Изучение реакции нитрозирования циклических альфа, бета-ненасыщенных оксимов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГ6 од

"6 ДЬН 1ЯЯ7

На правах рукописи

ЧИБИРЯЕВ Андрей Михайлович

У

ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ НИТРОЗИРОВАНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ а,р-НЕНАСЫЩЕННЫХ ОКСИМОВ.

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

НОВОСИБИРСК - 1997

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии Сибирского отделения РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, с.н.с Ткачёв A.B.,

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, с.н.с Резников В.А.,

доктор химических наук, профессор Бакулев В.А.,

Ведущая организация:

Институт органической химии Уфимского Научного Центра РАН (г. Уфа) Защита состоится *

//*—-—1997 г. в

915

час.

на заседании диссертационного совета Д 002.42.01 '

при Новосибирском институте органической химии СО РАН (630090, г. Новосибирск-90, проспект акад. Лаврентьева, д. 9)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии СО РАН

Лнт.>ргфсрат разос лан

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор химических на_\ к

Петрова Т.Д.

и-.к-..;.»;

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ, Реакция нитрозирования является одним из распространённых методов окисления органических соединений, так как позволяет" получать разнообразные азотистые производные, содержащие нитрозо-, нитро- и оксимную группы, а также широко используется в синтезе а-аяннокетонов, а-дикетонов, аминокислот и многих других классов органических веществ. Известные превращения а,р-ненасыщенпых оксимов в условиях нитрозирования в 1,2-диазолы и 1,2-оксазолы представляются перспективным способом введения гетероциклических фрагментов в сложные молекулы. Однако реакция нитрозирования изучена для очень ограниченного круга непредельных оксимов '- только на примере ациклических соединений. Совершенно неизученным остаётся поведение циклических а,Р-непредельных оксимов с фиксированной .У-////Г- и трлпе- ко 11 ф и гу рац и о й диеновой системы, в том числе таких веществ, как оксимы терпе-нового происхождения. Будучи легко доступными соединениями и обладая при этом сложными углеродными остовами, такие оксимы представляют собой благодатные объекты для исследования, так как могут стать исходными веществами для получения целой гаммы азотсодержащих производных терпенового ряда, практический интерес к которым очень велик.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - изучение превращений циклических а.Р-непасыщенмых оксимов в условиях реакции нитрозирования для выявления особенностей их поведения в сравнении с ациклическими соединениями. Решение поставленной задачи подразумевает определение зависимости тина конечных продуктов от строения исходных молекул, в том числе и от стереохимических факторов, а также определение степени влияния условий нитрозирования на ход реакции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ Исследованы превращения ряда циклических терпеновых а.р-ненасыщенных оксимов с фиксированной .9-////<■-и .V- тршн - ко| |фи гу ра ц и с й диеновой системы под действием нитро зпрующих систем НИТРИТ НАТРИЯ УКСУСНАЯ КИСЛОТА и НИТРИТ НАТРИЯ УКСУСНАЯ КИСЛОТА МЕТАНОЛ. Показано, что большинство продуктов превращения циклических оксимов являются новыми для реакции нитрозирования и совершенно не свойственны для реакций ациклических соединений. Непредельные оксимы - производные ряда 2-метил-2-цикло-гексенона - при действии нитрита натрия в уксусной кислоте и в смеси уксусная кислота-метанол претерпевают совершенно различные превращения: в нервом случае наблюдается окисление с образованием непредельных ннтроацетатов двух структурных типов, во втором - нитрование двойной С С связи, приводящее к а,р-нснасыщенным р-нитро-оксимам. Процесс образования изомерных ннтроацетатов подчиняется конформационному контролю, который реализуется на стадии образования промежуточных нестабильных соединений. Предложены обоснованные схемы механизмов образования необычных для реакции нитрозирования продуктов.

Реакция оксиминосоедипений З-метил-2-циклогексенового ряда мало восприимчива к изменению условий нитрозирования: и в уксусной кислоте, и в смеси уксусная кислота-мстанол в основном происходит процесс дезоксимирования с образованием соответствующих кетонов.

На ход превращений оксимов с .гкэо-цикличегкой 1,1-лизамсщённой двойной С=С связью не оказывает влияния £7////л//ги-изомерия оксимино-грунпы, что в корне отличает поведение этих соединений от ациклических субстратов. Кроме того, 5-дас-конфигурация азадиеновой системы оксимов не является достаточным условием для протекания гетероциклизации, осуществить которую удаётся только при использовании значительного

избытка нитрозирующего агента, но при этом наблюдается образование продуктов глубокого окисления.

Показана возможность использования циклических а.р-ненасыщенных оксимов для получения в одну стадию бифункциональных нитросоединений - непредельных нитроацетатов и p-нитрооксимов, а также предложен способ синтеза ряда пиразолышх производных на основе оксимов с пинановым и кариофиллановым углеродными скелетами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Отдельные части работы были представлены на XIV-ой Конференции по изопреноидам (Прага, Чехо-Словакия, 1991г.), на XV-ом Международном конгрессе по гетероциклической химии (Тайбей, Тайвань, 1995г.) и на XVI-ой Конференции по изопреноидам (Прага, Чехия, 1995г.), а также вошли в состав цикла трудов *Азотсодер-жащие производные природных терпеноидов: подходы к синтезу и перспективы использования», удостоенного в 1995 году Государственной премии Российской Федерации для молодых учёных за выдающиеся работы в области науки и техники.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 2 статьи и 3 тезисов докладов на международных конференциях.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора опубликованных до 1996 года литературных 'данных по теме «Окислительные превращения а,р-ненасыщенных оксимов*; обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 160 наименований и приложения в виде таблиц данных спектров ЯМР. Диссертация содержит 56 схем, 15 таблиц и 2 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Изучение реакции нитрозирования циклических а,р-ненасыщениых оксимов.

Анализ литературных данных по химическим превращениям а,р-ненасыщенных оксимов показал, что среди исходных субстратов отсутствуют оксимы, в которых азадиеновый фрагмент оказывался бы встроенным в циклическую часть молекулы. Последнее обстоятельство имеет принципиальное значение: ввиду жёсткой фиксации диеновая система в этом случае не способна принимать ¿Цдас-конформацию, что является необходимым условием для протекания процессов гетероциклизации - основного типа превращений при нитрозировании ацшслических а,(5-непредельных оксимов. С этой точки зрения поведение оксимов циклического строения было совершенно непредсказуемым.

Для изучения процессов нитрозирования в качестве объектов исследования наряду с оксиминопроизводными 2-метил- и 2,3-диме-тил-2-циклогексенона были выбраны циклические оксимы терпеновОго происхождения, среди которых самыми распространёнными являются соединения трёх структурных типов, указанных на рисунке. Все использованные оксимы являются легко доступными производными, полученными из соответствующих кетонов или! в результате комбинации , реакций нитрозохлорирования—дегидро-хлорирования природных терпенов. . .

1. Нитрозирование в ледяной уксусной кислоте.

Изучены превращения оксимов карвона 1, а-муроленона 3, каренона 5 и метилцик-логексенона 7 под действием нитрита натрия в ледяной уксусной кислоте. Выяснено, что в результате превращения образуются несвойственные для реакции нитрозирования

продукты - непредельные нитроацетаты, структурные особенности которых позволяют отнести их либо к соединениям ряда 1-ацетокси-2-метил-3-нитроциклогексена (структуры 2, 4 и В), либо к производным 1-ацетоксиметил-2-метил-3-нитроциклопентена (структуры 6 к 9) (Схема 1). Процедура установления строения полученных соединений (уточнение конформации молекул, определение позиций заместителей NOj н АсО, стереохимия присоединения нитро-группы) потребовала масштабного привлечения методов ЯМР-спект-роскопии (INADEQUATE, LRJMD, селективный двумерный Jc.jrPa3 решённый спектр и др.) и полуэмпирических квантово-химических расчётов.

Схема 1.

ОН

NaNQ2-AcOH +5-10 "С ' 35%

АсО,

or

NaNQ7-AcOllt +S-10*C 45%

NaN02-Ac0ll_ +5-10°C " 45-48%

OAc

OAc

5 (R=H;Ac;Ac-d3)

OH

NaNQ2-AcOH T J 44% g

OAc

o2n

OAc

(4 : 1)

Ацетат оксима каренона 5 (К= ОАс) также вступал и реакцию, давая продукт 6, однако свободный оксим 541?= Н) реагировал намного быстрее. Кроме того, питроацетат 6, полученный из меченного дейтерием ацетата оксима 5 Ш= ОЛс-йд), не содержал дейтериевой метки, что исключает первичный процесс ацетилирования оксима и последующей внутримолекулярной миграции ацетатной группы в ходе превращения такого 0-ацильного производного. Масс-спектрометрический анализ выделившихся в результате нитрозирования газов показал, что основными компонентами смеси являются молекулярный азот (N2) и окись азота (N0) в соотношении примерно 2:1. Принимая во внимание многочисленные литературные сведения о результатах реакции нитрозирования оксимов и аминов, в том числе касающихся возможных направлений деазотирования этих соединений, был предложен механизм превращения, в наибольшей степени учитывавший все экспериментально наблюдаемые факты и объяснявший образование ненасыщенных нитроьцетатов (Схема 2).

+

Наиболее вероятными интермедиатами на пути образования конечных продуктов являются аллильные катионы типа 16 и 20. Их появления следует ожидать после отщепления азотистых функций в молекулах промежуточных соединений - ЛЛнитрозогидроксил-амине 13, нитроне 14 (таутомерная форма производного 13) и/или диазогидрате 15. В рамках предложенного механизма удалось аргументировано объяснить и факт образования нитроацетатов двух структурных типов. Превращения 13-* 16, 14-* 16, 15-* 16, 14-^*20 и 15-+20 по своему типу являются реакцией деазотирования и во многом схожи с процессом дезаминирования алифатических аминов в условиях нитрозирования. При дезаминировании важное значение имеет ориентация уходящей азотистой функции, роль которой заключается в анхимерном содействии протеканию перегруппировки углеродного скелета. Возможность или невозможность перегруппировки определяется взаимным расположением в молекуле уходящей группы и алкильного заместителя в соседнем положении (т.е. вероятной мигрирующей группы). Максимально благоприятным является такое расположение, при котором величина двугранного угла между этими группами составляет 180". В то же время указанный торсионный угол зависит от конформации молекулы и конфигурации азотсодержащей функции.

Схема 2.

АсОЫО

-н2ы2о2

Значит, в случае развития реакции в соответствии со схемой 2 должен наблюдаться коиформационный контроль, то есть, на соотношение нитроацетатов «нормального» ( 17) и перегруппированного (21) строения оказывают влияние конформационные равновесия в молекулах промежуточных соединений. Оценку такого влияния на ход изучаемого превращения следует проводить для азотистых производных общего строения 22, 23 и 24, каждое из которых может легко терять азотистую функцию с образованием аллильного иона.

На Схеме 3 приведены расчётные значения разности в теплотах образования (в ккал/моль) наиболее стабильных конформаций АЛнитрозогидроксиламинов, нитронов и диазогидратов, которые могут образоваться из оксимов 2-метил-2-циклогексенона (конформеры 25,26), карвона (конформеры 27,28) и 4,9-муроладиен-З-она (конформеры 29,30) (вы по лиски методом РМЗ).

В результате деазотирования азотистых производных метилциклогексена 25-26 следует ожидать преимущественного образования продуктов с сохранением углеродного скелета, так как более стабильный конформер 25 имеет неблагоприятный для перегруппировки торсионный угол между мигрирующим заместителем и уходящей азотистой функцией (порядка 70'). Появление же в реакционной смеси незначительных количеств «аномального» нитроацетата 9 объясняется разложением минорного конформационного изомера 26.

Схема 3.

ааН.= 2.5-3.0 »и/т»

Аг

25 а=б4 81 "

АсО

ОАс

28 159 163

Л/.

ллЕ1° =8104

Процесс образования нитроацетатов при нитрознровании оксимов карвона 1 и 4,9-муроладиен-З-она 3 протекает одинаково, в том смысле, что получены продукты, с сохранением исходного углеродного остова. Если в ходе реакции указанных оксимов образуются азотистые производные, имеющие строение 27-28 и 29-30, тогда закономерен результат превращения: для этих интермеднатов термодинамически более стабильными являются те коиформации, в которых 6-членные циклы принимают форму нолукресла, а ацетатный и алкильный (/«о-пропил или /»о-пропенил) заместители занимают экваториальную позицию, т.е. конформеры 27 и 29. В конформационпых изомерах 27и 29 величина значимого двугранного угла близка к 90°, что невыгодно для процесса перегруппировки, поэтому в реакции должны получаться нитроацетаты 2 и 4-производные ряда 1-ацетокси-2-метил-3-питроцнклогсксена, что и наблюдается в эксперименте (см. Схему 1).

В случае реакции окснма 2-карен-4-она 5 (К=11) наличие в исходной молекуле диметилциклопропильного фрагмента сказывается таким образом, что в ходе нитрози-

алН;= 6 9 2 0

рования при образовании промежуточных азотистых производных внедрение ацетатной группы должно происходить с наименее затруднённой стороны молекулы, противоположной циклопропановому фрагменту (Схема 4), то есть, также, как и в подавляющем большинстве реакций присоединения по атомам С-3 и С-4 в. производных каранового типа.

Схема 4. '

Az

Aci

сА^

/ » АсО

31

а- 177-179

В соединешш 32 значительное вандерваальсовое отталкивание азотистого заместителя и метальной фуппы при циклопропане приводит к тому, что молекула должна существовать в форме единственного стабильного конформера 31 (данные расчётов методом РМЗ). Пространственное строение этого конформационного изомера оптимально для протекания перегруппировки, так как величина двугранного угла составляет почти 180°. По этой причине в соответствии с предложенной схемой в реакции оксима 2-карен-4-она 5 (R=H) в качестве единственного продукта должен получаться нитроацетат 6 с модифицированным скелетом, что и наблюдается на самом деле.

Таким образом, в рамках механизма, представленного на Схеме 2, использованный подход для оценки вероятности структурной перегруппировки на стадии деазотирования промежуточных азотистых производных позволяет обосновать результаты, полученные в ходе эксперимента. Моделирование с применением расчётов РМЗ альтернативного процесса перегруппировки на более поздних стадиях реакции (трансформации аллильного иона 16 каранового типа в циклопентекильный катион 20 путём 1,2-сдвигов) показало энергетическую невыгодность такого направления: образующиеся в ходе этого гипотетического превращения новые катионы имеют значительно более высокое значение энтальпии образования, чем исходный катион 16.

С целью выявления других структурных типов оксимов, способных претерпевать превращение до нитроацетагов, в реакцию были вовлечены позиционные изомеры и гомологи - оксимы ряда 3-метил-2<циклогексенона (оксиминопроизводные изопиперитено-на 33 и вербенона 34), а также оксим 2,3-диметил-2-циклогексенона 35, молекула которого в а- и (3-положениях двойной углерод-углеродной связи имеет алкилыше заместители. Схема 5.

NaNO; АсОН 68%

Н »■ С П3

ОН

При ннтрозировании нитритом натрия в уксусной кислоте для этих оксимов доминировал процесс дезоксимирования (Схема 5), который, хотя и является традиционным для реакции иитрозирования оксимов, но только не для а,р-непредельных субстратов. Таким образом, наличие или отсутствие заместителя в ({-положении циклического а,р-ненасыщенного оксима является приоритетным фактором в определении характера превращения конкретного оксима при ннтрозировании в ледяной уксусной кислоте.

2. Нитрозирование в метаноле.

В предшествующих работах, посвященных нитрозированию ациклических а,р-не-предельных оксимов, прослеживается чётко выраженная зависимость типа превращения исходного соединения от выбранных условий, в частности, от использованного растворителя и нитроз ирующего агента. Однако для оксимов изопиперитенона 33 и вербенона 34 под действием нитрита натрия в смеси метанол—уксусная кислота наблюдается образование только соответствующих карбонильных соединений с выходами 45% и 53%. В то же время превращения в указанных условиях производных 2-метил-2-циклогексенона - оксимов карвона 1, 2-метил-2-циклогексенона 7 и 2-карен-4-она 5 - имеют совершенно иной характер. Из указанных оксиминопроизводных более реакционно- ' способным оказался оксим 1, затем в этом ряду в порядке понижения активности располагаются оксимы метилциклогексенона 7 и каренона 5. Для последнего реакция протекала настолько медленно, что даже использование большого избытка нитрита натрия и увеличение времени реакции до нескольких суток не позволили довести степень конверсии исходного оксима до 100%. Тем не менее, во всех случаях среди продуктов реакции доминировали однотипные соединения - р-шггрооксимы 36, 38 и 40 (Схема 6).

Схема 6.

38 (44%) 39 (10%)

Наиболее примечательной особенностью данного превращения является тот факт, что нитрование двойной С=С связи происходит в условиях иитрозирования при одновременном сохранении оксимной группы. Это отличает обнаруженное превращение не только от других реакций а,Р-непределышх оксимов, но и от подавляющего большинства

ноы

он

уже известных методов построения нитроолефиновой группировки. Вопрос о сохранении положения оксимной группы представляется важным с точки зрения механизма превращения, так как в ходе реакции возможны два принципиально разных направления образования нитроокси-. мов: в одном случае источником нитро-группы является нитрозирующий агент (вариант 1), в другом - оксимная функция (вариант 2).

Доказательством в пользу сохранения оксимной группы в исходной молекуле оксима являются результаты нитрозирования бензоилированной формы оксима карвона 1 - бензоат^ 41 (Схема 7).. В отличии от карвоноксима 1, его бензоат 41 реагировал с нитритом »натрия значительно медленнее. И хотя в реакции наблюдалось накопление некоего продукта, выделить его не удалось. Бензоат нитрооксима 42 является крайне нестабильным соединением, которое легко подвергается гидролизу, поэтому сумма продуктов нитрозирования бензоата оксима 41 была проанализирована методом хроматомасс-спектроскопии, соответствующая хроматограмма приведена на Рисунке 1.

Схема 7.

ОН

РЬСОС1-пирндии бензол, 96%

ОСОРЬ

о2ы

КаЫОг-АсОН МеОН "

ОСОРЬ о2н РЬСОСЬпнридин бензол

ОН

1 41 42 36

Появление метилбензоата подтверждает, что имеет место процесс переэтерифи-кации бензоатов 42 и/или 41, протекающей с участием метанола, в результате чего происходит гидролиз эфиров до соответствующих оксимов (Рисунок 1).

Рисунок 1.

интенсивность 4000000 т 3500000 3000000 2500000 2000000 1500000 1000000 500000 0

время-» 4.00 6.00 8.00 10 00,12.00,14.00 16 00 18.00 20.00 22.00 24 00 26.00 28.00

На хроматограмме присутствует пик вещества, время удерживания которого больше, чем у исходного бензоата 41 и нитрооксима 36. В масс-спектре данного продукта относительную интенсивность, равную 100%, имел ник с массовым числом ш/г=105, что соответст-

вует осколочному иону [СОСбН5]+, характерному для бензоатов. Такое же точно соединение (идентичное по времени удерживания и масс-спектру) образуется при бензоилиро-вании нитрооксима 36. Это означало, что в ходе рассматриваемой реакции нитрозирования а,Р-ненасыщенных оксимов в метаноле оксимная группа исходной молекулы остаётся неизменной.

Для объяснения возможного пути образования непредельных нитрооксимов, может быть предложено два типа механизма - радикальный (43 >44 >45—>48) и ионный ( 43->46->45->48), которые включают одинаковую промежуточную частицу - катион 45.

Схема 8.

он

ОН

Радикал »N02, который может генерироваться из нитрит-аниона, атакует двойную С=С связь по р-положению, после чего под действием окислителя (нитрозирующего агента или кислорода воздуха) происходит доокисление радикального интермедиата 44 до катиона 45. Этот же интермедиат можег быть получен иначе - после электрофильного присоединения N0* по р-углеродному атому диеновой системы (С-'-нитрозирование) и последующего окисления нитрозо-производного 46 (46->45). После стадии образования катиона 45 оба варианта механизма (радикальный и ионный) соединяются: выброс протона 11+ завершает процесс формирования нитрооксима.

В рамках такой схемы следует предположить, что окисление 46->45 происходит намного быстрее, чем прототропная перегруппировка 46->47. В противном случае нитрозо-группа катиона 46 успевала бы претерпеть таутомеризацию в оксимную группу с образованием симметричного катиона 47, в молекуле которого имеются два эквивалентных оксимных фрагмента. Такая ситуация привела бы к тому, что на следующей стадии в случае некоторых оптически активных исходных соединений (например, оксима 1) в результате окисления одного из этих фрагментов происходило бы образование рацемического продукта. Однако для производного р-ментана 36 обнаружено сохранение оптической активности.

Одцим из доводов в пользу катиона 45 как наиболее вероятной промежуточной частицы является факт образования гидроксисоединения 39 из оксима метилцикло-гексенона.' 7. Если в ходе реакции возникает указанный интермедиат, становится возможным побочный процесс нуклеофилыюго присоединения молекулы воды по катионному центру аддукта 49 (аналога карбокатиона 45), протекающего как "аитипарал-лсльная атака" (т.е. со стороны, обратной псевдсаксиалыю расположенному заместителю у соседнего атома углерода; в данном случае такой заместитель - атом водорода Н-3) и приводящего к появлению спирта 51 с ////г-расположенном нитро- и гидрокси-групп (Схема 9). Пространственное строение гидроксинитрооксима 39 было установлено на основании анализа величин вицинальных констант спин-спинового взаимодействия Н3-Н4

и Н3-С7 и сопоставления их с расчётными значениями: соединению 39 соответствует структура 51.

Схема 9.

В ходе дальнейшего изучения реакции нитрозирования в смеси метанол —уксусная кислота было показано, что расширение сопряжённой системы <х,р-ненасыщенных оксимов ещё на одну двойную С=С связь не приводит к изменению характера основного продукта превращения. Так, в реакции производного 2,6,6-триметил-2,4-циклогепта-диенона - оксима эйкарвона 52 - был получен единственный из нескольких теоретически возможных нитрооксимов - продукт 53, образованный в результате нитрозирования по концевому атому триеновой системы исходного соединения (Схема 10). Для объяснения такой региоселективности атаки были привлечены квантово-химические расчёты для катионов 54-57, получающихся при различной направленности первичной атаки N0*. Как и ожидалось, за счёт лучшей резонансной стабилизации катион 54 является энергетически более выгодным, чем остальные интермедиа™.

Схема 10.

ддЕ£- 0.0 «ал/моль ллН*= 19.0 лл11*= 8.1 лл!1*= 123

Таким образом, на примере а,р-ненасыщенных оксимов, в молекуле которых имеется фрагмент НС-С(СИз)-С=ЫОН, было обнаружено, что реакция с нитритом натрия в уксусной кислоте протекает совершенно иначе, чем в смеси метанол—уксусная кислота. В первом случае наблюдается каскад превращений, в результате которых образуются непредельные нитроацетаты, иногда с модифицированным углеродным скелетом. При нитрозировании в метаноле азадисновый фрагмент остаётся неизменным, происходит лишь замещение р-олефинового атома водорода на нитро-группу. Можно указать, по крайней мере, на два обстоятельства, способных оказать подобное воздействие. Во-первых, значительные различия в сольватирующей способности среды (уксусной кислоты и смеси метанола и уксусной кислоты), что наиболее ярко проявлялось при выборе направления реакции (перегруппировки) в процессах деазогирования. Во-вторых, разные для указанных условий нигрозирующие агенты. В уксусной кислоте это может быть ацетилнитрит

И

AcONO, а в спирте - метилиитрит MeONO, и, соответственно, всё определяется химическими особенностями и реакционной способностью этих нитрозирухицих агентов.

3. Особенности нитрозирования оксимов с зхзо-метиленовой С=С связью.

При изучении реакции нитрозирования на примере циклических а,р-ненасыщенных оксимов, в которых двойная углерод-углеродная связь встроена в цикл, предполагалось, что, ввиду неспособности азадиеновой системы этих соединений принимать S-цис-конфигурацию, протекание процессов гетероциклизации будет просто невозможным, что и подтвердили проведённые эксперименты. Однако в оксимах с экзо-циклической 1,1-ди-замещённой двойной С=С связью указанное требование к строению молекулы не просто выполнимо, а является её неотъемлемым свойством. Поэтому для получения гетероциклических продуктов в условиях нитрозирования было исследовано поведение оксимов пино-карвона 58и 4(12),8(13)-кариофилладиен-5-она 67- соединений с дкзо-метиленовой С=С связью.

В метанольном растворе (Z)-oksmm пинокарвона 58а под действием нитрита натрия и уксусной кислоты превращался в 10-нитропинокарвоноксим 59(Схема 11).

Схема 11.

HON^JI

•¿Г

58а 59 59а

Чтобы сделать различия между структурами 59 и 59а, потребовались дополнительные исследования методом ЯМР-спектроскопии, в ходе которых было показано, что оксимная группа находится в 3-ем положении и, соответственно, нитро-группа присоединена к атому С-10. Кроме того, атом Н-10 располагается транс- по отношению к углероду С-1 и цис- по отношению к атому С-3, т.е. так, как указано на структуре 59. Следовательно, в процессе данного превращения оксимная функция также сохраняется, а источником нитро-группы является нитрозирующий агент.

Течение реакции для (Е)-оксима пинокарвона 58Ь мало отличалось от хода превращения его ода-изомера. Даже существенное варьирование условий нитрозирования не приводило к изменению характера основного продукта (Схема 12). Незначительные различия касались только минорных компонентов реакционной смеси - соединений р-мен-танового ряда 60, 61 и 62.

Для реакции оксима 58Ь было отмечено, что кислород воздуха оказывает самое непосредственное влияние на ход превращения: при нитрозировании в инертной атмосфере (под аргоном) хотя и наблюдалось образование нитрооксима 59, но при прочих равных условиях степень превращения в этом случае даже при 5-кратном избытке нитрита натрия составляла около 50%. Молекулярный кислород, таким образом, принимает непосредственное участие в реакции либо в качестве соокислителя промежуточных интермедиатов, либо как инициатор радикальных Процессов. Аналогичное воздействие оказывали и другие соокислители, например, перекись водорода и нитрат натрия, при использовании которых также наблюдалось повышение скорости реакции и степени превращения. Ускорение процесса превращения при участии перекиси водорода или при проведении реакции <на воздухе» могло бы свидетельствовать в пользу радикального варианта механизма (Схема 8). Как следует из Схемы 8, и в случае ионного механизма, и при радикальном инициировании превращения на стадиях 46—>45

и 44 /45 необходимо участие окислителя (не обязательно нитрозирующего агента). Однако из двух указанных вариантов механизма образования нитрооксимов более предпочтительным является ионный процесс. В отсутствии молекулярного кислорода трудно представить процесс генерации радикала «N02, а эксперимент в инертной атмосфере без участия дополнительного окислителя показал, что и в таких условиях происходит образование нитрооксима, хотя при этом расходуется большее количество нитрита натрия.

Схема 12.

02^ ,11

NaNOrAcOll

С112С12, 54%

'ОМ

•А*

02n 11

Oll NaNO? ЛсОН

59

ОН

58b

59 (45%)

no2 no2

( NOll < JJOH

X--XrOAc

60 (9%) 61 (5%)

Vi-AmONO-AcOll^ MeOll

no2

Oll

59 (41%)

62 (5%)

В дополнении ко всему, результаты нитрозирования (Z)- и (ТУ-изомеров оксима 58 показали, что благоприятная конфигурация диенового фрагмента а,р-ненасыщенных оксимов не является достаточным условием для протекания процессов гетероциклизации, а на фоне отсутствия этих процессов различия в поведении изомерных сии- и анти-оксимов становятся малозаметными (если они вообще имеют место).

В экспериментах по выявлению степени влияния соокислителей обнаружилось, что, помимо нитрооксима 59, в реакции образуется незначительное количество продукта окислительной циклизации 64. Этот продукт становится основным при проведении реакции в хлористом метилене с пятью эквивалентами нитрита натрия (Схема 13). Согласно спектрам ЯМР 'Н и ,3С, из двух возможных таутомеров 64а и 64b в хлороформном растворе присутствует один, которым, в соответствии с эффектом Миллса-Никсона, является изомер 64а. В пользу 64а свидетельствуют и квантово-химические расчёты (ддН"г= 2.0 ккал/моль, PMS). Соединению 64 присущи обычные химические свойства нитропиразолов, оно легко ацилируется но N-H связи и быстро восстанавливается до аминопиразола 66 под действием цинковой пыли в уксусной кислоте (Схема 13).

В рамках общепринятого механизма образования пиразольных производных при нитрозировании а,Р-нснасыщснных оксимов невозможно объяснить отсутствие в молекуле соединения 64 кислородсодержащих функций при пиразольных атомах азота. По-видимо-

му, в ходе реакции сначала образуется нитро-производиое 59, а затем после вторичного нитрозирования этой молекулы происходит циклизация до Л^-гидроксипиразол-ЛЛоксида 63. На заключительной стадии обязателен процесс восстановления соединения 63, где в качестве восстановителя может выступать сам нитрозирующий агент.

Схема 13.

Среди особенностей реакции гетероциклизации следует отметить, что при проведении превращения 58Ь—*64 в присутствии Ыа>Юз в инертной атмосфере (под аргоном) наблюдалось повышение скорости процесса. Но если питрозирование проводить «на воздухе», то выход нитропиразола 64 резко падает, при этом увеличивается количество побочных продуктов. Попытка получения нитропиразола прямым нитрозированием нитрооксима 59 в аэробных условиях закончилась неудачей: в ходе реакции образуется продукт, который подвержен самопроизвольному разложению со взрывом.

Дальнейшие исследования с вовлечением (Е)- и С.Х'Лизомеров карнофилланового оксима 67 также не выявили влияния син/апти-изомерии на ход превращения: в выбранных условиях наблюдалось одинаковое течение реакции для обоих изомеров и даже выходы конечного продукта 68 совпали.

Схема 14.

Согласно рентгенографическим данным молекула продукта 68 имеет ось симметрии второго порядка, проходящую через середину связи атомов С12-С12а и середину отрезка, соединяющего атомы Oí и Oía.

14

Рисунок 2.

Наиболее удивительным является образование конденсированного тетрацикличес-кого ядра в молекуле 68 Условно такой процесс окислительной димеризации можно разделить на три этапа, которые в конечном итоге должны приводить к образованию соединения 68 (Схема 15). Сначала протекает обычный для реакции нитрозирования процесс формирования пиразольного цикла (67—>69). Известно, что незамещённые по 3-ему положению ЛЛгидроксипиразол -Диоксиды 69 нестабильны в условиях нитрозирования и часто подвергаются дальнейшему окислению, например, через стадию окислительной С-С димеризации (69-^70). И, наконец, циклизация с участием Мгидрокси-групп, которая завершает процесс построения тетрациклического ядра, состоящего из двух изоксазолиновых и двух пиразолиновых гетероциклов. При всём многообразии реакций окислительной полимеризации, пример "сшивки" двух мономеров по трём точкам - редко встречающийся вариант.

Схема 15.

Оксимы 58а,Ь и 67а,Ь с эюо-циклической двойной связью имеют общий структурный элемент - диеновый фрагмент, зафиксированный в 5-дас-конфигурации, однако нитрозирование этих соединений приводит к разным тинам конечных продуктов. Единственное, что объединяет превращения этих оксимов - это, во-первых, наличие пиразолиновых фрагментов в молекулах продуктов 64 и 68, и, во-вторых, отсутствие выраженной зависимости направления превращения от конфигурации оксимной группы, то есть, отсутствие стереоспецифичности. Всё это в совокупности с новизной конечных продуктов коренным образом отличает эти процессы от изученных ранее реакций нитрозирования ациклических непредельных оксимов.

Таким образом, в результате исследований было показано, что в большинстве случаев поведение циклических а,р-ненасыщенных оксимов в реакции нитрозирования резко отличается от поведения ациклических оксимов. Это различие выражается в том, что наибольшее влияние на. ход превращения оксимов той и другой группы оказывают

разные факторы. В частности, в отличии от ациклических оксимов для реакции циклических соединений не играет никакой роли конфигурация оксимной группы исходной молекулы, но наличие или отсутствие алкильного заместителя в Р-положении двойной связи С=С может иметь принципиальное значение для направления превращения. Обнаружено, что в значительной степени выражено влияние растворителя, замена которого может приводить к драматическим последствиям. На примере терпеновых оксимов с злзо-циклической двойной связью С=С показано, что, окислительная гетероциклизация даёт соединения более глубокого окисления, чем в случае ациклических субстратов. Проведённые исследования позволили обнаружить два совершенно новых превращения, в ходе которых из а,Р-ненасыщенных оксимов в условиях нитрозирования получаются непредельные нитроацетаты или нитрооксимы, и обозначить синтетические перспективы реакции нитрозирования циклических а,Р-ненасьиценных оксимов.

Выводы.

1. Изучено поведете' циклических а,Р-ненасыщенных оксимов с фиксированной •У-граяе-конфигурацией сопряжённой системы (оксиминопроизводные карвона, вербенона, изопиперитенона, эйкарвона, 2,3-диметил-2-циклогексенона, 2-метил-2-циклогексенона, 2-карен-4-она и 4,9-муролддиен-З-она) и соединений с фиксиро-вашюй .У-дас-конфигу рацией диенового фрагмента (сип- и адти-изомерные оксимы пинокарвона и 4(12),8(13)-кариофилладиен-5-она) под действием нитрозирующих систем НИТРИТ НАТРИЯ — УКСУСНАЯ КИСЛОТА и НИТРИТ НАТРИЯ — УКСУСНАЯ КИСЛОТА — МЕТАНОЛ. Выделены и охарактеризованы основные продукты реакций, строение новых соединений установлено с использованием комплекса спектральных методов (ЯМР 41- и 13С-, ИК-, Масс- и УФ-спектроскопии). На основании детального анализа экспериментальных данных с привлечением результатов полуэмпирических квантово-химических расчётов сформулированы наиболее вероятные механизмы образования продуктов реакции.

2. Обнаружено, что при нитрозировании оксимов с фиксированной 5-транс-конфигурацией азадиенового фрагмента строение образующихся продуктов определяется расположением алкильных заместителей при двойной связи в исходном соединении и зависит от условий нитрозирования, а именно:

а) оксимы с фрагментом 2-метил-2-циклогексенона при действии нитрита натрия в уксусной кислоте превращаются в непредельные нитроацетаты двух структурных типов - производные 1-ацетокси-2-метил-3-нитроциклогексена и 1-ацетоксиметил-2-метил-3-нитроциклопентена;

б) эти же оксимы при действии нитрита натрия в метанольном растворе в присутствии уксусной кислоты подвергаются нитрованию по р-положению диеновой системы с образованием о,Р-ненасыщенных р-нитрооксимов;

в) соединения ряда З-метил-2-циклогексенона и в уксусной кислоте, и в метаноле в присутствии уксусной кислоты под действием нитрита натрия претерпевают окислительное дезоксимирование с образованием соответствующих ненасыщенных кетонов.

3. Показано, что в реакциях нитрозирования из оксимов пинокарвона и 4(12),8(13)-карио-филладиен-5-она, в молекулах которых азадиеновый фрагмент зафиксирован в 5-цис-конфигурации, получаются гетероциклические производные, но, в отличие от превращений ациклических оксимов, наблюдается более глубокое окисление: из

оксимов пинокарвона образуется З-нитропиразол, а из оксимов кариофилланового типа - соединение каркасной структуры с тетрациклическим ядром, состоящим из конденсированных пиразолиновых и изоксазолиновых циклов. Установлено, что сии/аяти-изомерия оксимной группы не оказывает влияния на ход превращения оксимов этого типа.

4. На основе изученных реакций разработаны методы получения бифункциональных нитросоединений нового типа (непредельных нитроацетатов и р-нитрооксимов) с использованием в качестве исходных веществ циклических а,Р-ненасыщенных оксимов со структурным фрагментом 2-метил-2-циклогексенона, а также способ синтеза ряда пиразольных производных на базе непредельных оксимов с пинановым и кариофиллановым углеродными скелетами.

Основные результаты исследований изложены в следующих работах:

1. Chibiryaev AM , Denisov A.Yu., Rukavishnikov A.V., Tkachev A.V. The Nitrosation of certain a,P-unsaturated terpenic oximes: a novel rearrangement of the carane skeleton.// Abstracts ofpapers of the 14-th Conference on isoprenoids (Prague, Sept. 1991), p. 49.

2 Chibiryaev A M , Bagryanskaya 1 Yu., Gatilov Yu.V., Tkachev- A V. An unusual dimerization in the nitrosation reaction of a caryophyllene-type a,P-unsaturated oxime.// Mendeleev Commun., 1992, Jfe

3. Tkachev A V , Chibiryaev AM, Denisov A.Yu, Gatilov Yu V. Reaction of certain a,P-unsaturated terpenic oximes with sodium nitrite in acetic acid: a facile synthesis of allylic nitro compounds.// Tetrahedron, 1995, v. 51, № 6, pp. 1789-1808.

4 Chibiryaev A M, Popov S A, Tkachev A.V. New fused ring systems containing five-membered moiety from heterocyclic a,[i-unsaturated terpenic oximes // Abstracts of papers of the 15-th International Congress of heterocyclic chemistry (Taipei, Taiwan, Aug. 1995), P02-175.

5 Chibiryaev A.M., Popov S A., Tkachev AV. Synthesis of nitrogen-containing heterocycles from pinocarvone oxime.// Abstracts of papers of the J 6-th Conference on isoprenoids (Prague, Sept. 1995)

3, pp 82-3

Соискатель