Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании производными (S)-аминокислот

Груздев, Дмитрий Андреевич

Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании производными (S)-аминокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Груздев, Дмитрий Андреевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании производными (S)-аминокислот»

Автореферат диссертации на тему "Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании производными (S)-аминокислот"

На правах рукописи

005018832

Груздев Дмитрий Андреевич

Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании производными (5)-аминокислот

02.00.03 - Органическая химия

3 МАЙ 2072

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург 2012

005018832

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

Краснов Виїсгор Павлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Сосновских Вячеслав Яковлевич

(Институт естественных наук УрФУ, г. Екатеринбург)

кандидат химических наук, доцент Кудрявцев Константин Викторович (Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, г. Москва)

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ФГБУН Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук, г. Москва

Защита состоится «14» мая 2012 года в 15е0 на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 в ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

Отзывы на автореферат в двух экземплярах, заверенные гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», ученому секретарю совета университета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 374-04-58. E-mail: orgchem@mail.ustu.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УрФУ.

Автореферат разослан «12» апреля 2012 года. Объявление о защите диссертации и автореферат диссертации «12» апреля 2012 г. размещены на официальном сайте ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»: http://urfu.ru и направлены для размещения в сети Интернет Министерством образования и науки Российской Федерации по адресу: referat_vak@mon.gov.ru

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с.

Т.А. Поспелова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Энантиомерно чистые хиральные амины являются ключевыми полупродуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, хиральных катализаторов, реагентов для разделения оптических изомеров и др. Стереоконфигурация соединений является важным показателем, оказывающим влияние на избирательность протекания химических процессов и проявляемую биологическую активность. Разработка рациональных путей получения индивидуальных стереоизомеров хиральных аминов представляет значительный интерес.

Кинетическое разделение (КР) в ходе ацилирования является одним из важнейших современных подходов к получению оптически чистых аминов и их производных из рацематов. В последнее время существенное развитие получили методы КР рацемических аминов с использованием хиральных ацилирующих реагентов. Однако одной из проблем, ограничивающих использование метода КР, является невозможность предсказать стереохимический результат процесса, основываясь на структуре амина и разделяющего агента. Поэтому исследование КР рацемических аминов с использованием асимметрических ацилирующих реагентов, направленное как на поиск новых эффективных разделяющих агентов, так и на выявление закономерностей, определяющих результат процесса, является весьма актуальным.

Целью работы являлось исследование факторов, определяющих стереохимический результат кинетического разделения рацемических аминов под действием ацилирующих агентов; поиск оптимальных реагентов и условий, позволяющих получать индивидуальные энантиомеры гетероциклических аминов с высокой оптической чистотой.

Научная новизна. Впервые в качестве хиральных ацилирующих агентов исследованы хлорангидриды ряда ЛГ-фталоил-, ЛГ-нафталоил- и А^-сульфонил-®-аминокислот. Выявлены структурные факторы, обуславливающие стерео-селективность ацилирования гетероциклических аминов, предложены и оптимизированы подходы к получению индивидуальных энантиомеров гетероциклических аминов, основанные на методе КР. В результате изучения реакции ацилирования аминов хлорангидридом Лг-фталоил-(5)-фенилаланина получены свидетельства в пользу синхронного механизма замещения при карбонильном атоме хлорангидрида.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения энантиомерно чистых гетероциклических аминов: 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохино-лина, 2,3-дигидро-3-метил-4#-[1,4]бензоксазина, 2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4#-[ 1,4]бензоксазина, 2-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2-метил-б-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Показано, что хлорангидриды ЛГ-фталоил-(5)-амино-кислот являются эффективными хиральными ацилирующими агентами для КР гетероциклических аминов. Предложен метод и разработана технология получения (5)-2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4//-[1,4]бензоксазина с выходом до 60% и оптической чистотой не менее 99,8%, пригодного для получения субстанции препарата левофлоксацин.

Апробация работы. По теме диссертации опубликованы 1 обзор, 3 статьи в

Выражаю искреннюю благодарность д.х.н. Г.Л. Левнт за ценные консультации, постоянную поддержку и помощь в проведении исследований.

научных журналах, 1 статья в сборнике. Материалы диссертации представлены на 4 международных (Санкт-Петербург, Россия, 2009; Мисхор, Украина, 2010; Железноводск, Россия, 2011; Казань, Россия, 2011) и 4 российских (Суздаль, 2009; Екатеринбург, 2010, 2011; Новосибирск, 2010) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых работ, проводимых в ИОС им. И .Я. Постовского УрО РАН по теме: «Разработка регио- и стереоселективных методов для целенаправленного синтеза веществ, способных взаимодействовать с биологическими мишенями» (Тема гос. per. № 01.2.00 950745), по программе Президиума РАН № 21 «Фундаментальные науки - медицине» (проект «Биологически активные гетероциклы для нужд медицины»); в рамках работ по госконтракту № 02.522.12.2011; в рамках проекта РФФИ (грант № 10-03-00084), а также в рамках федеральной программы по поддержке ведущих научных школ (грант НШ 5505.2012.3) и Уральского отделения РАН (грант 12-П-3-1030).

Структура и объём работы. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы (280 наименований). Объём работы 193 страницы машинописного текста. В главе 1 представлен аналитический обзор по КР рацемических аминов в реакциях ацилирования. Экспериментальная часть диссертации приведена в главе 5.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 2. Синтез исходных соединений, разделяющих агентов и продуктов кинетического разделения

В качестве объектов для КР использованы рацемические амины: 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1), 2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазин (2), 2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазин (3), 2-метил-б-фтор-1,2,3,4-тетра-гидрохинолин (4), 2,3-дигидро-2-метилиндол (5), ЛГ-бут-2-иланилин (6) и 2-метил-пиперидин (7).

1 2 3 4 5 6 7

В качестве хиральных ацилирующих агентов использованы хлорангидриды Ы-защищённых аминокислот. Производные аминокислот занимают особое место среди соединений, использующихся для изучения процессов КР. Они разнообразны по строению, многие из них доступны в энантиомерно чистом виде. Введение Ы-защитных групп позволяет получить на их основе большой набор хиральных ацилирующих агентов. Для защиты аминогруппы аминокислот нами использованы фталоильная, нафталоильная, метансульфонильная и иара-толуолсульфонильная группы.

2.1. Получение исходных ТУ-защищённых аминокислот и разделяющих агентов

Л^-Фталоил-(5)-аминокислоты 8-15 синтезированы по известным методикам. //-Нафталоил-(5)-аланин (16) и ^-нафталоил-(5)-фенилаланин (17) получены' в результате нагревания аминокислот с 1,8-нафталевым ангидридом в ДМСО или пиридине. Для подтверждения оптической чистоты производных 16, 17, исходя из (К5)-аланина и (й)-фенилаланина, были получены соединения гас-16 и еп(-П и

проведено сравнение времён удерживания энантиомеров 16 и 17 [ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе (ХНФ)]. Оптическая чистота кислот 16 и 17 составляла > 99%.

о о

_0_

68-90% И

он

а) или б) НгЫ^СООН

8-15

Ру или DMSO, Д 60-85%

8: Я = Вп; Э: Я = РЬ; 10: Я = р-021\1-С6Н4-СН2;

11: Я =р-МеО-С6Н4-СН2; 12: Я = /Рг; 13: Я = ?Ви;

14: Я = СН2/'Рг; 15: Я = СН2сНех

Условия: а) РЫЬМСООВ, №2СОЭ1 Н20,1 комн. б) РМЮ, ЫЕ13 (0,1 экв.),'толуол, 4

М-Тозил-'и /У-мезил-(5)-фенилаланин (18, 19) получены сульфонилированием фенилаланина с выходами 75 и 57%, соответственно. Получение ААметилированных производных 20, 21 осуществлено действием метилиодида на соединения 18 или 19 в водном растворе ИаОН (выход 55 и 43%, соответственно).

н2м^соон

•st

.О Na ОН (2 экв.)

Н20

0^0

,соон

Ме1 (1,1 экв.)

0,5 М NaOH, 65-70 °С

Ме

о^о :

18,19 20,21^0

18, 20: Я = 4-Ме-С6Н4; 19, 21: И = Ме

Разработаны методы синтеза хлорангидридов Л^-защищённых аминокислот 2336 действием оксалилхлорида на кислоты 8-21 в присутствии каталитических количеств ДМФ, позволяющие получать хиральные ацилирующие агенты с высоким выходом.

PGN^JL, R

ОН

(С0С1)г (2-5 экв.)

pgn^X

растворитель ;

22-36

22: R = Ме, PG = Phth; 23: R = Bn, PG = Phth; 24: R = Ph, PG = Phth; 25: R = 4-O2NC6H4CH2, PG = Phth; 25: R = 4-MeOC6H4CH2, PG = Phth; 27: R = <Pr, PG = Phth; 28: R = ffiu, PG = Phth; 29; R = ,Bu, PG = Phth; 30: R = сНехСНг, PG = Phth; 31: R = Me, PG = Naphth; 32: R = Bn, PG = Naphth; 33: R = Bn, PG = Tos; 34: R = Bn, PG = Ms; 35: R = Bn, PG = Tos, Me; 36: R = Bn, PG = Ms, Me

Хлорангидриды А'-фталоил- и А^-сульфонил-(5)-аминокислот стабильны при выделении и хранении; они могут быть очищены перекристаллизацией. Хлорангидриды Дг-нафталоил-(5)-аланина (31) и ЛГ-нафтапоил-(5>фенилаланина (32) чрезвычайно чувствительны к действию влаги, содержащейся в атмосфере и в растворителях.

Для KP использовали хлорангидриды 22-36 с содержанием основного вещества не менее 98% по данным спектроскопии ЯМР [Н.

2.2. Получение амидов - продуктов кинетического разделения

KP рацемических аминов в ходе диастереоселективного ацилирования хлорангидридами оптически активных кислот приводит к образованию смесей диастереомеров амидов, а непрореагировавший амин становится энантиомерно

обогащенным. Для каждой из исследованных пар амин-хлорангидрид в результате ацилирования в CH2CI2 при +20 °С (соотношение реагентов 2:1) были получены диастереомерные смеси амидов 37-81, которые разделяли кристаллизацией или хроматографически. (5,5)-Диастереомеры амидов 37-39, 42, 44-48, 53, 64, 75, 80 и (й,5)-амиды 79, 81 выделены из продуктов КР после единственной перекристаллизации в диастереомерно чистом виде (de >97%). Диастереомерно чистые (Я,5)-амиды 38, 39, (ад-амиды 40, 41, 49, 50, 57, 61, 67, 69, 71-74, 76-78 получены встречным синтезом из оптически чистых аминов 1-3.

, Д" 0-Л"

x-^NPWtl NPhth

(S,S>-37-54

37:R = Me;X=CH2 38: R = Bn; X = CH2 39: R = Ph; X = СНг 40: R = p-02N-C6H,CH2; X = 41: R = p-MeO-C6H4CH2; X ■■ 42: R = ¡Pr, X = CH2 43: R = íBu: X = СH2 44: R = CftyPr; X = CH2 45:R = cHexCH2;X = CH2

'Me (R.S)- 37-54

46: R = Me; X = O 47: R = Bn; X = O 48: R = Ph; X = O CH2 49: R = p-OjN-Cf.H^CHj; X = O ■CH2 50; R = р-МєО-СеН4СН2; X = O 51: R = Рг, X = O 5ZR = /Bu,X = 0 53: R = СН2/Рп X = O 54: R = cHexCH2; X = O

XXv

X^4,eNPhth X_J..,MeNPh«h

(S.S)-55-66 (R,S>55-6S

55: R = Me; X = O; Y = F

56: R = Bn; X = O; Y = F

57: R = Ph; X = O; Y = F

58: R = p-02N-C6H4CH2; X = O; Y = F

59: R = p-MeO-C6H4CH2; X = O; Y = F

60: R = ІРг; X = O; Y = F

61: R = ÍBu; X = O; Y = F

62: R = CH2/Pr; X = O; Y = F

63: R = cHexCH2; X = O; Y = F

64: R = Bn; X = CH2; Y = H

65: R = CH2flPr; X = CH2; Y = H

(ЗД-53

(ад-64

Рис. 2.1. Структура молекул (S,S)-38, (S,S)-53 и (ЭД-64 по данным РСА

Абсолютная конфигурация амидов определена методом РСА, исходя из известной конфигурации хирального центра в ацильном фрагменте, а также на основе данных ВЭЖХ об энантиомерном составе непрореагировавших аминов. Структуры соединений (ЗД-38, (ЗД-53, (5,5)-64, (ЗД-66, (ЗД-74 и (Л,5)-81 представлены на рис. 2.1 и 2.2.

Полученные соединения охарактеризованы набором физико-химических методов (температура плавления, удельное вращение, времена удерживания на ВЭЖХ, данные спектроскопии ЯМР 'Н, |9Р, °С, РСА, элементного анализа, хроматомасс-спектрометрии). В случае (¿'.^-амидов 38, 40, 41, 49 и 50 проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР !Н и 13С на основании Ю экспериментов 'Н-13С НБСЗС и НМВС. Подобраны условия определения диастереомерного состава амидов методами ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР и энантиомерного состава аминов методом ВЭЖХ на ХНФ.

В ЯМР 'Н спектрах амидов 37-81, зарегистрированных при комнатной температуре в различных дейтерированных растворителях, наблюдается уширение резонансных сигналов атомов водорода гетероциклического фрагмента аминов. Сигналы в спектрах ЯМР, зарегистрированных при 100 °С в ДМСО-ё6, являются узкими и хорошо разрешёнными, что позволяет количественно оценить диастереомерный состав амидов. Наиболее характерными сигналами, позволяющими судить о соотношении диастереомеров амидов, являются сигналы протонов при атоме С" ацильного фрагмента и при хиральном атоме углерода во фрагменте амина.

А* ^А"

Х^Ч МарМИ , ШарМИ

(5,5)-66-71

'Me (R,S)-66-71

66: R = Me; X = CH2; Y = H 67: R = Bn; X = CH2; Y = H 68: R = Me; X = O; Y = H 69: R = Вп; X = O; Y = H 70: R = Me; X = O; Y = F F

Me (S.S)-72-81

71: R = Bn; X

-Kl

= H; PG = Tos; X = CH2; Y = H = H; PG = Tos;X = 0;Y = H = H;PG = Tos;X = 0; Y = F 75: R = H; PG = Ms; X = CH2; Y = H 76: R = H; PG = Ms; X = O; Y = F

72: R = 73: R = 74: R =

■ O; Y Y-

77: R 78: R 79: R 80: R 81: R

Me (R.S)-72-81

= Me; PG = Tos; X = CH2; Y = H • Me; PG = Tos; X = O; Y = H ^ Me; PG = Tos; X = O; Y = F ^ Me; PG = Ms; X = CH2; Y = H : Me; PG = Ms; X = O; Y = F

(ЗД-66

(S,S)-74

(R,S)-8i

Рис. 2.2. Структура молекул (ЗД-66, (5,5)-74 и (R,S)-Sl по данным РСА

Глава 3. Кинетическое разделение рацемических аминов хлорангидридами N-защищённых аминокислот

Ацилирование проводили при мольном соотношении амин-хлорангидрид 2:1 и начальной концентрации амина 0,1 M в различных растворителях при +20 или -20 °С. Диастереомерный избыток (de) образующихся амидов определяли методом ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР. Энантиомерный избыток (ее) непрореагировавших аминов определяли методом ВЭЖХ на ХНФ. Исходя из величин de и ее, рассчитывали конверсию (С) исходного рацемата и фактор селективности (л) по формуле Кагана: С= [eem„H/(eeau„„+dea„m)]x 100%; s = ]п[(ЬС)х(1-есама„)]/1п[(1-С)х(1+ееам„„)].

3.1. Кинетическое разделение хлорангидридами А,-фталонл-(5)-аминокислот 3.1.1. Кинетическое разделение 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2,3-дигидро-3-метил-4//-[1,4]бе113оксазина

Проведено исследование КР при ацилировании аминов 1 и 2 хлорангидридами 22-24 в различных инертных растворителях (толуол, бензол, CH2CI2, MeCN, диэтиловый эфир) при разной температуре.

Во всех случаях при ацилировании аминов 1 и 2 хлорангидридами 22-24 в условиях КР наблюдалось преимущественное образование (£5)-диастереомеров амидов, а в непрореагировавших аминах - преобладание (Я)-энантиомеров.

Наибольшая конверсия и стереоселективность ацилирования амина 1 хлор-

ангидридами Л'-фталоил-(5)-аланина (22) и Лг-фталоил-(5)-фенилаланина (23) при +20 °С наблюдалась в СН2С12 и MeCN; 5 составлял 4,6; 8,0 и 8,9, соответственно (табл. 3.1). При использовании менее полярных растворителей (бензол, толуол, ЕьО) селективность была ниже. В случае ацилирования амина 1 Д'-фталоил-(5)-фенил-глицилхлоридом (24) наибольшая стереоселективность наблюдалась при проведении реакции в толуоле (я до 22, с1е (5,5)-39 до 90%). Результаты КР 2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина (2) с использованием хлорангидридов 22-24 характеризовались теми же закономерностями.

п „V

"Ме

, »н + 1, 2

22-26

растворитель +20 или -20 °С, 6 ч

Ме

(3,3)-37-41, 46-50

1 37-41- X = СН, 22- 37> 46: к = м- 38' 47: к = Вп''

2 46-50* X = О 24> 39> 48: к = РП; 26. 40. 49: * = СН2СбН4Ы02;

26,41, 50: Я = СН2СаН4ОМе

Таблица 3.1. Результаты КР рацемических аминов 1, 2 (+20 °С, б ч)

№ Амин Разделяющий агент Растворитель (5,5)-Амид (сіє, %) (/?)-Амин (ее, %) С, % 5

1 (XX N Ме Н 1 22 Бензол 47,1 30,9 39,6 3,7

•ч2 Толуол 38,3 22,0 36,5 2,8

3 ЕІ20 6,9 3,9 36,1 1,2

4 сн2сь 53,1 37,2 41,2 4,6

5 23 Бензол 61,9 44,9 42,1 6,5

6 Толуол 48,8 33,3 39,9 4,1

7 MeCN 64,8 56,1 46,6 8,0

8 СН2С12 67,1 56,9 45,9 8,9

9 24 Толуол 89,1 20,3 18,5 21,8

10 МеСЫ 80,5 6,7 7,7 9,8

И СНзСЬ 80,0 25,6 24,2 11,7

12 ах 22 Толуол 42,6 20,3 32,3 3,0

13 МеСЫ 49,3 33,1 40,2 4,0

14 23 Бензол 50,6 37,5 42,6 4,3

15 МеСЫ 59,8 48,7 44,9 6,3

16 СН2С12 59,2 48,0 44,8 6,2

17 24 Толуол 83,7 26,3 23,9 14,6

18 СН2С12 81,5 20,6 20,2 11,9

Хлорангидриды 23 и 24, имеющие в своей структуре ароматические заместители вблизи хирального центра, отличались большей диастереоселек-тивностью ацилирования аминов 1 и 2 по сравнению с хлорангидридом 22. Наибольшая стереоселективность наблюдалась в случае хлорангидрида 24, однако конверсия была наименьшей (табл. 3.1). Вероятно, пространственные затруднения, создаваемые фенильным и фталимидным заместителями в положении 2 молекулы соединения 24, затрудняют протекание реакции с гетероциклическими аминами и в то же время являются причиной наибольшей стереоселективности. Понижение температуры реакции во всех случаях, за исключением ацилирования хлорангидридом 24 в толуоле, способствовало увеличению стереоселективности при некотором снижении конверсии.

Увеличение стереоселективности ацилирования аминов 1 и 2 хлорангидридами

23 и 24 по сравнению с 22 свидетельствует о значительной роли ароматических взаимодействий между молекулами реагентов.

С целью выяснения влияния электронных эффектов заместителей в фенильном фрагменте разделяющего агента на результаты ацилирования исследовано КР рацее-мических аминов 1 и 2 под действием хлорангидрвдов А^фталоил-Фшпрофенил-СЗУала-нина (25) и 0-метил-А'-фталоил-(5)-тирозина(26) - дара-замещённых аналогов реагента 23. Таблица 3.2. Результаты КР аминов 1 и 2 при ацилировании хлорангидридами

23, 25 и 26

МлÂ'

23: Z = H о 1 25: Z = N02 26: Z = OMe

№ Амин Разделяющий агент T, °C Растворитель (5,5)-амвд (de, %) (R)-амин (ее, %) С, % s

1 23 PhMe 48,8 33,3 40 4Д

2 (Z = H) CH2CI2 67,1 56,9 46 8,9

3 PhMe 42,2 33,1 44 3,3

4 25 C6H6 54,3 36,3 40 4,8

5 (Z = N02) +20 CH2C12 62,0 50,4 45 6,9

6 MeCN 65,3 60,6 48 8,6

7 PhMe 54,0 34,6 39 4,6

8 1 26 C6H6 64,4 47,9 43 7,2

9 (Z = ОМе) CH2C12 70,7 51,3 42 9,7

10 MeCN 68,7 54,2 44 9,2

11 23 PhMe 68,9 33,3 33 7,6

12 (Z=H) CH2C12 74,4 60,4 45 12,5

13 25 -20 PhMe 54,5 37,2 41 4,8

14 (Z = N02) CH2C12 69,0 59,2 46 9,9

15 26 PhMe 69,4 32,8 32 7,6

16 (Z = ОМе) CH2CI2 75,5 63,6 46 13,7

17 23 CH2C12 59,2 47,5 45 6,0

18 (Z = H) MeCN 59,8 48,7 45 6,3

19 2 25 +20 CH2C12 47,8 40,9 46 4,2

20 (Z = N02) MeCN 52,6 46,1 47 5,0

21 26 CH2C12 60,5 46,1 43 6,3

22 (Z = OMe) MeCN 60,2 45,6 43 6,2

Во всех случаях наилучшие стереохимические результаты наблюдались при проведении КР в СН2С12 или MeCN. При проведении ацилирования в бензоле или толуоле величины de (.У^-амидов, Cus были меньше. Сравнение результатов КР аминов 1 и 2 хлорангидридами 23, 25 и 26 (табл. 3.2) при +20 °С показало, что хлорангидрид 25 является менее селективным, а хлорангидрид 26 - более селективным разделяющим агентом по сравнению с незамещённым хлорангидридом 23. Наблюдаемое снижение стереоселективности ацилирования аминов 1 и 2 хлорангидридом 25, обладающим электроноакцепторным заместителем (Z = N0?), по сравнению с реагентом 23, и увеличение селективности при использовании метокси-замещённого производного 26 (Z = ОМе) свидетельствует о вкладе ароматических ^.^взаимодействий в процесс энантиомерной дифференциации.

Для определения влияния пространственных факторов на стереохимический результат КР проведено сравнительное изучение КР аминов 1 и 2 производными природных [аланина (22), фенилаланина (23), валина (27), лейцина (29)] и неприродных [трет-лейцина (28) и 3-циклогексилаланина (30)] аминокислот в различных растворителях при +20 или -20 °С.

мн

1, 2

2 экв.

1:Х=СН2 2:Х=0

22, 23, 27-30

1 экв. 22: К = Ме 23: = Вп 27: К = /Рг 28: = (Ви 29: = СН2/Рг 30: К = СН2сНех

3.3.

растворитель, +20 или -20 "С, 6 ч

9СС

Ме

(Я3)-37, 38, 42-47, 51-54

(Я)-1, 2

37:Х=СНг, И = Ма 38: Х = СН2, И = Вп 42:Х=СН2, К = ІРг 43: X = СН2, Я = Ши 44: X = СН2, И = СН2/Рг 45: X = СН2, И = СНгсНех

46:Х = 0. К = Ма 47: X = О. Рі = Бп 51:Х = 0, 1? = /Рг 52: X = О, Я = (Ви 53: X = О, Я = СН2/Рг 54: X = О, I* = СН2сНех

Таблица 3.3. Результаты 22, 23, 27-30 в СН2С1,

КР рацемических аминов 1 и 2 хлорангидридами

№ Амин Разделяющий агент Т, °С (5,5)-амид (¿е, %) (Л)-амин (ее, %) С,% і

1 1 22 (Я = Ме) +20 53,1 37,2 41 4,6

2 27 (К = /Рг) 52,8 46,0 46 5,1

3 28 (Я = (Ви) 66,7 13,9 17 5,7

4 29 (К = СН2/Рг) 76,0 60,4 44 13

5 30 (Я = СН2сНех) 75,2 60,5 45 13

6 23 (Я = СН2РЬ) 67,1 56,9 46 8,9

7 22 (Я = Ме) -20 63,3 41,5 40 6,6

8 27 (Я = /Рг) 72,1 27,2 27 8,0

9 29 (Я = СН2/Рг) 80,2 64,7 44 19

10 30 (Я = СН2сНех) 83,7 62,3 43 21

11 23 (Я = СН2РЬ) 74,4 60,4 45 12

12 2 27 (Я = /Рг) +20 55,6 32,4 37 4,7

13 28 (Я = (Ви) 56,6 6,6 11 3,8

14 29 (Я = СН2іРг) 69,5 59,1 46 9,9

15 30 (Я = СН2сНех) 71,1 59,3 46 11

16 30 (Я = СН2сНех) -20 74,8 49,8 40 21

Так же, как и в случае использования хлорангидридов других Л^-фталоил-(5)-аминокийлот, при ацилировании рацемических аминов 1 и 2 хлорангидридами 27-30 происходило преимущественное образование (5,5)-амидов, а в реакционной массе преобладали (Л)-энантиомеры аминов. При проведении реакции в СНгСЬ и МеСЫ наблюдалась большая стереоселективность, чем в толуоле, бензоле или гексане. В табл. 3.3 приведены стереохимические результаты КР в СН2С12 при +20 и -20 °С. Для сравнения представлены результаты ацилирования хлорангидридами 22 и 23.

При сравнении результатов КР рацемических аминов 1 и 2 хлорангидридами 22, 27-30, различающимися заместителем при атоме С2, установлено, что объём заместителя К, непосредственно связанного с хиральным центром, не оказывает значительного влияния на стереоселективность. Ацилирование аминов 1 и 2 хлорангидридами 22 (Я = Ме), 27 (Я = /Рг) и 28 (К = гВи) протекало с близкой стереоселективностью. При КР амина 1 в СН2С12 при +20 °С с помощью хлорангидридов 22, 27 и 28 величина ^ составляла 4,6; 5,1 и 5,7, соответственно. В то

же время, при использовании реагента 28 с трет-бутильной группой в а-положснии наблюдалась значительно меньшая конверсия рацемата, чем в случае хлорангидридов 22 или 27. Так, в случае КР амина 1 с помощью хлорангидрида 28 (I? = /Ви) при +20 °С в СН2СЬ величина С составляла 17%, по сравнению с С = 41 и 46% в случае реагентов 22 (И = Ме) и 28 (Я = /Рг), соответственно (табл. 3.3).

Ацилирование аминов 1 и 2 хлорангидридами /У-фталошт-С^-лейцина (29 И = СШРг) и /У-фталоил-З-циклогексил-^-аланина (30, = СЬЬсНех) проходило со значительно большей стереоизбирательностью, чем ацилирование реагентами 22, 27, 28.

По-видимому, в случае хлорангидридов 27 (К = ¡Рг) и 28 (II = /Ви) увеличение объёма заместителя вблизи реакционного центра затрудняет взаимодействие реагирующих молекул. В случае соединений 29 (И = СН21Рг) и 30 (И. = СН2сНех), разветвление цепи, отделённое от хирального центра дополнительной метиленовой группой, не препятствует протеканию ацилирования, в то время как создаваемые стерические препятствия способствуют усилению энантиомерной дискриминации при подходе молекулы амина.

Хлорангидрид 30 (К = СН2сНех) является более стереоселективным ацилирую-щим агентом по сравнению с хлорангвдридом 23 (И = СН2Р11) (для реакции с амином 1 в СН2С12 при +20 °С л 13 и 8,9, соответственно). В случае проведения КР при -20 °С различия в стереоселективности были более существенными (5 21 и 12, соответственно). По-видимому, плоский фенильный заместитель соединения 23 создаёт меньшие пространственные препятствия, чем объёмный конформационно лабильный циклогексильный фрагмент реагента 30.

Полученные результаты указывают на то, что вклад в стереоселективность вносят как электронные, так и пространственные эффекты.

3.1.2. Изучение механизма ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридамнЛГ-фталоил-(5)-амннокислот

84Ь

Для уточнения деталей механизма ацилироваЕшя гетероциклических аминов изучено взаимодействие хлорангидрида ДГ-фталоил-(5)-фенилаланина (23) с аминами 2, 82 и 83 в С02С12 методом спектроскопии ЯМР *Н и 13С при температурах от -60 до +20 °С. Для этого предварительно были зарегистрированы спектры ЯМР в С02С12 при низких температурах исходных реагентов 2, 23 и диастереомеров амида 47, а также МА^-диэтиланилина (82) и ОМАР (83) в качестве модельных соединений. В случае

амидов (ЯДН7 и (&5)-47 в спектрах ЯМР !Н и |3С наблюдались двойные наборы сигналов, соответствующие стабильным конформерам.

5,6 5.5 5.4 5.3 5.2 5.1 5.0 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3 8 3.6 ЗА Э2 3.0 и (на) ^ (ид) п (ид)

5.5 5.4 5.3 5.2 5.1 4.5 4.3 4.1 3.8 3.6 3,4 3.2 3.0

П (мд) 11 (нд) « (МД)

N Н 2 Жв.

1 зке.

5.6 5.5 5-4 5.3 5.2 5.1 5.0 4.5 4,3 4.1 3.8 3.6 3.4 3.2 30 (ид) Л (ид) П (чд)

N чМе О

I ^

4.Б 4.3 3.9 3.7 3.5 3.3 3.1 2.9

П <К1) П (мд)

5 ч 40 пинт

1 ЭК<3. _

аЛ

5.5 5.3 5.1

4.6 4.3

3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 Я (та)

С н

канфсрмер II

С Н» С №

конформеры IИ П конфорнеры I и П

■ . 7 '

Ме* (ММ?

С н ?

ксиформер^

С'н

конформер! К

с>

конформер II

Рис. 3.1. Характерные области спектров ЯМР 'Н амина 2, хлорангидрида 23, их смеси и амида (ЗД-47 в С02С12 при -50 °С.

В случае 2,3-дигидро-3-метил-4#-[1,4]бензоксазина (2) [реакция (I)] при температурах ниже -50 °С ацилирования не происходило. При -50 °С начиналось образование амида 47. Например, на рис. 3.1 видно появление и постепенное увеличение интегральных интенсивностей сигналов С3НВ ацильного фрагмента (5,

м.д.: 2,95 дд), С3Н фрагмента бензоксазина (5, м.д.: 5,11 м) и С2Н ацильного фрагмента амида (5,5)-47 (5, м.д.: 5,44 дд). В течение первых часов после начала реакции относительное количество минорного диастереомера (й,5)-47 было недостаточным для количественной оценки его содержания. Через 5 ч 40 мин после начала реакции соотношение диастереомеров (5,5)-47/(/?,5)-47 составляло примерно 16:1.

При изучении эквимолярной смеси хлорангидрида 23 и МЛЧдиэтиланилина (82) в С02С12 методом спектроскопии ЯМР 'Н и 13С в интервале температур от -60 до +25 °С продуктов взаимодействия зафиксировано не было [реакция (2)]. Спектры ЯМР смеси включали полные наборы сигналов соединений 23 и 82 в неизменном виде при соотношении интегральных интенсивностей 1:1.

При взаимодействии Лг-фталоил-(5)-фенилаланилхлорида с более нуклеофильным амином - БМАР (83) - в спектре зарегистрированы сигналы ацил-аммониевой соли в виде набора мезомерных структур 84а,Ь и 84с,сі [реакция (3)].

Рис. 3.2. Стадийный (А) и синхронный (В) механизмы ацилирования амина хлорангидридом и предполагаемая структура переходных состояний при ацилировании аминов 1, 2 хлорангидридами А'-фталоил-(5)-аминокислот (связь С'-С2 молекулы хлорангидрида перпендикулярна плоскости рисунка)

Полученные результаты свидетельствуют в пользу возможной реализации не ступенчатого механизма нуклеофильного присоединения-отщепления (рис. 3.2, путь А), а синхронного механизма замещения при карбонильном атоме хлорангидрида (рис. 3.2, путь В). Результаты квантово-механических расчётов для пар амин-хлорангидрид (DFT-D/B3LYP/TZVP, COSMO solvation model), проведённые в ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН1, также подтверждают данное предположение. Для ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами было предсказано образование четырёхчленного переходного состояния, в котором атом азота замещает хлор; при этом группа NH выступает донором, а атом хлора - акцептором атома водорода. Данный механизм предполагает более жёсткое переходное состояние и, соответственно, отличается более строгими конфигурационными и конформацион-ными требованиями к взаимодействующим молекулам амина и ацилирующего агента.

Возможная причина преимущественного ацилирования (5)-энантиомеров

(R.S)-IB

' Квантово-химические расчёты выполнены д.х.н. Кожевниковым Д.Н.

гетероциклических аминов 1, 2 хлорангидридами /У-фталоил-(5)-аминокислот состоит в том, что в процессе синхронного замещения у карбонильного атома углерода в переходном состоянии выгодно образование двунаправленной водородной связи, в которой акцепторами выступают уходящий атом хлора и атом кислорода фталоильной группы (рис. 3.2). В этом случае возможно образование 7-членного циклического переходного состояния с участием фталоильной группы.

Подход молекулы амина, имеющей (5)-конфигурацию хирального центра, является более выгодным с пространственной точки зрения (рис. 3.2, (5,5)-1А и (5,5')-1В). В случае, когда молекула амина имеет (/^-конфигурацию, заместитель при атоме С" амина создаёт большие пространственные препятствия. 3.1.3. Кинетическое разделение структурных аналогов аминов 1 и 2

Изучена возможность использования хлорангидридов Лг-фталоил-СТ-аминокислот 22-30 для КР рацемических 2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина (3) и 2-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4), фторированных аналогов аминов 1 и 2. Энантиомеры этих аминов представляют особый интерес в качестве ценных полупродуктов синтеза противобактериальных препаратов левофлоксацина и флумехина.

Ацилирование рацемического амина 3 любым из хлорангидридов 22, 23, 25-30 протекало значительно менее стереоселективно, чем ацилирование нефторированного амина 2 (величина $ не более 4-5). Конверсия рацемата 3 в этих случаях также была ниже, чем конверсия нефторированных аминов 1 или 2. Значительная стереоселективность ацилирования амина 3 была достигнута при использовании хлорангидрида Л'-фталоил-(5)-фенилглицина (24) (.? 8,1-8,6). Однако выделить из продуктов КР преобладающий диастереомер (5,5)-57 в чистом виде не удалось.

Значительные различия в стереохимических результатах ацилирования структурно близких аминов 2 и 3 хлорангидридами 7У-фталоил-(5)-аминокислот 22-30 позволяют предположить различный механизм энантиомерной дискриминации в этих случаях. Известно, что введение атомов фтора в ароматические системы приводит к существенному изменению характера ароматических взаимодействий. Кроме того, атомы фтора могут выступать акцепторами водородных связей. Вероятно, наблюдаемые различия в стереоселективности ацилирования амина 3 и его нефторированного аналога 2 являются следствием электронных, а не пространственных факторов. По-видимому, присутствие атомов фтора, обладающих высокой электроотрицательностью, оказывает влияние на нуклеофильность амина и прочность связи М-Н в переходном состоянии.

Для КР рацемического 2-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (4) использовали реагенты 23 и 29, наиболее стереоселективные в отношении его нефторированного аналога 1.

Реакция амина 4 с хлорангидридами 23, 29 протекала менее селективно, чем в случае амина 1. Наилучшие результаты КР были получены с использованием хлорангидрида 29 в СН2С12 при -20 °С Ые (5,5)-65 74%, С = 47%, 5 13) (табл. 3.4). Диастереомеры амида 65 не удалось разделить перекристаллизацией; диастереомерно чистые (5,5)-65 и (/?,5>65 были выделены хроматографически. Более удобным с препаративной точки зрения является разделяющий агент 23. КР амина 4 с использованием хлорангидрида 23 в СН2С12 при -20 °С приводило к смеси диастереомеров 64

(сіє (5,5)-64 63,7%; і 7,2) (табл. 3.4), из которой в результате единственной перекристаллизации получали диастереомерно чистый (5,5)-б4 с выходом 56%, считая на 23.

_ р . Iі (ч.

"Me R

23, 29

1 же.

23, 64: R = Ph; 29. 66: R = íPr

2 же.

растворитель, +20 или -20 °С, 6 ч

О VNphth

Ме

(S,S)-64,6S

(R)-4

№ Разделяющий агент Растворитель Температура, °С (S,S)-AMim (de, %) (К)-Амин (ее, %) С,% s

1 23 (R = Вп) CH2C12 +20 51,3 49,9 49 5,2

2 23 (R = Вп) СН2С12 -20 63,7 49,0 44 7,2

3 23 (R = Вп) MeCN +20 46,7 41,8 47 4,1

4 29 (R = CH2íPr) CH2C12 +20 64,6 63,0 49 8,9

5 29 (R = CH2íPr) CH2C12 -20 73,7 64,4 47 13

б 29 (R = CH2¡Pr) MeCN +20 53,2 43,4 45 4,9

PhthN.

5 Me

2 же.

(Д,

Вп 23

Cl-

CH2CI2, +20 °С, 6 ч

КР рацемического 2-метилиндолина (5) при ацилировании хлорангидридом Ы-фталоил-(5)-фенилаланина (23) в СН2С12 при +20 °С приводило к амиду (£,5)-85 (¿г

30,1%), а величина ее непрореагировавшего (И)-5 составляла 27% (С 47%, 5 2,4).

Вп

"Мз Ме

(ЗД-85 с/е 30% (Я)-5 ее 27%

1 эга- С 47% я 2,4

Ацилирование рацемических /У-бут-2-иланилина (6) и 2-метилпиперидина (7) хлорангидридами 23 и 29 в условиях КР было нестереоизбирательным (с1е амидов не более 10%, отнесения конфигурации не проводили).

3.2. Влияние строения ЛГ-защитной группы ацилирующего агента на стереоселективность кинетического разделения гетероциклических аминов

С целью изучения влияния строения А^-защитной группы на стерео-селективность ацилирования аминов 1-3 мы использовали производные (5)-аланина, (5)-фенилаланина и /У-метил-ОТ-фенилаланина.

+ __ .А^-МарМЬ ,

._„., ' в

, NH

Ме 1-3

2 же. ' 1:X = CH2;Y = H 2:X=0;Y=H 3: X = О; Y = F

і ^ х^Ч,

31, 32

1 же.

31: R = 32: R =

(SJ-1-3

толуол, СН2С12 или MeCN

+20 или-20 °С, 6 ч ~ 'Me v ''Me

(RS)-66-71

66: R = Me; X = CH2; Y = H de до 55% Me 67: R = Вл; X = CH2; Y = H de 53%

Bn 68: R = Me; X = O; Y = H ííe до 63%

69: R = Вп; X = O; Y - H с/е до 68% 70: R = Me; X = O; Y = F de до 60% 71: R = Вп; X = O; Y = F de до 56%

Наиболее близким аналогом фталоильной группы является нафталоильная защита. Хлорангидриды А'-нафталоил-(5')-аланина (31) и А^-нафталоил-(5)-фенил-аланина (32) исследовали в сравнении с хлорангидридами ¿V-фталоид-(5)-амииокислот 22 и 23.

Таблица 3.5. Результаты КР аминов 1-3 при ацилировании хлорангидридами 31 и 32

№ Амин Разделяющий агент Т, °С Растворитель (Л,5)-амид %) (ф-амин (ее, %) С, % £

1 31 (И = Ме) СН2С12 39,8 29,1 42 3,0

2 1 +20 МеСК 54,5 44,5 45 5,2

3 32 (Я = Вп) СН2С12 53,1 26,8 34 4,2

4 31 (Я = Ме) -20 СН2СЬ 48,0 37,2 44 4,0

5 Толуол 20,7 12,4 37 1.7

6 31 (К = Ме) СН2С12 53,3 35,9 40 4,6

7 +20 МеСЫ 62,6 38,2 38 6,3

8 2 Толуол 22,0 11,6 35 1,7

9 32 (И = Вп) СН2С12 62,8 36,3 37 6,2

10 МеСЫ 64,1 33,7 35 6,3

11 32 (Я = Вп) -20 СН2С12 68,0 39,4 37 7,7

12 Толуол 40,9 19,4 32 2,9

13 31 (Я = Ме) СН2С12 41,6 34,5 45 3,3

14 +20 МеСЫ 60,3 36,2 38 5,7

15 Толуол 48,3 22,5 32 3,5

16 3 32 (Я = Вп) СН2С12 51,6 30,2 37 4,2

17 МеСК 55,7 32,5 37 4,8

18 Толуол 55,3 15,6 22 4,0

19 31 (Я = Ме) -20 СН2С12 56,7 34,1 38 5,0

20 МеСЫ 60,1 40,3 40 5,9

Установлено, что при реакции хлорангидридов УУ-нафталоил-(5)-аминокислот 31 и 32 с любым из аминов 1-3 в любом растворителе происходит преимущественное образование (Л,5)-диастереомеров амидов (табл. 3.5), а в реакционной массе преобладают (5)-энантиомеры аминов, тогда как при КР аминов 1-3 под действием хлорангидридов М-фталоил-(£)-аминокислот 22 и 23 во всех случаях преимущественно образовывались (5,5)-диастереомеры амидов и в реакционной массе преобладали (Я)-энантиомеры аминов.

Полученные результаты свидетельствуют о различиях в механизме стерео-селективного ацилирования аминов 1-3 хлорангидридами /У-фталоил- и /У-нафталоил-аминокислот. Обращение стереоселективности при замене фталоильной группы ацилирующего агента на нафталоильную иллюстрирует то, как небольшие изменения в структуре реагентов могут оказывать влияние на стереохимический результат реакции. Вероятно, различия в энергиях соответствующих переходных состояний обусловлены различным объёмом и электронными свойствами фталимидного и нафталимидного фрагментов.

Наблюдаемое обращение стереоселективности вызвано только изменением защитной группы, в то время как конфигурация хирального центра реагента оставалась неизменной.

Близость значений с!е амидов (5,5)-47 и (Я,5)-69 и величин 5 для КР амина 2 при ацилировании реагентами 23 и 32 в СН2С12 при +20 °С позволила осуществить параллельное КР. Реакция амина 2 с эквивалентным количеством эквимолярной смеси хлорангидридов 23 и 32 в присутствии М^-диэтиланилина в качестве акцептора НС1 приводила к образованию смеси 2 пар диастереомеров 47 и 69 в

соотношении 85,5:14,5 и (Л,£)-(£,5) 87,0:13,0, соответственно (по данным

ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР *Н).

(ягз)-2

2 экз. 7 экз.

V« + ^^тт;Л "О 0"(У

(5,5И7 бе 71%

Препаративная ВЭЖХ

(5,5)-47 + (Я,5)-69 сГе 100% Л; 100%

Методом препаративной ВЭЖХ на силикагеле удалось выделить чистую смесь преобладающих амидов (5,5)-47 и (А',5)-69. Таким образом, впервые показана принципиальная возможность параллельного КР в ходе ацилирования не квази-энантиомерными реагентами, а разделяющими агентами, полученными на основе одного хирального предшественника.

Для иллюстрации влияния защитной группы на результаты КР аминов 1-3 в качестве разделяющих агентов исследованы /У-тозильные и Л^-мезильные производные (5)-фенилаланина и Д^-метил-(5)-фенилаланина.

КР аминов 1-3 при ацилировании хлорангидридами 33-36 исследовали в толуоле и СН2С12 при +20 и -20 °С. Установлено, что во всех случаях реакция протекает стереоселективно, причём селективность зависит как от строения защитной группы, так и от наличия метильной группы при атоме азота (табл. 3.6).

Р ын

х^К.

1-3

2 экз.

1:Х = СН2; У = Н 2: X = О: У - Н 3: X = О; У = Я

Вп 33, 34

1 Эхе.

33: Рй = То б 34: Рв = М5

толуол или СН2С12 +20 или -20 °С: 6 ч

, ш +

Ме

1-3

2экв.

1: X = СН2: у = н 2: X = О; У = Н 3:Х = 0;У=Р

и М

С^4

Ме РО

Вп 35, 36 1 же.

35: Рв = Тоз 35: Рй = №

толуол или СН2С12 +20 или -20 °С; 6 ч

Х^ч Вп Ме

(5,5)-72-76

72: РО = Тог; X = СН2: У = Н 73: РО = Тоэ; X = О: У = Н 74: Рй = Тоэ; X = О; У = Р 75: Рв = М5; X = СН2; У = Н 75: Рб = Мб; X = О; У = Р

О Ма У

, + у

Х^А, Вп Ме

77: РО = Тог; X = СН2; У = Н 78: РО = Тог, X = О; У = Н 79: РО = Тоз; X = О; У = Р 80: РО = М5; X = СН2; У = Н

I '¡,Н

Х-^А»

(Я)-1-3

И-1-3

81: РО = Мэ; Х= О; У = Р

Хлорангидрид Аг-мезил-(5)-фенилаланина (34) проявляет несколько большую стереоселективность в отношении (5)-энантиомсров гетероциклических аминов 1 и 3, чем хлорангидрид М-тозил-(£)-фенилаланина (33) (табл. 3.6). В случае использования /У-метилированных производных 35 и 36 для КР аминов 1 и 3 в толуоле происходило преимущественное ацилирование (/?)-энантиомеров аминов, причём селективность ацилирования хлорангидридом 35 была выше, чем в случае реагента 36. Понижение температуры, как правило, приводит к увеличению эффективности КР. Так,

ацилирование амина 3 хлорангидридом 35 в толуоле при -20 °С протекало более селективно 15,0), чем при +20 °С О 9,0). Таблица 3.6. Результаты КР аминов 1-3 при ацилировании хлорангидридами 33-36

№ Амин Разделяющий агент T, °C Растворитель Амид, de, % (конфигурация) Амин, ее, % (конфигурация) С,% s

1 33 (R = Н; Толуол 24,2 (5,5) 19,5 (R) 45 2,0

2 PG = Tos) СН2С12 23,7 (5,5) 20,0 (R) 46 1,9

3 34 (R = Н; Толуол 46,5 (5,5) 36,5 (R) 44 3,8

4 1 PG = Ms) +20 СН2С12 41,3 (5,5) 37,9 (R) 48 3,4

5 35 (R = Ме; PG = Tos) Толуол 37,0 (R,S) 25,5 (5) 41 2,8

6 36(R = Ме; PG = Ms) сн2о2 56,0 (5,5) 29,1 (R) 35 4,4

7 33 (R = H; +20 Толуол 42,3 (5,5) 38,2 (R) 47 3,6

8 PG = Tos) СН2С12 31,0(5,5) 27,8 (R) 47 2,5

9 2 35 (R = Me; PG = Tos) +20 Толуол 59,4 (R,5) 47,4 (5) 44 6,2

10 СН2С12 9,3 (R,S) 7,9(5) 46 1,3

11 -20 Толуол 69,8 (RS) 35,0 (5) 33' 7,9

12 33 (R = H; Толуол 23,9 (5,5) 18,2 (/?) 43 1,9

13 PG = Tos) +20 СН2С12 18,2 (5,5) 14,7 (R) 47 1,7

14 34 (R = H; Толуол 33,8 (5,5) 27,5 (R) 45 2,6

15 PG = Ms) СН2С12 32,9 (5,5) 26,8 (R) 45 2,5

16 3 35 (R = Me; PG = Tos) +20 Толуол 73,3 (Я,5) 34,1 (5) 32 9,0

17 СН2С12 40,8 (R,5) 29,6 (5) 42 3,1

18 -20 Толуол 84,0 (RS) 10,2 (5) И 15,0

19 36 (R = Me; +20 Толуол 47,7 (R,S) 32,9 (5) 42 3,7

20 PG = Ms) СН2С12 27,6 (Я,5) 21,3 (5) 44 2,1

Глава 4. Разработка препаратнвных методов получения энантиомеров гетероциклических аминов на основе кинетического разделения

На основании результатов изучения КР с использованием хлорангидридов № фталоил-(5)-аминокислот нами разработан препаративный метод получения аминов (5)-1, (5)-2 и (5)-4. Ацилирование хлорангидридами 23 или 29 проводили при мольном соотношении амин-ацилирующий агент 2:1 в СН2С12 при -20 °С в течение 6 ч. Единственная перекристаллизация диастереомерно обогащенных амидов 38, 44, 47, 53 или 64 из смеси гексан-этилацетат приводила к индивидуальным (5,5)-амидам с выходами до 25%, считая на исходные амины.

о Ме

, „ _

1 I у СН2С12,-20 "С, 6 ч Я и 1 X X

Х-Л"Ме 1з29 V 90%(1'2) Мв

1,2,4 ' йе>99% | 80% (4) (5)-1, 2,4

0,5 жа. ее >99% 1: X = СН2; У = Н 23 Г* = РЬ (ЗД-Зв: Я = РЬ; X = СН2; У = Н, 27% .

2: X = О; У = Н 29 К = /Рг Р = /Рг; X = СН2; У = Н, 28% 05щии выход:

3: X = СН2; У = Р (3,3)-47: = РИ; X = О; У = Н, 25% до 25% (1)

(3,3)-38:К = /Рг,Х=0;У=Н, 28% до 23% (2)

(Э, Э)-64: Я = РЬ; X = СН2; У = Р, 28% 22,5% (4)

Нами обнаружено, что гидролиз амида (5,5)-38 Ые >99%) в смеси НС1-АсОН при 110-115 °С сопровождается частичной рацемизацией амина (5)-1 (ее 94% по данным ВЭЖХ на ХНФ). Гидролиз амидов (5,5)-38, (5,5)-44, (5,5)-47, (5,5)-53 и (5,5)-

64 при более низкой температуре, 100-105 "С, позволяет получать (5)-энантиомеры аминов 1, 2 и 4 без рацемизации (ее >99%) и с высоким выходом.

Среди изученных гетероциклических аминов наибольший практический интерес представляет (5)-энантиомер 2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[ 1,4]бензоксазина [(5)-3], являющийся ключевым полупродуктом в синтезе противобактериального препарата левофлоксацин. Однако ни один из разделяющих агентов 22-30 не был пригодным для его препаративного получения. В то же время известно, что хлорангидрид (5)-(6-метоксинафт-2-ил)пропионовой кислоты [(5)-напроксена] (86) является эффективным реагентом для КР амина 3. Ранее было установлено, что наилучшими условиями для КР амина 3 является проведение ацилирования в бензоле при +20 °С, в этом случае <1е образующегося (ЗД-амвда 87 составлял 87%. С целью разработки оригинального метода промышленного производства субстанции препарата левофлоксацина нами проведена оптимизация процесса получения амина (5>3.

о^А

Ме

С1

ЪССг0-

Ме

сОч Ме Ме

, ын

Ме

(Явьз 86 0.5 же. (Я5)-87 («)_3

Таблица 4.1. Результаты кинетического разделения амина 3 при ацилировании

№ Растворитель Температура, °С Начальная концентрация амина, моль/л (ЗД-87 %) (Я)-3 (ее, %) С,% 5

1 Толуол -20 0,1 92,3 59,7 39 45

2 Толуол 0 0,1 83,5 63,1 43 21

3 Толуол 0 0,5 78,3 71,2 48 16

4 Толуол +20 0,1 85,3 74,4 47 28

5 Толуол +20 0,5 83,5 77,7 48 26

6 Бензол +20 0,1 87,4 66,2 43 30

7 СН2С12 +20 0,1 80,7 72,5 47 20

8 СН2С12 -20 0,1 83,9 68,3 45 25

9 СН2С12 0 0,5 80,7 80,6 50 23

10 СН2С12 -20 0,5 82,8 78,4 49 24

11 МеСИ +20 0,1 67,2 63,2 48 9,1

12 МеСН -20 0,1 67,3 54,5 45 8,8

Для определения оптимальных условий ацилирования мы изучили влияние различных факторов (растворитель, температура, концентрация реагентов, время реакции) на результаты КР (табл. 4.1).1 Из представленных данных видно, что наилучшие стереохимические результаты КР наблюдаются при проведении реакции в толуоле при -20 °С (ск (ЗД-87 92,3%;л 45).

Однако при масштабировании процесса в толуоле (загрузки более 1 г) наблюдалось значительное снижение диастереомерной чистоты продукта

1 Совместно с аспирантом Чулаковым Е.Н.

ацилирования. Это можно объяснить тем фактом, что образующийся в ходе ацилирования гидрохлорид рацемата амина 3 плохо растворим в толуоле и частично выпадает в осадок, в результате чего (5)-энантиомер амина 3 выводится из реакции.

Нами найдены условия проведения КР рацемического амина с загрузками от 40 г до 1 кг: СН2С12, -20 °С. При этом целевой амид (ЗД-87 образуется с йе 83-85%, конверсия 49% 21). Перекристаллизация амида (5,5)-87 (с!е 83-85%) приводила к диастереомерно чистому (5,5)-87 Ые > 99,9%) с выходом 73-80%, считая на исходный хлорангидрид. Гидролиз амида (ЗД-87 при нагревании в смеси НС1-АсОН (92-96 °С, 10 ч) давал амин (5}-3 с высокой оптической чистотой (ее >99,8%) и выходом 86-93%.

на, Асон ^^

----(5,5)-87 йе>99,8%

)НС|. АсОН, 92 °С

-------р ~

Левофлоксацин (5)-3 ее > 99,8%

Для повышения эффективности разработанного метода предложен способ регенерации фракций, содержащих (Я)-амин 3, заключающийся в рацемизации хираль-ного «балласта» и возвращении рацемического 2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина в схему синтеза. Нагревание скалемического 3 до 130 °С в присутствии 0,5 экв. Н2304 в течение 16 ч приводило к полной рацемизации. Исходя из амина (Л)-3 (ее 78%) рацемат 3 получали с выходом 89%, считая на исходный скале-мический 3. Разработанный нами метод утилизации хирального «балласта» привёл к увеличению общего выхода энантиомерно чистого (£)-3 до 55-60%, считая на рацемат.

Химический процесс получения энантиомерно чистого амина (5)-3 положен в основу опытно-промышленного регламента.

Амин (5)-3 в кристаллической форме был получен и охарактеризован нами впервые. Проведено сравнительное кристаллографическое изучение рацемической и энантиомерно чистой форм соединения 3. Установлено, что укладка рацемата характеризуется более тесным взаимодействием полярных групп КН---0 молекул, в то время как укладка (5)-формы - укороченными межмолекулярными контактами.

Нами разработан метод получения (/?)-энантиомера амина 3 из рацемата в результате КР гас-3 с использованием хлорангидрида УУ-метил-Дг-тозил-(^)-фенил-аланина (35). После ацилирования амина 3 0,5 экв. хлорангидрида 35 в толуоле и перекристаллизации продукта реакции (ЗД-амид 79 выделяли с выходом 54% и de >99% (по данным ВЭЖХ). Щелочной гидролиз амида (R,S)-79 давал (R)-3 (ее >98%, по данным ВЭЖХ на ХНФ) с общим выходом 22,7%, считая на рацемат.

сХХ,и 35'Д'53"6' cXaJUC __ fosw9 кон<5экв.)

Л I Толуол, +20 "С л I 1 и ско/ МеОН/ТГФ, Д, 2,5 ч г Т 1>г

О^Л, Ч^ч, 55% с/е > 99% Л 1

Л/1е 49% МеТ ]

(Я,8)-7Э сГе 61% (К)-3 ее >98%

КР с помощью хлорангидрида Лг-фталоил-(5)-лейцина (29) положено в основу оригинального метода получения (5)-энантиомеров б-нитро- и 6-амино-замещённых производных 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина [(5>89 и (£>90].

" н

(5)-39 (5)-Э0

Нитрование амида Д^-фталоил-(5)-лейцина (5,5)-44 эквимолярной смесью К1Ч03 и Н2304 в СН2С12 протекало региоселективно и приводило к амиду (5,5)-91 (выход 77% после колоночной флеш-хроматографии), гидролиз которого при кипячении в 2 н. Н2804 в диоксане давал (5)-энантиомер 2-метил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохиколина [(5)-89] (общий выход 56%, считая на амид

Нитрование смеси диастереомеров 44 приводило к смеси амидов 91, из которой диастереомер (Л\5)-91 был выделен хроматографически. Гидролиз амида (/?,5)-91 (Н2804 в диоксане) приводил к амину (Л)-89. Оптическая чистота энантиомеров (5)-89 и (Л)-89 составляла не менее 96 и 98%, соответственно (по данным ВЭЖХ на ХНФ).

МеуМе Ма^Ме

-у*™11 КМ03/Н2304 >^у^1 к^МРМ!, н2304

Х^Ы-^О СН2С12,0-20°С,8ч Ч^М'ЧЭ диоксан'А" IX

кЛ>,л 77% II 73% ^-^Ме

Ме ^Чие

(Э,3)-44 (5,5)-91 (5)-89

Для получения производных (5)-6-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина нами предложен метод, предусматривающий введение трифторацетильной защитной группы. Трифторацетилирование соединения (5)-89 по стандартной методике приводило к амиду (5)-92. Восстановление амида (5)-92 Н2 в присутствии РсУС гладко приводило к соответствующему амину (5)-93.

0 Y^l и

. ЦЛНЛрзН2'М;С10У> Ч^А

(СР3С0)20 _ „ __ ^

ин-^г N СР-,-Т м срз

' СН2С12, &, 30 мин I у ЕЮН, 20 °С, 3 ч 11

'Ме 78% ^"'Чие 88% ■ Ме

(Э)-8Э (Э)-92 (вудз

Получение энантиомеров амино- и нитро-замещённых производных 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина показывает, что синтетический потенциал КР в результате ацилирования может быть существенно расширен в случае удачного выбора хирального ацилирующего агента.

ВЫВОДЫ

1. Исследовано кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов под действием хлорангидридов разнообразных по строению //-защищенных ©-аминокислот. Среди изученных соединений выявлены эффективные разделяющие агенты. Показано влияние пространственных и электронных факторов на стереоселективность ацилирования.

2. На примере кинетического разделения хлорангидридами А'-фталоил и N-нафталоил, N-тозил и А^-мезил-С^-аминокислот установлено, что природа защитной группы оказывает существенное влияние на результаты кинетического разделения; впервые показана принципиальная возможность параллельного кинетического разделения в ходе ацилирования двумя реагентами, полученными на основе одного хирального предшественника.

3. На основе сравнения результатов кинетического разделения рацемических 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина и их структурных, в том числе фторированных, аналогов показано, что строение разделяемых аминов также оказывает значительное влияние на эффективность кинетического разделения.

4. Результаты изучения реакции ацилирования методом спектроскопии ЯМР при низкой температуре и квантово-химические расчёты (DFT-D/B3LYP/TZVP) свидетельствуют об одностадийном механизме ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами JV-фталоил аминокислот.

5. На основе кинетического разделения и последующих трансформаций разработаны оригинальные методы получения энантиомерно чистых аминов: (5)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, (5)-2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]-бензоксазина, (/?)-2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина, (5)-2-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, а также 6-нитро и 6-амино производных 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

6. Разработан эффективный способ получения (5)-2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина высокой степени оптической чистоты, который положен в основу опытно-промышленного регламента получения субстанции препарата левофлоксацина.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Krasnov V.P., Gruzdev D.A., Levit G.L. Nonenzymatic acylative kinetic resolution of racemic amines and related compounds (Обзор) // Eur. J. Org. Chem. - 2012. - P. 1471-1493.

2. Gruzdev D.A., Levit G.L., Krasnov V.P., Chulakov E.N., Sadretdinova L.Sh., Grishakov A.N., Ezhikova M.A., Kodess M.I., Charushin V.N. Acylative kinetic resolution of racemic amines with N-phthaloyl-GS^-amino acyl chlorides // Tetrahedron: Asymmetry. - 2010. - V. 21. - P. 936-942.

3. Levit G.L., Gruzdev D.A., Krasnov V.P., Chulakov E.N., Sadretdinova L.Sh„ Ezhikova M.A., Kodess M.I., Charushin V.N. Acylative kinetic resolution of racemic heterocyclic amines with A'-phthaloyl-(5)-phenylalanine derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. -2011.-V. 22.-P. 185-189.

4. Слепухин П.А., Груздев Д.А., Чулаков E.H., Левит Г.Л., Краснов В.П.

Исследование структуры рацемата и (5)-энантиомера 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Н-[ 1,4]бензоксазина // Изв. АН, сер. химическая. -2011. - С. 932-936.

5. Груздев Д.А., Чудаков Е.Н., Левит Г.Л., Садретдинова Л.Ш., Ильичёва Е.А., Матвеева Т.В., Краснов В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов в результате ацилирования хлорангидридами /V-фталоил-(5)-аминокислот// В кн.: Актуальные проблемы органического синтеза и анализа. - Екатеринбург: УрО РАН, 2010. - С. 53-63.

6. Патент РФ № 2434004. МПК С 07 D 265/36. Способ получения (5)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина / Краснов В.П., Левит Г.Л., Груздев Д.А., Матвеева Т.В., Чулаков Е.Н., Чарушин В.Н. - № 2010141933/04; заявл. 14.10.2010; опубл. 20.11.2011, бюл. № 32. - 18 с.

7. Gruzdev D.A., Levit G.L., Chulakov E.N., Sadretdinova L.Sh., Matveeva T.V., Il'ichova E.A., Krasnov V.P. Acylative kinetic resolution of racemic heterocyclic amines using amino acids derivatives // 5th International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists InterYCOS-2009 "Universities contribution in the organic chemistry progress". Abstracts. - St. Petersburg, 2009. - P. 45-46.

8. Груздев Д.А., Чулаков E.H., Левит Г.Л., Матвеева Т.В., Ильичёва Е.А., Садретдинова Л.Ш., Краснов В.П. Использование М-фталоил-О^-аминокислот в качестве хиральных ацилирующих агентов для кинетического разделения рацемических гетероциклических аминов // XII Молодежная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. - Суздаль, 2009. - С. 57-60.

9. Груздев Д.А., Левит Г.Л., Чулаков Е.Н., Ильичёва Е.А., Садретдинова Л.Ш., Краснов В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов при ацилировании производными А'-фталоил-(5)-фенилаланина // International symposium on Advanced Sciences in Organic Chemistry (ASOC-2010, Crimea). Abstracts. - Miskhor, Crimea. - P. 45 (У-16).

10. Чулаков E.H., Груздев Д.А., Левит Г.Л., Садретдинова Л.Ш., Тумашов А.А., Краснов В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов при ацилировании хлорангидридами 2-фенилпропионовых кислот // XIII Молодежная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. -Новосибирск, 2010. - С. 76.

11. Краснов В.П., Левит Г.Л., Груздев Д.А., Чулакоз Е.Н., Чарушин В.Н. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов в результате ацилирования производными хиральных кислот // Новые направления в химии гетероциклических соединений. Вторая'международная научная конференция. Сборник тезисов. - Железноводск, 2011. - С. 41.

12. Груздев Д.А., Левит Г.Л., Чулаков Е.Н., Садретдинова Л.Ш., Слепухин П.А., Краснов В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов при ацилировании хлорангидридами /У-фталоил-да-аминокислот с алкильной боковой цепью // XIV Молодежная школа-конференция по органической химии. Материалы. - Екатеринбург, 2011. - С. 78-81.

13. Krasnov V.P., Levit G.L., Kozhevnikov D.N., Kodess M.I., Gruzdev D.A., Chulakov E.N., Charushin V.N. Acylative kinetic resolution of racemic amines with profens and amino acids derivatives // International Congress on Organic Chemistry. Book of Abstracts. - Kazan, 2011. - P. 85.

14. Gruzdev D.A., Levit G.L., Krasnov V.P. Acylation of heterocyclic amines with N-protected amino acyl chlorides: the inversion of stereoselectivity as an effect of the alteration of the protective group // International Congress on Organic Chemistry. Book of Abstracts. - Kazan, 2011. - P. 89.

Подписано в печать 06.04.2012. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 140 экз. Заказ № 30.

Типография «Уральский центр академического обслуживан 620990, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 91

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Груздев, Дмитрий Андреевич, Екатеринбург

61 12-2/588

Российская академия наук Уральское отделение Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского

Груздев Дмитрий Андреевич Кинетическое разделение рацемических аминов при

ацилировании производными (5)-аминокислот

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель доктор химических наук, профессор Краснов В.П.

ЕКАТЕРИНБУРГ - 2012

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................... 4

ВВЕДЕНИЕ........................................................................ 5

ГЛАВА 1. Кинетическое разделение рацемических аминов в результате ацилирования (аналитический обзор литературы).................................................................... 7

1.1. Теоретические основы метода кинетического разделения...... 7

1.2. Кинетическое разделение аминов с использованием синтетических хиральных катализаторов ацильного переноса........................................................................................ 11

1.3. Кинетическое разделение аминов под действием хиральных ацилирующих агентов................................................................... 23

1.3.1. Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании энантиоселективными реагентами............... 23

1.3.2. Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании диастереоселективными реагентами............. 35

ГЛАВА 2. Синтез исходных соединений, разделяющих агентов и

продуктов кинетического разделения..... ....................... 47

2.1. Получение исходных Д/-защищённых аминокислот и разделяющих агентов.................................................... 48

2.2. Получение амидов - продуктов кинетического разделения..... 51

ГЛАВА 3. Кинетическое разделение рацемических аминов

хлорангидридами ТУ-защищённых аминокислот................ 56

3.1. Кинетическое разделение хлорангидридами 7У-фталоил-(5)-

аминокислот...................................................................... 56

3.1.1. Кинетическое разделение 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохино-

лина (1) и 2,3-Дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина (2)...... 56

3.1.2. Изучение механизма ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами тУ-фталоил-(5)-аминокислот........... 63

3.1.3. Кинетическое разделение структурных аналогов аминов 1 и

2..................................................................................................... 69

3.2. Влияние строения TV-защитной группы ацилирующего агента на стереоселективность кинетического разделения гетероциклических аминов....................................................... 72

ГЛАВА 4. Разработка препаративных методов получения энантиомеров гетероциклических аминов на основе

кинетического разделения............................................ 78

ГЛАВА 5. Экспериментальная часть...................................................... 87

5.1. Синтез iV-защищённых (5)-аминокислот...................................... 88

5.2. Синтез хлорангидридов ^-защищенных (5)-аминокислот......... 95

5.3. Синтез амидов iV-защищённых (^-аминокислот и гетероциклических аминов........................................................ 99

5.4. Кинетическое разделение.............................................................. 153

5.5. Получение энантиомеров гетероциклических аминов............... 154

5.6. Рацемизация скалемических образцов гетероциклических аминов............................................................................................. 157

5.7. Исследование реакций методом спектроскопии ЯМР............... 158

5.8. Получение энантиомеров 6-амино- и 6-нитро производных 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина........................................ 161

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................ 165

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................... 166

БЛАГОДАРНОСТЬ............................................................ 193

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография. ГМФТА -гексаметилфосфортриамид. ДКР - динамическое кинетическое разделение. ДМСО - диметилсульфоксид. ДМФ - диметилформамид. KP - кинетическое разделение. ПКР - параллельное кинетическое разделение. РСА - рентгено-структурный анализ. ТГФ - тетрагидрофуран. ТММ - ЖД'Д'-тетраметилмо-чевина. УФ - ультрафиолетовый. ХНФ - хиральная неподвижная фаза. ЯМР -ядерный магнитный резонанс. Ас - ацетил. Ala - аланин. Alk - алкил. Ar - арил. Вп - бензил. Вое - wpew-бутоксикарбонил. Bu - бутил. /Ви - трет-6утил. Bz -бензоил. С - конверсия (степень превращения). Cbz - бензилоксикарбонил. DAQ - 3-(диациламино)-хиназолин-4(3//)-он. de - диастереомерный избыток. DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. DCC - АД'-дициклогексилкарбо-диимид. DIPEA - диизопропилэтиламин. DMAP - 4-(диметиламино)пиридин. DMPU - N,N '-диметил-ЛуУ '-пропиленмочевина. DFT - дифференциал функционала плотности. EDC - А-[3-(диэтиламино)пропил]-А'-этилкарбодиимид. ее -энантиомерный избыток, ent - энантиомерный (имеющий противоположную конфигурацию), er - соотношение энантиомеров. ESI - ионизация электрораспылением. Et - этил. Fmoc - флуорен-9-илметоксикарбонил. сНех -циклогексил. НМВС - гетероядерная корреляция через несколько химических связей. HOBt - 1-оксибензтриазол. HSQC - гетероядерная корреляция через одну химическую связь. Leu - лейцин. Me - метил. Mes - 2,4,6-триметил-фенил (мезитильная группа). MS - масс-спектрометрия. Ms - метансульфонил (мезильная группа). Naphth - 1,8-нафталоил (нафталоильная группа). NMM - N-метилморфолин. Oct - октил. PG - защитная группа. Ph - фенил. Phg - 2-фенилглицин. Phth - фталоил (фталоильная группа). Рг - пропил. /Рг - изо-пропил. PPY - 4-(1-пирролидино)пиридин. Ру - пиридин, гас- - рацемический. s - фактор селективности Кагана. SEM - [2-(триметилсилил)этокси]метил. TBS - трет-бутилдиметилсилильная группа. Tos - «ара-тол уолсульфонил (тозильная группа). Tf - трифторметансульфонил (трифлильная группа).

ВВЕДЕНИЕ

Энантиомерно чистые хиральиые амины являются ключевыми полупродуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, хиральных катализаторов, реагентов для разделения оптических изомеров и др. Стереоконфигурация соединений является важным показателем, оказывающим влияние на избирательность протекания химических процессов и проявляемую биологическую активность. Разработка рациональных путей получения индивидуальных стереоизомеров хиральных аминов представляет значительный интерес.

Научная новизна. Впервые в качестве хиральных ацилирующих агентов исследованы хлорангидриды ряда уУ-фталоил-, А^-нафталоил- и А^-сульфонил-(£)-аминокислот. Выявлены структурные факторы, обуславливающие стерео-

Выражаю искреннюю благодарность д.х.н. Г.Л. Левит за ценные консультации, постоянную поддержку и помощь в проведении исследований.

селективность ацилирования гетероциклических аминов, предложены и оптимизированы подходы к получению индивидуальных энантиомеров гетероциклических аминов, основанные на методе КР. В результате изучения реакции ацилирования аминов хлорангидридом Л^фталоил-^-фенилаланина получены свидетельства в пользу синхронного механизма замещения при карбонильном атоме хлорангидрида.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения энантиомерно чистых гетероциклических аминов: 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина, 2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина, 2-метил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина, 2-метил-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Показано, что хлор-ангидриды ./У-фталоил-(5)-аминокислот являются эффективными хиральными ацилирующими агентами для КР гетероциклических аминов. Предложен метод и разработана технология получения (5)-2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина с выходом до 60% и оптической чистотой не менее 99,8%, пригодного для получения субстанции препарата левофлоксацин.

Диссертация выполнена как часть плановых работ, проводимых в ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН по теме: «Разработка регио- и стерео-селективных методов для целенаправленного синтеза веществ, способных взаимодействовать с биологическими мишенями» (Тема гос. per. № 01.2.00 950745), по программе Президиума РАН № 21 «Фундаментальные науки -медицине» (проект «Биологически активные гетероциклы для нужд медицины»); в рамках работ по госконтракту № 02.522.12.2011; в рамках проекта РФФИ (грант № 10-03-00084), а также в рамках федеральной программы по поддержке ведущих научных школ (грант НШ 5505.2012.3) и Уральского отделения РАН (грант 12-П-3-1030).

Глава 1. Кинетическое разделение рацемических аминов в результате

ацилирования (аналитический обзор литературы)

1.1 Теоретические основы метода кинетического разделения

Оптически чистые амины являются ценными предшественниками и структурными фрагментами биологически активных соединений и лекарственных веществ, хиральных катализаторов, а также используются в качестве разделяющих и дериватизирующих агентов в органическом синтезе. Получение аминов в энантиомерно чистом виде на сегодняшний день остаётся достаточно актуальной задачей. Несмотря на большое количество методов асимметрического синтеза, не меньшее значение имеют методы разделения рацематов (классическое разделение, разделение диастереомерных производных, хроматографическое разделение и т.д.) [1-5]. Особое место среди них занимает метод кинетического разделения.

Оптическое кинетическое разделение (КР) рацемических соединений -это процесс достижения частичного или полного разделения на основании различий в скоростях реакции отдельных энантиомеров с хиральным агентом (реагентом, катализатором, растворителем и др.) [6]. Суть метода заключается в том, что под действием хирального нерацемического агента один из энантиомеров рацемата реагирует быстрее, чем другой (схема 1.1) [7-9].

Бя->к3

или

Бз-~ к8>кК

Бя и Бз - (Я)- и (5)-энантиомеры субстрата, сооветственно

РкиР5- продукты, образующиеся из (Я)- и (З)-энантиомеров субстрата, соответственно /сд и к3 - константы скорости реакции для (Я)- и (З)-энантиомеров, соответственно

Схема 1.1

Эффективность КР определяется отношением констант скорости двух независимых реакций быстро и медленно реагирующих энантиомеров, называемым фактором селективности, 5 = к/ал/ / [7, 9]. Кроме того, для оценки эффективности процесса КР часто используют величины энантиомерного избытка (ее) и/или диастереомерного избытка (с1е) продуктов

реакции и исходных веществ.

Для реакций первого или псевдо-первого порядка данное соотношение может быть рассчитано по следующим формулам [7]:

s = _1Л-¿V-5VJ иди s = -V-P¿¿

ln[(l-C)(l + ees)] ln[l-C(l-eeP)]

где С - степень превращения исходного рацемата (конверсия); ees - ее непрореагировавшего субстрата; ееР - ее продукта реакции.

Конверсия (С) в произвольный момент времени может быть рассчитана

по формуле: С = ———.

Идеальная ситуация складывается, когда в реакцию вступает только один из стереоизомеров, например, S/г (к/?» к*,-) (схема 1.1). Тогда при С = 50% будет получена смесь, содержащая 50% и 50% S¿-. Такую смесь можно разделить и получить (5)-энантиомер субстрата и, в ряде случаев, (^)-энантиомер после дополнительных превращений продукта Рл.

Если рацемический субстрат и хиральный реагент взяты в эквимолярных количествах, то через какое-то время оба энантиомера рацемата превратятся в продукты, и не будет осуществлено разделение. Поэтому важно остановить реакцию до полного превращения рацемата, что достигается подбором мольного соотношения субстрат-реагент или сокращением времени реакции до оптимального [7, 9]. В целом метод КР имеет ряд ограничений: теоретический выход каждого из энантиомеров не может превысить 50%; отделение продукта от остатка исходного вещества может быть трудоёмким; в большинстве случаев только один стереоизомер необходим, а другой («хиральный балласт») мало или совсем не используется; во многих случаях при конверсии, близкой к 50%, еер или ее$ довольно малы [10].

Принято считать, что процесс КР может быть полезным с препаративной точки зрения в случаях, когда s > 10. Если величина s превышает 50, при конверсии, близкой к 50%, возможно выделить в оптически чистом виде и продукт реакции, и непрореагировавший субстрат [8, 11]. Следует отметить, что расчёт

величины s свыше 50 зачастую не учитывает неточностей, связанных с процедурой логарифмирования и погрешностями методов анализа [12, 13].

Для того чтобы повысить селективность процесса и увеличить выход целевых продуктов, предложены и активно исследуются некоторые модификации метода КР, например параллельное и динамическое КР.

Параллельное кинетическое разделение (ПКР) представляет собой реакцию рацемата со смесью к<?ази-энантиомерных [14] разделяющих агентов Zi и Z2 (катализаторов или реагентов), обладающих одинаковой стереоселек-тивностью по отношению к противоположным энантиомерам субстрата (схема 1.2) [15-17]. В этом случае соотношение энантиомеров субстрата на протяжении всего процесса не изменяется и составляет около 1:1, тогда как в случае традиционного КР при конверсии, близкой к 50%, относительная скорость реакции медленно реагирующего изомера существенно повышается вследствие нарастания его относительной концентрации [16]. В отличие от традиционного КР, при проведении ПКР оба тсвязм-энантиомерных продукта могут быть получены с высоким выходом и с высоким ее. Так, ПКР позволяет получить различающиеся по структуре продукты Рд и Qs с выходами до 50% и с оптической чистотой, большей, чем в случае традиционного КР [17]. Основные требования к параллельным реакциям в ходе ПКР включают следующие: 1) они не должны конкурировать друг с другом; 2) должны иметь близкие скорости; 3) должны протекать с комплементарной стереоселектив-ностью; 4) должны приводить к продуктам, различающимся по структуре [15].

Sr » Ря

Z2ks kR = ks bs-"Qs

SrhSs- (R)- и (З)-энантиомеры субстрата, соответственно Pr и Qs - продукты, образующиеся из (R)- и (З)-энантиомеров субстрата, соответственно Zi и Z2 - квази-энантиомерные разделяющие агенты kRviks- константы скорости реакции (R)- и (З)-энантиомеров, соответственно

Схема 1.2

Динамическое кинетическое разделение (ДКР) - разновидность метода КР, предусматривающая рацемизацию in situ медленно реагирующего изомера

субстрата (схема 1.3) [18-20].

. krac » kR > ks л гас *

е kS D

Ss ► Ps

Srk Ss - (R)- и (З)-энантиомеры субстрата, соответственно PRn Pg - продукты, образующиеся из (R)- и (З)-энантиомеров субстрата, соответственно кр>\л к$- константы скорости реакции (R)- и (З)-энантиомеров, соответственно кгас - константа скорости рацемизации

Схема 1.3

Если скорость рацемизации субстрата S (ктс) значительно выше скорости образования продуктов Рй и Р5, а стереоселективность высока (например, kR » ks), то данный процесс, в принципе, может приводить к энантиомерно чистому продукту Рд с выходом до 100%. Использованию метода ДКР для дерацемиза-ции хиральных соединений, в том числе аминов и их производных, посвящен ряд обзоров [21-25].

Для получения стереоизомеров хиральных аминов и их производных предложен ряд подходов, основанных на стратегии КР. К настоящему времени исследованы процессы, основанные на реакциях ацилирования, гидролиза или алкоголиза TV-защищённых Ж-карбоксиангидридов [26-29], восстановления иминов [30-33], ДКР азлактонов [34-37], энантиоселективном образовании Диоксидов [38, 39] и многие другие.

КР в реакциях ацилирования является одним из важнейших современных подходов к получению оптически чистых аминов и их производных из рацематов. КР при ацилировании, как правило, проводят в присутствии хиральных катализаторов (ферментов или синтетических катализаторов ацильного переноса) или под действием хиральных разделяющих ацилирующих агентов. Разделяющие агенты могут быть разделены на 2 основные группы: 1) энантиоселективные реагенты (хиральный центр реагента остается в уходящей группе); 2) диастереоселективные реагенты (хиральный центр ацильного фрагмента переносится в продукт реакции).

Важное место среди процессов КР в ходе ацилирования занимают

реакции, катализируемые ферментами [40-43]. Высокая стереоизбирательность ферментов делает ферментативное КР очень привлекательным промышленным методом получения оптически чистых соединений [44]. В последнее время активно развивается метод ферментативного ДКР в реакциях ацилирования, что позволяет существенно повысить эффективность процесса [24, 45-48]. К недостаткам использования ферментов можно отнести отсу�