Получение оптически активных гетероциклических соединений и фосфонатов путем металлокомплексного асимметрического гидрирования с участием лигандов фосфитного типа тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Озолин, Дмитрий Владимирович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2015
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук
На правах рукописи
ОЗОЛИН ДМИТРИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ
ПОЛУЧЕНИЕ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ФОСФОНАТОВ ПУТЕМ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНОГО АСИММЕТРИЧЕСКОГО ГИДРИРОВАНИЯ С УЧАСТИЕМ ЛИГАНДОВ ФОСФИТНОГО ТИПА.
02.00.03 — Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
21 окт 2015
Москва—2015
005563451
005563451
Работа выполнена в Лаборатории стереохимии сорбционных процессов Федерального государственного бюджетного учреждения науки
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова
Российской академии наук
(ИНЭОС РАН)
Научный руководитель: Любимов Сергей Евгеньевич
доктор химических наук, ученый секретарь ИНЭОС РАН
Официальные оппоненты: Васильев Андрей Александрович
доктор химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории тонкого органического синтеза им. И.Н. Назарова Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской академии наук
Михель Игорь Сергеевич
кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории новых физико-химических проблем Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина Российской академии наук
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное
учреждение пауки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук
Защита диссертации состоится «01» декабря 2015 г. в 11.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Федеральном государственном учреждении науки Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, ул. Вавилова, д. 28.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан « № •»(/£• 2015 года
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 002.250.01, кандидат химических наук
Ольшевская В.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность темы.
Гетероциклические соединения - лидирующий класс органических соединений по числу веществ, обладающих лекарственными свойствами. В последнее время актуальной задачей медицинской химии стала замена синтетических рацемических гетероциклических соединений на оптически активные. Это связано с возможным отрицательным воздействием на организм пациента одного из присутствующих в рацемате энантиомеров. Одним из привлекательных подходов к получению хиральных гетероциклических соединений является каталитическое металле комплексное гидрирование циклических прохиральных иминов. Данный способ одностадиен, не требует высоких загрузок катализатора и использует дешевый молекулярный водород. Вместе с тем, гетероциклические соединения сами по себе являются лигандами в силу наличия электронодонорых атомов, таких как азот, что может приводить к насыщению вакантных орбиталей каталитического металла и дезактивации процесса гидрирования. Кроме того, в случае ароматических гетероциклов при гидрировании происходит невыгодная потеря ароматичности. В последнее время была проделана огромная и успешная работа по использованию хиральных фосфиновых лигандов в гидрировании широкой серии прохиральных гетероциклов. Тем не менее, синтез фосфиновых лигандов достаточно сложен, многостадиен и требует совершенной техники обращения с чувствительными реагентами, что отражается на стоимости данных соединений. Использованию значительно более доступных лигандов фосфитного типа в гидрировании гетероциклических соединений уделено мало внимания, что делает актуальным расширенное исследование применимости данных лигандов в процессе получешш хиральных гетероциклов.
С другой стороны, значительный интерес представляют оптически активные фосфонаты, являющиеся важным классом фосфорорганических соединений, известных своей биологической активностью. В частности, многие представители 1-арилэтилфосфонатов используются как компоненты противовоспалительных препаратов и лекарственных средств для борьбы с нарушениями метаболизма кальция в организме человека. Способы получения 1-арилэтилфосфонатов в энантиомерно обогащенном виде весьма ограничены и включают в себя энантиоселективное метилирование производных бензилфосфоновой кислоты и фотоперегруппировку Арбузова оптически активных 2-(1-фенилэтокси)-1,3,2-диоксафосфоринанов. Данные способы требуют использования стехиометрического количества хиральных соединений или особых, трудных в обращении реагентов. Более эффективным подходом является каталитическое асимметрическое металлокомплексное гидрирование
соответствующих прохиральных 1-арилвинилфосфонатов. На данный момент существует ограниченное количество примеров успешного асимметрического гидрирования таких олефинов с использованием фосфиновых лигандов, а применению в данной реакции лигандов фосфитного практически не уделено внимания.
Цель работы.
Применение лигандов фосфитного типа в реакции катализируемого иридием асимметрического металлокомплесного гидрирования прохиральных гетероциклических соединений и фосфонатов.
Научная новизна и практическая ценность работы.
Осуществлено тестирование серии хиральных лигандов фосфитного типа в 1г-катапизируемом гидрировании гетероциклических соединений. Выявлено, что использование гидрохлорида 2-метилхинолина в качестве субстрата для реакции гидрирования позволяет повысить энантиоселективность (до 65%) по сравнению с гидрированием свободного основания. Представлен новый подход к получению антидепрессанта Пиразндол (8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-1#-пиразино[3,2,1-Д]карбазол) в энантиомерно обогащенной форме. Впервые осуществлено асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование 2-метютиндола с использованием хиральных лигандов фосфитного типа. Показано, что добавление молекулярного иода к катализатору обеспечивает значительное повышение конверсии и энантиоселективности (до 80%) реакции. Осуществлено гидрирование диэтил-1-фенилвинилфосфоната в хлористом метилене и сверхкритическом С02 на фосфитных и амидофосфитном лигандах. Найдено, что оптимальным предкатализатором для гидрирования диэтил-1 -фенилвшшлфосфоната является [1г(СОО)2]ВАКР (по сравнению с [Гг(СОЦ)2С1]2 и (ДЬ(СОВ)2]Вр4). Проведено асимметрическое 1г-катализируемое восстановительное аминирование кетонов с использованием лигандов фосфитного типа. В случае использования ацетофенона в качестве субстрата удалось добиться высокой конверсии и хорошей энантиоселективности (до 71%). Впервые показана эффективность использования смеси лигандов фосфитого типа с трифенилфосфином в реакции 1г-катализируемого восстановительного аминирования. Показано, что данный подход открывает доступ к одностадийному получению ценных биологически активных тетрагидро-1Я-карбазол-1-аминов со значительным энантиомерным обогащением (до 90%).
Использованные методы.
Состав и строение полученных соединений и продуктов реакции гидрирования подтверждены современными физико-химическими методами: спектроскопией ЯМР па ядрах 31Р, |3С, 'Н, а также элементным анализом. Энантиомерный избыток продуктов каталитических реакций определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральных стационарных фазах.
Апробация работы.
Основные результаты работы были представлены на "VI Молодежной конференции ИОХРАН", Россия, Москва, 2014 и на конференции "Химия элементоорганических соединений и полимеров", Россия, Москва, 2014.
Публикации.
Основное содержание работы изложено в 7 статьях в рецензируемых российских и иностра1шых журналах и тезисах 2 докладов на конференциях.
Структура и обьем диссертации.
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 120 источников. Работа изложена на 103 страницах, содержит 13 таблиц, 16 рисунков и 48 схем.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
1. Асимметрическое 1г-катализпрусмое гидрирование гетероциклических соединений.
1.1. Асимметрическое гидрпровапие производных 2-метилхинолина.
1,2,3,4-Тетрагидроизохинолины являются структурными блоками, входящими в состав многих природных и синтетических биологически активных соединений, и находят широкое применс1ше в фармацевтической и агрохимической промышленности. Одним из наиболее эффективных подходов к получению хиральных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов является асимметрическое металлокомплексное гидрирование соответствующих прохиральных хинолипов. На данный момент существует большое количество эффективных каталитических систем асимметрического гидрирования хинолинов, однако большинство из них основано на комплексах переходных металлов с фосфинопыми лигандами. Более доступные фосфитные лиганды нашли лишь ограниченное применение для данной цели.
Одностадийным взаимодействием фосфорилирующего реагента 1 с 4-бензилпипсридином был получен новый амидофосфитный лиганд 1Л (Схема 1).
+ 2 HN
О?
Схема 1.
Эффективность амидофосфитного лиганда L1 первоначально была исследована в 1г-катализируемом гидрировании 2-метилхинолина 2 (Схема 2) в органических растворителях при 20 "С. Катализаторы формировали in situ исходя из Pr(COD)Cl]2.
ML
N Me н2. обработка 3 н основанием
, N Me 4 ПГС!"
Схема 2.
Было выяснено, что при мольном соотношении 1гЛ, = 1/2 наилучшие значения конверсии и энантиоселективпости достигнуты в хлористом метилене (Таблица 1, опыты 1-3). Снижение мольного соотношения 1г/Ь до 1/1 негативно сказывается на конверсии и эпантиомериом избытке продукта реакции 3 (Таблица 1, ср. опыты 3 и 4). В целях поиска возможностей улучшения получаемых результатов к катализатору был добавлен молекулярный иод. При этом во всех растворителях наблюдается увеличение значений как конверсии, так и энантиомерного избытка продукта реакции (Таблица 1, ср. опыты 1-3 и 5-7). Стоит отметить, что добавление иода к катализатору приводит к обращению абсолютной конфигурации получаемого продукта. Этот эффект, вероятно, можно связать с изменением структуры металлокомплекса, которое обусловлено переходом каталитических частиц 1г(1) в 1г(Ш) при взаимодействии с иодом, и что наблюдалось ранее для аналогичных катализаторов с фосфиновыми лигандами. Недавно была продемонстрирована возможность повышения энантиомерного избытка при 1г-катализируемом гидрировании гетероциклических соединений с участием фосфиновых и фосфитных лигандов с привлечением в качестве добавки гидрохлоридов аминов. В качестве таковой нами был выбран гидрохлорид пиперидина. В самом деле, энантиомерные избытки продукта реакции оказались выше по сравнению с каталитическими результатами, полученными без добавок (Таблица 1, ср. опыты 1-3 и 8-10), однако наблюдается потеря активности катализатора В целях повышения конверсии реакционная температура была поднята с 20 до 50 °С. При этом наблюдался как закономерный
4
рост конверсии, так и значений энантиомерного избытка продукта реакции (Таблица 1, опыты 11-13). Последний интересный факт можно связать с обратимым переносом НС1 с пиперидина на атом азота 2-метилхинолина, что и способствует увеличению селективности процесса.
Таблица 1. Асимметрическое Ir-катализируемое гидрирование 2-метилхинолина 2 (давление Н2 = 35 атм, t = 24 ч).
Опыты Катализатор Растворитель Добавка T,°C Конверсия, % ее, %
1 fIr(COD)Cll2/4H ТГФ - 20 32 2 (S)
2 Rr(COD)Cn2/4Ll ТОЛУОЛ - 20 37 4(5)
3 [Ir(COD)Cll2/4Ll CH,C12 - 20 48 18(5)
4 [Ir(COD)Cll2/2Ll CH2C12 - 20 36 5 (S)
5 fIr(COD)Cll2/4Ll ТГФ ь 20 100 20 (Я)
6 (lr(COD)Cl]2/4Ll толуол h 20 62 10 (R)
7 Pr(COD)Cl]2/4Ll сн2с12 h 20 100 30 (R)
8 iIr(COD)Clh/4Ll ТГФ c5hi0n*hc1 20 6 4(5)
9 [Ir(COD)Cll2/4Ll толуол c5h10n*hci 20 25 15 OS)
10 Rr(COD)Cll2/4Ll сн2с12 C,H,0N*HC1 20 30 30(5)
И fIr(COD)Cll2/4Ll ТГФ C5H|0N*HC1 50 32 38(5)
12 [Tr(COD)Cll2/4Ll толуол c5h10n*hci 50 49 35(5)
13 fIr(COD)Cll2/4Ll сн2с12 C5H,oN*HC1 50 57 51(5)
Далее было решено более детально исследовать влияние природы лигандов фосфитного типа на процесс гидрирования 2-метилхинолина 2. Первоначальные эксперименты с участием лигапдов фосфитного типа L2-LS (Рисунок 1) были проведены в CH2CI2 при 55 атм Н2 и 20 °С с использованием катализаторов, приготовленных in situ из 0.5 мольн. % [Ir(COD)Cl]2 и соответствующего хиралыюго лиганда (Схема 2).
Рисунок 1.
По истечении 20 часов количественная конверсия наблюдалась только в случае
монодентатного лиганда 1,4 (Таблица 2, опыты 1-4). Однако во всех этих случаях
5
энантиоселективность была низкой. Добавление 10 мольн. % иода оказало позитивный эффект на энантиоселективность (Таблица 2, опыты 5-8), причем имело место обращение абсолютной конфигурации получаемого продукта. Добавление 10 мольн. % гидрохлорида пиперидина позволило повысить энантиомерный избыток в случае лиганда Ь2, однако конверсия оказалась ниже (Таблица 2, см. опыты 1, 5 и 9). Лиганды Ь3-Ь5 обеспечили низкую конверсию и энантиоселективность (Таблица 2, опыты 10-12). В гидрировании 2-метилхгаюлина 2 была также протестирована каталитическая система [1г(СОО)2]ВАКР/Ъ2 (Таблица 2, опыт 13), однако значения конверсии и энантиоселективности также остались низкими.
Таблица 2. Асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование 2-метилхинолина 2 (Р Н2 = 55 атм, Т = 20 "С, 1 = 20 ч).
Опыты Катализатор Растворитель Добавка Конверсия, % ее, %
1 fIr(COD)Cll2/2L2 CH2C12 - 38 п cs)
2 [Ir(CODJCl]2/2L3 CH2C12 - 18 8(5)
3 fIr(COD)Cl]2/4L4 CH2C12 - 100 0
4 Pr(COD)Cl]2/2L5 CH2C12 - 56 2 (S)
5 fIr(COD)Cl]2/2L2 CH2C12 h 85 35 (R)
6 fIr(COD)Cll2/2L3 CH2C12 h 68 15 (R)
7 Pr(COD)Cl]2/4L4 CH2C12 h 54 4 (R)
8 Pr(COD)Cl]2/2L5 CH2C12 h 100 20 (Я)
9 Pr(COD)Cl]2/2L2 CH2CI2 C5H10N*HC1 15 39 (S)
10 Pt(COD)C1]2/2L3 CH2C12 c5h10n*hci 10 27 (S)
11 Pr(COD)Cll2/4L4 CHjCh C5HioN*HC1 42 0
12 Pr(COD)Cl]2/2L5 CH2C12 C5H,ON*HC1 1 _
13 Pr(COD)l2BARF/L2 CH2C12 C5H,oN*HC1 18 10(5)
Недавно было показано, что получать 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины путем 1г-катализируемого асимметрического гидрирования с высокой энантиоселективностыо можно, если использовать в качестве субстратов соли соответствующих предшественников. В связи с этим нами была проведена серия опытов по гидрированию гидрохлорида 2-метилхинолина 4 (Схема 2). При использовании катализатора, полученного in situ исходя из 0.5 мольн. % [Ir(COD)Cl]2 и лиганда L2, в СН2С12 гидрирование не протекало вовсе (Таблица 3, опыт 1). В протонных растворителях, таких как МеОН и ЕЮН, по истечении 20 ч реакция протекала медленно, и к тому же продукт получался с низкой энантиоселективностыо (5-12%) (Таблица 3, опыты 2,3). Значительно повысить скорость процесса позволило его проведение в смеси CH2Cl2/EtOH (Таблица 3, опыт 4). Это, вероятно, связано с достаточной растворимостью субстрата и катализатора в данной смеси. С целью выявления влияния температуры и увеличения скорости прохождения реакции температура была повышена до 50 "С, за 6 часов была достигнута конверсия 53% и увеличилась энантиоселективность (Таблица 3, опыт 5).
Использование в данных оптимизированных условиях лигандов ЬЗ-1.5 позволило добиться уже 75% конверсии и 62% энантиоселективности (Таблица 3, опыты 6-8). Замена этанола на метанол или 2-пропанол в случае лиганда Ь5, показавшего наилучший результат, привела к снижению значений конверсии и энантиоселективности (Таблица 3, опыты 9 и 10). Проведение гидрирования гидрохлорида 2-метилхинолина 4 с использованием лигандов Ь4, 1,5 и [1г(ССШ)2]ВА11Б в качестве предкатализатора позволило еще увеличить конверсию по сравнению с [1г(СОО)С1]2 и достигнуть достаточно высокой энантиоселективности (Таблица 3, опыты 7,8 и 11,12). Увеличение реакционного времени с 6 до 12 ч позволило провести гидрирование гидрохлорида 2-метилхинолина 4 количественно и получить целевой продукт 3 с 64% ее при использовании катализатора на основе [1г(СОО)2]ВАКР и лиганда Ь4 (Таблица 3, опыт 13).
Таблица 3. Асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование гидрохлорида 2-метилхинолина 4 (Р Н2 = 55 атм).
Опыты Катализатор Растворитель Т,°С 1,4 Конверсия, % ее, %
1 Г1г(СОБ)С112/21Л СН2С12 20 20 0 -
2 Г1г(СОО)С1Ъ/2Ь2 МсОН 20 20 18 5(5)
3 [1г(СОО)С112/2Ь2 ЕЮН 20 20 22 12 (5")
4 Рг(СОБ)С112/2Ь2 СН2С12/ЕЮН 20 20 40 16(5)
5 Г1г(СОО)СЦ2/21Л СН2С12/ЕЮН 50 6 53 22 (5>
6 [Гг(СОП)С112/2ьз СН2С12/ЕЮН 50 6 42 31 СТ
7 Рг(СОО)С1]2/4Ь4 СН2С12/ЕЮН 50 6 60 60(5)
8 Рг(СОО)С1]2/2Ь5 СН2С12/ЕЮН 50 6 75 62(5)
9 [1г(СОО)С112/2Ь5 СН2С12/Ме0Н 50 6 46 41(5)
10 г1г(СОП)СЦ2/21,5 СН2С12/(РЮН 50 6 44 30(5)
11 Рг(СОВ)21ВАИР/2Ь4 СН2С12/ЕЮН 50 6 72 65(5)
12 Г1г(СОО)21ВА1ШЬ5 СН2С12/ЕЮН 50 6 86 50(5)
13 Г1г(СОП)21ВА1Ш21Л СН2С12/ЕЮН 50 12 100 64(5)
Нами также было проведено гидрирование серии замещенных гидрохлоридов 2-метилхинолинов 5а-с (Схема 3) в смеси СН2С12/ЕЮН с использованием катализатора на основе [Гг(СОО)2]ВЛЯК и лиганда Ь4 (Таблица 4). В данном случае также были достигнуты высокие значения конверсии и энантиоселективности. Стоит отметить, что гидрохлорид хинолипа 5с, содержащего электроноакцепторный атом фтора, показал меньшую энантиоселективность по сравнению с остальными субстратами.
«V4! 1г/Ь
Н2, обработка* Ж
5 ^а- «снованием ^^Н
5а-Я = Ме 5Ь-Я = ОМе 5с-Л = Р
Схема 3.
Таблица 4. Асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование гидрохлоридов 2-метилхинолина 5а-с (Р Н2 = 55 атм, Т = 50 °С, I = б ч).
Опыты Субстрат Растворитель Конверсия, % ее, %
1 5а СН2С12/ЕЮН 75 64(5)
2 5Ь СН2С12/ЕЮН 71 65(5)
3 5с СН2С12/ЕЮН 80 58(5)
Таким образом, использование гидрохлорида 2-метилхинолина 4 в реакции асимметрического 1г-катализируемого гидрирования в присутствии лигацдов фосфитного типа позволяет достигать большей энантиоселективности и конверсии по сравнению с гидрированием свободного основания 2 даже в присутствии добавок иода и гидрохлорида пиперидина.
1.2. Асимметрическое гидрирование 8-метил-2,4,5,6-тетраг11дро-1Н-ппразино
[3,2,1-Д]карбазола.
Пиразидол (8-метил-2,3,За,4,5,6-гексагидро-1Я-пиразино[3,2,1-Д]карбазол 8, Схема 4) является эффективным антидепрессантом, обратимым ингибитором моноаминоксидазы типа А. Пиразидол проявляет активирующее действие у пациентов с апатическими, энергическими депрессиями и седативное действие у пациентов с ажитировапными состояниями. В определенной мере Пиразидол обладает также ноотропной активностью и улучшает познавательные (когнитивные) функции. Его молекула обладает хиральным центром, однако препарат до сих пор применяется в рацемической форме. Многообещающим подходом к его получению в энантиомерно обогащенной форме является металлокомплексное асимметрическое гидрирование соответствующего прохирального пиразинкарбазола 7.
Нами была исследована эффективность амидофосфитного лиганда Ы в 1г-катализируемом асимметрическом гидрировании 8-метил-2,4,5,б-тетрагидро-1Я-пиразино[3,2,1-Д-]карбазола 7 в 8-метил-2,3,За,4,5,6-гексагидро-Ш-пиразино[3,2,1-у'Л"]карбазол 8 (Схема 4). При использовании катализатора, сформированного м ¡Ни исходя из [1г(СОО)С1]2, была достигнута
умеренная конверсия, а энантиоселективность наблюдалась только в хлористом метилене (Таблица 5, опыты 1-3). Привлечение иода и гидрохлорида пиперидина в качестве добавок позволило увеличить активность катализатора, однако энантиоселективность процесса понизилась (Таблица 5, ср. опыты 3 и 4-5). Использование в качестве предкатализатора [1г(С01))2]ВЛКГ позволило добиться количественной конверсии за 24 ч и получить 22% ее (Таблица 5, опыты 6, 7). Введение добавок иода и гидрохлорида пиперидина, к сожалению, негативно сказалось на конверсии и энантиоселективности процесса с данным катализатором (Таблица 5, опыты 8, 9).
Схема 4.
Таблица 5. Асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование 8-метил-2,4,5,б-тетрагидро-1Я-пиразино[3,2,1-Д]карбазола 7 (Р Н2 = 35 атм, Т = 20 °С, I = 24 ч).
Опыты Катализатор Растворитель Добавка Конверсия, % ее, %
1 ПГ(СОО)СЦ2/41Л ТГФ - 34 0
2 [1г(СОБ)С1]2/4Ы толуол - 38 0
3 Г1Г(СОО)СЦ2/4Ы СН2С12 - 49 17
4 (1Г(СОО)С112/4Ы СН2С12 Ь 62 10
5 [ТГ(СОО)СЦ2/4Ы СН2С12 С,Н10К*НС1 70 0
6 [Гг(СОО)2]ВАЫ721Л СН2С12 - 100 22
7 Г1г(СОО)21ВАШ2Ы толуол - 100 10
8 [1г(СОО)2]ВА1Ш21Л СН2С12 64 14
9 Г1г(СООЫВА1Ш21Л СН2С12 С5Н,0К*НС1 37 0
При гидрировании карбазола 7 с использованием лигандов Ь2-Ь5 по истечению 20 ч количественная конверсия наблюдалась в случае лигандов ЬЗ и 1,5, в то время как лиганды Ь2 и Ь4 оказались менее эффективными (Таблица 6, опыты 1-4). Кроме того, во всех случаях энантиоселективность оказалась низкой. При использовании в качестве иридиевого предшественника [1г(СОО)2]ВАИК в случае лигандов Ь4 и Ь5 была достигнута количественная конверсия, а в случае лиганда Ь4 достаточно хорошее значение энантиомерного избытка (Таблица 6, опыты 5-8). Данный лиганд был также испытан в гидрировании гидрохлорида 8-метил-2,4,5,6-тетрап1дро-1//-пиразино[3,2,1-_/А]карбазола 9 (Схема 4). Хорошая конверсия наблюдалась как в чистом ЕЮН, так и в смеси СН2С12/ЕЮН (Таблица 6, опыты 9-11). Стоит отметить, что в чистом СН2С12 субстрат 9 показал низкую растворимость. Кроме того, значения энантиоселективности, полученные при гидрировании гидрохлорида 9, оказались ниже, чем в случае гидрирования карбазола 7 в виде свободного основания. При использовании лиганда Ь5
в гидрировании 9 в смеси СН2С12/ЕЮН наблюдалась количественная конверсия и 21% ее (Таблица 6, опыт 12).
Таблица 6. Асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование 8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-1Я-пиразн(ю[3,2,1-у'^]карбазола 7 и его гидрохлорида 9 (Р Н2 = 55 атм, Т = 20 °С, I = 20 ч).
Опыты Катализатор Субстрат Растворитель Конверсия, % ее, %
1 Г1г(СОО)СЦ2/2Ь2 7 СН2С12 15 "(-)
2 Рг(СОЭ)С1]2/2ЬЗ 7 СН2С12 100 15 (-)
3 ПГ(СОО)С112/4Ь4 7 СН2С12 68 5 (-)
4 РГ(СОО)С1]2/2Ь5 7 СН2С12 100 5 (-)
5 [1г(СОП)21ВАМ;/Ь2 7 СН2С12 25 Ю(-)
6 [1Г(СОО)21ВАКР/ЬЗ 7 СН2С1, 53 15 (-)
7 РГ(СОО)2]ВАКРУ2Ь4 7 СН2С12 100 42(-)
8 [ТГ(СОВ)21ВАКР/Ь5 7 СН2С1, 100 13(-)
9 РГ(СОО)21ВАМУ2Ь4 9 СН2С12 8 З(-)
10 РГ(СОО)2]ВА1Ш21_,4 9 ЕЮН 55 4 (-)
11 РГ(СОП)21ВАЯРУ2Ь4 9 СН2С12/ЕЮН 86 Ю(-)
12 Рг(СОО)21ВАШ</Ь5 9 СН2С12/ЕЮН 100 2К-)
Таким образом, впервые была показана возможность асимметрического гидрирования 8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-1Я-пиразино[3,2,1-Д]карбазола 7 на металлокомплексных катализаторах с количественным выходом на аптидепрессант Пиразидол в энантиомерно обогащенном виде.
1.3. Асимметрическое гидрирование 2-метилпндола.
Ивдолины и их производные также известны своей биологической активностью. Некоторые соединения используются в качестве противогипертонических препаратов, нейропротекторов, противораковых средств. Существует достаточное количество способов получения индолинов, одпако примеры их синтеза в энантиомерно чистом виде весьма ограничены. Одним из многообещающих подходов к получению хиральных индолинов является каталитическое металлокомплексное гидрирование прохиральных индолов, тем не менее, наиболее достойные результаты в металлокомплексном асимметрическом гидрировании были получены только при использовании в качестве субстратов прохиральных индолов, содержащих М-защитные группы. Недавно появились первые работы, демонстрирующие возможность асимметрического гидрирования незащищенных индолов с привлечением комплексов палладия с фосфиновыми лигандами при условии добавления эквимолярного по отношению к субстрату количества хиральной камфорсульфоновой кислоты. Применение же
лигандов фосфитного типа в асимметрическом гидрировании индолов ограничивается единственным примером гидрирования ТУ-защищенных индолов.
Первоначально гидрирование 2-метилиндола 10 было проведено с использованием димерного [1г(СОГ))С1]2 в качестве предкатализатора с применением хиральных амидофосфитного Ь6 и фосфитного Ь7 лигшщов (Схема 5).
При использовании ЕЮН в качестве растворителя за 24 ч не удалось наблюдать конверсию субстрата, хлористый метилен позволил получить лишь следовые количества продукта в рацемическом виде на обоих лигандах (Таблица 7, опыты 1-4). При добавлении гидрохлорида пиперидина значения конверсии, полученные на лигандах Ь6 и \Л, оказались крайне невысокими, а энантиоселективность не превысила 10% ее (Таблица 7, опыты 5-8). Использование в качестве добавки иода в случае катализатора, содержащего лигапд РфРКоэ (Ьб, Схема 5), позволило получить 60% конверсию в гидрировании 10 в среде СН2С12, а также 41% энантиомерный избыток продукта реакции 11 (Таблица 7, опыт 9). В этих же условиях фосфитный лиганд Ь7 не предоставил конверсию субстрата 10 (Таблица 7, опыт 10). Замена растворителя на ЕЮН позволила добиться заметной конверсии в случае обоих лигандов (Таблица 7, опыты 11 и 12). При этом более высокие конверсию и энантиоселективность обеспечил амидофосфитный лиганд Ьб. Нами также был испытал другой иридиевый предшественник - [Тг(ССЮ)2]ВАВЕ — однако катализаторы, сформированные на основе дашгого иридиевого предшественника и лигандов Ьб и Ь7, оказались не активны по отношению к субстрату 10 в этаноле и СН2С12 без добавок, а также в этаноле в присутствии добавки гидрохлорида пиперидина (Таблица 7, опыты 13-16). Тем не менее, использование того же катализатора на основе [1г(ССШ)2]ВЛТ?р и лиганда Ь6 в этаноле с добавлением иода позволило, хоть и не значительно, повысить конверсию 10 по сравнепию с [Тг(СОП)С1]2 без изменения значения энантиомерного избытка продукта 11 (Таблица 7, ср. опыты 11 и 17), а в случае лиганда Ь7 - повысить энантиоселективность до 70% (Таблица 7, ср. опыты 12 и 18).
Ьб Р1рРЬсв
1Л
Схема 5.
Повышение температуры с 20 до 40 °С в случае катализатора на основе [Тг(СОО)2]ВЛГи: и амидофосфитного лиганда Ьб позволило осуществить гидрирование 10 количественно за 20 часов с сохранением энантиоселективности процесса на высоком уровне — 80% (Таблица 7, ср. опыты 17 и 19).
Таблица 7. Асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование 2-метилиндола 10 (Р Н2 = 55 атм, Т = 20 "С, г = 24 ч).
Опыты Катализатор Растворитель Добавка Конверсия, % ее, %
1 [Ir(COD)Cl]2/4L6 EtOH - 0 -
2 [Ir(COD)Cl]2/4L7 EtOH - 0 -
3 Pr(COD)Cll2/4L6 CH,C1, - 9 0
4 Pr(COD)Cl]2/4L7 CH2C12 - 6 0
5 Pr(COD)Cl]2/4L6 CH2C12 c5h10n*hci 17 5 (R)
6 [Ir(COD)Cll2/4L7 CH2C12 C5HioN*HC1 0
7 Pr(COD)Cll2/4L6 EtOH c5h,0n*hci 15 10 (R)
8 Pr(COD)Clb/4L7 EtOH c5h10n*hci 10 4 (R)
9 [Ir(COD)Cl]2/4L6 CH2C12 h 60 41 (R)
10 [Ir(COD)Cll2/4L7 CH2C12 h 0
11 Pr(COD)Cl]2/4L6 EtOH h 50 80 (R)
12 Pr(COD)Cl]2/4L7 EtOH h 41 60 (R)
13 Pr(COD)2lBARF/2L6 EtOH - 0 -
14 Pr(COD)2lBARF/2L7 EtOH - 0 -
15 Pr(COD)2lBARF/2L6 CH2C12 - 0
16 Pr(COD)2lBARF/2L6 EtOH c5h10n*hci 0 .
17 [Ir(COD)2lBARF/2L6 EtOH h 56 80 (R)
18 Pr(COD)2]BARF/2L7 EtOH h 40 70 (R)
19a [Ir(COD)2]BARF/2L6 EtOH h 100 80 (R)
а — Т = 40 °С, t = 20 ч.
В гидрировании 2-метилиндола 10 нами был также протестирован целый ряд лигандов фосфитного типа: L4 (Рисунок 1) и L8-L10 (Рисунок 2). При использовании катализаторов, приготовленных in situ из 0.5 мольн. % Pr(COD)Cl]2 и соответствующего лиганда, в EtOH по истечении 12 ч умеренная конверсия наблюдалась только в случае лиганда L10 (Таблица 8, опыты 1-4). Использование добавки 10 мольн. % иода оказало позитивный эффект на конверсию и энантиоселективность (Таблица 8, опыты 5-8). Стоит отметить, что наилучшие результаты были получены при использовании лигандов L4 и L10. При использовании катионного иридиевого каталитического прекурсора Pr(COD)2]BARF во всех случаях без добавления иода были получены очень низкие значения конверсии (Таблица 8, опыты 9-12). Однако простое добавление иода привело не только к существенному увеличению конверсии, но и к получению достаточно хороших значений энантиоселективности (Таблица 8, опыты 1316). Нами также был проведен дополнительный скрининг растворителей, при этом было выявлено, что использование в качестве растворителя ТГФ или спиртов: CF3CH2OH, МеОН, /12
РЮН приводит к получению меньших значений энантиоселективности и конверсии, чем при использовании этанола (Таблица 8, опыты 16-20). При снижении температуры реакции с 50 до 20 °С в случае лиганда L10 по истечении 24 ч наблюдалось снижение конверсии и энантиоселективности по сравнению со значениями конверсии и энантиоселективности, полученными при проведении гидрирования 10 при 50 °С (Таблица 8, ср. опыты 16 и 21).
Рисунок 2.
Таблица 8. Асимметрическое Ir-катализируемое гидрирование 2-метилиндола 10 (Р Н2 = 35 атм, Т = 50 °С, t = 12 ч).
Опыты Катализатор Растворитель Добавка Конверсия, % ее, %
1 ' rir(COD)Clh/4L8 EtOH - 0 -
2 fIr(COD)Cl]2/4L4 EtOH - 0 -
3 [Ir(COD)Cl]2/4L9 EtOH - 0 -
4 fIr(COD)Cll2/4L10 EtOH - 34 ИСТ
5 flr(COD)Cll2/4L8 EtOH ь 5 0
6 fTr(COD)Clh/4L4 EtOH ь 65 47 (S)
7 fIr(COD)Cl]2/4L9 EtOH Ъ 48 6(5)
8 flr(COD)Cll2/4L10 EtOH h 51 43(5)
9 [Tr(COD)2lBARF/2L8 EtOH - 4 -
10 ÍIr(COD)2lBARF/2L4 EtOH - 3 -
11 f!r(COD)2]BARF/2L9 EtOH - 5 -
12 rir(COD)2lBARF/2L10 EtOH - 7 -
13 |Tr(COD)2lBARF/2L8 EtOH h 62 48(5)
14 |lr(COD)2lBARF/2L4 EtOH h 62 55(5)
15 [Ir(COD)2]BARF/2L9 EtOH h 72 72(5)
16 fIr(COD)2]BARF/2L10 EtOH h 100 80(5)
17 fIr(COD)2]BARF/2L10 CF3CH2OH 12 15 50(5)
18 [Ir(COD)2lBARF/2LlÜ MeOH h 85 62(5)
19 fTr(COD)2]BARF/2L10 i-PrOH h 22 10(5)
20 fTr(COD)2lBARF/2L10 ТГФ h 77 40(5)
1 21* rir(COD)2]BARF/2L10 EtOH h 17 60(5)
а — Т = 20 °С, t = 24 ч.
Таким образом, нами было впервые проведено успешное 1г-катализируемое асимметрическое гидрировашк 2-метилиндола 10 с использованием лигандов фосфитного типа. Показано, что достижению количественной конверсии и больших значений энантиоселективности способствует добавление молекулярного иода к катализатору, а оптимальным растворителем является этанол.
3.2. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование диэт11л-1-финилв11нилфосфоната.
Среди многочисленных фосфорорганических соединений, известных своей биологической активностью, многие представители 1-арилэтилфосфонатов используются как компоненты противовоспалительных препаратов и лекарственных средств для борьбы с нарушениями метаболизма кальция в организме человека. Перспективным способом получения энантиомерно обогащенных фосфонатов является металлокомплексное стереоселективное гидрирование прохиральных непредельных фосфонатов. В настоящий момент в данном процессе были апробированы иридиевые, родиевые и рутениевые катализаторы с фосфиновыми лигандами. Недавно было показано, что хиральные фосфиты и амвдофосфиты позволяют добиваться высокой конверсии и энантиоселективности не только в органических растворителях, но и в альтернативных реакционных средах. Одной из наиболее перспективных сред является сверхкритический диоксид углерода в силу своей доступности, пожарпой и экологической безопасности.
Первоначальные опыты по гидрированию диэтил-1-фенилвинилфосфоната 12 (Схема б) были осуществлены в хлористом метилене, являющемся оптимальным растворителем для ИЬ-катализируемого гидрирования непредельных субстратов с участием лигандов фосфитного типа.
Схема 6.
В качестве катализаторов были выбраны системы из родиевого прекурсора [ИЬ(СОП)2]ВР4 и известных лигандов Ь7 (Схема 5), 1.8 (Рисунок 2) и Ы1 (Рисунок 3).
Рисунок 3.
При давлении водорода в 50 атм и мольном соотношении субстрата к катализатору 1/100 (1УК.Ь = 2/1) была достигнута количественная конверсия для всех лигандов за 8 часов, однако во всех случаях продукты реакций были получены в виде рацемических смесей
14
(Таблица 9, опыты 1-3). Нами было предложено изменить родиевый металлокомплексный предшественник на иридиевый - [1г(СОО)С1]2. При использовании каталитических систем на основе [1г(СОО)С1]2 и лигандов Ь7, Ь8 и 1,11 конверсия оказалась ниже (13-51%), однако продукт уже оказался нерацемическим (Таблица 9, опыты 4-6). Стоит отметить, что в данном случае амидофосфитный лиганд 1,8 позволяет добиваться большей конверсии и энантиоселективности по сравнению с фосфитным лигандом 1Л1, а наихудший результат имел место в случае фосфита 1,7 с трифторэтильным заместителем. Нами также был использован иридиевый предшественник [Гг(СОО)2]ВАКР, который в сочетании с двумя эквивалентами лиганда в СН2С12 позволил значительно увеличить энантиомерный избыток (Таблица 9, опыты 7-9) по сравнению с |1г(СОП)С1]2.
Таблица 9. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование диэтил-1-фенилвинил фосфоната 12 (Т = 60 "С, I = 8 ч).
Опыты Катализатор Растворитель Р Н2, атм Конверсия, % ее, %
1 [Ю1(аШ)21ВР4/2Ь8 СН2С12 50 100 0
2 [И1(СОО)2]ВР4/21Л1 СН2С12 50 100 0
3 [ЬЯ1(СОО)2]ВР4/2Т7 СН2С12 50 100 0
4 |Тг(СОП)С112/4Ь8 СН2С12 50 51 39(5)
5 |Тг(СОО)С112/4Ы1 СН2С12 50 30 7(5)
6 [1г(СОО)С112/41Л СН2С12 50 13 5(£)
7 [1г(СОВ)2]ВЛКР/2Ь8 СН2С12 50 44 54(5)
8 [1г(СОО)2]ВАКР/2Ы1 СН2С12 50 21 33(5)
9 Г1г(СОО)21ВАШ2Ь7 СН2С12 50 15 6(5)
10 [Тг(СОО)21ВАШ2Ь8 скС02 120 атм' 25 68 51(5)
11 [1г(СОП)21ВА1Ш21Л1 скС02 120 атм" 25 19 5(5)
12 Г1г(СОО)21ВАКБ/2Ь7 скС02 120 атм" 25 51 0
13 Рг(СОО)2]ВАНБ/2Ь8 скС02 200 атм" 25 38 60(5)
14 [1г(СОО)21ВА1Ш21Л1 скС02 200 атм* 25 33 7(5)
15 Рг(СОО)21ВАШУ2Ь7 скС02 200 атма 25 19 0
16 Г1г(СОП)21ВАКР/2Ь8 скС02 250 атма 25 39 48(5)
17 Г1г(СОО)21ВАШ2Ь11 скС02 250 атм" 25 37 3(5)
18 Пг(СОО)21ВА11Р/2Ь7 скС02 250 атм" 25 35 5(5)
19 [1г(СОО)21ВАМУ2Ь8 скС02 250 атм" 50 38 62(5)
20 [1г(СОП)21ВАЫ721Л1 скС02 250 атм" 50 30 13(5)
21 Г1г(СОП)21ВАЫ721,7 скС02 250 атм" 50 29 о
а - общее давление.
Использование катализаторов, сформированных в хлористом метилене с последующим удалением растворителя в вакууме, в скС02 позволило повысить скорость прохождения реакции и, в ряде случаев, энантиоселективность. Так, при 25 атм Н2 и общем давлении в 120 атм и 60 "С максимальная конверсия составила 68%, а энантиоселективность 51% в случае амидофосфита 1,8 (Таблица 9, опыт 10) за 8 часов. Фосфитные лиганды 1,7 и 1Л1 продемонстрировали значительно меньшую энантиоселективность и конверсию (Таблица 9,
15
опыты 11 и 12). Увеличение общего давления до 200 атм выявило интересные закономерности (Таблица 9, опыты 13-15). Так, большая конверсия и энантиоселективность наблюдается при использовании амидофосфитного лиганда L8, фосфит L11 определяет получете более низкой конверсии и энантиоселективности, а лиганд L8 приводит к рацемическому продукту с наименьшей конверсией среди данных лигандов. Повышение общего давления с 200 до 250 атм при использовании того же (25 атм) давления водорода привело к получению близкой конверсии на всех использованных лигандах, однако значительно большую конверсию определил амидофосфит L8 (Таблица 9, опыты 16-18). Изучение влияния повышенного (50 атм) давления водорода показало, что наибольшее значение энантиоселективности 62% опять наблюдается на амидофосфитном лигацде L8, фосфиты L7 и L11 показывают меньший энантиомерный избыток и конверсию (Таблица 9, опыты 19-21).
Таким образом, нами осуществлен первый пример гидрирования диэтил-1-фенилвинилфосфоната 12 в хлористом метилене и скС02 на фосфитных и амидофосфитном лигандах. Показано, что катализаторы, полученные на основе [Rh(COD)2]BF4 приводят к рацемическому продукту, а применение [Ir(COD)2]BARF позволяет добиваться большей энантиоселективности по сравнению с [Ir(COD)Cl]2. Выявлено, что амидофосфитный лиганд L8 позволяет добиваться большей конверсии и энантиоселективности не только в хлористом метилене, но и скС02, по сравнению с фосфитным лигандом L11, а наименьший результат показывает фосфит L7 с акцепторным трифторэтильным заместителем.
3.3. Прямое асимметрическое Ir-катализируемое восстановительное аминирование.
Одной из наиболее ценных в прикладном плане реакций асимметрического гидрирования является получение аминов из прохираяьных иминов в силу возможности выхода напрямую или косвенно к важным препаратам медицинского назначения. Однако процесс наработки прохиральных иминов требует продолжительного кипячения соответствующих кетонов и первичных аминов с последующей разгонкой или перекристаллизацией малоустойчивых к гидролизу продуктов реакции. Новым альтернативным подходом к получению хиральных аминов является прямое восстановительное аминирование кетонов, заключающееся в гидрировании иминов, непосредственно формируемых в реакторе в присутствии водоотнимающих агентов. На данный момент существует ряд примеров успешного проведения асимметрического металлокомплеспого восстановительного аминирования с преминением фосфиновых лигандов, однако в литературе полностью отсутствуют примеры применения лигандов фосфитного типа в данном типе превращений.
Первоначально нами исследовано прямое восстановительное аминирование модельного субстрата - ацетофенона 14 - анилином 15а (Схема 7) с использованием в качестве предкатализатора [1г(ССШ)С1]2 в сочетании с амидофосфитным хиральным лигандом ¡'¡рРИоэ (Ь6, Схема 5).
т
15 16
15а - И.1 = Н, Ы2 = Н 15Ь - Я1 = Н, Я1 = Ме 15с - Я1 = Ме, Я1 = Н
Схема 7.
В случае применения СН2С12 в присутствии ЫагБОд в качестве осушающего реагента не наблюдалось конверсии исходных соединений (Таблица 10, опыт 1). Применение в качестве добавки молекулярного иода привело к продукту с небольшим выходом (Таблица 10, опыт 2). Использование Т1(0-/-Рг)4 как водоотнимающего агента не позволило получить желаемый продукт реакции (Таблица 10, опыт 3). В то же время простое добавление иода к последней каталитической системе позволило добиться уже 73% конверсии и получить амин с 42% ее (Таблица 10, опыт 4). Использование другого иридиевого предшественника - |1г(СОО)2]ВЛКР — дало меньшую конверсию и энантиоселективность по сравнению с [1г(СОП)С1]2 (Таблица 10, ср. опыты 4 и 5). Стоит отметить, что данный факт полностью противоположен результатам, полученным в гидрировании иминов на основе ацетофенона с использованием лиганда Р1рРЬо5 (Ьб). Замена растворителя на бензол позволила добиться уже практически полной конверсии и повысить энантиоселективность (Таблица 10, опыт 6). Снижение температуры с 50 до 20 °С привело к значительной потере конверсии, а также падению энантиоселективности (Таблица 10, опыт 7).
С высокой конверсией реакция протекает при использовании в качестве аминов 2- или 4-метиланилинов (15Ь и 15с) (Таблица 10, опьггы 8 и 9). При этом в случае 2-метиланилина наблюдается наибольшая энантиоселективность.
Таблица 10. 1г-кагалнзируемое прямое асимметрическое восстановительное аминирование ацетофенона (Р Н2 = 35 атм, 1 = 8 ч).
Опыт Катализатор Растворитель Амин Добавка Конверсия, % ее, %'
1 [1г(С00)СЦ2/4Ь6 СН2С12 15а Ка2Я04 0 -
2 Рг(СОО)С112/4Ь6 СН2С12 15а Ка2504,12 6 0
3 РГ(СОО)С1]2/41,6 СН2С12 15а 'П(0-/-Рг)4 0 -
4 [1Г(СОО)С1]2/4Ь6 СН2С12 15а П(0-/-Рг)4,12 73 42 (Д)
5 РГ(СОО)21ВАШ2Ь6 СН2С12 15а Т!(0-/-Рг)4,12 60 31 (К)
6 РГ(СОО)СЦ2/4Ь6 бензол 15а Т!(0-;-Рг)4,12 96 61 (Д)
Т РГ(СОО)СЦ2/4Ь6 бензол 15а Т1(0-/-Рг)4,12 2 50 (Д)
8 РГ(СОО)СП2/4Ь6 бензол 15Ь Т1(0-/-Рг)4,12 98 55 (-)
9 Рг(СОО)СЦ2/4Ь6 бешол 15с Т!(0-;-РГ)4, 12 91 7Н-)
"-Т = 20 °С.
Тетрагидро-1//-карбазол-1-амины известны своей высокой активностью в ингнбированни мнкобактерий туберкулеза, в профилактике гепатита С, а также в лечении атипичной пневмонии. Существует ряд иных близких по структуре соединений, проявляющих высокую биологическую активность. Одним из обещающих подходов к получению хиральных тетрагидро-Ш-карбазол-1-аминов могло бы быть прямое одностадийное асимметрическое металлокомплексное восстановительное аминирование соответствующих кетонов.
Первоначально нами было проведено тестирование серии лигандов фосфитного типа Ь4 (Рисунок 1), 1,6 (Схема 5), Ь8 и Ь9 (Рисунок 2) в реакции прямого асимметрического восстановительного аминирования 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1//'-карбоазол-1-она 17 бензиламином (Схема 8) в бензоле при 50 °С с использованием [1г(СОО)С1]2 как иридиевого предшественника и 'П(0-/-Рг)4 в качестве водоотнимающего агента (Таблица 11, опыты 1-4).
Схема 8.
Были получены невысокие значения конверсии и селективности. При добавлении иода к катализатору наблюдалось существенное увеличение знантиомерного избытка в случае лиганда Ь9 (Таблица 11, опыты 5-8). Лигапд 1Д обеспечивающий наибольшее значение знантиомерного избытка в бензоле, был испытан в восстановительном аминировании 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1//-карбозол-1-она 17 в других растворителях: СН2С12, этилацетате и ТГФ, однако при этом были получены либо соизмеримые, либо несколько метшие значения конверсии и энантиоселективности (Таблица 11, опыты 9-11). Использование в качестве водоотнимающего агента молекулярных сит- ЗА, которые активно применяются в
18
восстановительном аминировании с участием фосфиновых лигапдов, не привело к получению продукта реакции (Таблица 11, опыт 12). Увеличение температуры реакции до 60 СС и использование водоотнимающего агента Т1(0-/-Рг)4 несколько увеличило конверсию, однако значения энантиомерного избытка снизились (Таблица 11, опыты 13-14). Дальнейшее повышение температуры до 70 °С привело к подавлению селективности процесса (Таблица 11, опыты 15-16).
Таблица 11. 1г-катализируемое прямое асимметрическое восстановительное аминирование 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбозол-1-она 17 бензиламином (Р Н2 = 90 атм, 1 = 8 ч).
Опыты Катализатор Растворитель Добавка Т,°С Конверсия, % ее, %
1 [1г(СОО)С1Ь/4Ь6 бензол Т1(0-1-Рг)4 50 45 34(+)
2 Г1г(СОО)С112/4Ь8 бензол "П(0-/-Рг)4 50 21 12(+)
3 [1г(СОО)СЦ2/4Ь9 бензол Т1(0-1-Рг)4 50 35 17(+)
4 Пг(СОБ)С112/4Ь4 бензол Т!(0-/-Рг)4 50 32 26(+)
5 [1г(СОВ)СЦ2/4Ь6 бензол Т!(0-/-Рг)4, 12 50 68 8(+)
6 [1г(СОО)С1]2/4Ь8 бензол Т1(0-г-Рг)4,12 50 14 17(+)
7 Пг(СОБ)С112/4Ь9 бензол 'П(0-/-Рг)4,12 50 18 40(+)
8 [1г(СОО)С112/4Ь4 бензол Т1(0-/-Рг)4,12 50 15 -
9 [1г(СОО)С112/4Ь9 СН2С12 Т1(0-/-Рг)4,12 50 17 9(+)
10 Г1г(СОО)С112/4Ь9 ЕЮАс Т1(0-/-Рг)„, 12 50 16 36(+)
11 Г1г(СОО)СП2/4Ь9 ТГФ ТКО-/-Рг)4,12 50 20 38(+)
12 (1г(СОО)С1]2/4Ь9 бензол сита ЗАа 50 0 -
13 [1г(СОВ)С1]2/4Ь9 бензол Т1(0-г-Рг)4 60 40 15(+)
14 [1г(СОП)С112/4Ь9 бензол Т1(0-/-Рг)4,12 60 36 25(+)
15 [1г(СОО)С112/4Ь9 бешол ТКО-('-Рг)4 70 48 0
16 ]Тг(СОО)С1Ь/41,9 бензол Т!(0-/-Рг)4,12 70 42 4(+)
"-200 мг.
В целях возможной оптимизации результатов была испытана комбинация двух разных лигандов при центральном атоме металла в комштексе-катализаторе. Данный подход известен в родий-катапизируемом гидрировании, позволяя в ряде случаев увеличивать как конверсию, так и энантиоселективность. Кроме того, известен удачный пример применения гетерокомбинации двух различных монодентатных лигандов в асимметрическом 1г-катализируемом гидрировании хинолинов. Действительно, совместное использование монодентатных лигандов Ь4, Ь8 и Ь9 со стерически объемным трифенилфосфином позволило значительно повысить энантиоселективность (до 78% ее) при проведении реакции в бензоле при 50 °С (Таблица 12, опыты 1-3). Интересно, что комбинирование «смепшшых» катализаторов с добавлением иода привело к значительно меньшим значениям конверсии и энантиоселективности (Таблица 12, опыты 4-6). Кроме того, во всех случаях наблюдается обращение абсолютной конфигурации продукта реакции по сравнению с опытами без добавления иода. Замена бензола на ТГФ
практически не влияет на энантиоселективность, а добавление иода снижает конверсию и энантиоселективность (Таблица 12, опыты 7 и 8). Увеличение температуры реакции с 50 до 70 °С позволило немного увеличить конверсию, однако селективность процесса снизилась (Таблица 12, опыты 9 и 10). Нами также было проведено тестирование эквимолярных добавок других ахиральпых лигандов: трифенилфосфита и триэтилфосфита в смеси с лигандом 1,8, но были получены продукты либо в виде рацемата, либо с предельно низкой энантиоселективностью (Таблица 12, опыты 11, 12). Использование комплексов, содержащих комбинацию двух различных хиральных амидофосфитов (1,8+1,9) в составе одного катализатора, привело к намного более низким результатам по сравнению с полученными на комплексах с каждым из двух лигандов в отдельности (ср. опыт 13 Таблицы 12 и опыты 1, 2 Таблицы 11). Однако гетерокомбинация 1,8 н трифенилфосфина в бензоле при 50 °С с увеличением продолжительности эксперимента с 8 до 24 часов привела к неожиданному результату: энантиоселективность возросла с 78 до 90% ее с одновременным повышением конверсии. Возможно, это связано с динамическим изменением структуры каталитической частицы в ходе реакции, например, координацией формируемого продукта реакции, являющегося Л'-лигандом.
Таблица 12. 1г-катализируемое прямое асимметрическое восстановительное аминирование 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбозол-1-она 17 бензиламином с использованием «смешанных» катализаторов (Р 112 = 90 атм, Т = 50 °С, I = 8 ч).
Опыты Катализатор Растворитель Добавка Конверсия, % ее, %
1 [1г(СОО)СЦ2/2Ь8,2РРЬ, бензол Т1(0-/-Рг)4 45 78 (-)
2 Г1г(СОО)С1Ь/2Ь9,2РРЬ3 бензол Т1(0-/-Рг)4 32 58 (-)
3 ПГ(СОО)С112/2Ь4,2РРЬ3 бензол ТКО-/-Рг)4 30 63(-)
4 [Тг(СОО)С1] 2/2Ь8,2РРИ3 бензол Т1(0-/-Рг)4,12 16 Ю(+)
5 [1Г(СОО)СП2/21,9,2РР11З бензол Т1(0-/-Рг)4,12 24 29 (+)
6 РГ(СОО)С1]2/2Ь4,2РРЬ3 бензол И(0-/-Рг)4,12 28 5 (+)
7 РГ(СОВ)СЦ2/2Ь8,2РРЬ3 ТГФ Т1(0-/'-Рг)4 35 78 (-)
8 РГ(СОО)С112/2Ь8,2РРЬ3 ТГФ Т1(0-/-Рг)4,12 22 б(-)
9" РГ(СОО)СП2/2Ь8,2РРЬ3 бензол ТКО-/-Рг)4 55 70 (-)
10" Г1Г(СОО)С112/2Ь8,2РРЬ3 бензол Т1(0-/-Рг)4,12 49 4 (-)
11 [1Г(СОП)С112/2Ь8,2Р(ОРЬ)3 бензол "П(0-/-Рг)4 30 0
12 РГ(СОО)СЦ2/2Ь8,2Р(ОЕ03 бензол Т!(0-/-Рг)4 15 5 (+)
13 [Ь(СОО)СП2/2Ь8,21,9 бензол Т1(0-/-Рг)4 7 0
146 [1Г(СОО)С112/2Ь8,2РРЬЗ бегоол Т!(0-/-РГ)4 75 90(-)
" — Т = 70 °С; '-1 = 24 ч.
Нами также было проведено восстановительное аминирование б-мстнл-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбазол-1-она 17 2-фенилэтиламином в бензоле. В этом случае удалось провести реакцию с высоким значением энантиомерного избытка и хорошей конверсией
20
(Таблица 13, опыт 1). В ТГФ значения конверсии и энантиоселективности были близкими (Таблица 13, опыт 2).
Таблица 13. 1г-катализируемое прямое асимметрическое восстановительное аминирование 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбозол-1-она 17 2-фенилэтиламином (Р Н2 = 90 атм,Т = 50°СЛ = 24ч).
Опыты Катализатор Растворитель Добавка Конверсия, % ее, %
1 Пг(С00)С1Ь/2Ь8.2РРЬз бензол "П(0-/-Рг)4 55 8Н-)
2 Рг(СОО)С112/21Д2РРЬ3 ТГФ ТКО-/-Рг)4 50 79(-)
Таким образом, нами впервые показана возможность использования амидофосфитных лигандов в реакции асимметрического прямого восстановительного амшшрования кетонов. В случае использования ацетофенона в качестве субстрата удалось добиться высокой конверсии и хорошей энантиоселективности. Впервые показана возможность эффективного использования смеси хиральных лигандов фосфитого типа в сочетании с трифенилфосфином в реакции 1г-катализируемого восстановительного аминироватм. Данная гетерокомбинация лигандов в комплексе обеспечивает значительное повышение энантиомерного избытка продукта реакции по сравнению с применением индивидуальных хиральных лигандов, а также открывает доступ к одностадийному получению цепных биологически активных тетрагидро-1 //-карбазол-1 -аминов с очень значительным энантиомерным обогащением (до 90%).
Проведенные исследования еще раз продемонстрировали чрезвычайно сложную зависимость целевых параметров асимметрического металлокомплексного катализа реакции гидрирования - конверсии субстрата и энантиомерной чистоты продукта - от таких факторов как природа центрального атома металла, структура хирального лигавда, используемый растворитель, температура и длительность реакции, давление водорода, добавки иода или гидрохлоридов аминов и многие другие. Кроме закономерного повышения конверсии с температурой, влияние остальных факторов остается трудно предсказуемым. Только обширный эмпирический скрининг приводит к нахождению оптимальных, перспективных для практики условий получения целевых биологически активных гетероциклов и фосфонатов в оптически активном виде.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.
1. Проведено асимметрическое 1г-катализируемое гидрирование 2-метилхинолина в формах свободного основания и гидрохлорида в присутствии лигандов фосфитного типа. Показано, что использование гидрохлорида позволяет достигать большей энантиоселективности и конверсии по сравнению с гидрированием свободного основания даже в присутствии добавок иода и гидрохлорида пиперидина.
2. Впервые показана возможность асимметрического гидрирования 8-метил-2,4,5,6-тетрагидро-1-//-пиразиноГЗ,2,1-у^]карбазола на металлокомплексных катализаторах с выходом на антидепрессант Пиразидол в энантиомерно обогащепном виде.
3. Проведено успешное 1г-катализируемое асимметрическое гидрирование 2-метилиндола с использованием лигандов фосфитного типа. Показано, что достижению больших значений конверсии и энантиоселективности способствует добавление молекулярного иода к катализатору.
4. Осуществлен первый пример гидрирования непредельных фосфонатов в среде хлористого метилена и скС02 на фосфитных и амидофосфитном лигандах. Показано, что катализаторы, полученные на основе |ДЬ(СОО)21Вр4, приводят к рацемическому продукту, а применение [1г(СОБ)2]ВА11Р позволяет добиваться большей энантиоселективности по сравнению с [1г(СОВ)С1]2.
5. Впервые показана возможность использования амидофосфитных лигандов в реакции прямого асимметрического восстановительного аминирования кетонов. В случае использования ацетофенона в качестве субстрата удалось добиться высокой конверсии и хорошей энантиоселективности.
6. Показана возможность эффективного использования смеси лигандов фосфитого типа в сочетании с трифенилфосфином в реакции 1г-катализируемого восстановительного аминирования. Данный подход обеспечивает значительное повышение энаптиомерного избытка продукта реакции по сравнению с применением гомокомбинации хиральных лигандов, а также открывает доступ к одностадийному получению ценных биологически активных тетрагидро-1//-карбазол-1-аминов с очень значительным энантиомерным обогащением.
Основные результаты изложены в следующих публикациях:
1. Синтез нового амидофосфштюго лиганда и его применение в асимметрическом Ir-катализируемом гидрировании гетероциклических соединений, С. Е. Любимов, Д. В. Озолин, Л. А. Павлов, И. Н. Федорова, В. С. Вележева, В. А. Даванков, Изв. РАН, Сер. хим., 2013, 6, 14051408.
2. The use of phosphite-lype ligands in the Ir-catalyzed asymmetric hydrogénation of heterocyclic compounds, S. E. Lyubimov, D. V. Ozolin, P. Yu. Ivanov, A. Melman, V. S. Velezheva, V. A. Davankov, Chirality, 2014, 26, 56-60.
3. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование 2-метилиндола с участием лигапдов фосфитного типа, Д. В. Озолин, С. Е. Любимов, В. А. Даванков, Изв. АН Сер. Хим., 2014, 10, 2399-2401.
4. Asymmetric Ir-catalyzed hydrogénation of 2-methylindole using phosphite-type ligands., S. E. Lyubimov, D. V. Ozolin, V. A. Davankov, Tet. Lett., 2014, 55, 3613-3614.
5. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование диэтил-1-фенилвинилфосфоната в органических растворигелях и сверхкритическом диоксиде углерода с участием лигандов фосфитного типа, Д. В. Озолшг, С. Е. Любимов, В. А. Даванков, Изв. АН, Сер. Хим., 2014, 3, 693-695.
6. Катализируемое иридием асимметрическое восстановительное аминирование кетонов с участием амидофосфштюго лиганда, С. Е. Любимов, Д. В. Озолин, П. Ю. Иванов, К. Б. Майоров, В. С. Вележева, В. А. Даванков, Изв. АН, Сер. Хим., 2015, 2, 318-321.
7. Применение смесей лигандов в асимметрическом Ir-катализируемом восстановительном аминировании 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбазол-1-она, С. Е. Любимов, Д. В. Озолин, А. А. Павлов, П. Ю. Иванов, К. Б. Майоров, В. С. Вележева, В. А. Даванков, Б. В. Никоненко, Изв. АН, Сер. Хим., 2015,7, 1591-1594.
8. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование гетероциклических соединений и фосфонатов с участием лигандов фосфитного типа, Д. В. Озолин, С. Е. Любимов, VI молодежная конференция ИОХРАН, Москва, 16-17 апреля 2014 г., стр. 234-235.
9. Асимметрическое металлокомплексное гидрирование гетероциклических соединений с участием лигандов фосфитного типа, Д. В. Озолин, С. Е. Любимов, В. А. Даванков, Химия элементоорганических соединений и полимеров, Москва, 8-9 сентября 2014 г., стр. 206.
Подписано в печать:
28.09.2015
Заказ № 10897 Тираж - 75 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
