Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании хлорангидридами хиральных 2-арилалкановых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Чудаков Евгений Николаевич

Кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании хлорангидридами хиральных 2-арилалкановых кислот

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

-•» !';сл 2013

Екатеринбург 2013

005531178

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук

Левит Галина Львовна

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: Фисюк Александр Семенович

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского», заведующий кафедрой органической химии

Сосновских Вячеслав Яковлевич

доктор химических наук, профессор, ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», Институт естественных наук, заведующий кафедрой органической химии

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ФГБУН Институт элементоорганических

соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Защита состоится «17» июня 2013 года в 1500 на заседании диссертационного совета Д.212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина».

Автореферат разослан « мая 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с.

Т.А. Поспелова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка рациональных методов получения индивидуальных стереоизомеров является одной из важнейших областей органической химии. Значительный интерес представляет получение энантиомерно чистых хиральных аминов, поскольку они являются ключевыми полупродуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, хиральных катализаторов, реагентов для разделения оптических изомеров и др.

Для получения хиральных аминов в энантиомерно чистом виде часто используют кинетическое разделение (КР) в результате реакции ацилирования в присутствии катализаторов: ферментов или хиральных синтетических катализаторов переноса ацила. В последнее время интенсивно развиваются методы КР рацемических аминов с использованием хиральных ацилирующих реагентов. Вместе с тем серьёзной проблемой остаётся установление закономерностей, связывающих структуру амина и разделяющего агента со стереохимическим результатом КР. Поэтому получение информации о результатах КР с использованием разнообразных по строению разделяющих агентов и субстратов, направленное на выявление закономерностей, определяющих результат процесса, и создание на их основе новых методов синтеза энантиомерно чистых веществ является весьма актуальным.

Целью работы являлась разработка эффективных методов получения индивидуальных энантиомеров ряда гетероциклических аминов, представляющих интерес в качестве ключевых интермедиатов в синтезе лекарственных препаратов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: изучить кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировакии хлорангидридами хиральных 2-арилалкановых кислот, исследовать механизм реакции и факторы, определяющие стереохимический результат КР.

Научная новизна. Впервые исследован широкий ряд хлорангидридов 2-арилалкановых кислот в качестве ацилирующих агентов для КР рацемических аминов. Изучена зависимость эффективности КР от структуры ацилирующего агента и рацемического амина. Установлено, что все изученные хлорангидриды 2-арилпропионовых кислот являются эффективными реагентами для разделения рацемических производных 3,4-дигидро-2#-[1,4]бензоксазина, 1,2,3,4-тетрагидро-хинолина и индолина. В результате изучения кинетики реакции ацилирования (5)- и (Я)-энантиомеров 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2#-[1,4]бензоксазина хлорангид-ридом (5)-напроксена определены значения энергий активации образования (5,5)- и (Я,5)-амидов. На основе квантово-химических расчётов установлен механизм реакции ацилирования и выявлены структурные факторы, обуславливающие стерео-селективность ацилирования гетероциклических аминов. На примере ацилирования олл-г^с-4-тре/я-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина показана принципиальная возможность КР гетероциклического неароматического амина хлорангидридами (5)-напроксена и ДГ-защищённых (5)-аминокислот.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения энантиомерно чистых гетероциклических аминов: 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2 #-[ 1,4]бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-б-фторхинолина. Результаты исследования положены в основу опытно-промышленного регламента получения 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2#-[1,4]бензоксазина с оптической чистотой не менее

Выражаю искреннюю благодарность д.х.н., проф. В.П. Краснову за ценные консультации, постоянную поддержку и помощь в проведении исследований.

99,8%, пригодного для получения субстанции препарата левофлоксацин. Разработана методика препаративного хроматографического разделения энантиомеров олл-цис-4-тре/я-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина, ключевого прекурсора в синтезе низкомолекулярных ингибиторов тромбина.

Апробация работы. По теме диссертации опубликованы 4 статьи в научных журналах. Материалы диссертации представлены на 2 международных (Железно-водск, Россия, 2011; Казань, Россия, 2011) и 3 российских (Екатеринбург, 2011, 2012; Новосибирск, 2010) конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых работ, проводимых в ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН по теме: «Разработка стратегии направленного синтеза биологически активных веществ с использованием регио- и стереоселективных методов» (гос. per. № 01201254098); по программе Президиума РАН № 5 «Фундаментальные науки - медицине» (проект 12-П-3-1030 «Синтез и исследование низкомолекулярных биорегуляторов - потенциальных антибактериальных, противовирусных и противоопухолевых средств»); в рамках работ по Госконтракту № 02.522.12.2011; проектов РФФИ (гранты № 10-03-00084, 1203-33029); а также Федеральной программы по поддержке ведущих научных школ (грант НШ 5505.2012.3).

Структура и объём работы. Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения и списка литературы (205 наименований). Объём работы 153 страницы машинописного текста. В главе 1 представлен аналитический обзор «(£)-напроксен и его производные как хиральные реагенты». Экспериментальная часть приведена в главе 6.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 2. Синтез исходных соединений, ацилирующих агентов и продуктов кинетического разделения

В качестве объектов для КР использованы рацемические амины: 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[ 1,4]бензоксазин (1), 3,4-дигидро-3-метил-2Я-[1,4]бензокса-зин (2), 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (3), 2-метилиндолин (4), N-{emop-бутил)-анилин (5), 2-метилпиперидин (6), 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-фторхинолин (7), 3-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазин (8). Амины 1-3, 5, 7 и 8 синтезированы по известным методикам, 4 и 6 коммерчески доступны.

F

1 2 3 4

ах: ^ ххх ах

н н н н

5 6 7 8

В качестве хиральных ацилирующих агентов использованы хлорангидриды рацемических 2-арилалкановыхновых кислот 9-14 и 2-циклогексилпропионовой кислоты (15), а также хлорангидриды оптически чистых (5)-кислот [(5)-9, (5)-10 и (5>13].

(/?5)-Напроксен получен рацемизацией (5)-напроксена сплавлением с БВи; (5)-ибупрофен - разделением рацемата методом дробной кристаллизации диастерео-мерных солей с хинином. Остальные хиральные кислоты коммерчески доступны.

2.1. Синтез хлорангндридов

Хлорангидриды рацемических и оптически чистых кислот 9-15 синтезированы с высоким выходом (84-99%) из соответствующих кислот действием оксалил-хлорида в сухом бензоле. Для получения хлорангидридов 11 и 15 требовалось добавление каталитических количеств ДМФА, для хлорангидрида 12 реакцию проводили в оксапилхлориде без растворителя.

jccnr jurr ОПТ

<S)-9

(S)-10

(S)-13

В реакциях ацилирования хлорангидриды 9-15 (содержание основного вещества не менее 98% по данным спектроскопии ЯМР *Н) использовали без дополнительной очистки.

2.2. Получение амидов - продуктов кинетического разделения

Для каждой из исследованных пар амин-хлорангидрид были получены индивидуальные (ЗД-амиды 16-44 и смеси (5,5)- и (Я,5)-диастереомеров 16-44, содержащие до 50% минорных диастереомеров, необходимые для однозначного отнесения сигналов в спектрах ЯМР и пиков продуктов КР в ВЭЖХ.

Индивидуальные амиды (5,5)-16-20 выделены в результате перекристаллизации продуктов КР рацемических аминов 1-4 и 7 хлорангидридом (5)-9; смеси амидов (5',5')-(Я,5)-16-20 получены при ацилировании рацемических аминов 1-4 и 7 хлорангидридом (5)-9 при соотношении реагентов 1:1 в присутствии ТЭА.

I

хЧ

Ме

"Ме (S.S)-16-20

! 16: X = ОСН2 Y = Z = F 17:Х = ОСН2'Y=Z=H 18: X = (СН2)2 V = 2 = H йе 19:X = CH2,Y'=Z=H

Ме (S.SHR.S)-16-20 20: Х = (СН^ Y " Н' Z = F Индивидуальные (ЗД-амиды 21-24, 29-36 получены в результате ацилирования (5)-аминов 1-4 хлорангидридами (5>кислот 10, 12 и 13. Смеси (S,S)-(R,S)-диастереомеров 21-24, 29-36 получены исходя из (^-аминов 1-4 и хлорангидридов рацемических кислот 10, 12 и 13.

Поскольку флурбипрофен (2-(2-фторбифенил-4-ил)пропионовая кислота), изо-пропилфенилуксусная кислота и 2-циклогексилпропионовая кислота не доступны в оптически чистом виде, то для получения (ЗД-амидов и смеси (S,S)-(R,S)-амидов 2528,37-44 проведено ацилирование (5)-аминов 1-4 хлорангидридами (Я5)-кислот 11, 14 и 15 при соотношении амин-хлорангидрид 1:2 в присутствии М-(диэтил)анилина (PhNEt?) в качестве акцептора HCl. В результате их взаимодействия образовывались смеси диастереомеров, обогащенные (5,5)-амидом, а в непрореагировавщем субстрате преобладал (Я)-хлорангидрид (установлено на основании сравнения знака удельного вращения кислот, полученных из непрореагировавших хлорангидридов 11, 14 и 15, с

литературными данными). Индивидуальные (5,5)-амиды и смеси (S,£)-(/?,5)-амидов 25-28, 37-44 получены в результате перекристаллизации или флеш-хроматографии продуктов ацилированкя. В качестве примера приведена схема реакции ацилирования (5)-амина 1 (Я5)-хлорангидридом 15.

f" ^Y' + 01

(S)-1 0,5 экв.

PhNEt,

Me (RS)-15

PhMe

, »v57

Me

"Me

(S,S)-41 de 37,8%

Me (R)-15

флеш-хроматография

2 н. NaOH MeCN

f

1

t

(S,S)-41 de 99,3%

(R,S)- 41 de 14,0%

oV^

HOMe

ее 29,6%; [ab = -4,95 лит. для (Я)- [a]o = -16,7

21: X = OCH2; Y = F 22: X = OCH2; Y = H 23: X = (CH2)2; Y = H 24: X = CH2; Y = H

25: X = OCH2; Y = F 26: X = OCH2; Y = H 27: X = (CH2)2; Y = H 28: X = CH2; Y = H

29: X = OCH2; Y = F 30: X = OCH2; Y = H 31: X = (CH2)2; Y = H 32: X = CH2; Y = H

X—(y Me Me

(S,S)-(R,S)-41-44

33: X = OCH2; Y = F 34: X = OCH2; Y = H 35: X = (CH2)2; Y = H 36: X = CH2; Y = H

37: X = OCH2; Y = F 38: X = OCH2; Y = H 39: X = (CH2)2; Y = H 40: X = CH2; Y = H

41: X = OCH2; Y = F 42: X = OCH2; Y = H 43: X = (CH2)2; Y = H 44: X = CH2; Y = H

Абсолютная конфигурация амидов (5,5)-40-42 установлена методом РСА, исходя из известной конфигурации хирального центра во фрагменте амина. Структуры соединений (5Д)-40, (5,5)-41 и (5,5)-42 представлены на рисунке 1.

-'S А.

(5,5)-40

к

(ЗД-42

(5,5)-41

Рисунок 1. Строение молекул амидов (5,5)-40, (5,5)-41 и (5,5>42 по данным РСА

Амиды 45-48 получены в виде смеси 4 диастереомеров в результате взаимодействия рацемических аминов 5, 6 и хлорангидридов рацемических кислот 9,10.

Ме

f! s fY ^ О

N Y Ме. } ^^Ме Ме 45 Мв^Ме Ме 46

О fY' ^.ОМе О ^

^^Ме Ме 47 ^Sto"« 48

Амид (5,5}-49 синтезирован из (5)-амина 8 и хлорангидрида (S)-9, смесь амидов (S,S)-(R,S)-49 получена в результате ацилирования (Л5)-амина 8 хлорангидридом (S)-9 (соотношение реагентов 1:1) в присутствии PhNEt2 в качестве акцептора HCl.

,ОМе „ ^ОМе

(авнв (авняви»

Синтезированные соединения охарактеризованы набором физико-химических методов (температура плавления, удельное вращение, времена удерживания ВЭЖХ, данные спектроскопии ЯМР 'Н, ,9Р, РСА, элементного анализа, хроматомасс-спектрометрии). Найдены оптимальные условия определения диастереомерного состава амидов методами ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР и энантиомерного состава аминов методом ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе (ХНФ).

Диагностическими сигналами в спектрах ЯМР 'Н, позволяющими судить о диастереомерном составе амидов, являются сигналы метановых протонов и протонов метильных групп при асимметрических атомах углерода. Для исследованных в настоящей работе амидов обнаружено, что в спектрах ЯМР 'Н, зарегистрированных при комнатной температуре, сигналы СН3 и СН групп ацильного и аминного фрагментов заметно уширены, вероятно, вследствие как заторможенного вращения вокруг амидной связи, так и конформационной подвижности гетероциклического

фрагмента. При регистрации спектров ЯМР *Н в растворе ДМСО-с16 при 100 °С наблюдается сужение сигналов, и удается получить хорошо разрешенные спектры, пригодные для количественного определения диастереомерного состава.

Глава 3. Кинетическое разделение рацемических аминов хлорангидридами 2-арилалкановых кислот

3.1. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов хлорангидридами рацемических кислот

Для оценки эффективности разделяющих агентов мы применили подход, заключающийся в проведении реакции между рацемическим амином и рацемическим ацилирующим агентом. В результате их взаимодействия образуются 2 рацемических амида - (5,5)-(/?,Я) и (Л.бХ&Л), соотношение которых (¿г) равно фактору селективности представляющему собой отношение скоростей реакции быстро и медленно реагирующих энантиомеров. В этом случае отношение концентраций диастереомерных продуктов реакции не зависит ни от исходного соотношения реагентов, ни от времени реакции.

Ацилирование рацемических гетероциклических аминов 1-6 хлорангидридами рацемических кислот 9-15 проводили при соотношении реагентов 2:1 в различных растворителях при +20 и -20 °С в течение 6 ч (начальная концентрация рацемического амина 0,1 моль/л). Образующуюся смесь диастереомерных амидов анализировали методами ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР 'Н.

3.1.1. Кинетическое разделение рацемических аминов с конденсированной ароматической системой

Для выявления наиболее селективных реагентов рацемические амины 1-4 были выбраны в качестве модельных субстратов в реакциях ацилирования хлорангидридами рацемических кислот 9-15. Ацилирование проводили в толуоле, дихлорметане и ацетонитриле.

ч

X

1-4

Ме

9-15

Я2 0,5 экв.

растворитель

-V

О

кг

*Ч

о

и

(г-.Э-)-20-43

Ме

X—'-,, Я2

'Ме

9: И' = 6-МеО-Кар!чт-2-у1; Я2 = Ме 10: Я1 = 4-/Ви-СбН4; Я2 = Ме 11: Я1 = 3-Р-4-РН-С6Н3: Я2 = Ме 12: Я1 = 3-В2-СбН4; Я2 = Ме 13: Я1 = РИ; И2 =: Ме 14: Я' = РИ; Я2 = |Рг 15: Я1 = сНех; Я2 = Ме

16: X = ОСН2; У = Р; Я1 = 6-МеО-МарМЬ-2-у1; Я2 = Ме 17: Х= ОСН2; У = Н; И1 = 6-МеО-№рЫЬ-2-у1; Я2 = Ме 18: X = (СН2)2; У = Н; Я1 = 6-МеО-Ыар1И1>2-у1; Я2 = Ме 19: X = ск2: У = Н: Я' = 6-МеО-№рМ)1-2-у1; Я2 = Ме 21: X = ОСН2; У = Р; Я1 = 4-/Ви-С6Н4: Я2 = Ме 22: X = ОСН2; У = Н; Я1 = 4-/Ви-С6Н„; Я2 = Ме 23: X = (СН2)2; У = Н: Я1 = 4-/Ви-С6Н<; Я2 = Ме 24: X = СН2; У = Н; Я1 = 4-|Ви-С6Н4; Я2 = Ме 25: X = ОСН2; У= Р; Я1 = 2-Р-ЫрЬепу1-4-у1; Я2 = Ме 26: X = ОСН2; У = Н; Я1 = 2-Р-ЫрЬепу1-4-у1; Я2 = Ме

(Я*,5>20-43

2-Р-ЫрЬепу1-4-у1; Я2 = Ме

27: X = (СН2)2; У = Н; Я

28: X = СН2; У = Н; Я1 = 2-Р-Ыр|1епу1-4-у1; Я2 = Ме 29: X = ОСН2: У = Р; Я1 = 3-В2-С6Н4; Я2 = Ме 30: X = ОСН2; У = Н; Я' = 3-В*С6Н4; Я2 = Ме 31: X = (СН2)2; У = Н; Я1 = 3-Вг-С6Н4; Я2 = Ме 32: X = СН2; У = Н; Я1 = 3-В7-С6Н4; Я2 = Ме 33: X = ОСН2; У = Р; Я1 = РИ; Я2 = Ме 34: X = ОСН2; У = Н; Я1 = РЬ; Я2 = Ме 35: X = (СН2)2; У = Н; Я1 = РЬ; Я2 = Ме 36: X = СН2; У = Н; Я1 = РИ; Я2 = Ме 37: X = ОСН2; У = Р; Я1 = РП; Я2 = /Рг 38: х = осн2; у = н; я1 = ри; я2 = /Рг 39: X = (СН2)2; У = Н; Я1 = РИ; Я2 = /Рг 40: X = СН2; У = Н; Я1 = РЬ; Я2 = /Рг 41: X = ОСН2: У = Р; Я1 = сНех; Я2 = Ме 42: X = ОСН2; У = Н; Я1 = сНех; Я2 = Ме 43: Х = (СН2)2; У = Н; Я1 = сНех; Я2 = Ме 44: X = СН2; У = Н; Я1 = сНех; Я2 = Ме

Установлено, что во всех случаях при ацилировании аминов 1-4 хлорангидри-дами 9-15 происходит преимущественное образование (5*,5*)-диастереомеров амидов. Наибольшая селективность ацилирования наблюдалась в толуоле, снижение селективности происходило в более полярных растворителях, понижение температуры незначительно влияло на селективность (таблица 3.1). Хлорангидриды 9-14, имеющие ароматический заместитель, в одинаковых условиях проявили примерно равную селективность. Несколько более селективными были хлорангидриды 9, 10 и 13. Так, например, при ацилировании аминов 1 и 2 хлорангидридом 10 в толуоле при -20 °С соотношение образующихся амидов составило 99,0:1,0.

Таблица 3.1. Результаты ацилирования рацемических аминов 1-4 хлорангидридами _рацемических кислот 9-151_

Ацили- Диастереомерное отношение [dr = (S*,S*) : (R*,S*)]' 7

Амин рующий Толуол Дихлорметан Ацетонитрил

агент +20 °С -20 °С +20 °С -20 °С +20 °С -20 °С

9 97,8 : 2,2 98,5 : 1,5 96,0 : 4,0 96,6 : 3,4 90,9 : 9,1 89,7 : 10,3

10 97,9 : 2,1 99,0 : 1,0 95,0 : 5,0 97,9 : 2,1 91,0 : 9,0 94,1 : : 5,9

11 96,0 : 4,0 97,2 : 2,8 92,0 : 8,0 93,5 : 6,5

1 12 95,7 : 4,2 96,8 : 3,2 91,6 : 8,4 93,9 : 6,1

13 96,9 : 3,1 98,6 : 1,4 94,5 : 5,5 94,5 : 5,5 88,4: 11,6 89,2 : 10,8

14 95,5 : 4,5 97,9 : 2,1 91,3 : 8,7 93,4 : 6,6

15 75,5 : 24,5 76,0: 24.0 69,6: 30,4 70,6: 29,4

9 97,0 : 3,0 98,2 : 1,8 93,7 : 6,3 95,5 : 5,0 87,2 : 12,8 87,9: 12,1

10 98,2 : 1,8 99,0 : 1,0 95,9 : 4,1 96,8 : 3,2 91,6 : 8,4 96,6: : 3,4

11 94,4 : 5,6 95,5 : 4,5 89,2: 10,8 89,5 : 10,5

2 12 93,6 : 6,4 95,7 : 4,5 90,0: 10,0 91,8 : 8,2

13 97,0 : 3,0 97,2 : 2,8 92,2 : 7,8 91,0 : 9,0 83,2: 16,8 85,5 : 14,5

14 95,0 : 5,0 96,8 : 3,2 88,4 : 11,6 90,2 : 9,8

15 80,6: 19,4 76,0: 24,0 69,6: 30,4 70,6: 29,4

9 96,8 : 3,2 98,1 : 1,9 92,3 : 7,7 93,8 : 6,2 85,8 : 14,2 84,6 : 15,4

10 97,0 : 3,0 98,1 : 1,9 91,8 : 8,2 93,8 : 6,2 86,6: 13,4 88,6: 11,4

11 95,2 : 4,8 96,5 :3,5 88,5 : 11,5 89,5: 10,5

3 12 94,0 : 6,0 95,6 : 4,4 87,8: 12,2 90,5 : 9,5

13 95,9 : 4,1 97,5 : 2,5 88,8 : 11,2 89,5: 10,5 81,6: 18,4 82,9 : 17,1

14 95,0 : 5,0 96,7 : 3,3 85,5: 14,5 86,5: 13,5

15 78,3 : 21,7 82,3 : 17,7 78,3 : 21,7 81,0: 19,0

9 93,5 : 6,5 94,8 : 5,2 91,7 : 8,3 92,9 : 7,1 76,2: 23,8 80,0: 20,0

10 94,7 : 5,3 96,0 : 4,0 91,5 : 8,5 92,2 : 7,8 81,0: 19,0 83,5 : 16,5

4 11 88,5 : 11,5 89,8 : 10,2 85,7 : 14,3 87,8: 12,2

12 88,4: 11,6 90,0: 10,0 84,0: 16,0 88,8 : 11,2

13 93,5 : 6,5 95,1 : 4,9 89,4 : 10,6 91,1 : 8,9 79,5 : 20,5 80,4: 19,6

14 91,2 : 8,8 93,4 : 6,6 88,4: 11,6 90,8 : 9,2

15 67,2: 32,8 69,3 : 30,7 65,3 : 34,7 67,0: 33,0

" По данным ВЭЖХ (Reprosil lOOSi или Phenomenex Luna С18(2)).

В результате сравнительного изучения ацилирования аминов 1-4 хлорангидридом 2-фенилпропионовой кислоты 13 и её структурными аналогами 14 и 15, установлено, что замена метального заместителя (И" = Ме) при хиральном центре

1 Здесь и далее приведены средние значения 2-4 параллельных измерений.

ацилирующего агента на ц?опропильный (Я2 = /Рг) приводит к незначительному снижению селективности. Замена фенильного заместителя (Я1 = РЬ) на цикло-гексильный (Я1 = сНех) приводит к резкому снижению селективности ацилирования, что свидетельствует о значительной роли ароматических взаимодействий между молекулами реагентов. Так при ацилировании амина 1 хлорангидридами 13-15 в толуоле при +20 °С соотношение образующихся амидов составило 96,9:3,1; 95,5:4,5 и 75,5:24,5, соответственно (таблица 3.1).

3.1.2. Кинетическое разделение Лг-(в«ю/;-буп1л)анили11а и 2-метилпиперидина хлорангидридами напроксена и ибупрофена

Ацилирование рацемических Ы-{втор-бутил)анилина (5) и 2-метилпиперидина (6), которые можно рассматривать как структурные аналоги 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (3), хлорангидридами напроксена (9) и ибупрофена (10) проводили при соотношении реагентов 2:1 в толуоле при +20 и -20 °С в течение 6 ч (начальная концентрация рацемического амина 0,1 моль/л). Образующуюся смесь диастереомерных амидов анализировали методами ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР 'Н (таблица 3.2).

Ме

9,10 0,5 жв. (5-.5-)-47,48

9, 45, 47: ^ = 6-МеО-ЫарМЬ-2-у1 10, 46, 48: П' = 4-/Ви-С6Н4 Таблица 3.2. Результаты ацилирования рацемических аминов 5,6 хлорангидридами

_рацемических кислот 9, 10 в толуоле_

. Ацилирующий Диастереомерное отношение [ёг = основной : минорный]

АМИН агент_+20 °С_-20 °С_

9 58,0 : 42,0" 60,0 : 40,0я

_10_60,0 : 40,0"_62,0 : 38,0"_

9 60,0 : 40,0" 62,0 : 38,0" _10_65,0 : 35,05_66,0 : 34,06_

" По данным ВЭЖХ (ИерговИ 10050. 6 По данным ЯМР 'Н.

Стереоселективность ацилирования аминов 5 и 6 была существенно ниже (максимальное значение с1г составляло 66,0:34,0 при ацилировании амина 6 хлорангидридом 10), чем аминов 1-4. Поэтому мы не проводили отнесение стереоконфигурации образующихся амидов 45-48.

Возможно, для реализации эффективного КР при ацилировании хлорангидридами 2-арилпропионовых кислот молекула амина должна содержать гетероциклический фрагмент, конформационная подвижность которого дополнительно ограничена конденсированной ароматической системой.

3.2. Кинетическое разделение рацемических аминов4 хлорангидридами (5)-кислот

На практике проведение КР подразумевает использование хирального нерацемического агента Поэтому для получения оптически чистых аминов нами

проведены эксперименты по изучению КР рацемических аминов хлорангидридами оптически чистых кислот (5>9, (5)-10 и (5)-13, как наиболее селективными ацилирующими агентами среди изученных.

Ацилирование проводили при мольном соотношении амин-хлорангидрид 2:1 в толуоле и дихлорметане при +20 и -20 °С в течение 6 ч (начальная концентрация рацемического амина ОД моль/л). Диастереомерный избыток (с1е) образующихся амидов определяли методом ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР. Энантиомерный избыток (ее) непрореагировавших аминов определяли методом ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе (ХНФ). Исходя из величин (1е и ее, рассчитывали конверсию (С) исходного рацемата и фактор селективности (5) по формуле Кагана:

С = [ееам„н/(ееамин+^еамид)]х100%; * = 1п[(1-С)х(1-ееамин)]/1п[(1-С)х(1+ееамин)].

3.2.1. Кинетическое разделение 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензок-сазина хлорангидридами (Х)-напроксена, (5)-ибупрофена и (5)-2-фенилпроии-оиовой кислоты

Для оценки эффективности КР мы провели исследование ацилирования амина 1 хлорангидридами (5)-10 и (5)-13.

о

_

N4 + С| 1

Ме

= расг8оритель Ме

(3)-9,(5)-10, (5)-13 0,5 экв.

Аг = 6-МеСЖарЬ«1-2-у1 (9,16); 4-/Ви-С6Н4 (10, 21); РМ (13, 33)

О

Г Т +

О^^Ч Ме

Ме

(в,в)-16, (ЗД-21, (ЯБЬЗЗ

ЫН (Я)-1

Ме

Во всех случаях наилучшие стереохимические результаты наблюдались в толуоле, понижение температуры приводило к увеличению диастереомерного избытка образующегося (5,5)-амида и фактора селективности, вместе с тем конверсия исходного амина снижалась. При проведении реакции в дихлорметане понижение температуры приводило к незначительному увеличению фактора селективности, конверсия же оставалась высокой как при +20, так и при -20 °С (таблица 3.3). Среди изученных ацилирующих агентов несколько большей селективностью ацилирования обладал хлорангидрид (5)-ибупрофена (5)-10.

Таблица 3.3. Результаты КР амина 1 хлорангидридами (5)-9, (5)-10 и (5)-13

Ацили-рующий агент Амид, с1е, %" Амин, ее, %6 С, % .у Амид, йе, %" Амин, ее, % 6 с,% .г

Толуол, +20 "С Толуол, -20 °С

83,2 67,1 45 22 92,3 59,7 39 45

88,8 69,9 44 36 92,4 65,2 41 49

(5)-13 87,8 70,7 45 33 91,0 57,8 39 39

Дихлорметан, +20 С Дихлорметан, -20 °С

(5)-9 80,7 72,5 47 20 83,9 68,3 45 23

(5)-Ю 83,0 69,6 46 22 86,2 73,2 46 30

(5)-13 76,9 71,3 48 16 80,4 70,:2 47 19

° По данным ВЭЖХ (НергоэП 10031). 6 По данным хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 ОЭ-Н).

3.2.2. Исследование влияния атомов фтора в структуре амина на селективность ацилирования

Для определения влияния атомов в ароматическом фрагменте амина на селективность ацилирования мы изучили кинетическое разделение 3,4-дигидро-3-метил-2Н-[1,4]бензоксазина (2), 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (3) и их фрорированных аналогов 1 и 7 хлорангидридом (5)-напроксена. Реакцию ацилирования проводили в дихлорметане при +20 и -20 °С.

IfL +ахтоус

X^4le йе (S)-9 0.5ЭКВ.

1-3,7

сн2а2'

(S)-9 0,5 экв.

N

X^J^ Me

Me (S,S)-16-18,20

+ V

Me

Ж

(Я)-1-3,7

1,16:Х = О.У=г = Н 2,17:Х=0,У=г = Н 3,18:Х = СН2,У = г=Н 7,20:Х = СН2,У=Н,г = Р

При сравнении результатов КР фторированных и нефторированных аминов, установлено, что ацилирование протекает более селективно в случае аминов, содержащих атом фтора в ароматическом фрагменте, причём наибольшие различия наблюдались при -20 °С (г 12 и 53 при ацилировании аминов 3 и 7, соответственно) (таблица 3.4).

Таблица 3.4. Результаты КР аминов 1-3,7 хлорангидридом (5)-9 в дихлорметане

Амин Амид, de, %" Амин, ее, Го° С, % s Амид, de, Ь" Амин, ее, Ъб С, % j

+20 °С -20 °С

1 80,7 72,5 47 20 84,0 68,8 45 24

2 74,2 71,1 49 14 86,0 40,5 32 19

3 11,0 66,0 46 15 72,8 61,6 46 12

7 87,2 74,4 46 32 91,6 76,1 45 53

° По данным ВЭЖХ (Reprosil lOOSi или Phenomenex Luna С18(2)). 6 По данным хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H).

По-видимому, присутствие атомов фтора, обладающих высокой электроотрицательностью, вносит определенный вклад во взаимодействие ароматических систем реагирующих молекул, что приводит к изменению селективности в реакции ацилирования.

3.2.3. Кинетическое разделение 3-/яре/п-бутил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]бензоксазнна хлорангидридом (S)-HanpoKceHa

NH

-Л.

+ С1ХХМ

ОМе

СН2С1;

+

Me

(S,S)-17,(S,S)-49

О---J'

(Я)-2, (Я)-8

NH

'■''г.

(5)-9 0,5 экв.

2'8 Я = Ме (2,17); ?Ви (8,49)

Для выявления влияния структурных особенностей амина на результат КР проведено сравнительное изучение селективности ацилирования рацемических 3-тре/л-бутил-3,4-дигидро-2Я-[1,4]бензоксазина (8) и 3,4-дигидро-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина (2) хлорангидридом (5)-9 в дихлорметане при +20 и -20 °С.

Установлено, что, как и в других случаях, преимущественно ацилируется (5)-энантиомер амина. Сравнение результатов КР аминов 8 и 2 в одинаковых условиях показало, что большая загруженность хирального центра в случае амина 8 (II = /Ви)

способствует увеличению селективности ацилирования 22 и 29 при ацилировании аминов 2 и 8 в дихлорметане при -20 °С, соответственно) (таблица 3.5).

Таблица 3.5. Результаты КР аминов 2, 8 хлорангидридом (5)-9 в дихлорметане

Амин Амид, <1е. Уо" Амин, ее, С, % £ Амид, с1е. V Амин, ее, V С,%

+20 °С -20 °С

2 74,2 71,1 49 14 81,6 78,2 49 22

8 81,1 74,9 48 21 86,2 70,8 45 29

По данным хиральной ВЭЖХ (СЫга1се1 СЮ-Н).

3.2.4. Кинетическое разделение рацемического олл-цис-4-трет-6утокси-карбош1л-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина

Олл-г/ис-4-ш/?е/и-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирро-лидин (50) представляет интерес в качестве прекурсора в синтезе низкомолекулярных ингибиторов тромбина, поэтому нами исследованы пути получения энантиомеров пирролидина 50, основанные на кинетическом разделении и препаративной ВЭЖХ на ХНФ. Ранее энантиомеры пирролидина 50 были получены в результате асимметрического синтеза, (25,45,,5Я)-50 был получен с ее 66%, (2Я,4Я,55)-50 - с ее 95%.

В качестве хиральных ацилирующих агентов для КР рацемического пирролидина 50 были использованы хлорангидриды (5)-напроксена 9, и Ы-защищённых аминокислот (5)-51-54 (ЛГ-тозил-(5>фенилаланина, А'-метил-Лг-тозил-(5)-фенилаланина, Л'-фталоил-(5)-фенилаланина, А^-фталоил-(5)-лейцина). Ацилирование рацемического пирролидина 50 хлорангидридами (5>9, (5)-51-54 проводили при мольном соотношении амин-хлорангидрид 2:1 в толуоле и дихлорметане при +20 "С в течение 6 ч (начальная концентрация исходного рацемического пирролидина 0,1 моль/л). Результаты исследования представлены в таблице 3.6.

X

,о,

/ВиООС

'СООМе

Я'С| 9, 51 0,5 экз.

(-)-(2Я,4Я,55)-50 (2/?,4/?,55).селекти8ность

СООМе

■ ы

(+)-(2$43,5К)-50 (25,45,5/?)-селективность

(+)-50

Г^С! 52-54 0,5 эка.

1*' = МеО"

к1

55, 56

н я

Вп 51, 56

[ВиООС (ВиООС,

СООМе + (Г^ и * вги 57-59 ^''^^'''СООМе н (-)-50

Ме О О О

Вп Вп 7ви

52, 57 53, 53 54,59

Хлорангидриды (5)-9 и (¿>51 преимущественно реагируют с (2/г,4й,55)-50, в то время как хлорангидриды (5)-52-54 - с (гб^^ф-энантиомером (по данным ВЭЖХ непрореагировавшего амина). Показано, что при ацилировании хлорангидридом (5)-напроксена 9 фактор селективности и конверсия рацемического пирролидина 50 существенным образом зависят от природы растворителя. Так, ацилирование в

толуоле протекало с умеренной селективностью (йе амида 55 43,0%); непрореаги-ровавший пирролидин 50 был выделен с ее 20,8%. Ацилирование хлорангидридом (5)-9 в дихлорметане было неселективным. КР хлорангидридом /У-тозил-(5)-фенилаланина 51 как в толуоле, так и в дихлорметане протекало с низкой селективностью {йе амида 56 не более 19%, ^ 1,3-1,7) (таблица 3.6).

Таблица 3.6. Результаты кинетического разделения амина 50 хлорангидридами

хиральных кислот (5)-9, (5)-51-54

Ацилирующий агент Растворитель Амид, de, %" (конфигурация) Амин 50, ее, (конфигурация) С, % s

ме Толуол 43,0 (2'5,2Я,4Я,55) 20,8 (25,45,5«) 32 3,1

,..e0XAJ о (5)_9 СН2С12 0 0 -

н U Tos'^C, Sn (S)-51 Толуол 9,5 (2'S,2R,4R,5S) 8,7 (25,45,5R) 48 1,3

СН2С12 18,6 (2'5,2Я,4Я,55) 18,0 (25,45,5/?) 49 1,7

Me о Толуол 53,5 (2'5,25,45,5Я) 42,6 (2R,4R,5S) 44 5,0

Tos'^CI Толуол8 42,0 (2'5,25,45,5«) 88,2 (2R,4R,5S) 68 6,5

Bn (5)-52 СН2С12 12,4 (2'5,25,45,5Я) 7,2 (2R,4R,5S) 37 1,4

0 Толуол 55,0 (2'5,25,45,5/f) 37,5 (2R,4R,5S) 41 4,8

Толуол8 55,4 (2'5,25,45,5/?) 81,0 (2fí,4R,5S) 59 8,3

Bn (S)-S3 СН2С12 38,2 (2'5,25,45,5Я) 20,8 (2R,4R,5S) 35 2,7

o PhthN^Ac| 7BU (5)-54 Толуол 52,0 (2'5,25,45,5/?) 19,6 (2R,4R,5S) 27 3,9

СН2С12 33,8 (2'5,25,45,5/?) 17,8 (2Я,4Л,55) 34 2,4

" По данным ВЭЖХ (Phenomenex Luna С18(2) или Chiralcel OD-H). 6 По данным хиральной ВЭЖХ (Chiralcel OD-H).

" Молярное соотношение амин 50-хлорангидрид-РЬМЕ12 1:0,75:0,75; -20 °С, 48 ч.

В случае использования хлорангидридов УУ-метил-Л^-тозил-^-фенилаланина 52 и № фталоил-(5)-фенилаланина 53 наиболее селективно ацилирование проходило в толуоле: с!е амидов 57 и 58 53,5 и 55,0%, соответственно (5- 5,0 и 4,8); ее непрореагировавшего амина 50 42,6 и 37,5%, соответственно (таблица 3.6). Ацилиро-вание амина 50 хлорангидридом Ы-фталоил-(5)-лейцииа 54 протекало с невысокой селективностью (5 не более 3,9) и с меньшей конверсией, чем в случае производного фенилапанина (5)-53.

Поскольку невозможно провести гидролиз полученных амидов, сохранив сложноэфирные группы, мы предприняли попытку выделить энантиомерно обогащенный непрореагировавший пирролидин 50 в результате ацилирования рацемического 50 хлорангидридами (5)-52 или (5)-53 (0,75 экв.). В данных условиях ее непрореагировавшего амина составил 88,2 и 81,0%, соответственно (таблица 3.6). Однако препаративное выделение непрореагировавшего амина 50 из реакционной смеси оказалось трудоёмким, и выход энантиомерно обогащенного пирролидина 50 составил не более 13%, считая на исходный рацемат.

Нами разработан метод получения энантиомеров 50 путём препаративного хромагографического разделения на колонке СЫга1се1 ОО-Н. Из 300 мг рацемата в результате пяти последовательных разделений (элюент гексан-1РЮН 10:1) были получены индивидуальные энантиомеры соединения 50: (+)-(25,45,5/?)-50, выход 114 мг, ее >99,9% (т = 30,9 мин) и (-)-(2Я,4К,55)-50, выход 129 мг, ее 99,2% (г = 46,9 мин).

Отнесение конфигурации было сделано путём сравнения удельного вращения энантиомеров с литературными данными. Для (+)-(25',45,5Л)-энантиомера 50 абсолютная конфигурация хиральных центров установлена методом РСА (рисунок 2).

Рисунок 2. Строение пирролидина (+)-(25,45,5Л)-50 по данным РСА

Таким образом, мы показали принципиальную возможность КР рацемического гетероциклического амина, не имеющего в своей структуре конденсированной ароматической системы, при ацилировании хлорангидридами (5)-напроксена и защищенных аминокислот. Однако в плане препаративного получения энантиомеров пирролидина 50 метод КР оказался менее эффективным, чем ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе.

4. Исследование механизма ацилировании гетероциклических аминов хлорангидридами 2-арилпропионовых кислот

4.1. Изучение кинетики ацилирования энантиомеров 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2//-[1,4|бензоксазина хлорангидридом (5)-напроксена

Для экспериментального определения величин энергий активации образования диастереомеров амида 16, изучена кинетика реакции ацилирования (5)- и (Я)-энантиомеров амина 1 хлорангидридом (5>9 методом спектроскопии ЯМР 'Н и |9Р.

рАХн + сдХСгме_^ХХДах/

^^ Ме Ме Ме Ме

(5)-1 или (Я)-1 СТ-Э 0,5 экв. (ЗДИб или (Я,3)-1в (вИ или (Я)-1

Реакцию проводили при мольном соотношении амин-хлорангидрид 2:1 (более точное соотношение определяли методом ЯМР 'Н) в С02СЬ при температурах от -60 до 0 °С. Определение текущих концентраций исходных соединений и продуктов реакции (рисунок 3) сделано на основании измерения интегральной интенсивности сигналов протонов метильных групп (рисунок 4) и атомов фтора (рисунок 5).

0.05 - 0,05

0.045 ; . ------- * 0.0*5

л 0.035 ■ ^^ -----* ____--* * л 0.035

0 о.оз I /г —' 5 о оз

3 ]] * _ф_ 2

Я 0 025 IШ / « 0.025

1 0 02 I // — -30'С | 0 02

" 0.015 | 1г -»--60'С «0 015

° о.«, У -^-60*С 0,01

а (э

Рисунок 3. Кинетические кривые образования амидов (5',1?)-16 (а) и (й,5)-16 (б)

Константы скорости реакций определяли из графиков зависимости (1/(2ао-й0))х1п(&оД/£г06) от времени (рисунок 6, а0 и а - начальная и текущая концентрации хлорангидрида, Ь0н Ь- начальная и текущая концентрации амина).

Значения констант скорости реакции образования диастереомеров амида 16 приведены в таблице 4.1.

1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3

П(мд)

Рисунок 4. Фрагмент спектра ЯМР 'н смеси амина (5)-1, хлорангидрида (5)-9 и

амида (5,5)-16

22.5 21.5 20.5 19.5 18.5 17.5 16.5 15.5 14.5 13.5 12.5 11.5

П(»И)

Рисунок 5. Фрагмент спектра ЯМР 19Р смеси амина (Я)-1 и амида (Л,5)-16

♦ -20°С

/* у = 0,0107х «-30-С

у = 0,0171х/ . / ♦ -50*С

/ •/ • -60-С

Л X у = 0.0034Х

—--- у = 0.0018Х

у = 0.0024Х , ♦ о-с • -20°С

♦ -30°С

/ » у = 0,0007х

■--у = 0.0004Х

2000 «МО

le BOOO 10000 tzoco

iO-СС 4СОО вооо еооо

13000 14МО 16GCO

а б

Рисунок 6. Графики зависимости (1/(2ао-Ьо))х1п(Ь0а/а0Ь) от времени для реакции образования амидов (5',5)-16 (а) и (Л,5)-16 (б)

Величины энергий активации для реакции образования диастереомерных амидов 16, определённые из графиков зависимости ЯхМ от 1/Т (рисунок 7), согласно уравнению Аррениуса, составили 6,0 и 7,9 ккал/моль для образования амидов (ХДНб

и (/?,£)-16, соответственно. Таким образом, разница в энергии активации составила 1,9 ккал/моль.

Таблица 4.1. Константы скорости реакции образования диастереомеров амида 16

т, К %ЯИ6, Ю 3л/(мольхс) £(ВД-16> Ю л/(мольхс)

273 - 2,4

253 17,1 0,7

243 10,7 0,4

223 3,4 -

213 1,8 -

1/Т, 1/К

0,0036 0,0038 0,0040 0,0042 0,0044 0,0046 0,0048

Р*1пк, кал/(Кхмоль)

Рисунок 7. График зависимости от 1/Т для определения величин энергий

активации образования диастереомерных амидов 16 (универсальная газовая постоянная Я = 1,986 кал/(Кхмоль)

4.2. Квантово-химические расчёты взаимодействия 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2//-|1,4]бензоксазина с хлорангидридами 2-арилпроиионовых кислот1

Для объяснения экспериментальных результатов и понимания природы селективности проведены квантово-химические расчёты реакции ацилирования (брамина 1 (К) и (5)-хлоран гидридами 9 и 13.

Геометрия и энергия исходных соединений, предреакционных комплексов и переходных состояний были рассчитаны методом ОБТ с использованием ОСА функционала ВЬУР и валентно-расщепленного трехэкспоненциального базиса с1е!2-Т2УР с поляризационной функцией на всех ядрах. Для учета нековалентных взаимодействий использовали эмпирическую дисперсионную коррекцию (ОРТ-ОЗ). В отдельных случаях геометрию и энергию реагентов, комплексов и переходных состояний рассчитывали методами ЭРТ/ВЗЬУР, с использованием ТгУР базиса и эмпирической дисперсионной коррекцией (ВЗЬУР-03/Т2УР), а также теории возмущений Меллера-Плессета второго порядка (МР2) с использованием базиса Т2УР (МР2/Т2УР), дающие более точные результаты.

Геометрии переходных состояний, рассчитанные с использованием разных функционалов: ВЬУР-ОЗ/ёеС-ТгУР и ВЗЬУР-ОЗ/ТгУР с эмпирической дисперсной коррекцией, близки друг другу (таблица 4.2). Во всех случаях тетраэдрический интермедиат, постулируемый для классического ступенчатого механизма ацилиро-вания, не был обнаружен. Проведённые расчёты позволяют утверждать, что реакция

1 Квантово-химические расчёты выполнены д.х.н., проф. Д.Н. Кожевниковым.

ацилирования протекает через тетраэдричеекое переходное состояние, которое находится в максимуме энергии на пути реакции, что соответствует синхронному механизму.

"Vе1+-'V—- Vе'

о о 01 0 -" О

Таблица 4.2. Значения энергии активации (АС) и основные геометрические

параметры переходных состояний в реакции ацилирования амина (5)-1 _хлорангидридами 9 и 13__

Хлорангидрид/амин Метод AG", Длина связи, А

ккал/моль С(О)-N С(0)-С1 с=о C1...HN

(S)-13/(S)-1 BLYP-D3 B3LYP-D3 MP2 6,6 8,6 11,1я 2,00 2,04 1,88 2,45 2,31 2,23 1,18 1,17 1,19 2,31 2,20 2,28

(K)-13/(S)-1 BLYP-D3 B3LYP-D3 MP2 8,3 12,4 12,4" 1,93 1,98 1,81 2,58 2,36 2,29 1,18 1,18 1,19 2,18 2,31 2,21

(S)-9/(S)-l BLYP-D3 6,3 2,01 2,46 1,18 2,30

(R)-9/(S)-l BLYP-D3 7,6 1,94 2,60 1,18 2,19

° Энергия активации рассчитана как разница электронных энергий переходного состояния и

предреакционного комплекса.

Абсолютные значения энергии активации (АС*), вычисленные как разница энергии Гиббса переходного состояния и предреакционного комплекса, зависят от метода расчета: наибольшие значения получены с помощью метода МР2, наименьшие - для метода BLYP (таблица 4.2). Относительные величины энергий активации при сравнении реакций образования стереоизомеров слабо зависели от использованного метода расчета. Так, в реакции 2-фенилпропионилхлорида (13) с амином (S>1 энергия активации образования (5,5)-диастереомера меньше, чем (й,5)-диастереомера на 1,7 ккал/моль (BLYP-D3) или 1,3 ккал/моль (МР2). Расчетный фактор стереоселективности, исходя из разницы в энергии активации, составляет 18,5 (BLYP-D3) или 9,3 (МР2), что хорошо согласуется с экспериментальным значением î = 16 (в СН2С12 при +20 °С).

Расчеты методом BLYP-D3 хорошо согласуются и с экспериментальным значением энергии активации взаимодействия хлорангидрида (Х)-напроксена (9) с амином 1 (AG*US)pac4 = 6,3, AG#(5,S)3Kcn= 6,0, (AG"(К,5)расч = 7,6, AG*(R,S)3Kcn = = 7,9 ккал/моль).

Исходя из анализа граничных молекулярных орбиталей, можно сделать вывод, что реакция амина с хлорангидридом начинается как типичное присоединение нуклеофила к карбонильной группе. Однако взаимодействие НСМО субстрата с ВЗМО нуклеофила вызывает смешивание я*со и G*Cci орбиталей, что приводит к разрыву не тгСо> а CTcci связи. В результате замещение галогена происходит по синхронному механизму, т.е. присоединение нуклеофила происходит одновременно с уходом хлорид-иона через переходное состояние с искаженной тетраэдрической структурой. Этот механизм нельзя полностью отнести к типичному SN2 замещению, т.к. нет прямой нуклеофильной атаки на a*cci орбиталь с тыльной стороны С-С1

связи. Атом углерода карбонильной группы в переходном состоянии близок к Бр-гибридному, что позволяет говорить о частичном диссоциативном (Э^ 1) характере реакции. В итоге ацилирование аминов хлорангидридами карбоновых кислот протекает по синхронному 8м2-8ц1 гибридному механизму.

На основе предложенного механизма ацилирования и структуры переходного состояния, можно установить причины стереоселективности на примере ацилирования амина (5)-1 хлорангидридами (Л)-13 и (5)-13. В результате расчетов возбужденных состояний для каждого диастереомера из нескольких возможных конформеров был выбран самый стабильный, представленный на рисунке 8.

Из анализа рассчитанной структуры переходных состояний можно выделить следующие факторы, определяющие стереоселективность реакции. Метильная группа в молекуле амина в переходном состоянии находится в аксиальном положении, что гарантирует взаимодействие с ацилирующим агентом только с одной стороны амина. Дополнительным фактором является то, что в амине значительная электронная плотность в ароматическом фрагменте вызывает электростатическое отталкивание от электронов фрагмента COCI, что определяет транс-расположение карбонила и бензольного кольца относительно образующейся связи C-N. Третий фактор, увеличивающий жесткость переходного состояния - это водородная C1...HN связь. В результате геометрия реакционного узла COCI-NH оказывается однозначно заданной. Это приводит к тому, что асимметрический атом углерода, связанный с карбонильной группой, оказывается над ароматическим циклом амина (рисунок 8).

При образовании (5,5)-диастереомера слабые ароматические к-п взаимодействия между фрагментами амина и хлорангидрида приводят к некоторой стабилизации переходного состояния по сравнению с реакцией образования (R,S)-амида. В последнем случае можно говорить лишь о пространственных затруднениях между метилом и фрагментом амина, что повышает энергию активации.

Глава 5. Препаративные методы получения энаитиомеров гетероциклических аминов на основе кинетического разделения

(5)-Энантиомер 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина [(S)-l], является ключевым полупродуктом в синтезе противобактериального препарата Левофлоксацин. Для разработки препаративного метода получения амина (5)-1, мы использовали хлорангидрид (5)-напроксена (5")-9 в качестве хирального ацилирующего агента. Среди изученных 2-арилпропионовых кислот (5)-напроксен представляет особый интерес, как наиболее доступый в энантиомерно чистом виде.

а

б

Рисунок 8. Геометрия (S,S)~ (а) и (R,S)- (б) переходных состояний в реакции ацилирования амина (S)-l хлорангидридом 13

Мы провели оптимизацию процесса получения амина (5)-1 с целью разработки оригинального метода производства субстанции препарата левофлоксацин.

1 (Э)-9 0,5 экв. (ЗД-16

Нами изучено влияние различных факторов (растворитель, температура, концентрация реагентов, время реакции) на селективность ацилирования.1 Наилучшие стереохимические результаты КР наблюдались при проведении реакции в толуоле при -20 °С (см. таблицу 3.3; ёе (5,5)-16 92,3%; 5 45). Однако при загрузках более 1 г в толуоле происходит значительное снижение диастереомерной чистоты образующегося амида. Это можно объяснить тем, что гидрохлорид рацемического амина 1, образующийся в ходе ацилирования, плохо растворим в толуоле, и частично выпадает в осадок, в результате чего (5)-энантиомер амина 1 выводится из реакции. Поэтому нами было предложено заменить толуол хлористым метиленом на стадии ацилирования рацемического бензоксазина 1. В результате экспериментов по масштабированию стадии ацилирования рацемического амина 1 (от 40 г до 1 кг) были найдены оптимальные условия проведения процесса КР (растворитель СН2С12, температура -20 °С, начальная концентрация амина 0,3 моль/л), которые позволяют получать целевой амид (5,5)-16 высокой оптической чистоты и с высоким выходом (таблица 5.1).

Таблица 5.1. Результаты масштабирования стадии ацилирования рацемического амина 1 хлорангидридом (5)-9 в условиях кинетического разделения

Загрузка рацемического амина 1, г Растворитель Температура, °С Начальная концентрация амина, моль/л Диастереомерный избыток образующегося амида (5,5)-16 (с!е, %) Выход диастерео-мерно чистого амида (5,5)-16, % (в расчете на хлорангидрид) Энантиомерный избыток иепрореагиро-вавшего амина (Д)-1 (ее, %) Конверсия С, % Фактор селективности, ^

1 Толуол 0 од 83,5 не определяли 63,1 43 21

1 Толуол -20 0,1 92,3 59,7 39 45

1 СН,С1, -20 0,1 83,9 -«- 68,3 45 25

1 СН,С1, 0 0,5 80,7 -«- 80,6 50 23

1 СН.СЬ -20 0,5 82,8 -«- 78,4 49 24

30 СН2С12 -20 0,2 83,2 75 78,4 48 26

45 СН,СЬ -20 0,2 85,3 76 73,8 46 28

100 СН,СЬ -20 0,2 82,2 74 80,4 49 25

100 СН2СЬ -20 0,3 81,8 70 75,5 48 23

200 СН2С12 -20 0,3 82,4 75 79,2 49 25

400 сн,сь -20 0,3 85,2 73 78,6 48 29

400 СНоСЬ -20 0,3 81,3 77 78,1 49 23

1000 сн,сь -20 0,3 81,2 76 78,0 49 23

1050 сн,сь -20 0,3 84,2 80 77,7 48 27

1 Исследования проведены совместно с н.с. к.х.н. Д. А. Груздевым.

Перекристаллизация амида (ЗД-16 (с!е 81-85%) приводила к диастереомерно чистому (ЗД-16 (йе >99,9%) с выходом 73-80%, считая на исходный хлорангидрид. Энантиомерно чистый амин (5)-1 (ее >99,8%) был получен в результате кислотного гидролиза амида (ЗД-16 при нагревании в смеси НС1-АсОН (92-96 °С, 10 ч) с высоким выходом (до 93%). Общий выход, считая на исходный рацемат 30-33%.

Химический процесс получения энантиомерно чистого амина (5)-1 положен в основу опытно-промышленного регламента.

Для повышения эффективности метода разработана схема рацемизации хирального «балласта», содержащего непрореагировавший (Я)-энантиомер амина 1 и возвращения рацемата в схему синтеза. Нами найдено, что нагревание (Я)-1 (ее 78%) до 130 °С в присутствии 0,5 экв. Н2804 в течение 16 ч приводит к рацемату 1 с выходом 89%, считая на исходный амин 1. Утилизация хирального «балласта» привела к увеличению общего выхода энантиомерно чистого (5)-1 до 55-60%, считая на рацемат.

__НгвОд (0,5 экв.>_

1гОСг'

Ме

(Э)-Э 0,5 экв.

130 "С, 16 ч

ОМе

СНгС12 -20 °С. 6 ч

Р ^Г ^

+ Я

Мб

(ЗД-16 бе 83-85%

О---К

(Я)-1

НС1, АсОН

92 °С

- (зд-1б бе 99,8%

(Я,3)-16 НС|.

Ме

(в)-1 ее >99,8%

Оч,

Левофлоксацин

Амин (У)-1 в кристаллической форме был получен и охарактеризован нами впервые. Проведено сравнительное кристаллографическое изучение рацемической и энантиомерно чистой форм соединения 1. Установлено, что укладка рацемата характеризуется более тесным взаимодействием полярных групп ИН-О молекул, в то время как укладка (5>формы - укороченными межмолекулярными контактами.

В качестве альтернативного реагента для КР амина 1 нами предложен хлорангидрид (5)-2-фенилпропионовой кислоты (5)-13.

♦ „л/) _ .

Ме

(г)-1з о,5 же.

СН2С12 +20 °С, 6 ч

Рхх

НС1, АсОН

92 °С

Оч^А» Ме

Ме

(ЗД-ЗЗ бе 83%

-(ЗД-ЗЗ бе 99,6%

Ж (Я)-1 '

Мв ее 99,6%

Препаративное КР амина 1 проводили в дихлорметане при +20 °С. В этом случае целевой амид (ЗД-ЗЗ образуется с с1е 83%, конверсия 45% (г 22). После перекристаллизации амида (ЗД-ЗЗ (<1е 83%) из ЕЮН-Н20 и последующей обработки гексаном получали диастереомерно чистый (5,5)-33 (с!е >99,6%) с выходом 66%, считая на исходный хлорангидрид. Гидролиз амида (5,5>16 при нагревании в смеси НС1-

АсОН (92-96 °С, 10 ч) давал амин (5)-1 высокой оптической чистоты (ее >99,6%) с выходом 82%, общий выход амина (5)-1, считая на исходный рацемат, составил 27%.

Изучена возможность использования хлорангидрида (5)-напроксена для КР 2-мегил-1,2,3,4-тетрагидро-6-фторхинолина (7), (5>энантиомер которого является полупродуктом в синтезе противобактериального препарата флумехин.

Флумехин

После ацилирования амина 7 0,5 экв. хлорангидрида (5)-9 в дихлорметане при -20 °С выделяли (5,5)-амид 20 с с1е 92% (конверсия 43%, 5 51), перекристаллизация которого из смеси гексан-этилацетат приводила к (5,-20 с выходом 58% и <1е 99% (по данным ВЭЖХ). Кислотный гидролиз амида (5,5>20 давал (5)-7 (ее 99,0% по данным ВЭЖХ на ХНФ) с общим выходом 24%, считая на рацемат.

ВЫВОДЫ

1. Исследование ацилирования рацемических гетероциклических аминов хлор-ангидридами рацемических 2-арилпропионовых кислот показало, что все изученные хлорангидриды являются эффективными реагентами для КР рацемических гетероциклических аминов; наибольшая селективность наблюдалась при ацилирова-нии хлорангидридами напроксена, ибупрофена и 2-фенилпропионовой кислоты.

2. Впервые выявлена общая закономерность влияния структуры реагентов на селективность ацилирования. Установлено, что замена фенильного заместителя при хиральном центре ацилирующего агента на циклогексильный приводит к резкому снижению селективности ацилирования, изменение строения алкильного заместителя в ацилирующем агенте незначительно влияет на селективность. Изучение КР рацемических аминов под действием хлорангидрида (5)-напрокссна показало, что ацилирование фторсодержащих аминов (3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[ 1,4]бензоксазина и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-фторхинолина) протекает более селективно, чем ацилирование нефторированных аналогов; а селективность ацилирования 3-жре/я-бутил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]-бензоксазина, несущего объемный заместитель при хиральном центре, выше, чем в случае 3,4-дигидро-3-метил-2Н-[ 1,4]бензоксазина.

3. Впервые на примере ацилирования олл-г/ис-4-/ярет-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина показана принципиальная возможность КР гетероциклического неароматического амина хлорангидридами (^-напроксена и М-защищённых аминокислот. Разработана методика препаративного хромато-графического разделения энантиомеров олл-г(ыс-4-трет-бутоксикарбонил-2-метокси-карбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина на хиральной неподвижной фазе.

4. Изучена кинетика реакции ацилирования (5)- и (й)-энантиомеров 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина хлорангидридом (5)-напроксена методом спектроскопии ЯМР 'Н и 19К Определены значения энергий активации для реакции образования (К,5)- и (5,5)-диастереомеров.

5. В результате квантово-химичееких расчётов установлено, что ацилирование аминов хлорангидридами карбоновых кислот протекает по синхронному гибридному Sn2-Sn1 механизму. Показано, что слабые ароматические л-к взаимодействия между фрагментами амина и хлорангидрида приводят к большей стабилизации переходного состояния при образовании (S,S)-aMHfla чем при образовании (Я,5)-амида. Расчётные значения энергий активации для реакции образования отдельных диастереомеров хорошо согласуются с экспериментальными значениями. Впервые получены данные, объясняющие причины стереодифференциации при KP рацемических гетероциклических аминов хлорангидридами 2-арилпропионовых кислот.

6. Разработан оригинальный метод получения энантиомерно чистых аминов: (5)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-фторхинолина, (5)-3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина высокой степени оптической чистоты. Метод синтеза (S)-3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина положен в основу опытно-промышленного регламента получения субстанции препарата левофлоксацин.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК

1. Чулаков, E.H. Хлорангидриды 2-арилпропионовых кислот в кинетическом разделении рацемических гетероциклических аминов / E.H. Чулаков, Д.А. Груздев, Г.Л. Левит, Л.Ш. Садретдинова В.П. Краснов, В.Н. Чарушин // Известия АН, сер. химическая. - 2011. - № 5. - С. 926-931.

2. Слепухин, П.А. Исследование структуры рацемата и (5)-энантиомера 7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил^Я-[1,4]бензоксазина / П.А. Слепухин, Д.А. Груздев, E.H. Чулаков, Г.Л. Левит, В.П. Краснов // Изв. АН, сер. химическая. - 2011. - № 5. - С. 932-936.

3. Чулаков, E.H. Кинетическое разделение рацемического 2-метил-1,2,3,4-тетра-гидрохинолина и его структурных аналогов хлорангидридами 2-арилпропионовых кислот / E.H. Чулаков, Г.Л. Левит, A.A. Тумашов, Л.Ш. Садретдинова, В.П. Краснов // Химия гетероцикл. соед. - 2012. - № 5. - С. 779-788.

4. Chulakov, E.N. Enantiomers of all-ci'i-5-(4-bromophenyl)-4-ierr-butoxycarbonyl-2-methoxycarbonylpyrrolidine. Preparative HPLC separation and acylative kinetic resolution of racemate / E.N. Chulakov, D.A. Gruzdev, G.L. Levit, K.V. Kudryavtsev, V.P. Krasnov // Tetrahedron Asymmetry. - 2012. - V. 23. - 1683-1688.

Другие публикации:

5. Патент РФ № 2434004. Способ получения (5)-7,8-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина / В.П. Краснов, Г.Л. Левит, Д.А. Груздев, Т.В. Матвеева, E.H. Чулаков, В.Н. Чарушин // № 2010141933/04; заявл. 14.10.2010' опубл 20.11.2011,бюл.№32.-18с.

6. Чулаков, E.H. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов при ацилировании хлорангидридами 2-фенилпропионовых кислот / E.H. Чулаков, Д.А. Груздев, Г.Л. Левит, Л.Ш. Садретдинова, A.A. Тумашов, В.П. Краснов // XIII Молодежная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов. -Новосибирск, 2010. - С. 76.

7. Краснов, В.П. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов в результате ацилирования производными хирапьных кислот / В.П. Краснов, Г.Л. Левит, Д.А. Груздев, E.H. Чулаков, В.Н. Чарушин И Новые направления в химии гетероциклических соединений. Вторая международная научная конференция. Сборник тезисов. -Желез но водск, 2011. - С. 41.

8. Чудаков, Е.Н. Изучение стереоселективности ацилирования 2,3-дигидро-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазинов хлорангидридами 2-фенилалкановых кислот / Е.Н. Чудаков, Д.А. Груздев, Г.Л. Левит, Л.Ш. Садретдинова, А.А. Тумашов, В.П. Краснов // Материалы XIV Молодежной конференции по органической химии. -Екатеринбург, 2011. - С. 267-270.

9. Krasnov, V.P. Acylative kinetic resolution of racemic amines with profens and amino acids derivatives / V.P. Krasnov, G.L. Levit, D.N. Kozhevnikov, M.I. Kodess, D.A. Gruzdev, E.N. Chulakov, V.N. Charushin U International Congress on Organic Chemistry. Book of Abstracts. - Kazan, 2011. - P. 85.

10. Chulakov, E.N. Acylative kinetic resolution of 2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoline using 2-arylpropionyl chlorides / E.N. Chulakov, G.L Levit., A.A. Tumashov, D.N. Kozhevnikov, V.P. Krasnov // International Congress on Organic Chemistry. Book of Abstracts. - Kazan, 2011. - P. 133.

11. Чулаков, Е.Н. Изучение кинетики ацилирования энантиомеров 2,3-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-4Я-[1,4]бензоксазина / Е.Н. Чулаков, М.А. Ежикова, М.И. Ко-десс, Г.Л. Левит, В.П. Краснов // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология». Сборник тезисов. - Екатеринбург, 4-8 июня 2012 г. - С. 127.

12. Чулаков, Е.Н. Особенности кинетического разделения рацемических фтор-замещённых гетероциклических аминов / Е.Н. Чулаков, Д.А. Груздев, Г.Л. Левит, В.П. Краснов // Всероссийская конференция «Органический синтез: химия и технология». Сборник тезисов. - Екатеринбург, 4-8 июня 2012 г. - С. 128.

Подписано в печать 15.05.2013. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 140 экз. Заказ № 469.

Отпечатано с готового оригинал-макета

Типография «Уральский центр академического обслуживания» 620028, Екатеринбург, ул. Крылова, 27

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

На правах рукописи

КИНЕТИЧЕСКОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ РАЦЕМИЧЕСКИХ АМИНОВ ПРИ АЦИЛИРОВАНИИ ХЛОР АНГИДРИДАМИ ХИРАЛЬНЫХ 2-АРИЛАЛКАНОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель доктор химических наук Левит Г. Л.

Екатеринбург - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ................................................................................... 6

ГЛАВА 1. (5)-Напроксен и его производные как хиральные реагенты (Аналитический обзор литературы)..................................................... 10

1.1. Строение и свойства напроксена.......................................................... 11

1.2. Использование (5)-напроксена и его производных в качестве хиральных реагентов...................................................................... 12

1.2.1. Синтез производных напроксена............................................... 12

1.2.2. (5)-Напроксен и его производные как хиральные разделяющие

агенты............................................................................................... 15

1.2.2.1. Использование энантиомеров напроксена для разделения рацемических аминов и спиртов................................................... 16

А. Солеобразование.................................................................... 16

Б. Ацилирование......................................................................... 20

1.2.2.2. Хлорангидрид (5)-напроксена как хиральный разделяющий агент

в кинетическом разделении рацемических аминов и спиртов................ 24

1.2.3. (5)-Напроксен и его производные как хиральные

дериватизирующие агенты................................................................ 30

1.2.3.1. Определение оптической чистоты биологически активных соединений........................................................................................... 30

1.2.3.2. Количественное определение фосфолипидов в биологических образцах с помощью (5)-напроксена............................................... 38

1.2.3.3. Изучение процесса рацемизации в синтезе дипептидов.............. 41

1.2.4. Использование (5)-напроксена и его производных для отнесения абсолютной конфигурации оптически активных соединений.................. 41

1.2.5. Использование (^-напроксена в ЯМР спектроскопии в качестве хирального шифт-реагента......................................................................... 47

1.3. Возможность рацемизации в реакциях ацилирования (5)-напроксеном

и его производными....................................................................... 48

1.4. Производные (5)-напроксена в качестве катализаторов

асимметрических превращений........................................................ 53

ГЛАВА 2. Синтез исходных соединений, ацилирующих агентов и

продуктов кинетического разделения.................................................. 55

2.1. Синтез хлорангидридов............................................................ 56

2.2. Получение амидов - продуктов кинетического разделения..................... 56

ГЛАВА 3. Кинетическое разделение рацемических аминов

хлорангидридами 2-арилалкановых кислот........................................... 61

3.1. Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов хлорангидридами рацемических кислот.............................................. 61

3.1.1. Кинетическое разделение рацемических аминов с 61 конденсированной ароматической системой......................................

3.1.2. Кинетическое разделение ./У-(вто/?-бутил)анилина и 2-метил-

пиперидина хлорангидридами напроксена и ибупрофена............................. 63

3.2. Кинетическое разделение рацемических аминов хлорангидридами (5)-кислот................................................................................... 64

3.2.1. Кинетическое разделение 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина хлорангидридами (6)-напроксена, (5)-ибупрофена и (5)-2-фенилпропионовой кислоты.................................................. 65

3.2.2. Исследование влияния атомов фтора в структуре амина на селективность ацилирования.......................................................... 66

3.2.3. Кинетическое разделение 3-трет-бутил-3,4-дигидро-2Я-[1,4]бенз-оксазина хлорангидридом (£)-напроксена......................................... 66

3.2.4. Кинетическое разделение рацемического олл-цис-4-трет-бутокси-карбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина................. 68

ГЛАВА 4. Исследование механизма ацилирования гетероциклических

аминов хлорангидридами 2-арилпропионовых кислот............................. 72

4.1. Изучение кинетики ацилирования энантиомеров 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина хлорангидридом (5)-напроксена....... 72

4.2. Квантово-химические расчёты взаимодействия 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина с хлорангидридами 2-

арилпропионовых кислот..............................................................................................................................76

ГЛАВА 5. Препаративные методы получения энантиомеров

гетероциклических аминов на основе кинетического разделения..............................82

ГЛАВА 6. Экспериментальная часть........................................................................................................87

6.1. Синтез хлорангидридов хиральных кислот..........................................................................89

6.2. Синтез хлорангидридов TV-защищённых (.^-аминокислот....................................90

6.3. Синтез амидов 2-арилалкановых кислот..................................................................................91

6.3.1 Синтез индивидуального (б^-амида 20..........................................................................91

6.3.2 Синтез амида 20 (смеси диастереомеров)........................................................................91

6.3.3 Синтез индивидуальных (<5,5)-амидов 21-24, 29-36 и 49..................................92

6.3.4 Синтез амидов 21-25 и 29-36 (смеси диастереомеров)........................................97

6.3.5 Синтез (¿^-амидов 25-28, 37-44 и смеси диастереомеров............................103

6.3.6 Синтез амидов 45-48 (смеси диастереомеров)............................................................112

6.3.7 Синтез амидов 49 (смеси диастереомеров)..................................................................114

6.3.8 Синтез амидов 55-59 (смеси диастереомеров)............................................................114

6.4. Кинетическое разделение....................................................................................................................118

6.4.1. Кинетическое разделение рацемических аминов 1-6

хлорангидридами рацемических кислот 9-15............................................................................118

6.4.2. Кинетическое разделение рацемических аминов 1, 2, 7 и 8 хлорангидридами (5)-кислот 9,10 и 13........................................................................................................118

6.4.3. Кинетическое разделение рацемического олл-цис-4-трет-6утокси-карбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина....................................118

6.4.4. Получение энантиообогащённого олл-цис-4-трет-бутоксп-карбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина..........................................119

6.4.5. Препаративное ВЭЖХ разделение энантиомеров олл-цис-4-mpem-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина..............119

6.5. Изучение кинетики ацилирования энантиомеров амина 1 хлорангид-

ридом (5)-9 методом спектроскопии ЯМР *Н и 19F..........................................................................120

6.6. Квантово-химические расчёты взаимодействия 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина с хлорангидридами

2-арилпропионовых кислот............................................................................................................................121

6.7. Получение энантиомеров гетероциклических аминов..............................................122

6.8. Рацемизация скалемического 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина..................................................................................................................................................124

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................................................................................................126

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ............................................128

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................................................131

БЛАГОДАРНОСТЬ................................................................................................................................................153

ВВЕДЕНИЕ

Разработка рациональных методов получения индивидуальных стереоизомеров является одной из важнейших областей органической химии. Значительный интерес представляет получение энантиомерно чистых хиральных аминов, поскольку они являются ключевыми полупродуктами в синтезе практически важных органических соединений: лекарственных веществ, хиральных катализаторов, реагентов для разделения оптических изомеров и др.

Для получения хиральных аминов в энантиомерно чистом виде наряду с методами асимметрического синтеза часто используют кинетическое разделение (КР) рацематов. Методы КР основаны на различиях в скорости превращения отдельных энантиомеров рацемата в реакциях с асимметрическим реагентом и/или катализатором. КР - это процесс, в результате которого при действии на рацемат хирального нерацемического агента (реагента, катализатора, растворителя) один из энантиомеров образует продукт более быстро, чем другой [1,2] (Схема 1).

кя

(К)-А + В* -► Р

(5)-А + В* -2-► О

Схема 1. Кинетическое разделение смеси (Я)- и (^-энантиомеров субстрата А.

Р и - продукты реакции, образованные из (Я)- и (5)-энантиомеров, соответственно. В* - хиральный реагент или катализатор. кл и к5 - константы скорости реакций (Я)- и (5)-А, соответственно. кл > к5 или кл < к5.

В идеальном случае, когда только один энантиомер вступает в реакцию, например, (Я)-А (кя » к5), при степени превращения 50% можно получить смесь, содержащую 50% (5)-А и 50% продукта Р, которую можно разделить обычными препаративными методами и получить (^-энантиомер субстрата А.

На практике для реализации кинетического разделения (КР) необходимо остановить реакцию до степени превращения 100%, что достигается подбором мольного соотношения субстрат-реагент, либо сокращением времени реакции до оптимального [1-3].

Для получения хиральных аминов в энантиомерно чистом виде часто

используют КР в результате реакции ацилирования в присутствии катализаторов: ферментов или хиральных синтетических катализаторов переноса ацила. Важное место среди процессов КР в ходе ацилирования занимают реакции, катализируемые ферментами [4-6]. Высокая стереоизбирательность ферментов делает ферментативное КР очень привлекательным промышленным методом получения оптически чистых соединений [7]. К недостаткам использования ферментов можно отнести отсутствие возможности получения с их помощью соединений произвольной стереоконфигурации и ограниченную субстратную специфичность. Разработанные к настоящему времени подходы к КР в ходе ацилировании рацемических аминов, спиртов и тиолов в присутствии хиральных низкомолекулярных катализаторов уступают по стереоселективности ферментативным. Однако и в этой области в последнее время наблюдается значительный прогресс [8-10].

Методы КР с использованием асимметрических ацилирующих реагентов также получили в последнее время весьма существенное развитие [11-14], что связано, по-видимому, с доступностью разнообразных реагентов такого рода, а также простотой проведения процессов. Следует отметить, что хлорангидрид (5)-напроксена был впервые использован в ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН для КР рацемических гетероциклических аминов [15].

Вместе с тем серьёзной проблемой остаётся установление закономерностей, связывающих структуру амина и разделяющего агента со стереохимическим результатом КР. Поэтому получение информации о результатах КР с использованием разнообразных по строению разделяющих агентов и субстратов, направленное на выявление закономерностей, определяющих результат процесса, и создание на их основе новых методов синтеза энантиомерно чистых веществ является весьма актуальным.

Целью работы являлась разработка эффективных методов получения индивидуальных энантиомеров ряда гетероциклических аминов, представляющих интерес в качестве ключевых интермедиатов в синтезе лекарственных препаратов. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

изучить кинетическое разделение рацемических аминов при ацилировании хлорангидридами хиральных 2-арилалкановых кислот, исследовать механизм реакции и факторы, определяющие стереохимический результат КР.

Научная новизна. Впервые исследован широкий ряд хлорангидридов 2-арилалкановых кислот в качестве ацилирующих агентов для КР рацемических аминов. Изучена зависимость эффективности КР от структуры ацилирующего агента и рацемического амина. Установлено, что все изученные хлорангидриды 2-арилпропионовых кислот являются эффективными реагентами для разделения рацемических производных 3,4-дигидро-2//-[1,4]бензоксазина, 1,2,3,4-тетрагидро-хинолина и индолина. В результате изучения кинетики реакции ацилирования (5)-и (7?)-энантиомеров 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина хлор-ангидридом (5)-напроксена определены значения энергий активации образования (Я, Я)- и (7?,^-амидов. На основе квантово-химических расчётов установлен механизм реакции ацилирования и выявлены структурные факторы, обуславливающие стереоселективность ацилирования гетероциклических аминов. На примере ацилирования олл-щс-4-трет-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина показана принципиальная возможность КР гетероциклического неароматического амина хлорангидридами (5)-напроксена и /^-защищенных (^-аминокислот.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы получения энантиомерно чистых гетероциклических аминов: 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[ 1,4] бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-фторхинолина. Результаты исследования положены в основу опытно-промышленного регламента получения 3,4-дигидро-7,8-дифтор-3-метил-2Я-[1,4]бензоксазина с оптической чистотой не менее 99,8%, пригодного для получения субстанции препарата левофлоксацин. Разработана методика препаративного хроматографического разделения энантиомеров олл-^мс-4-трет-бутоксикарбонил-2-метоксикарбонил-5-(4-бромфенил)пирролидина, ключевого прекурсора в синтезе низкомолеку-

Выражаю искреннюю благодарность д.х.н., проф. В.П. Краснову за ценные консультации, постоянную поддержку и помощь в проведении исследований.

лярных ингибиторов тромбина.

Диссертация выполнена как часть плановых работ, проводимых в ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН по теме: «Разработка стратегии направленного синтеза биологически активных веществ с использованием регио- и стерео-селективных методов» (гос. per. № 01201254098); по программе Президиума РАН № 5 «Фундаментальные науки - медицине» (проект 12-П-3-1030 «Синтез и исследование низкомолекулярных биорегуляторов - потенциальных антибактериальных, противовирусных и противоопухолевых средств»); в рамках работ по Госконтракту № 02.522.12.2011; проектов РФФИ (гранты № 10-03-00084, 12-0333029); а также Федеральной программы по поддержке ведущих научных школ (грант НШ 5505.2012.3).

ГЛАВА 1. (^-Напроксен и его производные как хиральные реагенты (Аналитический обзор литературы)

Напроксен, ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен и другие 2-арилпропио-новые кислоты (или профены) относятся к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП) и являются наиболее часто назначаемыми препаратами при лечении ревматоидных артритов, остеоартритов, тендинитов и других воспалительных заболеваний [16, 17]. Среди всех НСПВП группы профенов, только напроксен выпускается исключительно в оптически чистой форме, в виде (^-энантиомера [18, 19]. (^-Напроксен в 30 раз более активен чем (/?)-энантиомер и в меньшей степени обладает нежелательными побочными эффектами в отношении желудочно-кишечного тракта и печени [20].

Для производства (^-напроксена используют два основных подхода -асимметрический синтез и разделение рацемата (через диастереомерные соли или энзиматическое кинетическое разделение).

В настоящее время для производства (^-напроксена (ее до 97%) используют методы асимметрического каталитического гидрирования в присутствии рутениевых, никелевых или палладиевых катализаторов с различными хиральными лигандами (чаще всего (К)- или (5)-2,2'-дифенил-фосфино-1,Г-бинафтилом). Как правило, катализаторы используются на заключительных стадиях - при асимметрическом гидрировании ахиральных производных напроксена [21-32].

Другой альтернативный и более дешёвый метод получения (5)-напроксена основан на разделении его диастереомерных производных [18, 33-35]. В промышленных масштабах этот метод позволяет получать (5)-напроксен из рацемата с выходом >95% (в случае рацемизации (Л)-изомера для возвращения рацемата в технологический процесс) [36-39].

Ферментативные методы основаны на энантиоселективном гидролизе производных напроксена (как правило, алкиловых эфиров) биокатализаторами различной природы [40-47]. Для получения (5)-напроксена также используют

различные асимметрические трансформации (энантиоселективное декарбоксили-рование, протонирование енолятов, кросс-сочетание и др.) [48-57].

В настоящем обзоре приведены сведения о применении (^-напроксена и его производных в качестве хиральных реагентов, т.е. разделяющих, дериватизирующих и т.п. агентов, а также получении на его основе катализаторов асимметрического синтеза. 1.1. Строение и свойства напроксена

Наличие в молекуле напроксена сильного 71-электроноизбыточного нафтильного ядра, а также карбоксильной (напроксен - слабая кислота, рКа = 4,2) и метокси групп определяет два вида внутримолекулярного и межмолекулярного взаимодействия: образование водородных связей и специфическое взаимодействие тг-систем.

В работе [58] было показана значительная роль внутримолекулярных водородных связей в анионе напроксе