Кинетическое разделение рацематов гетероциклических аминов хлорангидридами оптически активных кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АНДРЕЕВА Ирина Николаевна

Кинетическое разделение рацематов гетероциклических аминов хлорангидридами оптически активных кислот

Специальность 02.00.03. - Органическая химия.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург - 2003

Работа выполнена на кафедре органической химии Уральского государственного технического университета-УПИ и в лаборатории химии аминокислот Института органического синтеза Уральского отделения Российской академии наук.

Научные руководители: академик РАН, профессор,

доктор химических наук В.Н. Чарушин; старший научный сотрудник, кандидат химических наук Г. Л. Левит

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Н.Э. Нифантьев; кандидат химических наук Ю.Ю. Моржерин

Ведущая организация Московский государственный университет

им. М.В. Ломоносова

Защита состоится «8» декабря 2003 г. в 10:00 на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете-УПИ, по адресу: ул. Мира 28, гретий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, Уральский государственный технический университет-УПИ, ученому секретарю совета Университета, тел. (3432) 754-574.

Автореферат разослан «6» ноября 2003 г.

Ученый секретарь специализированного совета,

с.н.с., к.х.н. Т.А.Поспелова.

'¿роз^я

I

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Асимметрический синтез является одной из важнейших и стремительно развивающихся областей органической химии, создающих фундаментальные основы органического синтеза, кроме того, развитие асимметрического синтеза обусловлено, в значительной мере, потребностями фармацевтического рынка, поскольку использование энантиомерно чистых лекарств позволяет повысить их терапевтический эффект и одновременно снизить токсичность и побочное действие.

Метод кинетического разделения (КР) смесей энантиомеров, основанный на разности скоростей превращения индивидуальных стереоизомеров рацемата в реакциях с асимметрическим реагентом и/или катализатором, занимает особое место.

В настоящей работе изучена применимость метода КР для получения энантиомеров хиральных гетероциклических аминов, атом азота которых связан с асимметрическим углеродом, таких как 2,3-дигидро-3-метил-4Я-1,4-бензоксазин, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 2-метилиндолин. Эти соединения являются ключевыми интермедиатами синтеза и структурными фрагментами ценных биологически активных соединений.

Целью работы являлось изучение процессов КР рацематов хиральных аминов под действием ацилирующих асимметрических реагентов, определение влияния различных факторов на стереохимический результат реакции и разработка новых методов синтеза индивидуальных энантиомеров.

Научная новизна. Показано, что использование сравнительно простых по строению производных оптически активных кислот (например, хлорангидридов) позволяет добиться существенного кинетического разделения гетероциклических аминов. Впервые в качестве оптически активных расщепляющих реагентов использованы хлорангидриды Ы-тозил-(5)-пролина и М-фталоил-(5)-аланина. В результате кинетического разделения рацемического 2-метилиндолина впервые получены его индивидуальные стереоизомеры. Показано, что диастерео-селективность процесса кинетического разделения зависит как от структуры разделяющего агента и гетероциклического амина, так и от условий ацилирования; варьируя хлорангидриды хиральных кислот можно избирательно получать смеси, обогащенные (Л)- или (¿Уизомером. Изучение влияния условий кинетического разделения показало, что наибольшая диастереоселективность реакций ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами оптически активных кислот наблюдается при их проведении в неполярных апротонных растворителях.

Теоретический анализ взаимодействия рацематов гетероциклических аминов с хлорангидридами оптически активных кислот позволил выявить структурные факторы, определяющие диастереоселективность процесса кинетического разделения.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов, 2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина, позволяющие получать (Я)- и (5)-энантиомеры с высокими выходами и высокой оптической чистотой.

Показано, что использование М-фталоил-(5)-аланина позволяет получить диастереомерные амиды гетероциклических аминов с оптической чистотой (ёё) более

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

БИБЛИОТЕКА

С. Петербургу, г)

О» \

Апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и сделаны доклады с опубликованием тезисов на 7 международных и российских конференциях. Диссертация выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза УрО РАН по теме: «Разработка методов стереоселективного синтеза соединений различных классов с использованием оптически активных аминокислот и их производных» (Гос. per. № 01.2.00 1 05150), а также при финансовой поддержке РФФИ (грант № 00-0332776) и гранта «Поддержка ведущих научных школ» НШ 1766.2003.3.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из 5 глав и выводов, изложенных на 143 стр, включает 10 рисунков и 16 таблиц, список литературы (141 наименование). В первой главе приведен литературный обзор методов кинетического разделения. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 2. Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидридов (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой кислоты и (5)-1,2,3,4-тетрагидро-1-иафтойной кислоты*

Ранее было показано, что кинетическое разделение производных 2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина (1) с помощью хлорангидрида (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой кислоты [(5)-напроксена] (4) позволяет получать (5)-энантиомеры 2,3-

В данной работе исследована общность этого метода КР и применимость указанного расщепляющего агента для получения индивидуальных стереоизомеров 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2) и 2-метилиндолина (3). Исследовано влияние различных факторов (растворитель и катализатор) на диастереоселективность процесса. Изучена возможность использования в качестве расщепляющего агента хлорангидрида (5)-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтойной кислоты (5), конформационно жесткого аналога хлорангидрида 4.

Кинетическое разделение рацемических гетероциклических аминов с помощью производных (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой кислоты

Несмотря на широкое использование хлорангидридов кислот в органическом синтезе, механизмы реакций ацилирования с их участием изучены недостаточно. В настоящее время не существует единого мнения о механизме реакций ацилирования с участием галогенангидридов карбоновых кислот, который может зависеть от структуры реагентов, катализаторов, а также от свойств растворителей. В литературе

* Эта часть исследования выполнена под руководством д.х.н. Краснова В.П.

практически отсутствуют данные о механизмах нуклеофильного замещения галогена в хлорангидридах хиральных кислот.

Существуют два основных типа механизмов катализа третичными аминами -основный и нуклеофильный. Суть основного катализа состоит в активации реакционных частиц путем отрыва протона от нуклеофила или от промежуточного продукта. В большинстве литературных источников при рассмотрении катализируемых аминами реакций ацилирования предполагается нуклеофильный механизм, при котором третичный амин образует с ацилирующим агентом тетраэдрический интермедиат, а при замещении уходящей группы - четвертичную ациламмониевую соль (ААС), которая на следующей стадии реагирует с нуклеофильным реагентом НУ с образованием соответствующего продукта.

с

+ :М

/

г + Я'

Я'"

к,

О

А

х

Я «X-

+ НУ

к,

О

М—И" ААС

'Х-

ААС

В целом, из-за сложности проведения кинетических исследований реакций ацилирования трудно сделать выбор между нуклеофильным и основным катализом. Изучение процессов кинетического разделения рацемических аминов под действием хлорангидридов хиральных кислот в различных условиях представляет существенный интерес как для объяснения причин энантиоселективности, так и для поиска эффективных низкомолекулярных неэнзиматических разделяющих агентов и условий проведения кинетического разделения с их участием.

п .^^.ОМе 1,8: X = -0-СН2-

П ¥ ГТТ ТЭА 2,9:Х = -(СН2)2

^"Т4^4^ бензол. 20 »С 3, 10: X = -СН2

X-

у >!Н -И- т бензол,20ос ЛЛи:* = -ОМ;

СН, 4

олхсг (хкссг

— Т_^ 5н3 з.з + 1-снбНз_.

СН. 4 ~" *"" ""

в, в 8а, 9а, 10а

8Ь, 9Ь, 10Ь

В результате ацилирования аминов 2 и 3 хлорангидридом (5)-напроксена (4) в стехиометрических количествах в бензоле в присутствии триэтиламина образуются смеси диастереомерных амидов 9а-Ь и Юа-Ь с выходами 82 и 86 %, соответственно. Состав и строение диастереомерных смесей установлены на основе данных ВЭЖХ и ПМР спектроскопии. Были найдены оптимальные условия анализа диастереомерного состава образующихся амидов методом ВЭЖХ.

Отнесение стереоконфигурации в (5,5)-амиде 9а было проведено путем сравнения удельного вращения (5)-изомера амина 2, полученного в результате кислотного гидролиза амида 9а, с литературными данными. Получение оптически чистого (5)-изомсра амина 2 в результате гидролиза индивидуального (5,5)-амида 9а

к

свидетельствует об отсутствии рацемизации в процессе ацилирования амина хлорангидридом 4.

Поскольку до наших исследований в литературе отсутствовали данные об индивидуальных энантиомерах 2-метилиндолина, определение абсолютной конфигурации 2-метилиндолинового фрагмента в случае (Хф-амида 10а проведено методом рентгеноструктурного анализа с учетом известной абсолютной конфигурации (5)-напроксена (Рис. 1).

Наиболее характерными сигналами в спектрах ПМР, позволяющими судить о диастереомерном составе смеси амидов, являются сигналы метановых протонов и протонов метальных групп у асимметрических атомов углерода. Обнаружено, что в спектрах ПМР, зарегистрированных при комнатной температуре, сигналы СН3 и СН групп напроксенового и аминного фрагментов заметно уширены, вероятно, вследствие динамических процессов, скорости которых соответствуют области «промежуточного обмена» в шкале времени ЯМР. При регистрации ПМР спектров амидов 8-10 в растворе ДМСО-ёб при 100 °С наблюдается сужение сигналов и удается получить хорошо разрешенные спектры, пригодные для количественного определения диастереомерного состава.

Методом ВЭЖХ изучено влияние растворителя на диастереоселективность процесса кинетического разделения рацематов аминов 1 и 2 хлорангидридом 4. Реакцию ацилирования проводили при мольном соотношении амин - хлорангидрид 2:1 в бензоле, дихлорметане или ацетонитриле при 20 °С в течение 24 ч. В этих условиях избыток гетероциклического амина можно рассматривать как катализатор, действующий как по общеосновному, так и нуклеофильному механизму ацилирования.

Как видно из приведенных в табл. 2.1 данных, во всех растворителях быстрее ацилируется .У-энантиомер амина и в продукте преобладает (S,S)-aиастереомер амида. Наибольшая диастереоселективность наблюдалась при проведении реакции в бензоле. Уменьшение диастереоселективности происходит при переходе к более полярным растворителям - дихлорметану и ацетонитрилу.

С целью изучения влияния катализатора на процесс кинетического разделения рацемических гетероциклических аминов 1 и 2 под действием хлорангидрида (5)-напроксена (4) реакции ацилирования проводились в присутствии различных по строению и нуклеофильности третичных аминов: триэтиламина (TEA), N-метил-морфолина (NMM), N-диизопропил-М-этил амина (DPEA), пиридина (Ру) и 4-(диметиламино)пиридина (DMAP). Реакцию проводили при мольном соотношении рацемический амин - хлорангидрид 2:1 в различных растворителях при 20 °С в

течение 24 ч.

Таблица 2.1.

Влияние растворителя и основания на диастереоселективность ацилирования гетероциклических аминов 1 и 2 хлорангидридом (5)-напроксена 4 при комнатной температуре

Гетероциклические амины

№ Растворитель Основание 2,3-Дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин (1) 2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (2)

Соотношение амидов 8Ь-8а в смеси, (R.S-S.S) 8а, de, % Соотношение амидов 9Ь-9а в смеси, (R.S-S.S) 9а, de, %

1 - 9,8-90,2 80,4 10,7-89,3 78,6

2 TEA 8,2-91,8 83,6 8,9-91,1 82,3

3 Бензол NMM 7,1-92,9 85,8 9,6-90,4 80,8

4 DPEA 9,9-90,1 80,2 12,1 - 87,9 75,8

5 Pv 12,3-87,7 75,4 12,0-88,0 76,0

6 DMAP 40,0-60,0 20,0 42,5-57,5 15,0

7 - 22,1-77,9 55,8 18,7-81,3 62,6

8 Хлористый метилен TEA 13,1-86,9 73,8 19,7-80,3 60,6

9 NMM 18,2-81,8 63,6 19,4-80,6 61,2

10 Py 22,6 - 77,4 54,8 19,7-80,3 60,6

И DMAP 11,2-88,8 77,6 32,7-67,3 34,6

12 - 27,0 - 73,0 46,0 24,5-75,5 51,0

13 TEA - - 27,0-73,0 46,0

14 Ацетонитрил NMM 24,9-75,1 50,2 26,4-73,6 47,2

15 Py 25,0-75,0 50.0 33,2-66,8 33,6

16 DMAP 14,9-85,1 70,2 25,4 - 74,6 49,2

При проведении реакций в бензоле наибольшую диастереоселективность ацилирования наблюдали в присутствии алифатических аминов - NMM в случае ацилирования амина 1 и TEA для амина 2. Диастереоселективность уменьшалась при переходе к гетероциклическим аминам - пиридину и, особенно, DMAP.

В полярных растворителях (хлористом метилене и ацетонитриле) диастереоселективность ацилирования зависела как от структуры гетероциклического амина, так и от свойств среды (катализатора и растворителя).

Общее действие катализаторов, по-видимому, определяется их способностью образовывать ААС с хлорангидридом 4, что, в свою очередь, зависит как от полярности растворителя, так и от основности-нуклеофильности амина-катализатора. Так, в неполярных апротонных растворителях (например, бензоле) роль третичных аминов (TEA, NMM, DPEA и пиридина) незначительна, они вступают в реакцию не на лимитирующей стадии, а в конце процесса, на стадии отрыва протона от промежуточного продукта. В случае DMAP в этих же условиях образуется крайне устойчивая ААС, взаимодействие которой с гетероциклическим амином является, по-видимому, лимитирующей стадией и происходит менее стереоселективно.

Результаты изучения различных факторов, влияющих на диастереоселективность кинетического разделения гетероциклических аминов хлорангидридом (■^-напроксена, свидетельствуют, что наиболее удобными в препаративном отношении условиями процесса являются - проведение реакции ацилирования в

растворе бензола в отсутствии третичного амина. В этом случае гетероциклический амин, находящийся в избытке по отношению к хлорангидриду, может катализировать процесс ацилирования.

Для препаративного проведения процесса выбраны следующие условия ацилирования аминов 2 (3) хлорангидридом 4: проведение реакции в растворе бензола при 20 °С при мольном соотношении реагентов 2:1 в отсутствии основания. В результате с высокими выходами были получены смеси диастереомеров 9a-b (10а-Ь), значительно обогащенные (З^-диастереомером 9а (de 78% по данным ВЭЖХ) или 10а (de 76% по данным ВЭЖХ). Не вступивший в реакцию (Д)-энантиомер амина 2 (3) может быть выделен после обработки реакционной массы с энантиомерным избытком ее 78 (76) %. Индивидуальные (S,5)-диастереомеры 9а и 10а высокой диастереомерной чистоты (de > 99%) были получены в результате перекристаллизации из гексана (гексана-этилацетата) с высокими выходами (около 75%).

ex a/iX^ai/xr çx,

l—l ён, 4 бензол, 20 »С T_J ^ Т_

СН3

2,3

сн,

2 экв.

1 экв.

2, 9: X = -(СН2)2 3,10:Х = -СН2

S,S 9а de 78% 10а de 76%

NH X-1,

сн3

(R)-2 ее 78% (R)-3 ее 76%

На примере взаимодействия (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина 2 с (5)-напроксеном было проведено сравнительное изучение результатов кинетического разделения рацемического амина при использовании различных методов конденсации: хлорангидридного, смешанных ангидридов (А) и карбодиимидного (В). Мы полагали, что структура ацилирующего агента может повлиять на диастереоселективность процесса кинетического разделения.

А

Н,С О'

!

ъссс.

СН, 1 экв.

01ХХТ'

сн,

cvVoixa!

Ой *

от

ОМе

(5.S)-9а

(«,S>9b

Конденсацию (5)-напроксена и амина 2 методом смешанных ангидридов (А) проводили по методике, исключающей рацемизацию кислоты: активация (Б)-

напроксена этилхлороформиатом ЕЮСОС1 в присутствии амина 2 и третичного основания (ЫММ) в растворе ТГФ при температуре 0-5 "С. Конденсацию (5)-напроксена и амина 2 карбодиимидным методом (В) проводили в растворе хлористого метилена в присутствии Щ^'-дициклогексилкарбодиимида (БСС) и триэтил амина.

Таблица 2.2.

Сравнение различных методов конденсации (¿^-напроксена с 2-метил-1,2,3,4-

тетрагидрохинолином 2

Метод конденсации Соотношение амидов 9Ь-9а в смеси, (^.У-ад 9а, <1е, % Общий выход смеси амидов 9Ь+9а, %

Хлорангидридный (бензол, 20 °С) 10,7-89,3 78.6 82

Смешанных ангидридов (ТГФ, ЕЮСОС1,1ШМ) 12,2-87,8 75.6 55

Карбодиимидный (СН2С12, ЭСС, ТЕА) 26,5 -73,5 47.0 43

Методом ВЭЖХ определен диастереомерный состав образующихся амидов. Полученные результаты (табл. 2.2) показывают, что при конденсации амина 2 с (5)-напроксеном всеми изученными методами происходит преимущественное образование (Х5)-амида 9а. Наибольший выход и диастереоселекгавность процесса кинетического разделения наблюдается при конденсации амина 2 с (5)-напроксеном хлорангидридным методом. Высокая стереоселективность наблюдалась также при конденсации амина 2 со смешанным ангидридом (5)-напроксена, однако смесь диастереомеров 9а-Ь была получена с более низким выходом (55 %).

Таким образом, кинетическое разделение рацемического амина 2 с использованием других методов конденсации уступает хлорангидридному как по выходам, так и по диастереоселективности.

Кинетическое разделение (±)-2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина под действием хлорангидрида (5)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтойной кислоты

Представляло интерес, каким образом дополнительные пространственные препятствия, обусловленные конформационной жесткостью молекулы соединения 5, повлияют на стереоселективность процесса.

11(1,12<1

Ввиду малой доступности энантиомерно чистой (5)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтойной кислоты изучение диастереоселективности процесса кинетического разделения проведено с использованием хлорангидрида рацемической 1,2,3,4-

тетрагидро-1-нафтойной кислоты, дающего в реакциях с аминами две пары диастереомеров - и (£Л)/(Л,Я

В результате ацилирования аминов 1 (2) хлорангидридом 5 в стехио-метрических количествах в присутствии пиридина образуются смеси диастереомеров Па-Ь (11с-с1) и 12а-Ь (12с-ё), состав и строение которых были определены методами ВЭЖХ и ПМР спектроскопии.

Для отнесения стереоконфшурации амидов 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтойной кислоты был осуществлен встречный синтез (5,5)-амидов 11а (12а) из индивидуальных (5)-энантиомеров аминов 1 (2) и хлорангидрида (5)-кислоты, что позволило идентифицировать диастереомеры методом ВЭЖХ.

При ацилировании рацемических аминов 1, 2 хлорангидридом 5 в бензоле при мольном соотношении реагентов 2:1 в присутствии третичных оснований или без них получали смеси диастереомеров 11 а,с -11 Ь,(1 (12 а,с -12 Ь,с1) (табл. 2.3).

Таблица 2.3.

Соотношения диастереомеров и выходы амидов 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтойной кислоты

№ Основание Гетероциклические амины

2,3-Дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин (1) 2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (2)

Соотношение амидов llb(d)-lla(c) в смеси, R,S(S,R)-S,S(R,R) Выход смеси lla-d,% Соотношение амидов 12b(d)-12a(c) в смеси, R,S(S,R)-S,S(R,R) Выход смеси 12a-d, %

1 - 32-68 72 31-69 69

2 TEA 32-68 69 32-68 59

3 DPEA 31-69 69 35-65 62

4 DMAP 70-30 35 57-43 40

При проведении реакции в отсутствии катализатора или при использовании в качестве катализаторов алифатических аминов: TEA и DPEA, смесь диастереомеров была обогащена (5,5)/(Д,Л)-амидами (11а,с; 12а,с), причем диастереоселективность ацилирования практически не зависела от использованного основания. Интересно отметить, что использование DMAP приводило к обращению диастереоселективности и получению смеси диастереомеров, обогащенной (R,S)/(S,R)-амидами (llb,d; 12b,d).

По-видимому, в случае использования алифатических аминов - TEA и DPEA с низкой нуклеофильностью реакция ацилирования протекает по общеосновному механизму. А в случае использования DMAP, образующего устойчивую ААС, механизм ацилирования меняется.

Диастереоселективность в случае хлорангидрида 5 оказалась существенно ниже, чем при использовании хлорангидрида (5)-напроксена (4). По-видимому, дополнительная жесткость молекулы разделяющего агента уменьшает разницу в энергиях активации при образовании стереоизомерных амидов, что ведет к выравниванию скоростей реакции хлорангидрида 5 с Л- и 5-энантиомерами аминов.

Таким образом, хлорангидрид (5)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтойной кислоты (5) является менее удобным в препаративном отношении разделяющим агентом по сравнению с хлорангидридом (5)-напроксена.

Глава 3. Кинетическое разделение рацемических аминов с помощью хлорангидридов ^защищенных аминокислот

В качестве хиральных агентов для разделения гетероциклических аминов 1-3 нами были использованы хлорангидриды производных оптически активных аминокислот: Ы-тозил-(5)-пролина (13), К-тозил-(5)-5-оксопролина (14) и К-фталоил-(5)-аланина (15). Ранее в процессах кинетического разделения указанные хлорангидриды 13-15 не использовались.

Кинетическое разделение (±)-2,3-дигидро-3-метил-4//-1,4-бензоксазина, (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (±)-2-метилиндолина под действием хлорангидрида 1Ч-тозил-(25)-пролина

1,16: Х= -ОСН2 2,17: Х= -(СН2)2 3,18: Х= -СН2

16а, 17а, 18а

Я,Б ""з 16Ь, 17Ь, 18Ь

Ацилирование аминов 1-3 хлорангидридом 13 в стехиометрических количествах в бензоле в присутствии триэтиламина приводит к образованию смесей диастереомеров 16-18 а-Ь, состав и строение которых были подтверждены данными ВЭЖХ и ПМР спектроскопии.

В спектрах ПМР амидов 16-18, зарегистрированных при комнатной температуре, сигналы протонов у асимметрических атомов углерода как пролинового, и так и аминного фрагментов заметно уширены. При регистрации ПМР спектров амидов 16-18 в растворе ДМСО-с16 при 100 °С наблюдается сужение сигналов и удается получить хорошо разрешенные спектры, пригодные для количественного определения диастереомерного состава.

Стереоконфигурация (Л,5)-амидов 16-18 Ь определена следующим образом: в результате кислотного гидролиза индивидуальных (Л,амидов 16-18 Ь, полученных при кинетическом разделении, выделены (Л)-изомеры аминов 1-3. Далее проведена их дериватизация хлорангидридом (5)-напроксена (4) с последующим ВЭЖХ анализом полученных амидов (5)-напроксена.

Методом ВЭЖХ изучено влияние растворителя на диастереоселективность кинетического разделения аминов 1 и 2 под действием хлорангидрида Ы-тозил-(5)-пролина (13). Реакцию проводили при мольном соотношении амин - хлорангидрид 2:1 в различных растворителях (бензоле, дихлорметане или ацетонитриле) при 20 °С в течение 24 ч в отсутствии основания.

Исследования показали, что во всех растворителях быстрее реагирует {Я)-энантиомеры аминов, и в продуктах преобладают (Д,5)-диастереомеры (табл. 3.1). Наибольшая диастереоселективность наблюдалась при проведении реакции в бензоле, при переходе к более полярным растворителям - дихлорметану и ацетонитрилу, происходило снижение диастереоселективности, что наиболее выражено в случае амидов 17а-Ь. В отличие от кинетического разделения под действием хлорангидрида (5)-напроксена диастереоселективность процесса в большей степени зависела от структуры исходного рацемического амина.

Таблица 3.1

Влияние растворителя и оснований на диастереоселективность ацилирования гетероциклических аминов 1 и 2 хлорангидридом К'-тозил-(5)-пролина (13) при комнатной температуре

№ Растворитель Основание Гетероциклические амины

2,3-Дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазин (1) 2-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (2)

Соотношение амидов 16а-16Ь, 16 Ь, de, % Соотношение амидов 17а-17Ь, 17 Ь, de, %

1 Бензол - 9,9-90,1 80,2 17,1-82,9 65,8

2 TEA 8,7-91,3 82,6 10,0-90,0 80,0

3 NMM 13,4-86,6 73,:2 13,5 - 86,5 73,0

4 Ру 13,2-86,8 73,5 33,4-66,6 33,2

5 DMAP 42,9-57,1 14,2 53,7-46,3 (5,5)-17а 7,3

6 Хлористый метилен - 21,8-78,2 56,4 46,1 - 53,9 7,8

7 TEA 15,5-84,5 69,0 - -

8 NMM 19,0-81,0 62,0 36,2-63,8 27,6

9 Ру 25,6-74,4 48,8 49,3 - 50,7 1,4

10 DMAP 44,2-55,8 11,6 53,1-46,9 (ЗД-17а 6,2

11 Ацетонитрил - 28,5-71,5 43,0 47,8-52,2 4,3

12 TEA 27,3-72,7 45,4 - -

13 NMM 38,1-61,9 23,8 45,7 - 54,3 8,6

14 Ру 39,2-60,8 21,6 65,3-34,7 (S,S)-17a 30,7

15 DMAP Большое количество побочных продуктов 51,4-48,6 (ЗД-17а 2,8

Изучено влияние третичных оснований: ТЕА, 1ШМ, БРЕА, пиридина и ОМАР, на процесс кинетического разделения аминов 1 и 2 под действием хлорангидрида 13. Реакцию проводили при мольном соотношении гетероциклический амин -хлорангидрид 2:1 при 20 °С в течение 24 ч. Показано, что диастереоселективность процесса кинетического разделения под действием хлорангидрида 13 зависит как используемого растворителя, так и от третичного амина - катализатора (табл. 3.1).

Диастереоселективность процесса кинетического разделения амина 1 была существенно выше, чем при ацилированш амина 2. Это свидетельствует о том, что механизм ацилирования хирального гетероциклического амина хлорангидридами оптически активных кислот является достаточно сложным.

В целом, результаты изучения различных факторов, влияющих на диастерео-

селективность кинетического разделения гетероциклических аминов хлорангидридом Ы-тозил-(5)-пролина, свидетельствуют, что наиболее удобными в препаративном отношении условиями процесса (как и в случае ацилирования хлорангидридом (£)-напроксена) являются - проведение ацилирования в растворе бензола без третичного основания в качестве катализатора. В этом случае гетероциклический амин, находящийся в избытке по отношению к хлорангидриду, выступает катализатором ацилирования.

На основании найденных закономерностей был разработан метод получения энантиомеров гетероциклических аминов (Л)-ряда. Ацилирование рацемических аминов 1-3 хлорангидридом 13 при мольном соотношении реагентов 2:1 в бензоле в отсутствии третичного амина приводило к преимущественному образованию (R.S)-амидов 16-18 b (табл. 3.2).

1,16: Х= -ОСН2 2,17: Х= -(СН2)2 3,18: Х=-СН2

Этим методом были получены смеси диастереомеров 16-18 а-Ь, значительно обогащенные (Л,5)-диастереомером 16Ь (17Ь, 18Ь), и непрореагировавший ($-энантиомер аминов 1-3, который может быть выделен после обработки реакционной массы с энантиомерным избытком ее 80, 66 и 38%, соответственно. Перекристаллизация амидов, обогащенных (Л,5)-диастереомером, из смеси гексан-этилацетат дала индивидуальные (7?,5)-диастсреомеры 16-18 Ь высокой степени оптической чистоты (йе > 99 %) с выходами 28-48 %.

Таблица 3.2

Результаты кинетического разделения гетероциклических аминов 1-3 хлорангидридом Ы-тозил-(5)-пролина (13) в бензоле при комнатной температуре

№ Амин Соотношение диастереомеров 16-18 а-Ь (S.S-R.S) (Л,5)-диастереомер 16-18 b (de, %)

1 Бензоксазин 1 9,9-90,1 80,2

2 Тетрагидрохинолин 2 17,1-82,9 65,8

3 Индолин 3 31,0-69,0 38,0

Кинетическое разделение (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина с помощью хлорангидрида 1У-тозил-(5>5-оксопролина

бензол

2

2экв.

19а

СН3 R,S

19b de 29%

Изучена возможность использования хлорангидрида Ы-тозил-(5)-5-оксопролина (14), структурного аналога хлорангидрида 13, в качестве расщепляющего хирального агента при кинетическом разделении рацемического амина 2. Мы полагали, что наличие оксогруппы в 5-ом положении пролинового цикла может оказать существенное влияние на стереоселекгивность процесса.

В результате ацилирования рацемата 2 хлорангидридом 14 при мольном соотношении реагентов 2:1 получали смесь диастереомеров 19 а-Ь, обогащенную (Л.ф-диастереомером, и непрореагировавший (5)-энантиомер амина 2. Определение стереоконфигурации было проведено с помощью ВЭЖХ анализа непрореагировавшего (5)-энантиомера амина с предварительной дериватизацией хлорангидридом (5)-напроксена.

При ацилировании рацемического амина 2 хлорангидридом 14 диастерео-селективность процесса была существенно ниже {йе 29%), чем при использовании хлорангидрида 13. Путем перекристаллизации из смеси диастереомеров 19 а-Ь индивидуальные изомеры получить не удалось. Таким образом, хлорангидрид №тозил-(5)-5-оксопролина (14) значительно менее пригоден для разделения хиральных гетероциклических аминов методом кинетического разделения.

Кинетическое разделение (±)-2,3-дигидро-3-метил-4Я-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина под действием хлорангидрида Г^-фталоил-(5)-аланина

2, 21:Х = -СН2-

Изучена возможность использования хлорангидрида Ы-фталоил-(5)-аланина (15) в качестве разделяющего агента для рацемических аминов 1 и 2. Ацилирование проводили при соотношении реагентов 2:1 в бензоле при комнатной температуре в отсутствии основания. Образующаяся смесь диастереомерных амидов была обогащена (Х^-диастереомером 20 а {йе 40%), 21 а (с1е 53%). Следует подчеркнуть, что, несмотря на меньшую диастереоселективность по сравнению с кинетическим разделением с помощью хлорангидрида (5)-напроксена 4 (<1е около 80 %), даже однократная перекристаллизация амидов из смеси гексан-этилацетат позволила получить индивидуальные (¿^-диастереомеры 20 а и 21 а очень высокой диастереомерной чистоты (с!е около 100 %). Отнесение (Д^-стереоконфигурации амидов 20 а и 21 а было проведено следующим образом: из индивидуальных (5,5)-амидов 20 а, 21 а в результате кислотного гидролиза были получены (5)-изомеры аминов 1, 2, затем была проведена их дериватизация хлорангидридом (5)-напроксена (4) с последующим ВЭЖХ анализом полученных амидов.

Хлорангидриды 4 и 15 можно рассматривать как близкие структурные аналоги, однако, если сравнить хлорангидриды 4 и 15, которые согласно общепринятой системе Кана-Ингольда-Прелога имеют (¿^-конфигурацию, с точки зрения расположения большого, среднего и малого заместителей, то можно заметить, что их расположение относительно хирального центра противоположное. Неожиданным

20а, бе 40% 21а, бе 53%

1,20Х = -0-

явилось то, что при ацилировании гетероциклических аминов и тем и другим хлорангидридом в условиях кинетического разделения происходит преимущественное образование (Х5)-амвдов.

Этот пример свидетельствует о наличии сложных стерических и электронных влияний отдельных частей молекул реагентов, определяющих стереохимический результат кинетического разделения.

Хлорангидрид Ы-фталоил-(5)-аланина является достаточно доступным соединением, позволяет получать целевые амины с очень высокой степенью оптической чистоты, поэтому его использование в качестве разделяющего агента может быть в некоторых случаях более удобным, чем хлорангидрида (^-напроксена. Таким образом, нами найден новый расщепляющий хирапьный реагент -, хлорангидрид М-фталоил-(5)-аланина.

Глава 4. Теоретическое исследование кинетического разделения гетероциклических аминов под действием хлораигидридов оптически \ активных кислот

С целью изучения стереоэлектронных взаимодействий энантиомеров хиральных гетероциклических аминов с оптически активным расщепляющим агентом проведено теоретическое исследование этих процессов с использованием комплекса квантово-химических методов. Эта часть работы выполнена на кафедре органической и неорганической химии Челябинского государственного университета под руководством к.х.н. В.А. Потемкина.

Теоретическое исследование взаимодействия (±)-2,3-дигидро-3-метил-4Я-1,4-бензоксазина с хлорангидридом (5>напроксена

В гл. 2 было показано, что использование хлорангидрида (5)-напроксена (4) позволяет достигать эффективного кинетического разделения рацемических гетероциклических аминов с высокой степенью оптической чистоты: реакция амина 1 с хлорангидридом 4 в присутствии третичных аминов (или без них) приводит к преимущественному образованию (¿,,5)-амида 8а (de около 80%) (см. табл. 2.1).

Поскольку взаимодействие обоих стереоизомеров амина 1 с катализатором и растворителем протекает по одной схеме, диастереоселективность ацилирования, зависящая как от катализатора, так и от растворителя, может определяться на стадии „ образования комплекса «реагент - субстрат» либо зависеть от различий в энергиях

диастереомерных продуктов реакции.

Моделирование геометрии комплексов «реагент - субстрат» выполнено ab ♦ initio методами DFT B3LYP/6-31G* в рамках программы Gaussian-98. Квантовые

расчеты показали, что ароматические системы амина 1 и хлорангидрида 4 находятся в параллельных плоскостях в комплексе, ведущем к (Х^-амиду 8а. Такое конформационное состояние не может реализоваться для молекулы (R.S)-диастереоизомера 8Ь вследствие стерических затруднений, вызываемых метальной группой в 3-положении бензоксазинового фрагмента. По данным расчетов полная энергия диастереоизомеров 8а и 8Ь различается на 0,3 кДж/моль. Очевидно, что столь малое различие в энергиях не может объяснить преимущественное образование (S.S)-амида и зависимость диастереоселективности от используемого растворителя и катализатора.

Моделирование геометрии комплексов «субстрат - реагент», выполненное в рамках генетического алгоритма Mech для поиска ассоциатов в силовом поле ММЗ с

вероятностным учетом влияния среды в рамках модели MERA, позволяет учесть возможность взаимодействия комплекса с его окружением в реакционной массе. Моделирование показало, что структуры комплексов хлорангидрида (5)-напроксена с (Л)- и (^-изомерами амина 1 не эквивалентны (рис. 2). Для геометрии комплекса (S)-стереоизомера с хлорангидридом 4 (рис. 2, а) характерно близкое расположение атома водорода NH-группы бензоксазина и карбонильного кислорода хлорангидрида с образованием водородной связи, межьядерное расстояние между этими атомами составляет 2,35 Á. Кроме того, ароматические системы обеих молекул находятся в параллельных плоскостях, что способствует их п-к взаимодействию.

Рисунок 2. Структуры комплексов "субстрат - реагент":

а) (5)-1 - хлорангидрид 4; Ь) (Л)-1 - хлорангидрид 4.

Моделирование в рамках алгоритма Mech. По данным NBO анализа, выполненого ab initio методами DFT B3LYP/6-31G*, для комплексов реализуются различные направления перераспределения электронной плотности между молекулами субстрата и реагента. Так, для (5)-изомера характерны следующие типы взаимодействий (рис. 3, а):

1) Водородная связь между атомом водорода аминогруппы и кислородом карбонильной группы хлорангидрида. При этом происходит перераспределение электронной плотности с орбиталей, несущих неподеленные электронные пары (НЭП) кислорода (5)-налроксена на связь N - Н и в зону Ридберга атома Н в бензоксазине, и с НЭП азота бензоксазина на связь С = О в хлорангидриде.

2) Взаимодействие неподеленных электронных пар С1 хлорангидрида с С-Н связью ароматического кольца бензоксазина.

3) я-я-Электронное взаимодействие ароматических систем амина и хлорангидрида. I

Комплекс (Я)-изомера амина 1 с хлорангидридом 4, соответствующий минимуму потенциальной энергии системы, образуется при взаимодействии водорода аминогруппы бензоксазина и хлора в хлорангидриде, межъядерное расстояние составляет 3,31 Ä. При этом наблюдается электростатическое взаимодействие, более слабое, нежели водородная связь в комплексе (5)-изомера с хлорангидридом. По ;

данным NBO анализа для комплекса (Л)-изомера наблюдаются (рис. 3, Ь):

1) Взаимодействие Н аминогруппы бензоксазина с неподеленными электронными парами С1 хлорангидрида, электронная плотность перераспределяется с НЭП С1 на связь N - Н.

2) Взаимодействие неподеленных электронных пар С1 хлорангидрида с С - Н связью ароматического кольца бензоксазина.

а)

Ь)

3) Взаимодействие электронной плотности ароматической системы напроксена с С - С связью метила бензоксазина.

Рисунок 3. Перераспределение электронной плотности в комплексах хлорангидрида (5)-напроксена с (5)-изомером (а) и (Л)-изомером (Ь) амина 1. Результаты NBO анализа в рамках ab initio DFT B3LYP/6-31G*.

Очевидно, что комплекс (Я)-изомера, образованный при я-л-электронном взаимодействии ароматических систем и С1...Н взаимодействии, менее стабилен, чем комплекс (5)-изомера, который включает OO...H-N водородную связь. Действительно, ab initio DFT B3LYP/6-31G* расчеты показали, что суммарный заряд молекулы (Л)-изомера в комплексе с хлорангидридом (5)-напроксена составляет -0,0052, в то время, как для молекулы (5)-изомера он существенно ниже (-0,0138). Полная энергия комплекса хлорангидрида (5)-напроксена с (5)-изомером на 6,1 кДж/моль меньше энергии комплекса с (Я)-изомером. Эта разность демонстрирует большую вероятность реакции с (Sj-формой субстрата и согласуется с данными о преимущественном выходе (5,5)-продукта 8а.

Теоретическое исследование взаимодействия (±)-2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина с хлорангидридом

Г>?-тозил-(8)-пролина

При теоретическом изучении взаимодействия аминов 1 и 2 с хлорангидридом М-тозил-(5)-пролина (13) было показано, что в бимолекулярных комплексах «субстрат - хлорангидрид» минимум энергии напряжения обеспечивается взаимодействием азота гетероциклических аминов 1 и 2 с сульфогруппой тозилпролина. Наличие такого взаимодействия допускает возможность различной ориентации хлорангидридной группы соединения 13 по отношению к нуклеофильному центру субстрата. В случае (Я)-изомеров субстратов не наблюдается стерических препятствий на пути сближения реакционных центров «N - С=0». Такой ориентации групп, видимо, важной для благоприятного протекания реакции, сопутствует, как правило, ориентация атома водорода при асимметрическом центре амина на атом хлора в хлорангидридной группе. Энергия комплексов для (Д)-изомеров субстратов в среднем на 5,0 кДж/моль ниже, чем энергия комплексов для (^-изомеров.

Рисунок 4. Благоприятное для реакции расположение реакционных центров молекул (Я)-изомера амина 1 и хлорангидрида Ы-тозил-(8)-пролина (13). Расстояние «И - С=0» составляет 5,8 А, расстояние Н - О - 2,3 А. Таким образом, результаты квантово-химических расчетов позволяют объяснить стереоселективность взаимодействия хирального расщепляющего агента с энантиомерами аминов и выявить особенности протекания реакции ацилирования. Для более глубокого понимания этих процессов требуется проведение дополнительных экспериментальных и теоретических исследований.

Глава 5. Выделение индивидуальных стереоизомеров гетероциклических аминов в результате гидролиза

Синтез (5)- и (Д)-энантиомеров гетероциклических аминов 1-3, обладающих высокой оптической чистотой, проводили путем гидролиза индивидуальных диастереомеров соответствующих (¿^-амидов (5)-напроксена и Ы-фталоил-(5)-аланина, и (Л,5)-амидов Ы-тозил-(5)-пролина, полученных в результате кинетического разделения рацемических аминов (гл. 2 и 3).

Обычно гидролиз амидов проводят в щелочных или кислых условиях при нагревании. Однако в случае хиральных соединений при этом существует опасность рацемизации целевых соединений.

Выделение индивидуальных (5)-энантиомеров гетероциклических аминов из амидов с (5>напроксеном и 1Ч-фталоил-(£)-аланином

ОМе

HCl

I

СН,

АсОН, Д

СН,

Р>

х~ч

1,8а: X = -0-СН2-2,9а: X 3,10а: X = -СН2-

сн2-сн2-

(S.S)

(S) Снз

8а, 9а, 10а 1.2.3

Гидролиз (5,5)-амидов 9а и 10а проводили при кипячении в смеси конц. HCl и лед. АсОН (1:1) в течение 10-15 ч. В результате были получены (5)-энантиомеры аминов 2 и 3 высокой оптической чистоты (ее > 99%) и с высокими выходами (85-90 %).

В аналогичных условиях был проведен гидролиз (5,5)-амидов К-фталоил-(.У)-аланина (21а, 22а) и получены (5)-энантиомеры аминов 1 и 2 с выходом 95 %.

(S.S)

21а,22а

(S) СНз

1,2

1, 21а: X = -О-

2, 22а: X = -СН2-

Установлено, что кислотный гидролиз (5,5)-амидов (5)-напроксена и N-фталоил-(5)-аланина протекает без рацемизации и позволяет получать индивидуальные (5)-энантиомеры гетероциклических аминов высокой оптической чистоты и с высокими выходами.

Выделение индивидуальных (Я)-энантиомеров гетероциклических аминов из амидов с М-тозил-(,5>)-пролином.

При проведении щелочного гидролиза амидов Ы-тозил-(5)-пролина целевые (Д)-изомеры были получены с невысоким выходом. Tos

[I л и „n.

Х-\

R.S 'СН3

16Ь, 17b, 18b

HCl

АсОН.Д

1,16: Х= -ОСН2 2,17: Х= -(СН2)2 3,18: Х=-СН2

СН3 1,2,3

Кислотный гидролиз (Д,5)-амидов 16Ь-18Ь проводили в условиях, аналогичных гидролизу (5,5)-амидов напроксена. В отличие от амидов с (5)-напроксеном кислотный гидролиз (Л,5)-амидов 16Ь-18Ь требует более длительного времени. Так, для достижения полного гидролиза амида 17Ь требуется кипячение реакционной массы в течение 40 ч.

Таблица 5.1

Оптическая чистота (й)-изомеров аминов 1-3, полученных в результате кислотного гидролиза амидов Ы-тозил-(5)-пролина

(Я)-амин Оптическая чистота (ее), % Исходный амид (de, %)

1 97,0 16b (99,2)

2 96,7 17b (99,0)

3 97,2 18b (98,8)

Длительное кипячение диастереомерно чистых (Д,5)-амидов 1бЬ-18Ь в кислых условиях приводит к некоторой рацемизации и частичной потере оптической чистоты (Д)-изомеров аминов 1-3 (табл. 5.1). Оптическая чистота полученных (Л)-изомеров аминов 1-3 была определена методом ВЭЖХ с предварительной дериватизацией хлорангидридом (^-напроксена.

Несмотря на некоторую потерю оптической активности, гидролиз индивидуальных (Л,5)-амидов К-тозил-(5)-пролина позволяет получать

индивидуальные (Й)-энантиомеры аминов с достаточно высокой степенью оптической чистоты.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что хлорангидриды оптически активных кислот являются эффективными разделяющими агентами для кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов. Впервые в качестве оптически активных расщепляющих реагентов использованы хлорангидриды Ь'-тозил-(5)-пролина и Ы-фталоил-(5)-аланина. Найдены условия кислотного гидролиза диастереомерных амидов, позволяющие получать индивидуальные (R)- и (5)-энантиомеры 2,3-дигидро-3-метил-4//-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина с высокими выходами и высокой оптической чистотой. Энантиомеры 2-метилиндолина синтезированы впервые.

2. Впервые исследованы факторы, влияющие на диастереоселективность кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов и показано, что она зависит как от структуры разделяющих агентов и исходных аминов, так и от условий ацилирования. Варьируя структуру разделяющего агента можно избирательно получать смеси, обогащенные (R)- или (5)-изомером исходного амина.

3. Показано, что наибольшая диастереоселективность в процессах кинетического разделения наблюдается при проведении ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами различных оптически активных кислот в неполярных апротонных растворителях, причем как в присутствии третичных алифатических аминов, так и без них. Наиболее эффективными разделяющими агентами являются хлорангидриды (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой кислоты и N-защищенных аминокислот: Ы-тозил-(5)-пролина и Ы-фталоил-(5)-аланина, причем диастереоселективность реакций уменьшается в ряду: 2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазин, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 2-метилиндолин.

4. Теоретическое исследование взаимодействия рацемических гетероциклических аминов с хлорангидридами оптически активных кислот позволило выявить структурные факторы, определяющие диастереоселективность процесса кинетического разделения.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Krasnov V.P., Levit G.L., Andreeva I.N., Grishakov A.N., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Kinetic resolution of (±)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline and (±)-2-methylindoline // Mendeleev Commun. - 2002. - V. 12, № 1. - P.27-28.

2. Krasnov V.P., Levit G.L., Bukrina I.M., Andreeva I.N., Sadretdinova L.Sh., Korolyova M.A., Kodess M.I., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Kinetic resolution of (±)-2,3-dihydro-3-methyl-4H-l,4-benzoxazine, (±)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoline and (±)-2-methylindoline using N-tosyl-(S)-prolyl chloride // Tetrahedron: Asymmetry.- 2003. -V. 14, №14.-P. 1985-1988.

3. Potemkin V.A, Krasnov V.P., Levit G.L., Bartashevich E.V., Andreeva I.N., Kuzminsky M.B., Anikin N.A., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Kinetic resolution of (±)-2,3-dihydro-3-methyl-4#-l,4-benzoxazine in the reaction with (^-naproxen chloride: theoretical studies // Mendeleev Commun. - 2003. - V. 13 - in press.

4. Андреева И.Н., Садретдинова Л.Ш., Левит Г.Л., Краснов В.П., Чарушин В.Н. Кинетическое разделение рацемических 2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина

I 21

и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина хлорангидридом №тозил-(8)-пироглута-миновой кислоты // В сб.: «Достижения в органическом синтезе», Екатеринбург, УрО РАН, -2003. -С. 3-8.

5. Krasnov V.P., Levit G.L., Andreeva I.N., Sadretdinova L.Sh., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Kinetic resolution of (±)-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline with (S)-naproxen // Proceedings of the 1st Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry", Suzdal, Russia, 2000. - P. 39.

6. Андреева И.Н., Садретдинова Л.Ш., Левит Г.Л., Краснов В.П., Чарушин В.Н. Синтез диастереомерных амидов 2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина и 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина // Тезисы докладов IV молодежной научной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии", Новосибирск, 2001.-С.46.

7. Андреева И.Н., Садретдинова Л.Ш., Левит Г.Л., Краснов В.П., Чарушин В.Н. Кинетическое разделение гетероциклических аминов с помощью N-to3wi-(S)-пролина // Тезисы докладов IV молодежной научной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии", Новосибирск, 2001. - С. 47.

8. Левит Г.Л., Краснов В.П., Садретдинова Л.Ш., Букрина И.М., Андреева И.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Влияние растворителя на диастереоселективность ацилирования рацемических гетероциклических аминов // Тезисы докладов международной конференции "Современные проблемы органической химии", Новосибирск, 2001,- С. 127.

9. Краснов В.П., Левит Г.Л., Садретдинова Л.Ш., Букрина И.М., Андреева И.Н., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Влияние оснований на диастереоселективность ацилирования 1,4-бензоксазинов // Тезисы докладов международной конференции "Современные проблемы органической химии", Новосибирск, 2001.-С. 128.

10. Чарушин В.Н., Краснов В.П., Андреева И.Н. Кинетическое разделение гетероциклических аминов // Тезисы докладов I отчетной конференции молодых ученых ГОУ УГТУ-УПИ, Екатеринбург, 2001.- С.239.

11. Андреева И.Н., Садретдинова Л.Ш., Левит Г.Л., Краснов В.П., Чарушин В.Н. Кинетическое разделение гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида N-тозил-(8)-пироглутаминовой кислоты // Тезисы докладов V молодежной научной школы-конференции по органической химии, Екатеринбург, 2002. -С. 61.

12. Potemkin V.A., Bartashevich Е.А., Levit G.L., Krasnov V.P., Andreeva I.N., Charushin V.N., Chupakhin O.N. (±)-2,3-Dihydro-3-methyl-4#-l,4-benzoxazine interactions with

I (S)-naproxen and N-tosyl-(S)-prolyl chlorides. Theoretical investigation // Proceedings of

the 2nd Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry", Novgorod the Great, Russia, 2002,- P. 40.

13. Charushin V.N., Krasnov V.P., Levit G.L., Andreeva I.N., Bukrina I.M., Sadretdinova L.Sh., Chupakhin O.N. Kinetic resolution of heterocyclic amines using N-tosyl-(5)-prolyl chloride // Proceedings of the XXth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Stockholm, Sweden, 2002,- P. 32.

4

S

J

/

2.00 3-/) * 1794 1

Подписано в печать 03.11.2003 Формат 60 х 84 1/16 • Бумага писчая Офсетная печать Тираж 100 Заказ № 113

Ризография НИЧ УГТУ 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Методы кинетического разделения (аналитический обзор литературы).

1.1. Основные типы кинетического разделения.

1.1.1. Кинетические особенности процесса.

1.1.2. Способы повышения эффективности процесса кинетического разделения.

1.1.3. Динамическое кинетическое разделение (ДКР).

1.1.4. Нелинейные эффекты при кинетическом разделении.

1.2. Современные методы кинетического разделения.

1.2.1. Реакции с использованием металлоорганических и

N органических катализаторов.

I 1.2.2. Кинетическое разделение с помощью хирального реагента 1.2.3. Другие методы кинетического разделения. 1.3. Кинетическое разделение в результате реакции ацилирования 1.3.1. Ферментативные методы. 1.3.2. Методы с применением хиральных катализаторов.

1.3.3. Кинетическое разделение при ацилировании хиральным реагентом.

ГЛАВА 2. Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидридов (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой и (5)-1,2,3,4-тетрагидро-1 -нафтойной кислот

2.1. Синтез исходных соединений.

2.2. Кинетическое разделение гетероциклических аминов с помощью производных (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой кислоты.

2.2.1. Кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида (8)-2-(6-метоксинафтил-2)-пропионовой кислоты.

2.2.1.1. Ацилирование (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (±)-2-метилиндолина хлорангидридом (З)-напроксена.

2.2.1.2. Влияние растворителей на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида (8)-напроксена.

2.2.1.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида (З)-напроксена.

2.2.1.4. Препаративное кинетическое разделение (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (±)-2-метилиндолина под действием хлорангидрида (З)-напроксена.

2.2.2. Сравнительное изучение различных методов конденсации гетероциклических аминов и (З)-напроксена в условиях кинетического разделения.

2.3. Кинетическое разделение (±)-2,3-Дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина под действием хлорангидрида (8)-1,2,3>4-тетрагидро-1-нафтойной кислоты.

Экспериментальная часть к главе 2.

Выводы к главе 2.

ГЛАВА 3. Кинетическое разделение гетероциклических рацемических аминов с помощью хлорангидридов Ы-защищенных аминокислот.

3.1. Синтез хлорангидридов И-защищенных аминокислот.

3.2. Кинетическое разделение (±)-2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина, (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и (±)-2-метил-индолина под действием хлорангидрида Ы-тозил-(б)-пролина.

3.2.1. Ацилирование гетероциклических аминов хлорангидридом Ы-тозил-(8)-пролина.

3.2.2. Влияние растворителей на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов хлорангидридом М-тозил-(8)-пролина.

3.2.3. Изучение влияния оснований на процесс кинетического разделения гетероциклических аминов с помощью хлорангидрида Ы-тозил-(8)-пролина.

3.2.4. Препаративное кинетическое разделение гетероциклических аминов под действием хлорангидрида М-тозил-(5)-пролина.

3.3. Кинетическое разделение (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина с помощью хлорангидрида Ы-тозил-(5)-5-оксо-пролина.

3.4. Кинетическое разделение (±)-2,3-дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина под действием хлорангидрида Ы-фталоил-^-аланина.

Экспериментальная часть к главе 3.

Выводы к главе 3.

ГЛАВА 4. Теоретическое исследование кинетического разделения гетероциклических аминов под действием хлорангидридов оптически активных кислот.

4.1. Теоретическое исследование взаимодействия (±)-2,3-Дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина с хлорангидридом (5)-напроксена.

4.2. Теоретическое исследование взаимодействия (±)-2,3-Дигидро-3-метил-4#-1,4-бензоксазина и (±)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина с хлорангидридом Ы-тозил-(5)-пролина.

ГЛАВА 5. Выделение индивидуальных стереоизомеров гетеро циклических аминов в результате гидролиза.

5.1. Выделение индивидуальных (5)-энантиомеров гетероциклических аминов из их амидов с (5)-напроксеном и Ы-фталоил-(5)-аланином.

5.2. Выделение индивидуальных (Я)-энантиомеров гетероциклических аминов из их амидов с Н-тозил-(5)-пролином.

Экспериментальная часть к главе 5.

Выводы к главе 5.

Асимметрический синтез является одной из важнейших и стремительно развивающихся областей органической химии, создающей фундаментальные основы органического синтеза. Развитие асимметрического синтеза обусловлено в значительной мере потребностями фармацевтической промышленности, поскольку использование энантиомерно чистых лекарственных средств позволяет повысить их терапевтический эффект и одновременно снизить токсичность и побочное действие. Исключительно важным является также то, что разработка новых методов синтеза стереоизомеров хиральных соединений способствует развитию новейших методов тонкого органического синтеза и более глубокому познанию механизмов органических реакций.

Как известно, энантиомеры, в отличие от диастереомеров, имеют одинаковые физико-химические свойства, поэтому пару энантиомеров нельзя разделить ни перегонкой, ни кристаллизацией, ни обычными хроматографическими методами. Для этого используются специальные приемы, называемые методами разделения рацематов. Впервые оптически активное вещество из неактивного было получено Л. Пастером в 1848 г. механическим отбором кристаллов. За прошедшие с тех пор 155 лет методы разделения рацематов получили свое дальнейшее развитие. Одним из таких методов является метод кинетического разделения (КР) смесей энантиомеров, основанный на разности скоростей превращения индивидуальных стереоизомеров рацемата в реакциях с асимметрическим реагентом и/или катализатором. Большинство ферментативных реакций является реакциями КР. С использованием этого метода удалось получить значительное число энантиомеров соединений различных классов. Однако возможности указанного метода далеко не исчерпаны.

В настоящей работе изучена применимость метода КР для синтеза энантиомеров гетероциклических хиральных аминов, в которых атом азота присоединен к асимметрическому углероду, таких как 2,3-дигидро-3-метил-4//-1,4-бензоксазин, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин и 2-метилиндолин. Эти соединения являются ключевыми интермедиатами и фрагментами целого ряда биологически активных соединений таких, как фторхинолоновые антибиотики, алкалоиды, антагонисты различных рецепторов и др. [1-5]. Важно то, что физиологическая активность этих соединений существенно зависит от стерео конфигурации асимметрического центра [6-8]. Поэтому поиск рациональных путей синтеза индивидуальных стереоизомеров в данном ряду соединений представляет важную синтетическую задачу и является весьма актуальным.

Целью работы являлось изучение процессов КР рацематов хиральных гетероциклических аминов под действием ацилирующих асимметрических реагентов, определение влияния различных факторов на стереохимический результат реакции и разработка новых методов синтеза индивидуальных энантиомеров.

Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в Институте органического синтеза УрО РАН по теме: «Разработка методов стереоселективного синтеза соединений различных классов с использованием оптически активных аминокислот и их производных» (Гос. per. № 01.2.00 1 05150), а также в рамках проекта РФФИ (грант № 00-03-32776 «Изучение механизмов и закономерностей процесса кинетического разделения стереоизомеров в ряду гидрированных производных бензоксазина и хинолина») и гранта «Поддержка ведущих научных школ» НШ 1766.2003.3.

Научная новизна. Показано, что использованием сравнительно простых по строению хлорангидридов оптически активных кислот можно добиться существенного кинетического разделения гетероциклических аминов. Впервые в качестве оптически активных расщепляющих реагентов использованы хлорангидриды Ы-тозил-(5)-пролина и Ы-фталоил-(5)-аланина. В результате кинетического разделения рацемического 2-метилиндолина впервые получены его индивидуальные стереоизомеры. Показано, что диастереоселективность процесса кинетического разделения зависит как от структуры разделяющих агентов и гетероциклических аминов, так и от условий ацилирования; варьируя хлорангидриды хиральных кислот можно избирательно получать смеси, обогащенные (/?)- или (5)-изомером. Показано, что наибольшая диастереоселективность реакций ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами оптически активных кислот наблюдается при их проведении в неполярных апротонных растворителях.

Теоретический анализ взаимодействия рацематов гетероциклических аминов с хлорангидридами оптически активных кислот позволил выявить структурные факторы, определяющие диастереоселективность процесса кинетического разделения.

Практическая значимость. Разработаны эффективные методы кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов, 2,3-дигидро-3-метил-4Н-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина, позволяющие получать (/?)- и (5)-энантиомеры с высокими выходами и высокой оптической чистотой.

Показано, что использование Ы-фталоил-(5)-аланина позволяет получить диастереомерные амиды гетероциклических аминов с оптической чистотой (с1е) более 99 %.

ВЫВОДЫ к главе 5

1. Найдены оптимальные условия синтеза (5)- и (/?)-энантиомеров гетероциклических аминов 1-3 высокой оптической чистоты путем кислотного гидролиза индивидуальных диастереомеров (5,5)-амидов (5)-напроксена и Ы-фталоил-^-аланина, и (/?,5)-амидов Ы-тозил-(5)-пролина.

2. Показано, что для полного гидролиза амидной связи в (/?,5)-амидах 1М-тозил-(5)-пролина требуется продолжительное (до 40 ч) нагревание, в результате чего происходит незначительная потеря оптической активности целевых (/?)-энантиомеров гетероциклических аминов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С целью поиска новых эффективных методов синтеза индивидуальных энантиомеров гетероциклических аминов: 2,3-дигидро-3-метил-4//-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина, изучены процессы кинетического разделения рацемических аминов под действием разнообразных по строению ацилирующих асимметрических реагентов и исследовано влияние различных факторов на стереохимический результат взаимодействия.

• Показано, что в случае использования несложных по строению производных оптически активных кислот (например, хлорангидридов) можно добиться существенного кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов. Впервые в качестве оптически активных расщепляющих реагентов использованы хлорангидриды 1М-тозил-(5)-пролина и Ы-фталоил-(5)-аланина. Найдены условия кислотного гидролиза амидов, позволяющие получать индивидуальные (/?)- и (5)-энантиомеры 2,3-дигидро-3-метил-4//-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина с высокими выходами и высокой оптической чистотой. Энантиомеры 2-метилиндолина синтезированы впервые.

• Впервые исследованы факторы, влияющие на диастереоселективность кинетического разделения рацематов гетероциклических аминов, и показано, что она зависит как от структуры разделяющих агентов и исходных аминов, так и от условий ацилирования. Варьируя структуру ацилирующего агента можно избирательно получать смеси, обогащенные (/?)- или (.^-изомером исходного гетероциклического амина.

• Изучение влияния различных условий проведения процессов кинетического разделения показало, что наибольшая диастереоселективность наблюдается при проведении реакции ацилирования гетероциклических аминов хлорангидридами различных оптически активных кислот в неполярных апротонных растворителях, причем как в присутствии третичных алифатических аминов, так и без них. Наиболее эффективными разделяющими агентами являются хлорангидриды (5)-2-(6-метоксинафтил-2)пропионовой кислоты и N-защищенных аминокислот: И-тозил-^-пролина и Ы-фталоил-(5}-аланина, причем диастереоселективность реакций уменьшается в ряду: 2,3-дигидро-3-метил-4//-1,4-бензоксазин, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 2-метилиндолин.

• Теоретическое исследование взаимодействия рацемических гетероциклических аминов с хлорангидридами оптически активных кислот позволило выявить структурные факторы, определяющие диастереоселективность процесса кинетического разделения.

Таким образом, разработаны простые и эффективные методы кинетического разделения рацемических гетероциклических аминов, 2,3-дигидро-З-метил-4//-1,4-бензоксазина, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 2-метилиндолина.

1. Katayama S., Ae N., Nagata R. Enzymatic resolution of 2-substituted tetrahydroquinoline. Convenient approach to tricyclic quinoxalinediones as potent NMDA-glycine antagonists // Tetrahedron: Asymmetry. - 1998. - V. 9. - P. 42954299.

2. Michael J.P. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2000.- V. 17.-P. 603-620.

3. Michael J.P. Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids // Nat. Prod. Rep. -2001.- V. 18.-P. 543-559.

4. Kam T.-S., Subramaniam G., Lim T.-M. Mersines A and В and mersiloscine, novel quinolinic alkaloids from Kopsia // Tetrahedron Lett. 2001. -V. 42. - P. 5977-5980.

5. Potent in vitro methicillin-resistant Staphylococcus aureus activity of 2-(lH-indol-3-yl)tetrahydroquinoline derivatives / Hoemann M.Z., Xie R.L., Rossi R.F. et al // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - V. 12. - P.129-132.

6. Nonsteroidal androgen receptor agonists based on 4-(trifluoromethyl)-2H-pyrano3,2-g.quinolin-2-one / Edwards J.P., Higuchi R.I., Winn D.T. et al // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - V. 9. - P. 1003-1008.

7. Indoline and piperazine containing derivatives as a novel class of mixed D2/D4 receptor antagonists. Part 2: Asymmetric synthesis and biological evaluation / Zhao H., He X., Thurkauf A. et al // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. - V. 12. - P. 3111-3115.

8. Kagan H.B., Fiaud J.C. Kinetic resolution // Topic Stereochem. 1988. - V.18.-P. 249-330.

9. Eliel E.L., Wilen S.H. Stereochemistry of organic compounds // J. Wiley & Sons, Inc., N.Y. 1994. - 1267 p.

10. Strauss U.T., Felfer V., Faber K. Biocatalytic transformation of racemates into chiral building blocks in 100% chemical yield and 100 % enantiomeric excess // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 107-117.

11. Tandem enzymic resolution yielding L-a-aminoalkanedioic acid co-esters / Nishino N.; Arai T., Ueno Y. et al. // Chem. Pharm. Bull. 1996. - V. 44, № 1. - P. 212-214.

12. Vedejs E., Chen X. Parallel Kinetic Resolution // J. Am. Chem. Soc. -1997.-V. 119, № 10. P. 2584-2585.

13. Kagan H.B. Various aspects of the reaction of a chiral catalyst or reagent with a racemic or enantiopure substrate // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 24492468.

14. Parallel kinetic resolution of racemic aldehydes by use of asymmetric Horner-Wadsworth-Emmons reactions / Pedersen T.M., Jensen J.F., Humble R.E. et al. // Org. Letters. 2000. - V.2, № 4. - P. 535-538.

15. Noyori R., Tokunaga M., Kitamura M. Stereoselective organic synthesis via dynamic kinetic resolution // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995. - V.68, № 1. - P. 3656.

16. Ward R.S. Dynamic kinetic resolution // Tetrahedron:Asymmetry. 1995. - V.6, № 7. - P. 1475-1490.

17. Huerta F.F., Minidis A.B.E., Backvall J.-E. Racemisation in asymmetric synthesis. Dinamic kinetic resolution and related processes in enzyme and metal catalysis // Chem. Soc. Rev. 2001. - V. 30. - P. 321 -331.

18. Efficient enantioselective synthesis of (2R,3R)- and (2S,3S)-3hydroxyleucines and their diastereomers through dynamic kinetic resolution / Makino K., Okamoto N., Нага O. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - V. 12. -P. 1757-1762.

19. Rationalising diastereoselection in the dynamic kinetic resolution of a-haloacyl imidazolidinones: a theoretical approach / Santos A.G., Candeias S.X., Afonso C.A.M. et al. // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 6607-6614.

20. Caddick S., Jenkins K. A new dynamic kinetic resolution strategy for asymmetric synthesis // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37, № 8. - P. 1301 -1304.

21. Rationalising diastereoselection in the dynamic kinetic resolution of a-haloacyl imidazolidinones / Caddick S., Jenkins K., Treweeke N. et al. // Tetrahedron Lett. 1998. - V.39, № 15. - P. 2203-2206.

22. Краснов В.П., Королева М.А. Нуклеофильное замещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 1. Влияние растворителя // Изв. Акад. наук. 1995. - № 4. - С. 652-655.

23. Нуклеофильное замещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 2. Влияние структуры нуклеофила -ариламина / Краснов В.П., Королева М.А., Евстигнеева Н.Г., Низова И.А. // Изв. Акад. наук. 1995. - № 4. - С. 656-659.

24. Краснов В.П., Королева М.А., Русинов Г.Л. Нуклеофильноезамещение галогена в 4-галогенпроизводных глутаминовой кислоты. Сообщение 3. Влияние высокого давления на стереохимический результат реакции // Изв. Акад. наук. 1996. -№ 3. - С. 583-584.

25. Brown S.A., Parker М.-С., Turner N.J. Dynamic kinetic resolution: synthesis of optically active a-amino acids derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. -2000.-V. 11.-P. 1687-1690.

26. Dynamic kinetic resolution of racemic N-phthaloyl amino acids using (S)-a-methylpantolactone as the chiral auxiliary / Calmes M., Glot C., Michel T. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V. 11. - P. 737-741.

27. Kagan H.B. Nonlinear effect in asymmetric catalysis: A personal account // Synlett. 2001. - № SI. - P. 888-899.

28. Min M., Levy G., Micheau J.C. Review chiral resolutions, asymmetric synthesis and amplification of enantiomeric excess // J. Chim. Phys. Phys. Chim. Biol. 1988. - V. 85, № 5. - P. 603-620.

29. Kinetic resolution when the chiral auxiliary is not enantiomerically pure: normal and abnormal benavior / Luukas Т.О., Girard C., Fenwick D.R. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121, № 40. - P. 9299-9306.

30. Johnson D.W., Singleton D.A. Nonlinear effects in kinetic resolution // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121, № 40. - P. 9307-9312.

31. Blackmond D.G. Kinetic resolution using enantioimpure catalysts: mechanistic considerations of complex rate laws // J. Am. Chem. Soc. 2001. - V. 123,№4.-P. 545-553.

32. Kagan H.B. Practical conseguences of non-linear cffects in asymmetric synthesis // Adv. Synth. Catal. 2001. - V. 343, № 3. - P. 227-233.

33. Efficient kinetic resolution of racemic 3-nitro-cyclopent-(or hex)-2-en-l-yl acelates / Doussot J., Guy A., Garreau R. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. -V. II.-P. 2259-2262.

34. Christie H.S., Hamon D.P.G., Tuck K.L. Concerning kinetic resolution by the Sharpless asymmetric dihydroxylation reaction // J. Chem. Soc., Chem.

35. Commun. 1999. - № 19. - P. 1989-1990.

36. Hamon D.P.G., Tuck K.L. A new asymmetric synthesis of (+)-grandisol via a kinetic resolution // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 40. - P. 7569-7572.

37. Zhou W.-S., Lu Z.-H., Wang Z.-M. An efficient preparation of optically active a-furfuryl amide by kinetic resolution using the modified sharpless asymmetric epoxidation reagents // Tetrahedron. 1993. - V. 49, № 13. - P. 26412654.

38. Kinetic resolution of racemic sulfoxides by a modified Sharpless procedure / Scettri A., Bonadies F., Lattanzi A. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - V. 7, № 3. - P. 657-658.

39. Yoshizumi T., Takaya H. Kinetic resolution of racemic acetates by trans-esterification catalyzed by chiral alkoxocopper (I) complexes // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. - V. 6, № 6. - P. 1253-1256.

40. Lebel H., Jacobsen E.N. Chromonium catalyzed kinetic resolution of 2,2-disubstituted epoxides // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40, № 41. - P. 7303-7306.

41. Kulig K., Holzgrabe V., Malawska B. Stereocontrolled synthesis of the enantiomers of l-2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propyl.-pyrrolidin-2-one // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - V. 12. - P. 2533-2536.

42. Hayashi T., Yamamoto A., Ito Y. Kinetic resolution of racemic allyl acetates in asymmetric allylic alkylation catalyzed by a chiral ferrocenyl phosphine-palladium complex // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - № 14. - P. 10901092.

43. Nishimata T., Yamaguchi K., Mori M. Palladium-catalyzed enantioselective synthesis of cyclohexene derivatives via kinetic resolution // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 5713-5716.

44. Longmire J.M., Wang B., Zhang X. Highly efficient kinetic resolution of 2-cyclohexenyl acetate in Pd-catalyzed allylic alkylation // Tetrahedron Lett. 2000. -V. 41, №29.-P. 5435-5439.

45. Domínguez B., Hodnett N.S., Lloyd-Jones G.C. Testing racemic chiralcatalysts for kinetic resolution potential // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. - V. 40, № 22.-P. 4289-4291.

46. Cook G.R., Shanker P.S., Pararajasingham K. Palladium-mediated dinamic kinetic resolution: stereoselective synthesis of vicinal diamines // Angew. Chem. Int. Ed. 1999.-V. 38, № 1/2.-P. 110-113.

47. Sekar C., Nishiyama H. Nonenzymatic kinetic resolution of {3-amino alcohols: chiral BINAP mediated SN2 displacement of hydroxy groups by halogens through formation of an aziridinium ion intermediate // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2001. - P. 1314-1315.

48. Кинетическое разделение 1Ч-метил-2-фенилпирролидина при его циклопалладировании в присутствии оптически активного основания / Дудина В.В., Кузьмина Л.Г., Размыслова Е.Д. и др. // ХГС. 1999. - Т. 35, № 8. - С. 1001-1012.

49. Keith J.M., Larrow J.F., Jacobsen E.N. Practical considerations in kinetic resolution reactions // Adw. Synth. Catal. 2001. - V. 343, № 1. - P. 5-26.

50. Kinetic resolution of racemic alkoxy oxiranes by chiral lithium amides / Bigi A., Mordini A., Thurner A. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - V. 9, № 13.-P. 2293-2299.

51. Henderson K.W., Kerr W.J., Moir J.H. Enantioselective deprotonation reactions using a novel nomochiral magnesium amide base // Chem. Commun. -2000.-№6.-P. 479-480.

52. Henderson K.W., Kerr W.J. Magnesium bisamides as reagents in synthesis // Chem. Eur. J. 2001. - V. 7, № 16. - P. 3430-3437.

53. Henderson K.W., Kerr W.J., Moir J.H. Enantioselective deprotonation of 2,6-disubstituted cyclohexanones with a nomochiral magnesium amide base and theobservation of a novel kinetic resolution process // Synlett. 2001. -№ 8. - P. 12531256.

54. Zaidlewicz M., Krzeminski M. Syntheses with organoboranes. VI. Kinetic resolution of vinylic epoxides by the reduction with chiral dialkylboranes // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37, № 39. - P. 7131 -7134.

55. Gottwald K., Seebach D. Ring opening with kinetic resolution of azlactones by Ti-TADDOLates // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - P. 723-738.

56. Resolution and coupling of l-(2'-hydroxy-r-naphtyl)isoquinoIines / Tucker S.C., Brown J.M., Oakes J. et al. // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 25452554.

57. Cardona F., Goti A., Brandi A. Kinetic resolution by means of cycloaddition reactions // Eur. J. Org. Chem. -2001. -№ 16. -P. 2999-3011.

58. Borm C., Winterfeldt E. (-)-Methyl cucurbate and (-)-methyl jasmonate by kinetic resolution // Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1996. - V. 7. - P. 12091212.

59. Aitken R.A., Ali K., Mesher S.T.E. Kinetic resolution of secondary alcohols using proline-derived bicyclic iminium salts // Tetrahedron Lett. 1997. -V. 38, №23.-P. 4179-4182.

60. Highly effective and recyclable chiral auxiliaries: a study of the synthesis and use of three 4-isopropyl-5,5-diaryloxazoIidin-2-ones / Alexander K. (nee Gillon), Cook S., Gibson C.L. et al. // J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 2001. -№ 13. -P. 1538-1549.

61. Fast ester cleavage of sterically hindered a- and p-aminoesters under nonaqueous conditions. Application to the kinetic resolution of aziridine esters / Alezra V., Bouchet C., Micouin L. et al. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 655-658.

62. Caron G., Tseng G.W.-M., Kazlauskas R.J. Kinetic resolutions concentrate the minor enantiomer and aid measurement of high enantiomeric purity / // Tetrahedron: Asymmetry. 1994. - V. 5, № 1. - P. 83-92.

63. Temperature and solvent effects on enzyme stereoselectivity: inversion temperature in kinetic resolution with lipases / Cainelli G., De Matteis V., Galletti P. et al. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2000. - P. 2351 -2352.

64. Somfai P. Nonenzymatic kinetic resolution of secondary alcohols // Org. Chem. Highlights IV. 2000. - P. 175-181.

65. Vedejs E., Daugulis O., Diver S.T. Enantioselective acylations catalyzed by chiral phosphines // J. Org. Chem. 1996. - V. 61, № 2. - P. 430-431.

66. Vedejs E., Daugulis O. 2-Aryl-4,4,8-trimethyI-2-phosphabicyclo-3,3,0.octanes: reactive chiral phosphine catalysts for enantioselective acylation // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121, № 24. - P. 5813-5814.

67. Vedejs E., Mackay J.A. Kinetic resolution of ally lie alcohols using a chiral phosphine catalyst // Org. Lett. 2001. - V. 3, № 4. - P. 535-536.

68. Vedejs E., Chen X. Kinetic resolution of secondary alcohols. Enantioselective acylation mediated by a chiral (dimethylamino)pyridine derivative // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118, № 7. - P. 1809-1810.

69. Nonenzymatic kinetic resolution of racemic alcohols through an «induced fit» process / Kawabata T., Nagato M., Takasu K. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119, № 13. - P. 3169-3170.

70. Kinetic resolution of amino alcohol derivatives with achiral nucleophilic catalyst: access to enantiopure cyclic cis-amino alcohols / Kawabata T., Yamamoto K., Momose Y. et al. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2001. - P. 2700-2701.

71. Nonenzymatic kinetic resolution of propargylic alcohols by a planar-chiral DMAP derivative: crystaaographic characterization of the acylated catalyst / Tao B., Ruble J.C., Hoic D.A. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121, № 21. - P. 50915092.

72. The kinetic resolution of allylic alcohols by a non-enzymatic acylationcatalyst; application to natural product synthesis / Bellemin-Laponnaz S., Tweddul J., Ruble J.C. et al. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2000. - № 12. - P. 10091010.

73. Arai S., Bellemin-Lapponnaz S., Fu G.C. Kinetic resolution of amines by a nonenzymatic acylation catalyst // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. - V. 40, №1. - P. 234-236.

74. Spivey A.C., Fekner T., Spey S.E. Axially chiral analogues of 4-(dimethylamino)pyridine: novel catalysts for nonenzymatic enantioselective acylations // J. Org. Chem. 2000. - V. 65, № 10. - P. 3154-3159.

75. Synthesis of C2-symmetric analogues of 4-(pyrrolidino)pyridine: new chiral nucleophilic catalysts / Spivey A.C., Maddoford A., Fekner T. et al. // J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 2000. - P. 3460-3468.

76. Copeland G.T., Jarvo E.R., Miller S.J. Minimal acylase-like peptides. Conformational control of absolute stereospecificity // J. Org. Chem. 1998. - V. 63,№20.-P. 6784-6785.

77. Kinetic resolution of alcohols catalyzed by tripeptides containing the N-alkylimidazole substructure / Miller S.J., Copeland G.T., Papaioannou N. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120, № 7. - P. 1629-1630.

78. A biomimetic approach to asymmetric acyl transfer catalysis / Jarvo E.R., Copeland G.T., Papaioannou N. et al. // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121, № 50. -P. 11638-11643.

79. Nonenzymatic enantioselective acylation of racemic secondary alcohols catalyzed by a SnX2 chiral diamine complex / Oriyama N., Hori Y., Imai K. et al. // Tetrahedron Lett 1996. - V. 37, № 47. - P. 8543-8546.

80. Catalytic asymmetric acylation of racemic secondary alcohols with benzoyl chloride in the presence of chiral diamine / Sano T., Imai K., Ohashi K. et al. // Chem. Lett. 1999. -№ 3. - P. 265-266.

81. Chandrasekhar S., Ramachander T., Takhi M. Acylation of alcohols with acetic anhydride catalyzed by TaC15: Some implications in kinetic resolution //

82. Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39, № 20. - P. 3263-3266.

83. Pamies O., Backvall J.-E. Dynamic kinetic resolution of (5-azido alcohols: An efficient route to chiral aziridines and f3-amino alcohols // J. Org. Chem. 2001. -V. 66,№ 11.-P. 4022-4025.

84. Коломиец В.Ф., Грачева P.A., Потапов B.M. Кинетическое расщепление спиртов и аминов с помощью 0-(+)-дибензилвинного ангидрида // Ж. Орг. Хим. 1980. - Т. 16, вып. 2. - С. 322-324.

85. Diaz D.D., Yao S., Finn M.G. Measurement of enantiomeric excess of amines by mass spectrometry following kinetic resolution with solid-phase chiral acylating agents // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 2617-2619.

86. Easy generation of an enantiotopure general indolalkaloid building block by kinetic resolution / Zhao M., Wang Ch., Peng S. et al. // Tetrahedron: Asymmetry.- 1999.-V. 10,№ 1. P. 3899-3905.

87. Кинетическое расщепление вторичных спиртов и аминов с помощью 8-(-)-фенилэтилизоцианата / Коломиец В.Ф., Грачева Р.А., Потапов В.М. и др. // Ж. Орг. Хим. 1980. - Т. 16, вып. 5. - С. 854-867.

88. Yamada S., Ohe Т. Kinetic resolution of sec-alcohols with axially chiral twisted amides // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37, № 37. - P. 6777-6780.

89. Al-Sehemi A.G., Atkinson R.S., Meades C.K. Parallel kinetic resolution of racemic amines using 3-N,N-diacylaminoquinazolin-4(3H)-ones // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2001. - № 24. - P. 2684-2685.

90. Al-Sehemi A.G., Atkinson R.S., Fawcett J. Kinetic resolution of amines with enantiopure 3-N,N-diacylaminoquinazolin-4(3H)-ones // J. Chem. Soc., Perkin Trans I.-2002.-P. 257-274.

91. Unusual phenomena during the resolution of 6-fluoro-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoline (FTHQ): thermodynamic-kinetic control / Balint J., Egri G., Kiss V. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. - V. 12. - P. 3435-3439.

92. Kinetic resolution of (±)-2,3-dihydro-3-methyl-4H-l,4-benzoxazines with (S)-naproxen / Charushin V.N., Krasnov V.P., Levit G.L. et al. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 2691-2702.

93. Патент Японии JP 2000 178,265. МКИ С 07 D 265/36. Preparation of (S)-benzoxazines and racemization of (R)-benzoxazine / Chupakhin O.N., Krasnov V.P., Levit G.L., Charushin V.N. et al. 27.06.2000. (Chemical Abstracts. - 2000. -V. 133. - P43530).

94. Use of a racemic derivatizing agent for measurement of enantiomeric excess by circular dichroism spectroscopy / Hattori T., Minato Y., Yao S. et al. // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42, № 45.- P. 8015-8018.

95. Патент Японии JP 58-72689. МКИ С 07 D 498/06. Pyrido 1,2,3-de.benzoxazine derivatives / Hayakawa I. et al. 30.04.83.

96. Oldham W., Johns I.B. Alpha-Substituted Tetrahydroquinolines // J. Am. Chem. Soc. 1939. - V. 61. - P. 3289-3291.

97. Сергиевская С.И., Волынский H.П. ас-Тетрагидронафтойные кислоты и дс-тетрагидротионафтойные кислоты и их производные // ЖОХ. -1952. Т. 22, вып. 2. - С. 321-328.

98. Westman L. Resolution and configuration of 1,2,3,4-tetrahydro-l-naphtoic acid//Arkiv Kemi.- 1958.-Bd. 12.- S. 161-166.

99. Ansell M.F. Preparation of acyl halides / in Ed. by Patai S. The chemistry of acyl halides // Interscience Publishers, 1972. P. 35-68.

100. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов / Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Ш.Я., Покрышкин В.И. // Хим.-фарм. Ж. 1986. - № 1. - С. 33-39.

101. Chloroformâtes and isothiocyanates derived from 2-arylpropyonic acids as chiral reagents: synthetic routes and chromatographic behavior of the derivatives /

102. Efficient large (ca. 40 g) laboratory scale preparation of (S)- and (R)-valine tert-butyl esters / Krasnov V.P., Levit G.L., Bukrina I.M., Demin A.M., Chupakhin O.N., Ji Uk Yoo // Tetrahedron: Asymmetry.- 2002.- V.13, №17.-P.1911-1914.

103. Buyuktimkin N., Buschaucr A. Separation and determination of same amine acids ester enantiomers by thin-layer chromatography after derivatization with (S)-naproxen // J. Chromatogr. 1988. - V.450, № 2. - P. 281-283.

104. Enantiomeric excess determination of some chiral sulfoxides by NMR: use of (S)-ibuprofen and (S)-naproxen as shift reagents / Laetitia F., Caroline N.-Ch., Nikolas N., Henri P. // Tetrahedron Lett. 1997. - V.38, № 45. - P. 7875-7878.

105. Kivinen A. Mechanisms of substitution at the COX group / in Ed. by Patai S. The chemistry of acyl halides // Interscience Publishers, 1972. P. 177-230.

106. Литвиненко Л.М., Олейник H.M. Органические катализаторы и гомогенный катализ // Киев: Наук, думка, 1981. 259 с.

107. Литвиненко Л.М., Олейник Н.М. Механизмы действия органических катализаторов // Киев: Наук, думка, 1984. 264 с.

108. Einhorn A., Hollandt F. Ueber die Acylirung der Alkohole und Phenole in Pyridinlosung // Liebigs Annalen Chem. 1898. - Bd. 301. - S. 95-115.

109. Hubbard P., Brittain W.J. Mechanism of amine-catalyzed ester formation from an acid chloride and alcohol // J. Org. Chem. 1998. - V. 63, № 3. - P. 677683.

110. Spivey A.S., Maddaford A. Asymmetric catalysis of acyl transfer by Lewis acids and nucleophiles. A review // Org. Prep. Proced. Int. 2000. - V. 32, № 4.-P. 331-365.

111. Hyun M.H., Jin J.S., Ryoo J.-J. The effect of bases on the reaction of (S)-naproxen chloride with nucleophiles without racemization // Bull. Kor. Chem. Soc. -1998.-V. 19, № 12.-P. 1393-1395.

112. Jencks W.P., Cariuolo J. General base catalysis of ester hydrolysis // J. Am. Chem. Soc. 1961.- V. 83. - P. 1743-1750.

113. Кодесс М.И., Левит Г.Л., Краснов В.П. Определение оптической чистоты и абсолютной конфигурации хиральных гетероциклических аминов методом ЯМР спектроскопии // Тезисы докладов XV Уральской конференции по спектроскопии. Заречный. - 2001. - С. 200.

114. Kinetic resolution of (±)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroquinoline and (±)-2-methylindoline / Krasnov V.P., Levit G.L., Andreeva I.N., Grishakov A.N., Charushin V.N., Chupakhin O.N. // Mendeleev Commun. 2002. - V. 12(1). - P. 2728.

115. Гринштейн Дж., Винитц M. Химия аминокислот и пептидов // М.: Мир, 1965.-С. 441-775.

116. Шредер Э., Любке К. Пептиды. Т.1 // М.: Мир, 1967. С. 116-190.

117. Jones J. The chemical synthesis of peptides (International series of monographs on chemistry; 23) // Oxford University Press, 1994. P. 51-54.

118. Shieh W.-Ch., Carlson J.A., Shore M.E. A novel kinetically-controlled peptide synthesis dramatic increase of chemical yield with retention of chiral integrity // Tetrahedron Lett. - 1999.- V. 40.- P. 7167-7170.

119. Патент ЕР 0 206 283. МКИ С 07 D 498/06. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof / Hayakawa I., Atarashi S., Yokohama S. et al. 20.06.86.

120. Synthesis of rac-6-hydroxy-3-methoxycyclohex-2-enone and resolutionthrough recrystallization of its diastereomeric N-tosyl-(S)-proline esters / Zaitsev V.G., Sachava D.G., Yankovskaya G.S., Garbuz N.I. // Chirality. 2000. V. 12, № 4. - P. 287-290.

121. Pravda Z., Rudinger J. Amino-acids and peptides. XIII. A synthesis of L-proline from L-glutamic acid // Coll. Czech. Chem. Commun. 1955. - V. 20, № 1. -P. 1-8.

122. Amino-acids and peptides. XVI. An improved synthesis of L-glutamine / Rudinger J., Podushka K., Zaoral M., Jost K. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1959. -V. 24, №6.-P. 2013-2017.

123. Rudinger J. Amino-acids and peptides. X. Some derivatives and reactions of l-/?-toluenesulphonyl-l-pyrrolid-5-one-2-carboxylic acid // Coll. Czech. Chem. Commun. 1954. - V. 19, № 2. - P. 365-374.

124. Nefkens G.H.L., Tesser G.I., Nivard R.J.F. A simple preparation of phthaloyl amino acids via a mild phthaloylation // Ree. Trav. Chim. 1960. - V. 79. -P. 688-698.

125. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. 3. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. - V. 98. - P. 5648-5652.

126. Gaussian 98, revision A.7. / Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A, Cheeseman J.R., Zakrzewski V.G., Montgomery Jr. J.A., Stratmann R.E., Burant J.C., Dapprich S., Millam J.M., Daniels A.D., Kudin K.N.,

127. Генетический алгоритм для прогноза строения и свойств молекулярных агломератов в органических веществах / Гришина М.А., Барташевич Е.В., Потемкин В.А., Белик А.В. // Ж. Структ. X. 2002. - Т. 43, № 6.-С. 1128-1133.

128. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Модель расчета атомных объемных характеристик в молекулярных системах // Ж. Физ. X. -1998. Т. 72, № 4. - С. 650-656.

129. Потемкин В.А., Барташевич Е.В., Белик А.В. Новые подходы к прогнозу термодинамических параметров веществ по молекулярным данным // Ж. Физ. X. 1996. - Т. 70, № 3. - С. 448-452.

130. Reed A.D., Curtiss L.A., Weinhold F. Intermolecular interactions from natural bond orbital, donor-acceptor viewpoint // Chem. Rev. 1988. - V. 88, № 6. -P. 899-926.1. БЛАГОДАРНОСТЬ

131. Данные элементного анализа получены сотрудниками группы элементного анализа ИОС УрО РАН под руководством к.х.н. Баженовой Л.Н.