Разделение 3-метил-3-аминопентина-1 на энантиомеры, синтез и биологическая активность их производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

, 1 ■ 1 ■ \ о

*1 ъ

На правах рукописи

АБДУЛЛАЕВ ТОХНР ХАСАНБАЕВИЧ

РАЗДЕЛЕНИЕ 3-МЕТИЛ— З-АМИНОПЕНТИНА-1 НА ЭНАНТИОМЕРЫ, СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

(02.00.03 — органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертиции на соискание ученой степени кандидата химических наук

Душанбе — 1997

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза Института химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан

Научный руководитель: Научный консультант:

Официальные оппоненты: Ведущая организация:

доктор химических наук ИСОБАЕВ М. Д.

доктор химических наук, член-корр. АН Республики Таджикистан ГЛАЗУНОВА Е. М

доктор химических наук БУРИЧЕНКО В. К. кандидат химических наук АБДИРАЗАКОВ А. А.

Таджикский Государственный Национальный Университет

Защита состоится « 9 » Л & '^97 г- в

час

на заседании диссертационного совета Д 013.02.01 в Институте химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан по адресу: 734063 г. Душанбе, ул. Айни, 299/2, Институт химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В- И. Никитина АН Республики Таджикистан

Автореферат разослан «£ » _ 1997 г._

Ученый секретарь //ял О диссертационного совета АИг/ М. Д. ВОРОЖЦОВА

ОБЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время одной из актуальных задач органической химии является поиск путей получения новых препаратов для нужд медицины и повышения оффективности уже известных.

На протяжении многих лет в лаборатории органического синтеза Института химии им.В.И.Никитина ведутся иссяедозжия по синтезу новик соединений,обладающих фармакологической активностью.Основу отих работ составляет химия ацетилена.Результаты исследований показали,что большинство из ранее пол_че: «к соединения обладают широким спектром физиологического действ-ля. Для таких соединений,как тиазолидиг.тионы,карба.маты и аминогли-коли ацетиленового ряда проведен скриншшг на биологическую активность и показана их перспективность для дальнейших углубленных изучений.Карбаматы ацетиленового ряда обладают противо-судорожной активностью,превышающей известны!! препарат (фенобарбитал.

Настоя:',оя работа ярляется логическим продолжением вышеу-казшшмх исследований.

В случае введения асккстрического центра-в молекулу кар-Саматов возникает возможность получения этих соединений в оптически активной форме,что в соответствии с литературными дан-иши должно присести к значительному повышению- активности одного кэ зналтиомеров по отношению к рацемической смеси.

В связи с вышеизложенным разработка путей получения оптически активных соединений,рацематы которых обладают биологи-'.сской активностью представляется актуальней задачей и одним из вариантов совершенствования лекарственных средств.

Целью настоящей диссертационной работы является разработка способов разделения на олтичес-ме изомеры рацемического 3-.летил-З-аминспентина-1 и получения на их основе оптически активных соединений,представляющих интерес,как потенциальные ые-' дицинские препараты.

Научная н-тизна. Отработаны условия расщалленяя радсмкчес-1СОГО З-метил-З-ашшопентшга-1 на оптические изомеры с исполь-* зованием 11-(+)-вшшой кислоты дробной кристаллизацией смеси

диастериомерных солей из отанольного раствора.

Впервые лолучеш диастереомсртм I» -(+)-е::ннокислые соли (+)- и (-)-З-метил- ,-аминопентиков-1,диастереоксриал чистота которых доказана по спектрам ГШР.

Предложены два варианта разложения диастереомерных солей, в результате коюрых получаются оптически активные (+)- и (-)-ацетиленовые амины.Путь первый - разложение диастереомерной соли щелочью в водз с ос: адукщей экстракцией ¡эфиром, в которой наблюдаются умерешше выходы.Второй вариант - разложение диастереомерной соли газообразным хлороводородом в метаноле, обработка полученного гидрохлорида щелочью в воде и последув-цая экстракция офиром.В отом случае заметно повышается выход продуктов и происходит полная регенерация оптически активной винной кислоты.

На тоснове энантиомерных ацетиленовых аминов впервые получены оптически активные гидрохлориды,бензилоксикарбонилами-нн,ацета«1иды ацетиленовых аминов,а также тиазолидинтионы и ти-азолидинь.

Проведенные биологические испытания на бакттриостатич-ность и бакторицидность выявили высокую активность большинства полученных оптически деятельных соединений.Результаты исследований показали,что один из онантиомеров в каждой группе соединений обладает более высокой активностью по сравнению с антиподом и рацемической смесью.

На основе рацемических аминогликолей получен ряд 5-зоме-¡денных тиазолидинов.

Проведен полуэмпирический расчет.относительного располо-к:.'мия групп для фрагмента, вклачающего г.::;ушальнью гидроксиль-ные группы и моделирующий природные физиологически активные вещества.

Практическая ценность. В ходе проведснних работ синтезирован ряд соединений,в том число 15 в оптически активной форме.

Полученные оптически активные соединения представляют интерес для углубленных фармакологических исследований.3 отом плане наибольший интерес грс-.ссмиляют (+)- и (-)- (или услев-

' 1 (Ю и (5) ) 3-;.;от;1л-3-бензилкарбонилокскашног[ентоны-1,я'в-лгодпсся структурной аналогами "карбатина",проявляющего про-тивосудорскнум активность и нашедшего применение в медицинской практике.

Апробация работа. Результата работы представлены на I-Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (г.Волгоград, 1991)Международной научно-практической конференции .посвяценноп 600-летию М.Улугбека (г.Андижан,1994), нерпой конференции Центральной Азии "Здоровье болезни и экология!" (г.Худжа.чд,1996).

Объем и структура работы.Работа изложена на 130 'страницах машинописного текста,включает 16 рисунков,15 таблиц и приложение. Состоит из трех- глаБ и списка цитированной литературы, состоящего из 145 наименований.

содта^Е РАБОТЫ'

Разделении 3-1.к7пл-3-амнноиентпг!а-1 на оптические изомеры, химические превращения на ш: основе и биологическая активность производных

Анализ литературных данных показал,что в оптически активной форме препарат по своим (¡армакологическш свойствам отличяется от рацемического.

Исходя из этого,решаемая в диссертационной работе задача состояла в получении ряда соединений,з том числе карбаматов, амидов,серосодеркащих гетероциклов в оптически ыстиэкой форме и проведении оценки их биологической активности по наиболее доступнш тестам.

Предпосылкой для постановки исследований по асимметрическому синтезу в Институте химии предшествовали успешные работы по выявлению биологической активности карбаматов ацетиленового рядг.В этом ряду найдено эффективное протиБОэпилзптическое средство "карбатин" - 3-метил-3-карбП1.;оилокепСутин-1,а тшис ряд веществ аналогичного действия.

Выбирая з качестве базисного для дальнейших синтезов ацетиленовые амины,мн исходили из возможности выхода о их помоцью

к широкому классу орг,аничс:ских соединений .таких как тиазсли-дкптионы.карбаматы и аминогликоли ацетиленового рдда в оптически ьктнвкей форме. Для большинства из указанных соединений проведен скрикнинг на биологическую активность и показана их перспективность в качестве медицинских препаратов.

I.Получение и разделение диастереомерных солей 3-метил-3*шшолеитина-1 с использованием Ь-(+)-винной кислоты-.

Одной из необходимых стадий перехода от рацемической смеси к оптически деятельным изомерам,является получение диасте-реомеров.Для разделения рацемического З-ыетил-З-ашшопснтина-1 на оптические изомеры использована Ь -(+)-Ешшая кислота = +И,98°,ТПЛ =171 °С),что объясняется ее доступностью и широки.! применением при расщеплении различных органических оснований.

Олесь диастереомерных солей (2+3) получена взаимодействием рацемического амина (I) с Ь-(+)-винной кислотой в соотношении 1:1 моль с выходом до 99 % в ацетоне при комнатной температуре :

.N¡1

2

н ОН . Н02С-(Ц-С02Н

¿нн

+ - 119Н ^с2н/чс=сп

СоН.Г %с=сн

к. О

ами+з) • ______ • (2+3) ,((к+5) >

Для разделения диастереомерных солей использовалась дробная кристаллизация из птилового спирта.Растворение смеси диастереомерных солей проводилась при температуре 65° С. При медленном охлаждении отделяли осадок (2),который выпадает при комнатной температуре.Дробную кристаллизацию повторяли до посто-

+ - ¥9«

(2+3) .((Й+Б) )

дробная кристаллизация

СН^ .Ж13-02С-С-С-С02Н С2Н^\С=СН

(3),(К,Ь) нон

С^Иу, ,, ЛИд • 02С-С-С-С02Н

снГ^-а: <™

янства угла вращения ,при этом количество 'осадка соответствовало примерно 50 % от количества исходной смеси диасте-рзомеров по весу.Диастерэомер (3),остающийся в растворе выделяли путем .отгонки растворителя на роторном испарителе.

Чистота полученных диастереомерных солей (2,3) доказала хроматографией на тонком слое.Строение доказано ШС>- и ПИР спектрами.Удельные углы вращения измерены на поляриметре с натриевой лампой и составляют:^]д^=+13,50° (с.13,0;Н20) (2+3\[оС]дЬ=+12,30о (с.0,64;Н20) (2),[<)£5=+14,76° (с?7,21; Н20).(3).

. Разлитая с КК-спектрах смеси диастереомерных солай (2+3) и разделенных дробной кристаллизацией (2,3) не обнаружено.

Как следует из спектров ШР (400 МГц,С^О.Ц/ТЦС) (Рис.1) диастереомеры (2) и (3) различаются по сигналам метильных групп,

что позволяет олреде-

II ОН

х яч-.^с-сЛ.

ОНИ

с2нг чс=сн

С02Н

С!13(2)

СН3(Е£)

4.93

лить их диастереомер-ную чшетоту.Вычисленное по интегральной интенсивности сигналоз, соотношение диастерео-меров-в случае осадка, выпавщего в спирте при комнатной температуре -(2) соответственно для (2) и (3) составило 94.7 % : Ь,3 %,а п случае диастереомернсй соли (3) .изилечешой отгонкой растворителя на роторном пепарп-

Рис.1.Спектр П.МР (400 МГц) диа. стереомерной солч (2) теле.соответсвенно для (3) я (2) составило 93,1 % скольку в дальнейшем химических превращений,затрагнзаыцих хк-ральнкЛ центр не происходит,межно предположить,что энантпомер-ная чистота Полуниных соединений'(4,5) и их производных составляет не менее 90 %.

- б -

2.Разложение диастереомерных солей,получение оптичес-и активных СЕ)- и (5)-3-метил-3-аминопентинов-1

Последующей стадией расщепления рацематов на оптические . изомеры,является разложение диастереомсрных солей (2) и (3).

При этом ставилась задача у2ели'"гния выхода,разработки способов регенерации расщепляющего агента с целью повторного его использования и сокращения числа стадий выделения соответствующих энантиомеров.

Для решения этой задачи апробирован ряд методик и растворите лей, таких как:.диэтиловый эфир,этанол,метанол,вода и др., а также их смеси в-различных соотношениях.

В качестве наиболее приемлемых можно привести два путл разложения диастереомерных солей.

В тгч чиоле щелочное разложение диастереомерных сол; в водном растворе с использованием ЯаОН: + Н ОН

(3),(К,Ь) , (4),(К) (Ь)

, ■ [о£]|°=+2,оо° (с.3,ю;хлф)

ТКШ1 =42-М°0/130 мм.

'1! С!!

N с=сн' 011Н с=сн

(2),{5,Ь) г(Ь),(8) (Ь)

[¿]|Ь=-2,&0° (с.2,40;хлф) ' Т„.,„ =42-М°С/130 ым.

лЛ» 1 «

Первые представители оптически активных аминов (4,Ь) получены путем многократного экстрагирования из водного раствора оАирои'яродуктор. разложения,диастерсо!.'.орных солей (2 и 3),которые после осушки над прокаленным погааем подвергнуты вакуумной разгонке.При такой последовательности выход продукта достигал 35 %.

Состав и чистота полученных соединений' (4,5) подтверждена элементны* анализом,тонкослойной хроматографией.Удельные уг-

вращения составляют 03° (с.3,10;хлф) (4),[=¿3д°=

=-2,60° (с.2,40;хлф) (5).

Строение доказано ИК- и ШР спектрами,при этом различий в спектрах для соединений (4,5) и рацемата (I) не обнаружено.

Другим вариантом ввделения энантиомеров может быть кислотное разложение диастереомерных солей в метаноле путем пропускания газообразного хлороводорода,что позволяет практически без потерь регенерировать Ъ -(+)-винную кислоту,а в растворе остается оптически активней гидрохлорид амина: + _ Н ОН +

ШУас^ЯН3'°2(ЧЧ'-С02Н НСТ (г), «з^^ЯНзЯ + н с н 0 С^ Ч(£СН 0Ш СН3ОН С^ ЧС£СН 2 4 4 6

(3),(К,1• (6),(Ю (Ь)

1оС]?5=+2,05° (с.8,06;Н20) т . =202-203°С

пл.

н он

<¥Ц,НС1 + н с н о,

0НН СН3ОН СН^^СЭД! 2 4 4 5

(2),($,!,) .. (7).(Э) (Ь)

Ид =-3.06° (с.9,25;Н20) ТП^>=202-203°С

Далее отгонкой растворителя на роторном испарителе оптически активный гидрохлорид извлекали из метанола.Обработкой полученных кристаллов раствором щелочи соединения (6) и (7) переводили в оптически активные емины:

СНэ^^З01" НаОН + ^

с^г ^с^са н2о/эфир ■

[вГ1|ь=н-21650С (с.З,Ю;хлф) Ткиа7=42-44°С/130 мм.

+

С21ЦЛС1 , КаОН , С1!3Г ЧС=СН Н20/офир

(7). (Б)

+ КаС1

[оС]?;,=-2,60° (с.2,40;хлф) Т ки" =42-А4°С/130 мм.

кип.

После экстрагирования эфиром и вакуумной разгонки выход по конечному продукту . о.а.амины) достигал 70 %.

Выделение оптически активных аминов (4 и 13) при использовании кислотного разложения по отношению к щелочному разложению дтастереомерньгх солей имеет приеыущество.так как в В4!де гидрохлоридов возможно длительное хранение оптически активных аминов.В виде оснований амины обладают высокой летучестью,что исключает возможность длительного хранения.

При кислотном разложении диастерсомерных солей (2,3) возможна полная регенерация Ь -(+)-винной кислоты,что позволяет многократно использовать ео в качестве расщепляющего агента.

Выход по конечному продукту при использовании указанной схемы составляет 70 % - ото значительно выше по сравнению с щелочнш способом разложения диастереомерных солей (35 %).

Состав и чистота полученных оптически активных (Ю- и (5)- гидрохлоридов аминов (6 и 7) подтверждена переподои их в соответствующие'амины,сопоставлении основных характеристик, а также ТСХ.Удельные углы вращения оптически активных гидрохлоридов аминов составляют:[о<Г]^=+2,Оо0 (с.в.Об;!^) (б) и [оС]дй=-3,06° (с.9,25;Н20) (7).

В ИК-спектрах соединений (1,4-7) обнаружены основные по лосы характеризируюцио их строение.

Спектры ШР (100 1.1Гр) "-пятые в хлороформе онаатиоыеров (4 и Ь) и рацемата (I) совпадают.

Исходя из ранее разработанных схем получения рацемических происводных ацетиленовых аминов.ми попытались получить некотэ-

3.Оптически активные производные ацетиленовых аминов

■рые производные оптически активных ацетиленовых аминов.

(+)- и (-)-З-метил-З-бензилкарбонилокси-еминопентикы-1

Являясь аналогами известного противосудорожного препарата ^арбатин",карбам^ :ы ацетиленовых аминов в оптически активной форме могут в существенной ьере повысить свою активность, С использованием энантиочерных ацетиленовых аминов (4) и (5) проведен синтез оптически активных З-мзтил-З- бензилкарбонил-оксиаминопентинов-1 по схёме:

(4),(Ю (9),(Ю

К]?5=+4,47° (е..2,07;хлф) Тпл =47-40°С

О 0

■ Шз*' 'ЧС=Ш---сн^'ч с=сн

(5),(Б) (Ю),(5)

[оС|0=^,250 (с.2,48;хлф)

Тп„-=47-480С

Аналогично с использованием.рацемического ацетиленового амина (I) е целью сравнения биологической активности получен рацемический карбпмат (8).Выход карбаматсв составляет 60-65

Чистота и состав полученных карбамг.тзь (С—10) подт^-.\ок-дены элементным, анализом и тонкослойной хроматограф:'.2Й в системе бензол:сиирт (40:60;.: Удельные углу вращения энантисме^чги

):60;.: Удельные углу вращения энгчнтисме^! карбаматов составляют:[с<Г]?ГЬ=+4,47° (с.2,07;хлф) (9) и. =-4,25° (с.2,48;хлф) (10).М

В ИК~спектрдх соединений (8—1С) обнаружены полосы поглощения в области 1100-1200 характерные для колебаний С-0 связи,а а рбласти 1350-1360 см-* соответствующие деформацион-, кш колебаниям К-С связ,5 .Полосы при 2850-3020 см"-1 отнесены к

деформационным колебаниям ffl2 а цри 1450 см"1,1600 см~* к фенильному кольцу.

В спектрах IUP (Рис. 2) соединений (8-10) сигнал от протона Ш проявляется при 4,70 м.д, в виде синглета.Для метиле-новых протонов бСН31_ЛЬ-ной группы наблюдается 7.00 5.00 2.00 • 1.00м.д.сигнал в виде синглета Рис.2.Спектр.ШР (100 МГц) при 4.89 м.д. ,а для фениль-■ соединения (I0),(S) ных протонов обнаружен сиг-

нал в виде уширенного синглета з области 7.24 м.д.

Амиды знантиомерных З-метил-З-аыино-пентинов-1

К числу функциональных производных аминов,которые могут выполнять также и функцию защитной группы и способствовать длительному хранению аминов в оптически активной фо^че,относятся амиды.

Кроме того компьютерный прогноз показал,что амиды могут иметь биологическую активность.

В связи с этим проведен синтез ацетиленовых амидов в оптически активной форме путем взаимодействия эквимолекулярных кО|». .-¡честв знантиомерных аминов (4),(5) с уксуснш ангидридом в Э!г;::ре.Б аналогичных условиях проведен синтез рацемического ацстаыида.Ш):

Ш2 (СН3С0)20

CgHр CSCH (4),(R)

сн.

я

ш-с-аь

«yi rCs с=сн

(12), (Я) [оС]|°=н-7,20° (с.2,01;хлф)

II о

СрКу,. ХЯН2 (СИ3С0)20 ^^Ш-Й-Шз

с^^сн сн/ ^{¿сн

(5),(Б) ■ _ „(I3J.CS)

[оЩэ=-7,68° (с.1,78;хлф)

Т„ =54-5о°С пл.

Состав и чистота полученных соединений (11-13) подтвержден элементным анализом и тонкослойной хроматографией.Удель-1ше углы вращения составляют20° (с.2,'01;хлф) (12), (с. 1,78;хлф) (13).Выход достигает до 65 %.

• Строение синтезированных соединений (11-13) подтвержде- . но по ИК- и Г ? спектрам,в которых различий доя гятиподов и рацемата не обнаружено.

В спектрах ГС.1Р (100 МГц) соединений (П-13) обнаружено появление сигнала от протоков СНзКарбгмидной группы в виде синглета при 1.76 м.д.и сигнала ашодгопг прогона '.в: овде.-.син-глета.а области 6.44 м.д.

Оптически активные тиазолидинтионы

Известно,что.тиазолидинтионы обладают широким спектром биологической активности,в том числе фунгицидной и регулятора роста клеток высижрастений.Особый интерес в этом плане имеет обнаруженная у тиазолидинтионов активность против вертициллез-ного вилта хлопчатника.Одним из вариантов повышешя активности, является переход к оптически'активным тиазолидинтионам,которые получены по схеме г

ШЗАС^-Ж12 ' С¿с/спирт •

0>Нг^ 4 СЗД —--»-

(4),(Ю .(15),(В)

[оС]?э=+3,80° (с.2,П;хлф)

С2Н3''-л<'Ш2 С^/спирт

снГ^сзсн -

(16),(5) Ц^-4,170 (с.1,99;хлф)

ТПЛ>=92-93°С

Оптически активные тиазолидинтиокы (15,1С) и их рацемическая смесь (14* получены при кипячении соответствующих аминов с избытком сероуглерода в течении 4-х часов ь спирте.

Очищенный про;>укт получали перекристаллизацией из офира. При эуом выход составлял 85-90 %.

Элементный анализ и тонкослойная хроматография подтверждают состав и чистоту полученных соединений.(14-16).

Строение соединений (14-15) доказано с помощью ИК- и ПМР спектров (Рис.З).

В Щ-спехтрах соединений различий для антиподов (15,16) и рацемата (14) не обнаружено.Полосы поглощения в областьях 725'с«-* и 790 см-* отнесены к деформационным колебаниям С=$ групге..г,а полосы при 1500 сы~* и 1400-1600 к колебаниям иегаленовой с вяз;;. П;: си поглощения »характерные ЛН валентным

колебаниям обнаружень при 3100-3400 см'

,-1

В спектрах 1ЫР

(Рис.З) различий для эножиомеров (15,16) и рацемата (14) не

обнаружено .Для соединений (14-16) в спектрах ПМР наблюдается

неэквивалентность сигналов протонов ке1иле>-

9.0СГ Ь.ОО " 2.00 1.00м.д.

Рис.З.Спектр ПМР (100 МГц) соединения (16), (К)

новых групп (С11дНв) в пятом положении цикла, которые проявляются при 4.92 и.д.и 5.00 м.д. в виде дублетов.

Оптически активные тг.аоолидиил

Проведенный исследования путей модификации. биологически активных пятичлснных гетерсцихлов,полученных на основе ацетиленовых аминов показали высокую антимикробную активность одного из представителей пятичленных гетероииклоз - тиазолндипоп, кс-орая превышает активность стандартного образца - метилено-вой сини.

Этот факт приводит к заключению о необходимости синтеза Л-фснклзамещенных' тиазелидинов в оптически активной форме.

Путем взаимодействия эквимолекулярного количества оптически активного ацетиленового сыина и '¿енилисотиоцианата в бензоле получены первые представители оптически активных тиазоли-динов (18-19.С использованием рацемического амина (I) получен рацемический тиазолидин (17).

Общую схему получения 2-фенилишшо»4-метал-4-РТИЛ-5-мети-лентиазолидинов (17-19) молно представить следующим образом:

срнгс4;сн ' га.

3

Нв

(4),(Ю . (18), (Ю

№

°=+3,37° (с.2,65;хлф)

Т^ =128-129°С п'РЬ

шз нв

<5),(Б) (19),(8)

Мд '-3,73° (с.2,00;хлф)

Т„_ =128-129°С

Дм! •

'- код при атом составлял 90-ЭЬ %.

Ссггаэ и чистота полученных соединений (17-19) Доказаны

элементным анализом и тонкослойной хроматографией в системе спирт:бензол (00:40).

Строение соединений (17-19) доказало Ш- и ШР спектрами. В ИК-спектрах соединений (17-19) обнаружены полосы поглощения при 610 и 790 си-*,соответствующие колебания« ароматического кольца и полосы поглощения в областьях 730 см"* и 785 см-*, отнесенные к деформационным колебаниям С-$ связи.Полосы поглощения, характерные колебаниям углерод-углеродной двойной связи в пятом положении цикла обнаружены и областьях 1500 см-* и 1600 см-*.Широкая полоса в области 3000-3500 отнесена'к валентным колебаниям Я-Н связи

В спектрах ПМР соединений (17-19) (Рис.4) наблвдается неэквивалентность в сигналах метклсновых протонов ( »СНдНц ) в

8.00 " 7700^ 5.00 2.00 1.00 м.Д. Рис.4.Спектр ПМР (100 МГц) соединения (18),(Я)

пятом положении,которые проявляются при 4.86 м.д. и 4.90 ы.д. Цультиплет в области 5.80-7.30 и.д. отнесен к протопай фениль-ной rpynrW.Сигнал от протона Ш находится при 7.90 ы.д.

4.Синтез 5-замещенных тиазолидинов и исследование их конфорыационных особешостей

С целью модификации тиазолидинов полу:сны их функциональ-ио-зоыеценные рацемкчозкие производные исходя из сминогллко-лей, взаимодействием с фенилизот;:оцианат<. в еоответеявии со схемой:

КНс

ОКОН

Ли I".! о2

СН3 С/131^

м .-н .н ? \ / М +

снз ({

а)

(20-Г2,г)

где:(20г,Е); Я2=СП3, О

В

РК

ж

сн.

СН3=С—0^ ^-С—С/ (Е) £ Чн (20-22,Е) (217.Е);

Состав и чистота полученных соединений (20-22) подтверждены элементным анализом,тонкослойной хроматографией в системе спирт¡бензол (60:40).Данные о выходах и температурах плавления, элементного анализа и соотношении изомеров приведены в таблице I.

Таблица I.

Основные характеристики 5-замеценных тиазолидинов

~Г

~г

! Брутто формула ! Выход

! ! с/

| I <°

! \

тг

Тпл ¡Соотнош.!Найдено/Вычислено °С Мизом.^Е} С,% | Л,% |

' п* ■ • !

20 | С17Н24^0^ 22 | С16!12бЯ202Б

85

83

| 157 | 81/19 !63,50| 7,684 8,95 • [63,751 7,50| 8,75

! 82 I

I

67,481 6,70! 7.75

67,61{ 6,4в| 7,48

■ ! !

167 75/26 !64,48 7,551 8,65

' '64,67| 7,731 8,39

169 | 75/25

! !

!

Реакция протекает п образованием 7. и Е изомеров,соотношение котсрих определялось по интегральной интенсивности сигналов прог то:;.-. при ¿войной связи.В спектрах ШР (Рис.5) сигналы протонов

7.00 6.00 3.00 1.00 м.д-.

Рис.5.Спектр ШР (100 МГц) соединения (20). при двойной связи проявляются в виде синглетов при 5.50 м.д. для (2) ..и.5,80.м.д. для (Е) изомеров.

Для объяснения факта преемущественного образование Z-изo-меров предложены наиболее вероятные конфорыации,включающие возможность образования ВВС с участием гетероатома цикла.

Одновременно проведен полуомгшрический расчет относительного расположения груш во фрагменте, включающем вицинальные гзд-рекенльные * ¿уппы с учетом мапжтоанизотропных свойств непре-делышй связи.

5.Биологическая активность оптически деятельных соединений и их рацематов

Проведен^ исследование антимикроб::их свойств некоторых оптически актиьных производны;; энантиоыерных З-ме.-'ил-З-аминопен-тинов-1 и их рацематов по огносенчю ;; стафилококку золотистому и эпидерьалъному,клебсиелле,протею,килечной и дизентерииьой 1 • палочке совместно с кафедрой микробиологии Таджикского Госмед-униперемтета им.Абу дли ибн Сино,которое доказало,что правовра-щдюцйР гидрохлорид 3 -ме т и л -3 -ами 11 с г: е н т и к а -1 (6) по сравнению с лев'щре^та^г-! ан-ткподоы и рацематом проявляет -Зольную иактечи-остлтичсскух; к бактерицидную ахтивноось.

Для тиазодидинтионов (14-10) большая антимикробная активность проявляется при использовании левовраг^ающей форлы (15).

Антимикробные действия правовращающего гидрохлорида 3-мс".-кл-3-ам:шопентича-1 (3) и левовращающего тиазолидинтиона (15) вше активности всех остальных испытанных соединений,а также метиленовой сини,взятой в качестве стандарта.

В Ы 3 ,0 д ы

1.Разработан общий подход к получению оптически активных соединений на основе ацетиленовых аминов,который включает использование 1|-(+)-винной кислоты в качестве расщепляющего агента.

2.Предложены два варианта ввделения оптически активного 3-метил-3:-ам>шспентина-1 путем щелочного и кислотного разложения диастереомерных солей.Показано,что при кислотном разложении возможна регенерация- расцепляющего агента,а также увеличение выхода целевых продуктов.

3.Впервые получены оптически активные ацетиленовые ямины, их гидрохлориды,а также амиды и карбаматы соответсвующих аминов.

4.Разработаны пути получения оптически активных гетероциклических соединений - тиазолидинтионов и тиазолидинов.

5.Впервые на основе ацетилгнеодеркащих ачиногликолей получены о-замещеннне тиазолидини.Показано,что реакция протекает с высокой степенью стореоселективности.

6.Показано,что энантиомерные гидрохлориды,амиды З-метил-З-ампнопентинов-1 и тказолидинтионы проявляют выраженную ан-ти'.внфобиую активность по^с£1пнению с соответствуюцими^антипо^" дами и рацематами.

Основное содержание диссертационной работы изложено в

следующих публикациях:

Х.Исобаев У.Д..Венгер Э.Ф..Глазунова Е.М..Абдуллаев Т.Х.

Внутримолекулярные взаимодействии в вицинальных систе-

мах // Тез.докл.перв.Всесоюзн.конф.гю теорет.орг.гим. -Волгоград. - 1991. - с.64.

2.Исобаев М.Д. .Лбдуллаев Т.Х.,Венгер Э.Ф..Глазунова E.H. Синтез и разделение диастереомерных солей ацетиленовых аминов И Тез.докл.Междунар.конф."Дост;гаен;'.л науки и техники на производство". - Андижан. - 1994. - с.96.

3.Исобаев М.Д..Зенгер Э/5.,Лбдуллаев Т.X.,Глазунова Е.М. Внутримолекулярные и анизотропные взаимодействия в ви-цинальных системах // Докл.АН Респ.Тедах. - I90'i. - т.37, № 7-8. - с.35-11.

4.Иеобаев М.Д. ,Венгер Э.Ф.,Лбдуллаев Т.X. .Глазунова ii.'.i. Оптически активные ацетиленсодержацие соединения. I.iic-

■ пользование Ь-(+)-вшшой кислоты в качестве р&рплг.-• ЕЩОГ'О агента хиральных. ацетиленовых а-ммзз // Докл.АН Респ.Тада. - 1995. - т.38, Г> 5-6. - с. 14-17.

5..' jt '.тов Э.Х. .Нсобасв ы.Д. ,Абдулласв Т.Х. Тиазолик-тназк.-новал изомеризация и реакционная способность таутоиер-ных форл тпилолинов // Деп. в Ш1Ш1 Центре г.Душанбе. -1395. - 13 с.

"..Лбдуллаев Т.Х. .Пулатов Э.Х„,;1собаев И.Д., Сайде в A.A., Кендягева И. А. Дайдаров К.Х. Бактерицидные свойства оптически активных производных ацетиленовых аминов // Тез. докл.перв.кокф.Центр.Азии "Здоровье,болезни и эмлогия". - Худ;.санд. -1996. - с.1.

7.Пулатов Э.Х. .АСдуллаев.Т.Х. .Исобаев ¡.¡.Д. .Саидов A.A., Кенджаева H.A. Биологически активные всгсства и экология // Тез.докл.перв.кокф.Центр.Азии "Здоровье,болезни и экогогия". - Худяанд. - 1996. - с.88.