ion pairing chemistry", Chem. Commun., 2009; 46, 7073-7089.i

55. Imahori Т., in Li(I), Na(I) and K(I) Lewis Acids, Eds. Yamamoto H., Ishihara K., Wiley-VCH, Weinheim, 2008, p. 109.

56. Moss S., King В., de Meijere A., Kozhushkov S., Eaton P., Michl J., "LiCBuMen: A Catalyst for Pericyclic Rearrangements", Org. Lett., 2001,3,2375-2377.

57. Yolkis V., Mei H., Shoemaker R. K., Michl J., "LiCBn(CH3)i2-Catalyzed Radical Polymerization of Isobutylene: Higlily Branched Polyisobutylene and an Isobutylene-Ethyl Acrylate Copolymer", J. Am Chem. Soc., 2009,131,3132-3133.

58. Holmes I. P., Kagan H. В., "The asymmetric addition of trimethylsilylcyanide to aldehydes catalysed by anionic chiral nucleophiles. Part 1", Tetrahedron Lett., 2000, 41, 7453-7456.

59. Holmes I. P., Kagan H. В , "The asymmetric addition of trimethylsilylcyanide to aldehydes catalysed by anionic chiral nucleophiles. Part 2", Tetrahedron Lett., 2000, 41, 7457-7460.

60. Hatano M., Ikeno Т., Miyamoto Т., Ishihara К., "Chiral Lithium Binaphtholate Aqua Complex as a Highly Effective Asymmetric Catalyst for Cyanohydrin Synthesis", J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 10776-10777.

61. Hatano M., Ikeno Т., Matsumura Т., Torii S., Ishihara K., " Chiral Lithium Salts of Phosphoric Acids as Lewis Acid-Base Conjugate Catalysts for the Enantioselective Cyanosilylation of Ketones", Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1776-1780.

62. Ichibakase Т., Orito Y., Nakajima M., "Enantioselective construction of quaternary asymmetric carbon centers using an aldol reaction of trimethoxysilyl enol ethers catalyzed by lithium binaphtholate", Tetrahedron Lett., 2008, 49, 4427-4429.

63. Shibasaki M., in Asymmetric Two-center Catalysis, Eds. Fritz V., Staddart J., Shibasaki M., Wiley-VCH, New York, 2000, p. 105.

64. Shibasaki M., Yoshikawa N., "Lanthanide Complexes in Multifunctional Asymmetric Catalysis", Chem. Rev., 2002,102,2187-2210.

65. N. Yamagiwa, S. Matsunaga, M. Shibasaki, "Heterobimetallic Catalysis in Asymmetric 1,4-Addition of O-Alkylhydroxylamine to Enones", J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 16178-16179.

66. Tosaki S., Нага K., Gnanadesikan V., Monmoto H., Harada S., Sugita M., Yamagiwa N., Matsunaga S., Shibasaki M., "Mixed La-Li Heterobimetallic Complexes for Tertiary Nitroaldol Resolution", J. Am. Chem. Soc., 2006,128, 11776-11777.

67. Kakei H., Sone Т., Sohtome Y., Matsunaga S., Shibasaki M., "Catalytic Asymmetric Cyclopropanation of Enones with Dimethyloxosulfonium Methylide Promoted by a La-Li3-(Biphenyldiolate)3 +NaI Complex", J. Am. Chem. Soc., 2007,129,13410-13411.

68. Yamagiwa N., Qin H., Matsunaga S., Shibasaki M., "Lewis Acid-Lewis Acid Heterobimetallic Cooperative.Catalysis: Mechanistic Studies and Application < in Enantioselective Aza-Michael Reaction", J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 13419-13427.

69. Buckingham D. A., Mazilli L. G., Sargeson A. M., "Proton exchange and mutarotation of chelated amino acids via carbanion intermediates", J Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5133-5138.

70. Burrows R., Bailar J., "Iron(III) and Cobalt(III) Complexes of Some N-Salicylideneamino Acids", J. Am. Chem Soc., 1966, 88, 4150-4156.

71. Савельева Т. Ф., Диссертация, Москва, 1977 год.

72. Otterlo W. A. L., Ngidi E. L., Kuzvidza S., Morgans G. L., Moleele S. S., de Koning С. В., "Ring-closing metathesis for the synthesis of 2H- and 4/f-chromenes", Tetrahedron, 2005, 61, 9996-10006.

73. Shibasaki, M., Kanai M., Matsunaga S., Kumagai N., "Recent Progress in Asymmetric Bifunctional Catalysis Using Multimetallic Systems", Acc. Chem Research, 2009/ 42, 11171127.

74. North M., "Synthesis and applications of non-racemic cyanohydrins", Tetrahedron: Asymmetry, 2003,14,147-176.

75. Rele D.N., Trivedi G.K., "Recent developments in Michael reaction a convenient tool for annelation and annulations", Journal of scientific & industrial research, 1993, 52,13-28.

76. Gregory R. J. H., "Cyanohydrins in Nature and the Laboratory: Biology, Preparations, and Synthetic Applications", Chem. Rev., 1999,99, 3649-3682.

77. Effenberger F., Horsh В., Ziegler Т., "Ein einfacher Zugang zu (R)- a-Hydroxy bansauren und (i?)-Aminoalkoholen aus (7?)-Cyanohydrinen", Synthesis, 1990, 7, 575-578.

78. Effenberger F., Horsh B., Forster S., Ziegler Т., "Enzyme-catalyzed synthesis of (S)-cyanohydrins and subsequent hydrolysis to (S)-a-hydroxy-carboxylic acids", Tetrahedron lett., 1990, 31, 1249-1252.

79. Mattews B.R., Gountzos H., Jackson W.R., Watson K.G., "Synthesis of threo-3-aryl-2,3-dihydroxypropanoic acid derivatives with high optical purity", Tetrahedron lett., 1989, 30, 51575158.

80. Brussee J., Dofferhoff F., Kruse C.G., Van der Gen A., "Synthesis of optically active ethanolamines", Tetrahedron, 1990, 46, 1653-1658.

81. Brussee J., Van Benthem R., Kruse C.G., Van der Gen A., "Magnesium ion mediated stereospecific formation of N-substituted ethanolamines during reductive animation", Tetrahedron Asymmetry, 1990,1, 163-164.

82. Effenberger F., Stelzer U., "Barstellung von (i?)-2-(Sylfonyloxy)nitrilen und ihre Reactionen mit Acetaten Konfiguration zum Kehr optish aktiver Cyanohydrine", Chem. Ber., 1993, 126, 779-786.

83. Effenberger F., Stelzer U. "Synthesis and Stereoselective Reactions of (R)- a-Sulfonyloxynitriles", Angew.Chem. Int. Ed, 1991,103, 873-874.

84. Effenberger F., Gaupp S. "Stereoselective substitution of (R)-2-(sulfonyloxy)nitriles with sulfur nucleophiles", Tetrahedron Asymmetry, 1999,10,1765-1775.

85. Effenberger F., Stelzer U., "Preparation of (S)-fluoronitriles", Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4, 161-164.

86. Rubiralta M., Giralt E., Diez A., "Piperidine: Structure, Preparation and Synthetic Applications of Piperidine and its Derivatives", Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 1991.

87. Michael J. P., In The Alkaloids-, Cordell G. A., Ed.;Academic Press: San Diego, CA, 2001; Vol. 55.

88. Bailey P. D., Millwood P. A., Smith P. D., "Asymmetric routes to substituted piperidines", Chem. Commun., 1998, 6, 633-640.

89. Kobayashi S., Kusakabe K., Ishitani H., "Chiral Catalyst Optimization Using Both Solid-Phase and Liquid-Phase Methods in Asymmetric Aza Diels—Alder Reactions", Org Lett., 2000, 2, 1225-1227.

90. Yamashita Y., Mizuki Y., Kobayashi S., "Catalytic asymmetric aza Diels-Alder reactions of hydrazones using a chiral ziiconium catalyst", Tetrahedron Lett. 2005, 46,1803-1806.

91. Josephsohn N. S., Snapper M. L. Hoveyda A. H., "Efficient and Practical Ag-Catalyzed Cycloadditions between Arylimines and the Danishefsky Diene", J. Am. Chem. Soc., 2003,125, 4018-4019.

92. Sunden H., Ibrahem H., Eriksson L., Cordova A., "Direct Catalytic Enantioselective Aza-Diels-Alder Reactions", Angew. Chem.Int. Ed, 2005, 44, 4877-4880.

93. Liu H., Cun L. F., Mi A., Jiang Y. Z., Gong L. Z., "Enantioselective Direct Aza Hetero-Diels-Alder Reaction Catalyzed by Chiral Bransted Acids", Org. Lett., 2006, 8, 6023-6026.

94. Qetinkaya В., Gumriikgii I., Lappert M.F., Atwood J.L., Shakir R., "Lithium and sodium 2,6-di-tert-butylphenoxides and the crystal and molecular structure of Li(OC6H2Me-4-But2-2,6)(OEt2).2", J. Am. Chem. Soc. 1980,102, 2086-2088.

95. Brussee J., Roos E. C., van der Gen A., "Bio-organic synthesis of optically active cyanohydrins and acyloins", Tetrahedron Lett., 1988, 29, 4485-4488.

96. Manickam G., Sundararajan G., "A new C2-symmetric heterobimetallic complex as a promoter for asymmetric Michael addition reactions", Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 2271—2278.

97. G. Shanthi, P. T. Perumal, "Triphenyl Phosphonium Perchlorate-Catalyzed Imino Diels-Alder Synthesis of Azabicyclo2.2.2.octan-5-ones", Synthetic Commun., 2005, 35,1319-1327.