Синтез орто-палладированных хиральных вторичных аминов и оксимов и их эстеролитическая активность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова Химический факультет

На правах рукописи

Ли

4845668

Медведько Алексей Викторович

Синтез орто-палладированных хиральных вторичных аминов и оксимов и их эстеролигическая активность

02.00.03 - органическая химия 02.00.15 - кинетика и катализ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2011

4845668

Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научные руководители: Доктор химических наук, в.н.с.

Вацадзе Сергей Зурабович

Кандидат химических наук, доцент Казанков Григорий Михайлович

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Ненайденко Валентин Георгиевич (кафедра химии нефти и органического катализа Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова)

Кандидат химических наук, с.н.с. Белкова Наталия Викторовна (ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН)

Ведущая организация: Учреждение Российской Академии Наук

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Защита состоится «20» апреля 2011 г. на заседании Диссертационного Совета Д.501.001.69 по химическим наукам при МГУ имени М. В. Ломоносова по адресу: 119991, г. Москва, Ленинские горы, д. 1, строение 3, Химический факультет, аудитория 446, 11:00.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова.

Автореферат выложен в свободном доступе на сайте Химического факультета МГУ www.chem.nisu.ru.

Автореферат разослан «18» марта 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.501.001.69, доктор химических наук, профессор

Т.В. Магдесиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Поиск новых биоимитирующих каталитических систем на основе низкомолекулярных катализаторов, способных использовать принципы ферментативного катализа, является одним из важных подходов к дизайну новых гомогенных каталитических систем. К таким системам можно отнести комплексы металлов, в частности Рс1(П), Р^Н), гп(И), Си(П). В водных растворах циклопалладированных соединений генерируется сильный нуклео-фильный центр за счет сильного снижения рКа координированной с атомом палладия в транс-положении к ароматическому углероду молекулы воды. Ввиду того, что циклопалладированные соединения легко синтезировать с определенной абсолютной конфигурацией стереоцентров, то естественным представляется изучение их поведения в качестве катализаторов гидролиза оптически активных субстратов, в первую очередь, сложных эфиров аминокислот.

Для более ясного понимания механизмов гидролиза необходимо изучить влияние абсолютной конфигурации стереоцентров в палладацикле на скорость гидролиза эфиров аминокислот. Очень интересными в этом отношении являются комплексы вторичных аминов, которые имеют не один, а два стереоцентра. Второй хиральный центр в этих соединениях расположен ближе к реакционному центру, чем в изученных ранее оптически активных циклопалладированных первичных и третичных аминах. Для описанных в литературе соединений разница в каталитических константах гидролиза под действием энантиомерных пар палладациклов остается небольшой, на уровне 1.3-2. Введение объемных заместителей при асимметрическом атоме азота может повлиять на селективность взаимодействия катализатора и субстрата.

Палладациклы на основе аминов также имеют существенный недостаток -их активность довольно мала. Циклопалладированные же оксимы по сравнению с ними значительно активнее. Следовательно, возможно совместить активность и селективность в одном соединении, получив хиральные палладациклы на основе 1-фенил-1-алкилоксимов и использовав их в качестве катализаторов гидролиза.

Цель работы. Синтез энантиоселективных катализаторов реакции гидролиза сложных эфиров - хиральных циклопалладированных соединений. Диссертационная работа посвящена синтезу рацемических вторичных аминов; раз-

делению некоторых из них на энантиомеры; синтезу оптически активных жирно-ароматических кетонов и оксимов на их основе; отработке методов цикло-палладирования вышеперечисленных соединений; изучению их каталитической активности в реакциях гидролиза сложных эфиров оптических активных кар-боновых кислот и аминокислот.

Научная новизна и практическая значимость. Оптимизированы методы получения рацемических первичных бензиламинов. Получены соответствующие вторичные рацемические амины. Синтезированы хиральные вторичные амины с различными заместителями при атоме азота.

Оптимизирована методика разделения рацемического а-изопропилбензиламина на соответствующие энантиомеры. На его основе синтезированы хиральные М-изопропил-а-изопропилбензиламины.

Получены энантиомеры 2-метил-1-фенилбутанона с высокими значениями энантаомерного избытка - 94 и 84, в реакциях ацилирования и хирального ал-килирования, соответственно. На основе кетонов были синтезированы хиральные оксимы. Впервые оптическая чистота оксимов определялась методом хроматографии на хиральных колонках в среде сверхкритического С02.

Подобраны оптимальные условия для получения циклопалладированных вторичных аминов. Методом РСА впервые найдены необычные палладациклы, имеющие тримерную структуру. Состояние олигомеров в растворе было изучено методами VT NMR и MS-ESI.

Впервые получены палладациклы на основе хиральных оксимов. Показано, что в ходе палладирования примерно 50% ^мс-изомера оксима переходит в транс-изомер.

Синтезированы два новых субстрата для изучения гидролиза на основе коммерчески доступных хиральных карбоновых кислот.

Изучена каталитическая активность циклопалладированных соединений в реакциях гидролиза ^-защищенных 4-нитрофениловых и 2,4-динитрофениловых эфиров карбоновых кислот и аминокислот. Обнаружена необычная «S-образная» зависимость скорости гидролиза эфира (L)-фенилаланина от концентрации циклопапладированного оксима.

Публикации и апробации работы. По материалам диссертации было опубликовано две статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК

для публикации результатов кандидатских диссертаций. Результаты работы представлены на 5 научных конференциях.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из 6 разделов -введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы. Ее объем составляет 154 страницы, содержит 72 рисунка, 9 таблиц и 77 схем. Список литературы - 108 ссылок.

Автор выражает глубокую признательность к.х.н. Курзееву С.А., к.х.н. Са-кодынской И.К., к.х.н. Сизову А.И., д.х.н. Максимову А.Л., к.х.н. Ананьевой И.А. (Химический факультет МГУ), д.х.н. Лысенко К.А., к.х.н. Нелюбиной Ю.В., к.х.н. Годовикову И.А., Ананьеву И.В. (ИНЭОС РАН им. А.Н. Несмеянова), Покровскому О.В., Устиновичу К.В. (ИОНХ РАН им. Н.С. Курнакова) за помощь при проведении данного исследования.

Экспериментальные исследования, выполненные в данной работе, развивались в двух основных направлениях. Одно из них было посвящено получению вторичных аминов, рацемических и хиральных, их циклопалладированию и изучению образующихся олигомеров. Строение хиральных циклопалладиро-ванных вторичных бензиламинов таково, что при палладировании появляется второй асимметрический центр, связанный с атомом азота. Заместители при этом атоме располагаются в транс-положении относительно заместителя при а-углероде. Второе направление работы связано с получением оптически активных кетонов, оксимов и их циклопалладированием. В заключительной части работы изучалась активность и энантиоселективность всех полученных соединений как катализаторов в реакциях гидролиза сложных эфиров.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Получение энантиомеров 2-метил-1-фенилбутанона

мя способами (рис. 1): ацилированием бензола хлорангидридом соответствующей оптически активной кислоты (pathway 1) и асимметрическим ал-

Рис. 1. Стратегии получения энантиомеров 2-мегилбутирофенона

килированием в а-положение к карбонильной группе (pathway 2). Коммерчески доступным является только (5)-энантиомер 2-метилмасляной кислоты. Поэтому (5)-2-метил-1-фенилбутанон был получен в реакции Фриделя-Крафтса с суммарным выходом 62% и оптической чистотой 96% (pathway 1).

Реакция асимметрического алкилирования (pathway 2) подразумевает использование вспомогательного хирального агента, который будет направлять

электрофильное замещение строго определенным образом. Таким агентом может служить SAMP - (5)-jV-амино-метоксиме-тилпирролидин (рис. 2), полученный нами из дешевого (/.)-пролина в шесть стадий по известной методике'.

Следует отметить, что алкилирование одного энантиомера хирального гидразона позволяет получать оба энантиомера 2-метилбутирофенона путем простой замены пропиофенона на бутирофенон и этилйодида на метилйодид2.

Расщепление гидразона мы проводили щавелевой кислотой3. Значение энантиомерного избытка для синтезированного таким способом (Л)-2-метилбутирофенона составила 84% (лит. ее 75%). Суммарный выход кетона равен 48%.

Получение оксима хирального 2-метил-1-фенилбутанона и его цик-

лопалладирование

Из-за наличия двойной связи несимметричные оксимы могут существовать в виде как £-, так и Z-изомеров.

1 Enders D., Fey P., Kipphardt H. Asymmetric syntheses using the SAMP-/RAMP-hydrozine method: (S)-(+)-4-methyl-3-heptanone // Org. Synth. -1993. - V. 8. - P. 26.

1 Enders D., Eichenauer H., Baus U., Schubert H. Kremer К. M. A. Asymmetric synthesis via metalated chiral hydrazones // Tetr. -1984. - V. 40. - P. 1345.

3 Enders D., Hundertmark Т., Lazny R. Mild, racemization free cleavage of ketone SAMP-hydrazones with oxalic acid -recycling of the chiral auxiliary // Synlett-1998. - P. 721.

l-phenylbutanone N LDA.CC

NH2

benzene, boiling, 144 li JU HiCO OCH3 Ph'l

Et

N

Ph y—Li Et

■OCH3

1) Mel,-ПОЧТ -»

2) oxalic acid

Ph

48% ее 84%

Рис. 2. Получение (Л)-2-метилбутирофенона.

Получив ряд оксимов из соответствующих кетонов (рис. 3), на основании данных сверхкритической хроматографии и спектров ЯМР мы установили, что для оксимов жирноароматических кетонов выполняется следующее правило -если алкильный радикал неразветвлен, то в смеси преобладает £-изомер, если

же при а-атоме углерода есть

РК

!УН,ОН*НС1

Ру, г«, 3 (I

но„

Р1Т

я-'

I: И1 = II; Я2 = СНз; 93%

2^' = СН3;Кг = СНз; 97%

З.К'=СН3; 1*2 = С2Н5; 91%

35: И1 = (5)-СН3; Я2 = С2Н5; «1%

ЗК: Я1 = (Й>-С113; Я2 = С2Н5; 89%

4: И' = Н; |}2 = С7Н,5; 92%

Рис. 3. Синтез оксимов.

разветвление, то соотношение изомеров близко к 1:1. В ок-симах 2-ЗК соотношение Е\2 было равно 1.2:1. Оксимы 1 и 6 содержат лишь 8 и 4% 2-изомера, соответственно. Методом сверхкритической хроматографии на хиральных ко-

лонках удалось определить не только отношение ЕИ, но и отношение ШБ. По данным хроматографии значения диастереомерного избытка для обоих оптически активных оксимов равны 92±2%.

Нужно отметить, что метановая группа в оксимах значительно более чувствительна к тому, куда направлена гидроксильная группа. Так, разница в химических сдвигах метиленовых протонов разных изомеров равна 0.23 - 0.25 м.д., а разница в химических сдвигах метановых протонов составляет 0.53 - 0.77 м.д. Также мы установили, что с термодинамической точки зрения £-изомер более стабилен - 2-изомер кристаллизуется в £-форму в течение года при стоянии. Конфигурация £-изомера была подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис. 4).

Для проведения о/ияо-палладирования необходим

но..

Р11

НС1„,

Е1,0

С1" ^он

*т

РИ'

Рис. 4. Структура Е-изомера соединения 3.

только £-изомер. Изначально мы отказались от препаративного разделения геометрических изомеров оксима, так как в случае использования не рацемических, а хиральных соединений, это грозило потерей 45% суммарной массы вещества. Мы попытались изомеризовать 2-изомер в

Рис. 5. Изомеризация оксима 2 под действием кислоты.

Н0„

Ph'

dioxane:water=1.5:l boiling

£-изомер, действуя на раствор оксима в абсолютированном эфире безводным хлороводородом, по аналогии с оксимом изобутирофенона4. Однако соотношение Е12 для рацемического оксима 2-метилбутирофенона изменилось с 1.2:1 до 1:1 - изомеризация происходила в сторону ненужного нам 2-изомера.

Возможность превращения 2-изомера в ¿'-изомер под действием кислоты навела нас на мысль, что палладий, будучи кислотой Льюиса, также может ускорять взаимопревращение изомеров оксима. При этом образование связи Рё-С должно смещать это равновесие в сторону нужного нам £-оксима.

Действительно, в ходе реакции циклопапладирова-ния 2-изомер примерно на 50% переходит в £-форму после 4 часов кипячения (реакция с чистым £-изомером в данных условиях протекает за 10 минут). Оставшаяся часть 2-изомера, по-видимому, взаимодействует с палладациклом, образуя либо мо-номеризованные частицы, либо встраивается в димеры5 (рис. 7). Так или иначе,

соединений оксима с палладием, не содержащих связи Рс1-С в спектре 'Н-ЯМР не наблюдается, а 2-оксим обнаруживается только при добавлении пиридина, который вытесняет его из координационной сферы атома металла.

Циклопалладированный оксим рацемического 2-метилбутирофенона в кристалле представляет собой сильно изогнутый

Li2P<lCI4, AcONaMlljO /, -HO-N

s:r = c1i3; 92% 6s: r = (s)-chj; 73% 6r: r = (r(-chj. 71%

Рис. 6. Цнклопалладнрованне оксимов.

Рис. 7. Предполагаемые структуры соединений, содержащих Z-оксим.

г/мс-димер (рис. 8).

4 Paul J. H., Edgewater N.J. Process for the stereoselective synthesis of the E isomer of aryl alkyl oximes // US patent 4158015-1979.

5 Onoue H., Minami K., Nakagawa K. Aromatic Metalation Reactions by Palladium(ll) and Platinum(ll) on Aromatic Al-doximes and Ketoximes // Bull. Chem. Soc. Japan. -1970. - V. 43. - P. 3480.

Угол между двумя плоскостями Cll-Pdl-C12 и Cll-Pd2-C12 составляет 121°. Нельзя однозначно сказать, почему оксим кристаллизуется в виде цис-, а не транс-димера, как большинство цикло-палладированных соединений.

Получение вторичных бензиламинов и их циклопалладирование

При наличии соответствующего алкиламина наиболее доступными реагентами для получения вторичных бензиламинов являются жирноароматические кетоны. Это весьма актуально для соединений с длинной алкильной цепью (рис.9). Реакция протекает через промежуточное образование смеси изомерных иминов6, которые затем могут быть восстановлены до вторичных аминов бор-гидридом натрия в метаноле7.

Jk

О 4 eg. i-PrNH^ N ^ NaBH,

RAph TiCI4,Et20,rt RA.ph MeOH^ C7H15^>h

yield purity

R = /i-C7H|5; 85% 100% 65%

R = /I-Ci0H2i. 69% 56%

7

Рис. 9. Синтез Л^-изопропил-Ьфенилоктанамина.

По данным спектров 'Н-ЯМР в случае 1-фенилоктанона-1 смесь иминов образовалась с высоким выходом и в чистом виде, тогда как в случае 1-фенилундеканона-1 конечный продукт загрязнен исходным кетоном на 44%. Увеличение количества тетрахлорида титана вдвое по сравнению с оригиналь-

С11

Рис. 8. Структура рацемического циклоиал-ладированного соединения 5.

® Verniest G., van Hende E., Surmont R., De Kimpe N. Direct electrophilic aipha-fiuorination of imines: efficient synthesis of mono- and difluoroimines // Org. lett. - 2006. - V. 8. - P. 4767.

' Walker G. N.. Moore M. A. 3-Aminomethylindoles and 2-(3-lndolyl)oxazolidines from indoie-3-aldimines. Some observations on the acetyiation of schiff bases // J. Org. Chem. -1961. -V. 26. -P. 432.

ной работой дало лишь незначительное снижение содержания 1-фенилундеканона-1 - до 36%. Поэтому данная схема получения вторичного амина применялась только для 1-фенилоктанона-1.

Все остальные рацемические ами-II о^осно,^ ^ ны были получены по реакции Лейкарта

р^рП 2) НС1 Р-^РЬ

к гп путем продолжительного нагревания с 8:к=»-с3н7; 44% формиатом аммония (рис.10). Чем более 9: (*=(-СзН7; 53% ддиллод была алкильная цепь кетона, тем более продолжительное требовалось

11:К-А-С„1(2,. 28%

нагревание. Так, если для получения

Рис. 10. Получение первичных бензила- первичного 1-фенилбутанамина нужно 6 минов по реакции Лейкарта. часов, то для получения 1-

фенилундеканамина - 30 часов. Как следствие, выход первичного амина уменьшался по мере увеличения продолжительности нагревания.

Хиральный первичный 2-метил-1-фенилпропанамин был получен из соот-

о

А

/ РЬГ ЫН2 о

О " , \

0 / о

\ гесг^аШгяиоп 0=\

УЬ

но

№ас.

НО

26% 19%

ее > 99% ее > 99%

128 12К

♦ у

№ гесгу^аШгаЧоп Р^>ЫН2 РЬ^ЫН2

20% 44%

ее 99% ее 94%

138 13Я

Рис. 11. Разделение рацематов изопропилиденглицерин фталата и а-

нзопропилбензиламина на энантиомеры.

ветствующей рацемической смеси путем перекристаллизации диастереомерных солей амина с оптически активным производным фталевой кислоты8 (рис. 11). В свою очередь исходная кислота была разделена на энантиомеры путем перекристаллизации солей с оптически активным 1-фенилэтанамином. Оптическая чистота полученных кислот и аминов определялась на основе известных данных по удельным углам вращения.

Из соответствующих первичных аминов по известной литературной методике9 мы синтезировали ряд хиральных и рацемических вторичных аминов с выходами 70-80% (рис. 12). В ходе синтеза соединений 21Э и 2Ш было выделено до 42% исходного материала, что говорит о том, что промежуточное образование иминов с диэтилкетоном протекает труднее, чем с ацетоном.

nh2

R^Ph

О

U

R2^К?, AcOII

r2

nA

R^Ph

r2

nabh,

r2

Л,

hn i R1^Ph

r2

68% 79% 77% 76%

1«:Я1 = №КН3:К! = С1[3; 76% 14Й: Я1 = (ЛК'Нз; = СН,; 76% ¡ЫЯ^р^Н^Н^СН,; 8б% 151*: И1 = (Й)-С2Н5; И2 = СНл: 83% 165: И1 = (ХН'-СзН,; = СН3; 76% 16ШЯ,=(ЛИ-С3Н7;Кг = С11,; 76%

= л-С3Н7; 1?2 = СН3; 18: Я1 = /-С,Н,; И2 = СН,; 19: П|=«С4Н,:К2 = СН3; М^^л-СщНл: 1!2 = аГ,

Я1 »(.^КНз; и2 = Сг11,; 51% 21 К: = (ЛЬСНу, Р!! = С;Н5. и%

Рисунок 12. Синтез вторичных бензиламинов.

Все полученные вторичные амины были введены в реакцию циклопалла-дирования. Синтез палладациклов на основе вторичных аминов, как правило, проводится в метаноле. Однако реакция аминов с тетрахлоропалладатом лития протекает при кипячении в безводном метаноле в инертной атмосфере. Эти предосторожности нужны для того, чтобы избежать побочного восстановления палладия до металла. Изучая возможности получения палладациклов с мости-

* Pallavlcinl M., Valoti E., Villa L, Piccolo 0. Resolution of amines with isopropylidene glycerol hydrogen phthalate // Tetr.: Asym.. -1997. - V. S. - P. 1069

® Grlbble G. W., Jaslnski J. N., Pellicone J. T., Panetta J. A. Reactions of sodium borohydride in acidic media; VIII. N-alkylation of aliphatic secondary amines with carboxyllc acids // Synthesis -1978. - V. 10. - P. 766.

11

ковыми атомами хлора, нами было решено отказаться от использования метанола в качестве растворителя. Известно, что хлорид палладия может образовывать нитрильные комплексы и, как следствие, растворяться в нитрилах, таких

как бензонитрил и ацетонитрил. Бис(ацетонитрил)палладия(И) хлорид ранее

ю

применялся для получения циклопалладированных иминов .

В ходе оптимизации методики мы установили, что наиболее удобным вариантом палладиро-

вания вторичных аминов является использование (СН3СЫ)2Рс1С!2 в качестве источника металла, тетрагидрата ацетата тетраэтилам-мония в качестве основания и ацетонит-рила как растворителя (рис. 13). Термо-статирование реакци-

R2

Л

HN F R'^Ph

R2 R1

X

R2 HN

R2 (CH,CN)2PdCI;; Et|N0Ac*4H20

CfljCN, 55"C, 20-24h \ \

HN

A

Л

Ph

(CnjCNljPdCI,! NaOAt*3IljO CHjCN, boilins, 10 min

HN

A,

PtICl,;Na0Ac*3H,0

CHjC'N, boiling, 10 min

Ph

Рис. 14. Различные варианты циклопалладирова ния аминов.

п = 2,3

225: И1 = (5)-С'Ну = СН3; 92%

22К: Я1 = (Я)-СН3; И2 = СН,; 89%

235: I*1 - (¿КОД = СИ/, 92% гльн'^ЙКОДИ'-СТЬ; 88% 248: И1 =(5)^11,; 11! = С113; «2% 24К: И1 = (Я)-/'-С3Н7; ^ = СН,; 76%

258: к1 = <Х)-СНу, = СОД 82% 251*: й' = (Д)-СН3; = СгН5; 82%

26: Я1 = и-С3Н7; = СН,; 86%

27: й' =»-С4Н,; ^- = 01^: 92%

28: Я1 ^»-С,!!^; Я^СН,; $6./о

г^к'-я-сюнц^-сн,. 90%

Рис. 13. Синтез циклопалладированных бензила,минов.

онной смеси при 55°С не является обязательным. В среде кипящего ацетонитрила реакция протекает всего за 1015 минут. Выходы паллада-циклов при этом остаются высокими (рис. 14).

Нитрильный комплекс (СН3СЫ)2Рс1С12 можно получать в той же самой колбе непосредственно перед про-

Л

HN Cl-Pd

3

83% 22 R

Л

'"Où

Cl'Pd—

Л_А_

3

71% 22R

ведением циклопалладирования, а вместо тетраэтиламмониинои соли исполь-

10 Chen C.-L., Uu Y.-H., Peng S.-M., Liu S.-T. Substituent effect on cydopalladation of arylimines // J Organomet. Chem. -2004.-V. 689.-P. 1806.

зовать натриевую. При этом не образуются координационные соединения типа Ь2Рс1С12, в которых нет связи Рс1-С. Ацетонитрил можно не очищать от воды, а ацетатные соли не сушить. В ходе реакции побочного восстановления двухвалентного палладия до нульвалентного практически не происходит - металл выделяется в количестве всего 4-5% мольн. Таким образом, нами был найден реагент и подобраны оптимальные реакционные условия для проведения орто-палладирования вторичных бензиламинов, не осложненного восстановлением палладия до металла и образованием аддуктов аминов с хлоридом палладия.

Для ряда полученных нами ор/ио-палладированных аминов был сделан рентгеноструктурный анализ, который показал, что в отличие от ранее известных кристаллических структур, некоторые полученные нами соединения обладали необычной тримерной структурой.

А) Б)

фенилэтанамина 228 и б) тримерного циклопалладированного (5уЛ'-изопропнл-1-

фенилпропанамина 238.

В соединениях 228 и 23Б три структурные единицы соединены по типу «голова-к-хвосту». Атомы хлора и палладия образуют псевдо-циклогексановое кольцо в конформации «кресло». Такого рода расположение хлора и палладия наблюдалось только в гексамере Рс16С112. На основании данных РСА и анализа распределения электронной плотности в молекуле тримера нами был сделан вывод о наличии ряда взаимодействий, стабилизирующих структуру в твердом состоянии.

Расчеты показали, что приблизительная суммарная энергия стабилизации тримера - 7 ккап/моль. Энергии отдельных аттрактивных взаимодействий - С(6)-Н(6А)...С1 1.4-2.1 ккал/моль, N-11...л 1.1-1.6 ккал/моль, Ме-Ме 1.0-1.2 ккал/моль (рис. 16).

У растворенного в дейтерохлороформе тримера 22Б при комнатной температуре в спектре 'Н-ЯМР сигналы а-метильного, обоих метановых протонов, орто-протона (по отношению к связи Рс1-С) бензольного кольца и протона Ы-Н представляли собой уширенные синглеты. Чтобы узнать, какие процессы происходят в растворе тримерно-го палладацикла, мы снизили температуру до такой, при которой уширенные сигналы разделились. Оказалось, что при понижении температуры не только разделяются уже присутствующие уширенные сигналы, но и появляются новые (рис. 17).

Рис. 17. Изменение спектра 'Н-ЯМР раствора тримера 228 при уменьшении температуры.

Отнесение сигналов было сделано на основании низкотемпературных спектров 'Н-'Н-СОБУ. Каким веществам могут принадлежать эти сигналы? Хираль-

Рис. 16. Стабилизирующие взаимодействия в тримерной молекуле 228.

ное циклопалладированное соединение в растворе может организоваться в несколько форм (рис. 18).

a) Тример, из-за особенностей строения лиганды могут быть соединены только по типу «голова-к-хвосту»;

b) Димер, может существовать как в виде /я/мяс-изомера, так и виде цис-.

с) Мономер, в котором одно из координационных мест атома палладия занято растворителем.

Исходя из спектров 'Н-ЯМР, наиболее разумным является предположение о том, что дублеты при 7.05 и 7.12 м.д. относятся к обеим формам димера (В+С). Причем они находятся между собой в равновесии. При повышении температуры их сигналы сливаются.

trans-(R,R)

П

Pd

/ Na

cis-(R,R) monomer

Рис. 18. Трнмерные, димерные и мономерные паллада-циклы, которые могут присутствовать в растворе.

Для проверки правильности нашего предположения мы синтезировали рацемический три-ц-хлоротрис-(Лг-изопропил-1 -фенилэтанамин-2С,ЛОдипалла-дий(Н), смешав оба энантиомера Мизопропил-1 -фенилэтанамина в эквимоляр-ных соотношениях. Спектр 'Н-ЯМР полученного цикпопалладированного комплекса должен быть более сложным за счет образования пар диастереомеров. Как отмечено выше, тримерный комплекс по стерическим причинам может быть только гомохиральным и иметь конфигурацию или (Я,Я,Я), или (5,5,5). Зато димерный комплекс может существовать в виде структур, в которых мономерные фрагменты будут находиться в виде пар: (Я, К), (5, 5), (5, Я). Очевидно, что цис-(Я, Я) спектрально идентичен г/г/с-(5, 5), а транс-(Я, Я) идентичен транс-{8, 5). Следовательно, в спектре комплекса, содержащего чистый энан-тиомер, будут обнаруживаться соединения (Л, Я, Я), транс-{Я, Я) и цис-(Я, Я). В случае же рацемической смеси, кроме энантиомеров транс-(Я, Я) и трапс-(Б, 5), цис-(Я, Я) и г/ыс-(5, 5), будут также обнаруживаться сигналы энантиомеров транс-(Я, 5) и транс-{$, К), цис-(Я, 5) и цис-ф Я). Появление дополнительных сигналов в спектре 'Н-ЯМР следовало ожидать в области 6.5-7.5 м.д., так как остальные протоны практически нечувствительны к изменению структуры с цис- на транс-. Действительно, при температуре 233К мы наблюдаем новые сигналы (рис. 20). В то же время форма и вид сигналов при 6.70 и 7.37 м.д. не изменились.

Рис. 20. Спектры 'Н-ЯМР раствора хирального тримера 225 и аналогичного ему рацемата.

т-г

1.5

Как показано выше, данные РСА говорят от возможном сдвиге орто-

протона в слабое поле из-за взаимодействия его с мостиковым атомом хлора, что полностью подтверждается низкотемпературным 'Н-ЯМР (сигнал 7.37 м.д.). Следовательно, соединение А - это тример. Уместно также отметить, что предсказанный по РСА силь-нопольный сдвиг а-метильной группы тримера наблюдается в спектре 'Н-ЯМР (рис. 21).

Таким образом, можно заключить, что в хлороформе тример находится в равновесии с обеими димерными формами (рис. 22). Естественно предположить, что такое превращение может происходить только путем расщепления связи Рс1-С1, находящейся в транс-положении в бензольному кольцу, так как она несколько длиннее связи Рс1-С1 в 1/мс-положении:

Л

Рис. 21. Положение сигнала а-метилыюй группы тримера 228.

С

ра

5оУ \|

сууэ

«ны },. .„/ын^

ООО 0<Ю

Рис. 22. Равновесие между циклопалладированными частицами в растворе.

Из всех частиц, находящихся в равновесии в спектре 'Н-ЯМР мы можем наблюдать тример и обе формы димера. Можно также оценить мольное соотношение димера к тримеру в растворе, которое составило 2.1:1 (в расчете на один атом палладия) при температуре 233К.

Интересно отметить, что циклопалладированные тримеры в кристаллическом состоянии удалось получить лишь для производных вторичных аминов 22S и 23S с а-метильным и а-этильным радикалами, соответственно.

Казалось бы, увеличение длины радикала на атоме азота не должно мешать образованию тримера, так как они направлены в сторону от конуса тримерной молекулы. Однако соединение 25S кристаллизуется в виде сильно изогнутого димера. Угол между плоскостями Cl-Pd-Cl составляет 130°. При этом интенсивность сигналов в спектре 'Н-ЯМР, которые по аналогии с соединением 22S можно отнести к тримеру, чрезвычайно низка. Соотношение димерылример составляет 31:1 при температуре 233К. Циклопалладированные амины 24S, 25S, 26-28 были также изучены методом низкотемпературного ЯМР и 'H-'H-COSY, 'H-'H-NOESY, HMQC. В растворах всех рацемических палладациклов содержание тримера оказалось чрезвычайно низким - на уровне 5% мольн. Объясняя этот факт, нельзя исключать влияния энтропийного фактора. Из-за гомохиральности тримерных молекул вероятность их образования ниже, чем димеров. Последние могут образовываться не только в парах tfuc-(R,R), tfuc-(R,S), но и в парах mpanc-(R,R), mpanc-(RS)

Изучение растворов циклопалладированных аминов 22S-29 методом масс-спектрометрии с ионизацией электроспреем (MS-ESI) показало, что в области отрицательных ионов наличествуют в основном димерные и мономерные частицы (L2Pd2Cl3)" и (LPdCl2)", концентрация тримерных анионов (L3Pd3Cl4)' крайне мала. В области положительных ионов кластеров с палладием было много больше - вплоть до тетрамеров - (L4Pd4Cl3)+, (L3Pd3Cl2)+, (L2Pd2Cl)+ и (LPd)+. Концентрация более сложных катионов в растворе росла по мере увеличения исходной концентрации циклопалладированного соединения. Спектры MS-ESI

Рис. 23. Структура соединения 25S.

о о

V

Pd

о

для оптически чистых палладациклов и рацемических смесей были идентичны. Это говорит о том, что в условиях ионизации электроспреем катионы могут образоваться не столько из нейтральных кластеров ЬзРёзСЬ, сколько путем сборки мономерных кластеров ЬР(1С1 с образованием нелинейных заряженных структур.

Вышесказанное предположение подтверждает и то, что циклопалладированные хиральные амины с более разветвленным заместителем при атоме азота - 3-пентилом - кристаллизуются в виде димеров, однако, в масс-спектре наблюдаются не только тримеры, но даже и тетрамеры. Следовательно, нельзя однозначно утверждать о четкой корреляции между данными о стабильности частиц в спектрах !Н-ЯМР и МБ-ЕБ!.

Синтез мономерных палладациклов Следующей задачей работы было изучение активности циклопалладиро-

Рис. 24. Предположительная структура катиона ьэра3С1/.

2 Н pd

°>>п

Ру

R2

benzene

R2

н

R! /=ч ^ //

сг

Ру

30S: R = (S)-CIIj; R = СН,; 30R: R1 = (Я)-СНу, R2 = СН3; 31S: R1 = (S)-C2H5; R2 = CH3; 31R: R1 = (A)-C2H5; R2 = CH3; 32S: R1 = (S)-/-C3H7; R2 = CH3; 32R: R1 = (Й)-/-С3И,; R2 = CH3; 89% 33S: R1 = (Л')-СН3; R2 = C2H5; 87% 33S:R' = («)-CH3;R2 = CjH5. 86%

85% 90% 90% 87% 86%

34в: R = (5)-СН3; 60% 34Я:Р = (Л)-СН3. 58%

Рис. 25. Получение мономерных палладациклов.

19

ванных соединении как катализаторов. Для этого мы синтезировали мономерные палладациклы, содержащие пиридин (рис. 25). Данная реакция протекает путем расщепления связей между атомами хлора и палладия. Попутно была решена проблема очистки циклопал-ладированных окси-мов от 2-изомеров -оксим обладает заметной растворимо-

стью в гексане, а ор/яо-палладированное соединение - нет.

Все полученные мономеры были охарактеризованы спектрами 'Н-ЯМР и элементным анализом. Для некоторых из них удалось получить данные рентге-ноструктурного анализа (рис. 26). В циклопалладированном мономере плоскость пиридина повернута на угол 64° относительно фенильного кольца. В результате, орто-протон фенильного кольца попадает в конус магнитной анизотропии пиридина, а его сигнал в спектре 1Н-ЯМР смещается на 1 м.д. в сильное поле.

А) Б)

Рисунок 26. Структуры соединений ЗШ (а) и 355 (б).

С1-

Кроме того, мы синтезировали циклопалладированные амины, мономери-зованные пиридил-2-альдоксимом, который за счет наличия двух донорных атомов азота образовывал хелатный комплекс (рис. 27).

Координация палладия с атомом азота оксимной группы снизила рКа ОН-группы до 5, что было определено спек-трофотометрическим титрованием. Координация пиридил-2-

355: И1 = (Л>СН3; 35Я: Я1 = (Л)-СНз.

96% 98%

Рис. 27. Синтез мономеров, содержащих пиридил-2-альдоксим.

альдоксима в виде хелата также была подтверждена спектрами 'Н-ЯМР. Взаи-

20

морасположение пиридинового и фенильного колец подтверждено спектрами 'Н-'Н-ШЕЗУ.

Кинетические эксперименты

Каталитическая активность полученных нами циклопалладированных оли-гомеров и мономеров изучалась на модельной реакции гидролиза 2,4-динитрофенилацетата (ОЫРА). Гидролиз протекал по псевдопервому порядку.

Константы скорости второго порядка (к2) определялись из линейной зависимости наблюдаемых констант скорости (к„а6л) от концентрации палладацикла (табл. 1).

Было показано, что значения констант второго порядка для олигомерных частиц (22Б) на порядок ниже, чем для мономерных палла-дациклов. Последние, в свою очередь, проявляли сравнительно одинаковую активность вне зависимости от того, был ли это паллада-цикл на основе вторичного амина (ЗОБ), третичного (36) или хелат с пиридил-2-альдоксимом (3511).

Наиболее простые доступные кислоты, содержащие асимметрический центр рядом с карбоксильной группой - (5)-2-метилмасля-ная кислота и (5)-ибупрофен. Одинаковый порядок каталитических констант говорит о том, что механизм взаимодействия «катализатор - субстрат» одинаков как для реакции гидролиза ООТА, так и для гидро-

Табл. 1. Константа скорости реакции гидролиза DNPA в присутствии различных видов палладацик-лов. Фосфатный буфер 0.01 М, pH 8.00,10% CH3CN, 35°С, X. = 360 нм. Соединение 36 - ди-ц-хлоро-бис1ЛгД-диметилбензиламин-2С,Лг1дипалладий(11)

Субстрат Катализатор к2, М"'*с"'

22S 0.10

DNPA 30S 1.44

36 1.27

35R 1.26

Таблица 2. Константы скоростей гидролиза 2,4-

динитрофеннловых эфиров кислот под действием энантиомерных палладациклов. (а) Фосфатный буфер 0.01 М, рН 8.00,10% СНзС1Ч, 35°С,). = 360 нм. (б) Фосфатный буфер 0.01 М, рН 6.00,10% СНэС1Ч,35°С,

>. = 360 нм.

Субстрат Катализатор к2, М''*с"' к(5)/к(й)

(Я2-метилмас-ляной кислоты DNP 30S' 0.31 1.19

30R* 0.26

31S* 0.33 1.06

31R" 0.31

33S" 0.15 0.75

33R6 0.20

(5)-ибупрофена DNP 30S6 1.08 1.30

30R6 0.83

31S6 0.91 1.08

31R6 0.84

лиза хиральных карбоновых кислот (табл. 2). Энантиоселективность гидролиза низка, а в некоторых случаях вообще отсутствует. Можно отметить, что при наличии Л'-изопропильной группы палладацикл с (^-конфигурацией бензиль-ного атома более активен, нежели его энантиомер. Если же на атоме азота находится 3-пентильный заместитель, то селективность гидролиза меняется на противоположную, более активным становится (Л)-энантиомер. В то же самое время значение каталитической константы при увеличении длины радикала на

Мы также изучили активность палладациклов в реакции гидролиза 2,4-динитрофенило-вых эфиров а-амино-кислот (табл. 3). Как и ожидалось, наблюдаемые константы для гидролиза динитрофениловых эфиров приблизительно на два порядка выше, чем для 4-нитрофени-ловых. Селективность процесса была довольно высокая лишь в случае реакции с субстратом, обладающим объемным радикалом, таким как валин.

Подтверждая обратную зависимость активности и селективности, 4-нитрофениловые эфиры (ЫР) аминокислот гидролизуются на 2 порядка медленнее, чем 2,4-динитрофениловые, но энантиоселективность возрастает в 2-4 раза (табл. 4).

атоме азота закономерно снижается.

Табл. 3. Константы скоростей гидролиза 2,4-динитро-фениловых эфиров /^-защищенных а-амииокислот под действием энантиомерных палладациклов. Фосфатный буфер 0.01 М, рН 8.00,10% СН3С^ 35°С, X = 360 нм.

Субстрат Катализатор к2, М"'*с*' к(5)/к(Д)

Лг-Вос-(^)-Ьеи ОКР 308 3.15 1.10

ЗОЯ 2.87

318 3.47 1.08

31Я 3.20

ЛГ-Вос-(£>)-Уа1 БЫР зов 0.24 0.38

ЗОИ 0.63

318 0.25 0.54

зт 0.46

ЛГ-СЬг-(£)-Р11е БОТ зов 2.90 0.99

3<Ж 2.93

318 5.02 1.15

зт 4.36

Табл. 4. Константы скоростей гидролиза 4-нитрофениловых эфиров /V-защнщенных а-аминокислот под действием энаитномерных палладациклов. (а) Фосфатный буфер 0.01 М, рН 8.00,10% CHjCN, 45°С, X = 405 нм. (б) Фосфатный буфер 0.01 М, рН 8.00,10% CH3CN, 35°СД = 405им.

Субстрат Катализатор k2*10', M"'*c"' к(5)/к(Д)

N-Cbz-(L)-Phe NP" 30S 1.06 0.21

30R 5.06

31S 0.56 0.37

31R 1.51

N-Boc-(L)-ile NP6 30S 3.14 2.12

30R 1.48

31S 0.88 0.45

31R 1.95

jV-Cbz-(L)-Val NPa 30S 0.64 0.28

30R 2.32

В качестве растворителя, кроме ацетонитрила, мы также использовали ди-метилсульфоксид, который лучше растворяет палладациклы. Спектры 'Н-ЯМР показали, что при том содержании ДМСО в растворе, при котором измерялась кинетика гидролиза, мономерные ор/по-палладарованные соединения не теряют пиридин.

Табл. 5. Константы скоростей гидролиза 4-нитрофениловых эфиров УУ-защищенных а-аминокислот под действием энантиомерных палладациклов. Фосфатный буфер 0.01 М, рН 8.00,10% ОЛКО, 35°С, X = 405 нм.

Субстрат Катализатор k2*10', M''*c'' k(S)/k(A)

jV-Cbz-(/.)-Phe NP 22R 0.73

30S 0.83 0.92

30R 0.90

31S 0.64 0.75

31R 0.85

33S 1.77 2.72

32R 0.65

32S 0.55 1.16

iV-Cbz-(£))-Phe NP 30S 0.64

Ar-Boc-(L)-IleNP 30S 0.96 1.50

30R 0.64

31S 0.81 1.04

31R 0.78

328 1.17 1.10

32И 1.06

ззв 1.61 1.23

ззи 1.25

Сравнивая данные по гидролизу сложных эфиров аминокислот, полученные в присутствии ацетонитрила (табл. 4) и диметилсульфоксида (табл. 5), легко заметить, что гидролиз в последнем случае идет быстрее в среднем в пять раз.

Обобщая результаты по гидролизу эфиров кислот и аминокислот паллада-циклами на основе вторичных аминов, можно сказать, что мономерные цикло-палладированные соединения на порядок активнее, чем олигомерные. В присутствии ацетонитрила селективность гидролиза, как правило, выше, чем в присутствии ДМСО. При изменении длины радикалов как в а-положении, так и на атоме азота селективность гидролиза изменяется нелинейно. При увеличении длины часто происходит ее «обращение» на противоположную. Этот эффект наиболее ярко проявляется в случае фенилаланина и валина.

Для проверки влияния хирального заместителя в боковой цепи оксима мы провели гидролиз 2,4-динитрофенилового эфира (5)-2-метилбутановой кислоты (табл. 6).

Табл. 6. Константы скоростей гидролиза 2,4-динитрофенилового эфира (£)-2-метилмасляной кислоты под действием энантиомерных палладациклов. Фосфатный буфер 0.01 М, рН 8.00,30% СН3СГ<, 45°С, X = 360 нм.

Субстрат Катализатор к2, М"'*с1 ед/к(л)

(5)-2-метилмасляной кислоты БЫР 34Б 116 1.43

34И 81

Как мы и предполагали, циклопапладированные оксимы значительно активнее, чем палладациклы на основе аминов (ср. данные табл. 6 и табл. 2). Кроме того, наблюдается небольшая энантиоселективность гидролиза для пары энантиомерных катализаторов.

Для катализаторов на основе оксима мы изучили гидролиз тех 4-нитрофениловых эфиров аминокислот, использование которых давало наиболее сильную разницу в селективности - Л-СЬг-РЬе и Л'-СЬг-Уа!. Зависимость наблюдаемой константы скорости гидролиза эфира фенилаланина от концентра-

ции циклопалладированного оксима была не линейной, как в случае с орто-палладированными вторичными аминами, «Б-образной» (рис. 28).

2.Е-05

4,Е-05

6.Е-05

C(Pd), моль/л

8.Е-05

Рис. 28. Зависимость наблюдаемой константы скорости гидролиза /V-Cbz-защищенного 4-нитрофен илового эфира (¿)-фенилаланина (треугольник) и 4-нитрофенилового эфира ф)-фенилаланина (квадрат) от концентрации палладацикла 34S.

Это различие в зависимостях наблюдаемой константы ком от концентрации палладиевого комплекса можно объяснить тем, что диастереомерные переходные состояния, образующиеся из разных энантиомеров субстрата и катализатора, кардинально различаются. Тогда, исходя из предположения о внутримолекулярном механизме гидролиза (схема 1), можно сделать вывод, что константа образования комплекса I (sub(S) ■ cat(S)) ниже, чем комплекса II (sub(S) ■ cat(R)) (к/ < Kf,). В то же время константа скорости превращения комплекса II много выше, чем комплекса I (/с;внутр < /с,,нутр):

Kf jjBHyrp

sub (5) + cat(S) sub (5) • cat(S) -—> cat(S) + prod (5)

Kf квнутр

sub(R) + cat(S) ¿lsub(R~) ■ cat(S) > cat(S) + prod(R) Схема 1. Взаимодействие разных энантиомеров субстрата с катализатором.

В результате во первом случае реакцию лимитирует скорость внутримолекулярного взаимодействия координированного нуклеофила с карбонильным атомом углерода сложного эфира, а во втором - образование комплекса палладацикла с субстратом.

4-Нитрофениловый эфир iV-Cbz-(L)-BanHHa не проявлял активности такого характера, как фенилаланин. Кривая, полученная на основании кинетических данных, близка к прямолинейной (табл. 7).

Табл. 7. Константы скоростей гидролиза 4-нитрофенилового эфира УУ-защищенного

(£)-валина под действием энантиомерных палладациклов. Фосфатный буфер 0.01 М,

рН 8.00,30% СНэОЧ, 45°С, X = 405 им.

Субстрат Катализатор к2, М"'*с"' к(5)/к(Л)

348 6.0 0.57

34Я 10.5

выводы

1. Синтезированы два класса энантиоселективных катализаторов реакции гидролиза сложных эфиров: хиральные орто-палладированные вторичные бен-зиламины и хиральные орто-палладированные оксимы жирноароматиче-ских кетонов.

2. Впервые получены оксимы обоих энантиомеров 2-метил-1-фенилбутанона и циклопалладированные комплексы на их основе. Установлено, что в ходе реакции циклопалладирования 2-изомер оксима частично переходит в Е-форму.

3. Разработан общий метод получения первичных и вторичных бензиламинов, различающихся длиной апкильной цепи. Показано, что при увеличении длины цепи выходы продуктов закономерно падают.

4. Впервые получены и охарактеризованы тримерные орто-палладированные комплексы с галогенидными мостиковыми лигандами. Исследовано равновесие между димерными и тримерньгми формами в растворе. Предложен механизм процесса.

5. Хиральные циклопалладированные аминные комплексы проявляют энан-тиоселективную эстеролитическую активность по отношению к оптически активным сложноэфирным субстратам. Энантиоселективность при этом растет при переходе от более реакционноспособных к менее реакционно-способным субстратам.

6. Хиральные палладациклы на основе оксимов проявляют энантиоселективность в гидролизе эфиров оптически активных кислот. Для гидролиза энан-тиомерных эфиров фенилаланина получены разные по характеру зависимости наблюдаемых констант скорости от концентрации катализатора. Предложен механизм взаимодействия в диастереомерных парах, образованных катализатором и субстратом.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. Медведько А. В., Курзеев С. А., Вацадзе С. 3., Казанков Г. М. Био-имитирующий катализ гидролиза эфиров а-аминокислот хиральными палладациклами // Вестник Московского университета, сер. Химическая. - 2008 - Т. 49 - С. 306-312.

2. Vatsadze S. Z., Medved'ko А. V., Zyk N. V., Maximov A. L., Kurzeev S. A., Kazankov G. M., Lyssenko K. A. Chiral ligands to support self-assembly of [LPdCl] trimers via a set of secondary interactions // Organo-metallics. 2009 - V. 28 - P. 1027-1031.

3. Kurzeev S.A., Medved'ko A.V., Vatsadze S.Z., Kazankov G.M. Biomimet-ical catalysis of hydrolysis of a-amino acid esters promoted by chiral palla-dacycles // Abstracts of International conference «Biocatalysis-2007: Fundamentals & Applications» P. 108.

4. Vatsadze S.Z., Medved'ko A.V., Zyk N.V., Maximov A.L., Lyssenko K.A., Kurzeev S.A., Kazankov G.M. Self-assembly of (PdCl)3 acidoclus-ters supported by weak C-H...C1 interactions between tailored ligands and chlorides // 38th International Conference on Coordination Chemistry (ICCC-38), Jerusalem, Israel, July 20-25,2008, P. 1368.

5. Медведько A.B., Вацадзе C.3., Зык H.B., Максимов А.Л., Курзеев С.А., Казанков Г.М., Лысенко К.А. Самоорганизация циклопаллади-рованных комплексов (LPdCl) с образованием тримерной структуры // XXIV Международная Чугаевская конференция по координационной химии, 15-19 июня, 2009.

6. Vatsadze S.Z., Medved'ko A.V., Kurzeev S.A., Kazankov G.M., Maximov A.L., Lyssenko K.A.' Role of substituents in stabilization of trimeric forms of palladacycles // International conference "Topical Problems of Organo-metallic and Coordination Chemistry" N. Novgorod, Russia, September 39,2010.

7. Vatsadze S., Glazunova S., Medved'ko A., Lepeshkin F., Pokrovskiy O., Ustinovich K. Z/E and chiral separation of phenyl-isobutylketone oximes by chiral SFC // SFC 2010,4th International Conference on Packed Column SFC, Stockholm, Sweden, 15-16th September, 2010.

Подписано в печать: 18.03.11

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 365 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

1. Введение.

2. Литературный обзор.

2.1. Циклопалладированные соединения.

2.2. Структуры циклопалладированных соединений.

2.2.1. Олигомерные палладациклы.

2.2.2. Мономерные палладациклы.

2.3. Расщепление сложноэфирных связей координированными нуклеофилами.

2.3.1. Катализ гидролиза эфиров комплексами переходных металлов.

2.3.2. Гидролиз сложных эфиров а-аминокислот под действием палладациклов.

2.3.3. Механизм гидролиза сложных эфиров аминокислот.

2.3.3.1. Внутримолекулярный гидролиз.

2.3.3.2. Межмолекулярный гидролиз.

2.3.4. Гидролитическая активность циклопалладированных оксимов.

2.4. Методы синтеза палладациклов.

2.4.1. Прямое циклопалладирование.

2.4.2. Реакции обмена.

2.4.3. Источники палладия.

2.5. Получение лигандов для циклопалладирования.

2.5.1. Вторичные амины.

2.5.1.1. Получение рацемических первичных аминов.

2.5.1.2. Получение иминов.

2.5.1.3. Получение рацемического вторичного амина в одну стадию.

2.5.1.4. Получение энантиомеров 2-метил-1 -фенилпропанамина.

2.5.2. Оптически активный 2-метилбутирофенон.

2.5.2.1. Реакция Фриделя-Крафтса.

2.5.2.2. Синтез кетонов по Вайнребу.

2.5.2.3. Стереоселективное алкилирование.

2.5.3. Оксим 2-метилбутирофенона.

2.6. Выводы из литературного обзора.

3. Результаты и обсуждение.

3.1. Получение энантиомеров 2-метилбутирофенона.

3.1.1. Ацилирование по Фриделю-Крафтсу.

3.1.2. Хиральное алкилирование.

3.1.2.1. Получение SAMP.

3.1.2.2. Получение (7?)-2-метилбутирофенона.

3.2. Получение оксима 2-метил-1-фенилбутанона и его циклопалладирование.

3.2.1. Е- и Z-изомеры оксимов.

3.2.2. Ор/ио-палладирование оксимов.

3.3. Получение вторичных аминов и их циклопалладирование.

3.3.1. Синтез первичных аминов.

3.3.2. Получение оптически чистого 2-метил-1 -фенилпропанамина.

3.3.2.1. Разделение энантиомеров изопропилиденглицерин фталата.

3.3.2.2. Разделение а-изопропилбензиламина (21) на энантиомеры.

3.3.3. Синтез вторичных аминов.

3.3.4. Циклопалладирование вторичных аминов.

3.3.5. Состояние палладациклов в твердой фазе и в растворе.

3.3.5.1. Олигомердые структуры.

3.3.5.2. Мономерные структуры.

3.4. Синтез субстратов для изучения гидролиза.

3.5. Кинетические эксперименты.

3.5.1. Активность циклопалладированных аминов.

3.5.1.1. Предварительные тесты.

3.5.1.2. Гидролиз эфиров кислот.

3.5.1.3. Гидролиз эфиров а-аминокислот.

3.5.2. Гидролиз сложных эфиров циклопалладированными оксимами.

4. Экспериментальная часть.

4.1. Приборы и методы.

4.2. Кинетические исследования.

4.3. Исходные вещества.

4.4. Описание синтезов.

5. Выводы.

Поиск новых биоимитирующих каталитических систем на основе низкомолекулярных катализаторов, способных использовать принципы ферментативного катализа, является одним из важных подходов к дизайну новых гомогенных каталитических систем. К ним можно отнести комплексы металлов, в частности Рс1(11), Р1:(П), Zn(II), Си(П). В водных растворах циклопалладированных соединений генерируется сильный нуклеофильный центр за счет сильного снижения рКа координированной с атомом палладия в транс-положении к ароматическому углероду молекулы воды. Ввиду того, что циклопалладированные соединения легко синтезировать с определенной абсолютной конфигурацией стереоцентров, то естественным представляется изучение их поведения в качестве катализаторов гидролиза оптически активных субстратов, в первую очередь, сложных эфиров кислот.

Для более ясного понимания механизмов гидролиза необходимо изучить влияние абсолютной конфигурации стереоцентров в палладацикле на скорость гидролиза сложных эфиров. Очень интересными в этом отношении являются комплексы вторичных аминов, которые имеют не один, а два стереоцентра. Второй хиральный центр в этих соединениях расположен ближе к реакционному центру, чем в изучавшихся ранее оптически активных циклопалладированных первичных и третичных аминах. Для описанных в литературе соединений разница в каталитических константах гидролиза под действием энантиомерных пар палладациклов остается небольшой, на уровне 1.3-2. Введение объемных заместителей при асимметрическом атоме азота может повлиять на селективность взаимодействия катализатора и субстрата.

Палладациклы на основе аминов также имеют существенный недостаток - их активность довольно мала. Циклопалладированные же оксимы по сравнению с ними значительно активнее. Следовательно, возможно совместить активность и селективность в одном соединении, получив хиральные палладациклы на основе 1-фенил-1-алкилоксимов и использовав их в качестве катализаторов гидролиза сложных эфиров.

2. Литературный обзор

5. Выводы

1. Синтезированы два класса энантиоселективных катализаторов реакции гидролиза сложных эфиров: хиральные орто-палладированные вторичные бензиламины и хи-ральные ор/яо-палладированные оксимы жирноароматических кетонов.

2. Впервые получены оксимы обоих энантиомеров 2-метил-1-фенилбутанона и цикло-палладированные комплексы на их основе. Установлено, что в ходе реакции цикло-палладирования 2-изомер оксима частично переходит в Е-форму.

3. Разработан общий метод получения первичных и вторичных бензиламинов, различающихся длиной алкильной цепи. Показано, что при увеличении длины цепи выходы продуктов закономерно падают.

4. Впервые получены и охарактеризованы тримерные орто-палладированные комплексы с галогенидными мостиковыми лигандами. Исследовано равновесие между димер-ными и тримерными формами в растворе. Предложен механизм процесса.

5. Хиральные циклопалладированные аминные комплексы проявляют энантиоселектив-ную эстеролитическую активность по отношению к оптически активным сложно-эфирным субстратам. Энантиоселективность при этом растет при переходе от более реакционноспособных к менее реакционноспособным субстратам.

6. Хиральные палладациклы на основе оксимов проявляют энантиоселективность в гидролизе эфиров оптически активных кислот. Для гидролиза энантиомерных эфиров фенилаланина получены разные по характеру зависимости наблюдаемых констант скорости от концентрации катализатора. Предложен механизм взаимодействия в диа-стереомерных парах, образованных катализатором и субстратом. I

1. Dupont J., Consorti C.S., Spencer J. The potential of palladacycles: more than just preca-talysts. // Chemical reviews. 2005. - V. 105. - № 6. - P. 2527-71.

2. Cope A.C., Friedrich E.C. Electrophilic aromatic substitution reactions by platinum (II) and palladium (II) chlorides on 7V,iV-dimethylbenzylamines // Journal of the American Chemical Society. 1968. - V. 65. - № 3. - P. 909-913.

3. Cope A.C., Siekman R.W. Formation of Covalent Bonds from Platinum or Palladium to Carbon by Direct Substitution // Journal of the American Chemical Society. 1965. - V. 87. - P. 3272.

4. Dehand J., Pfeffer M., Zinsius M. Reactivity of cyclopallatated compounds. III. Reaction with group V donor atoms ligands // Inorganica Chimica Acta. 1975. - V. 13. - P. 229.

5. Girling I.R., Widdowson D.A. Cyclopalladated imines in synthesis the preparation of assymetrycal stilbenes and 3-arylisoquinolones // Tetrahedron Letters. - 1982. - V. 23. - P. 1957.

6. Constable E.C. et al. Cyclometallation reactions of 2-phenylpyridine; crystal and molecular structure of (2-{2-pyridyl}phenyl)palladium(II) tetramer and (2-{2-pyridyl} phenyl)mercury(II) tetramer // Inorganica Chimica Acta. 1991. - V. 182. - P. 92.

7. Ryabov A.D. et al. Synthesis by ligand exchange, structural characterization, and aqueous chemistry of ortho-palladated oximes // Inorganic Chemistry. 1992. - V. 31. - № 14. - P. 3083-3090.

8. Cameron N.D., Kilner M. Six-membered ortho-metallated ring systems // Journal of Chemical Society, Chemical Communications. 1975. - P. 687.

9. Smoliakova I.P. et al. Direct ortho-palladation of 2-phenyl-2-oxazoline // Journal of Orga-nometallic Chemistry. 2000. - V. 603. - P. 86.

10. Fuchita Y. et al. Cyclopalladation of mono-, di- and tribenzylamine by palladium (II) acetate influence of bulkiness around nitrogen atom of benzylamine upon internal metalla-tion // Journal of Organometallic Chemistry. - 1999. - V. 580. - P. 273.

11. Fackler J.P., Zegarski W.J. Bridged mercaptide complexes of nickel(II) and palladium(II) with metal-metal interactions // Journal of the American Chemical Society. 1973. - V. 95. - № 26. - P. 8566-8574.

12. Bushnell G.W. et al. Synthesis and 3 IP nuclear magnetic resonance studies of trinuclear palladium cluster complexes; X-ray structure of Pd3Cl(PPh2)2(PEt3)3.[BF4] // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1977. - № 20. - P. 709.

13. Dyer P.W. et al. The oxidative addition of a chlorophosphine to Pd°: formation and characterisation of a 42-electron triangulo palladium cluster. // Dalton transactions. 2004. -№ 16.-P. 2400-2401.

14. Marchai S. et al. Synthesis and study of trinuclear Pd(II) and Pt(II) complexes with 2-mercaptonicotinic acid. Crystal and molecular structure of Pd3(mercaptonicotinic ac-id)3Cl3. // Polyhedron. 1999. - V. 18. - № 27. - P. 3675-3682.

15. Bartolomé С. et al. Self-assembly of pyramidal tetrapalladium complexes with a halide at the apex // Angewandte Chemie International Edition in English. 2001. - V. 40. - № 13. -P. 2521-2524.

16. Yatsimirskii A.K., Ugo R. An Easy Preparation with Full Characterization of PdóCl^: A Form of Palladium Chloride Soluble in Aromatic Solvents // Inorganic Chemistry. 1983. -V. 22.-№9.-P. 1395-1397.

17. Dell'Amico D.B. et al. Molecular structure of PdeCl^. in single crystals chemically grown at room temperature // Angewandte Chemie International Edition in English. -1996. V. 35. - № 12. - P. 1331-1333.

18. Xia J. et al. Carboxy ester hydrolysis promoted by a zinc(II) 2-bis(2-aminoethyl)amino.ethanol complex: a new model for indirect activation on the serine nuc-leophile by zinc(II) in zinc enzymes // Inorganic Chemistry. 2001. - V. 40. - P. 2394.

19. Li S.-A. et al. Carboxyester hydrolysis catalyzed by a novel dicopper(II) complex with an alcohol-pendant macrocycle. // Inorganic chemistry. 2002. - Y. 41. - № 7. - P. 1807-15.

20. Казанков Г.М. Реакции координированных нуклеофилов // Журнал органической химии. 1993. - Т. 29. - № 6. - С. 1239-1267.

21. Казанков Г.М. et al. Акватация, кислотно-основные свойства и каталитическая активность в гидролизе сложных эфиров мономерных палладациклов хло-ро(циклопалладированный лиганд-С,Х)пиридинпалладий (II) // Металлоорганиче-ская химия. 1991.-Т. 4.-С. 45.

22. Kurzeev S.A., Kazankov G.M., Ryabov A.D. Increased catalytic activity of primary amine palladacycles in hydrolysis of yV-zBOC-.S-methionine p-nitrophenyl ester // Inorganica Chimica Acta. 2000. - V. 305. - P. 1.

23. Агеева Ю.В., Курзеев С.А., Казанков Г.М. Катализ гидролиза эфиров а-аминокислот хиральными палладациклами // Журнал органической химии. 2007. - Т. 43. - № 4. -С. 549-554.

24. Казанков Г.М., Рябов А.Д., Яцимирский А.К. Кислотно-основные свойства цикло-палладированных арилоксимов и их каталитическая активность в гидролизе сложных эфиров //ДАН СССР. 1990. - С. 661.

25. Yatsimirskii А.К., Kazankov G.M., Ryabov A.D. Ester hydrolysis catalysed by orthopalladated aryl oximes // Journal of Chemical Society, Perkin Transaction 2. 1992. - V. 8.-P. 1295.

26. Parshall G.W. Intramolecular aromatic substitution in transition metal complexes // Accounts in Chemical Research. 1970. - V. 3. - P. 139.

27. Дунина B.B., Залевская O.A., Потапов B.M. Циклопалладирование вторичных бен-зиламинов // Журнал общей химии. 1984. - Т. 54. - С. 389.

28. Onoue Н., Minami К., Nakagawa К. Aromatic metalation reactions by palladium(II) and platinum(II) on aromatic aldoximes and ketoximes // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1970.-V. 43. -№ 11.-P. 3480-3485.

29. Fuchita, Y., Tsuchiya, H. & Mayafuji, A. Cyclopalladation of primary and secondary ben-zylamines. // Inorganic Chemistry Communications. 1995. - V. 233. - P. 91-96.

30. Ryabov A.D. Thermodynamics, kinetics, and mechanism of exchange of cyclopalladated ligands // Inorganic chemistry. 1987. - V. 26. - P. 1252.

31. Selvakumar K., Vancheesan S., Varghese B. Synthesis and characterization of cyclopalladated complexes of oximes by ligand-exchange method // Polyhedron. 1997. - V. 16. -№ 13. - P. 2257-2262.

32. Alonso D.A., Najera C., Pacheco M.C. Oxime-derived palladium complexes as very efficient catalysts for the Heck-Mizoroki reaction // Advanced Synthesis & Catalysis. 2002. -V. 334.-№2.-P. 172-183.

33. Dinda J. et al. Cyclopalladation versus hydroxylation. A case of pH dependence // Journal of Organometallic Chemistry. 2001. - V. 629. - № 1-2. - P. 28-38.

34. Chen C.-L. et al. Substituent effect on cyclopalladation of arylimines // Journal of Organometallic Chemistry."- 2004. V. 689. - № 10. - P. 1806-1815.47.