Изучение синтетических возможностей нитрозирования гемдигалогенциклопропанов: синтез 5-галогенизоксазолов

Муродов, Диловар Сайфуллоевич

Изучение синтетических возможностей нитрозирования гемдигалогенциклопропанов: синтез 5-галогенизоксазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Муродов, Диловар Сайфуллоевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Изучение синтетических возможностей нитрозирования гемдигалогенциклопропанов: синтез 5-галогенизоксазолов»

Автореферат диссертации на тему "Изучение синтетических возможностей нитрозирования гемдигалогенциклопропанов: синтез 5-галогенизоксазолов"

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

005051187

Муродов Диловар Сайфуллоевич

ИЗУЧЕНИЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ НИТРОЗИРОВАНИЯ ГЕМ-ДИГАЛОГЕНЦИКЛОПРОПАНОВ: СИНТЕЗ 5-ГАЛОГЕНИЗОКСАЗОЛОВ

02.00.03 - органическая химия,

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

4 АПР 2013

Москва-2013

005051187

Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова и лаборатории высокоэнергетических соединений Института физиологически активных соединений РАН.1

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ,

Доктор химических наук, профессор Зык Николай Васильевич Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Травень Валерий Федорович Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева Доктор химических наук, профессор Коротеев Михаил Петрович Московский педагогический государственный университет Ведущая организация: Федеральное государственное

бюджетное учреждение науки Институт органической химии имени Н. Д. Зелинского (ИОХ РАН) г. Москва

Защита состоится 12 апреля 2013 в 11ч 00 мин на заседании Диссертационного совета Д.501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские горы, д.1, стр.3, Химический факультет МГУ имени М.В. Ломоносова, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ имени М.В. Ломоносова. Автореферат разослан 11 марта 2013 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, к.х.н

Кардашева Ю. С.

1 Работа выполнена при поддержке фонда РФФИ, грант № 11-03-00707-а и Президиума Российской Академии Наук (программа фундаментальных исследований «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов»).

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Присоединение дигалогенкарбенов к алкенам является хорошо изученным методом создания циклопропанового кольца. Использование межфазного катализа для генерирования дигалогенкарбенов делает этот способ очень удобным в синтетическом плане и позволяет получать с высокими выходами разнообразные по своему строению гем-дигалогенциклопропаны. Важной задачей современной науки является поиск новых путей применения этих легкодоступных субстратов в органическом синтезе.

Известно, что арилированные гем-дихлорциклопропаны реагируют с тетрафторборатом нитрозония с образованием хлорзамещенных изоксазолов. Этот подход к созданию изоксазолыюго цикла является альтернативой традиционным методам синтеза изоксазолов, и его можно рассматривать как двухстадийный процесс функционализации двойной связи. Однако до сих пор не было проведено систематического изучения этой реакции. Между тем, разработка новых методов синтеза изоксазолов является актуальным направлением в органической химии: производные изоксазолов обладают широким спектром фармакологической активности, благодаря чему находят важное применение в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов. Кроме того, галогензамещенные изоксазолы, представляют практическую значимость для современного органического синтеза, так как используются в качестве строительных блоков дая создания более сложных гетероциклических структур, а также при конструировании соединений, проявляющих биологическую активность.

В связи с этим значительный интерес представляет расширение границ применимости реакции нитрозирования гелг-дигалогенциклопропанов с использованием новых доступных и эффективных нитрозирующих реагентов с целью получения полизамещенных изоксазолов. Важным моментом является также тот факт, что исходные субстраты для гетероциклизации - гем-дигалогенциклопропаны - относятся к дешевым, синтетически доступным соединениям и отличаются большим структурным разнообразием.

Цель работы. Целью настоящей работы являлась разработка нового препаративного метода синтеза 5-галогензамещенных изоксазолов на основе реакции гетероциклизации г&и-дигалогенциклопропанов алифатического, полициклического и ароматического рядов под действием предложенных нами нитрозирующих реагентов -N001-2803 и К0С1/А1С1), а также выявление хемо- и региоселективных особенностей ■ реакции гетероциклизации.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 5-хлор- и 5-бромизоксазолов нитрозированием 1,1-дигалогенциклопропанов комплексом N001-2503. На примере дихлор- и дибромциклопропанов различного строения, содержащих алифатические и ароматические заместители в трехчленном цикле, а также дигалогенциклопропанов полициклического строения, проведено систематическое исследование данной реакции с целью определения ее синтетического потенциала.

Найдено, что нитрозирование 2-алкил-1,1-дихлор(бром)циклопропанов комплексом N001-2503 позволяет с высокими выходами получать замещенные 5-хлор- и 5-бромизоксазолы, в виде смеси структурных изомеров. При нитрозировании гем-дигалогенидов ряда би- и трициклоалканов, содержащих трехчленный цикл, реакция протекает региоспецифично с размыканием исключительно СНаЬ-С связи циклопропанового фрагмента, при этом выходы образующихся изоксазолов существенным образом зависят от размера макроцикла, конденсированного с циклопропаном. Показано, что при нитрозировании линейных структур, содержащих два дигалогенциклопропановых фрагмента, возможно нитрозирование обоих трехчленных циклов с образованием соединений содержащих два изоксазолных кольца.

Показано, что в случае 2-арил-1,1-дихлор(бром)циклопропанов, в отличие от алкилзамещенных дигалогенциклопропанов, нитрозирование малого цикла протекает региоспецифично с образованием исключительно З-арил-5-галогенизоксазолов.

Показана возможность активации нитрозилхлорида хлористым алюминием. Разработан удобный метод синтеза изоксазолов из 1,1-дигалогенциклопропанов на базе дешевых и доступных реагентов: нитрозилхлорида и хлористого алюминия (МОС1/Л1С1з). Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи и 5 тезисов докладов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012). Отдельные части работы были представлены на Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2010), Второй международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединении» (Железноводск, 2011), в Материалах XIX Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва 2012).

Обьем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на_страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора,

обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения; содержит 9 таблиц, список цитируемой литературы из_наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Основные типы соединений, изученных в работе, и их синтез

В реакциях с нитрозирующими реагентами была исследована серия ге.и-дихлор- и г&м-дибромциклопропанов различного строения, содержащих алифатические и ароматические заместители в трехчленном цикле, а также дигалогенциклопропаны полициклического строения:

Исходные соединения получали циклопропанированием соответствующих алкенов по реакции Макоши. Источником карбена служили хлороформ и бромоформ в присутствии концентрированной водной щелочи и катализатора межфазного переноса:

СННа13, МаОН(50%)/Н20

ТЭБАХ, 50°С

К = А1к, Агу1 На1 = С1, Вг

На!

Ма\

СНВг3, №ОН(50%)/Н20 ТЭБАХ, 50°С

Вг Вг

СННа13, №ОН(50%)/Н20 На|

На1

ТЭБАХ, 50"С

п = 1, т = 1 п = 2, т = О п = 2, т = 2,

На1 На!

На! = С1, Вг

Замещенные стиролы синтезировали из соответствующих ацетофенонов, используя следующую последовательность превращений:

Р ОН

' ^^ ^ №ВН„

ЕЮН, г1

КН304 150°С

К Я Я

В остальных случаях использовали коммерчески доступные алкены.

2. Взаимодействие 2-арил-1,1-дигалогенциклопропанов с N00-2803.

2.1. Нитрозироеание 2-арил-1,1-дихлорциклопропанов

Для нитрозирования ггм-дигалогенарилциклопропанов использовали комплекс нитрозилхлорида с триоксидом серы (Ы0С1-250з), который применялся ранее для синтеза изоксазолинов из арилциклопропанов2.

Реакцию 2-арил-1,1-дихлорциклопропанов с комплексом N00-2503

проводили в хлористом метилене, варьируя соотношение реагентов и время реакции, Таблица 1, Схема 1.

f %

'С| N002303 СН2С12,20°С*

Таблица 1. Превращения 2-арил-1,1-дихлорциклопропанов под действием N00-2803 в хлористом метилене при 20°С.

№ R [l]:[NO+], Время, Выход продуктов, (%)

моль час. изоксазол др.соединения

1а 3-C1 1 :2 24 2а (87) -

Ib 3-Br 1 : 1 24 2Ь (85) -

1с 3-N02 1 : 1 24 2с (87) -

Id 4-NO2 1 : 1 24 2d (45) -

1 : 3 24 2d (95) -

le 2-NOi 1 : 1 24 2е(15) -

1 :2 240 2е (80) -

lf 4-C1 1 : 1 24 2f(55) 3f(10), 4f (10), 5f (8)

lg 4-Br 1 : 1 48 2g (50) 3g (30), 4g (10), 5g (5)

lh H 1 : 1 0.5 2h (15) 4h (5), 6h (45)

1] 2-CH3,4-S02CI 1 : 1 24 2j (50) -

Из данных, приведенных в Таблице 1, следует, что в случае, когда ароматическое кольцо содержало акцепторные заместители (атом галогена в .кета-положении к малому циклу или нитрогруппа в любом положении бензольного кольца) (la-e), реакция

2 О.Б.Бондаренко, А.Ю.Гаврилова, М.А.Казанцева, В.Н.Тиханушкина, Э.Е.Нифантьев, Л.Г.Сагинова, Н.В.Зык. ЖОрХ. 2007, 43, 566.

протекала хемо- и региоспецифично, и в качестве продуктов реакции с высокими выходами были получены соответствующие З-арил-5-хлоризоксазолы (2а-е).

В случае ля/>а-галогензамещенных ге,»-дихлорарилциклопропанов (1Г,я) выходы изоксазолов (2С^) не превышали 55%. Помимо изоксазолов наблюдалось образование ациклических продуктов нитрозирования - оксимов (ЗГ^), а также в небольшом количестве 3-арилпентадиенов и соответствующих коричных кислот Схема 2.

С1 п С1 С1.Х1

N0012503 |Г /=СС|2 И

СН2С1,20«С" + + АГ-Ч + Аг^^ОН

N (I \=СС12

"-9 .. МОН 5{,д

Зт,д

Взаимодействие 2-фенил-1,1-дихлорциклопропана (1Ь) с комплексом завершалось за 30 мин (100% конверсия циклопропана по данным спектра ЯМР 'Н). Однако превращение протекало неоднозначно с образованием сложной смеси веществ. Основным соединением, наблюдаемым в спектре ЯМР 'Н реакционной смеси (45%), был 1-нитрозо-3-фенил-1,1,3-трихлорпропан (6Ь). Выход З-фенил-5-хлоризоксазола (2Ь) по данным спектра ЯМР *Н реакционной смеси не превышал 20%, Схема 3.

С1

N001250,

РИ 1И

РИ

/=СС12 РИ-^^/С!

Т + РЬ-н( + Т

\=ССЦ С| N0

СН2С12,20°С

2И 4И 6И

При нитрозировании 1,1-дихлорциклопропана И нами был получен несколько иной результат. В качестве основных соединений из реакции были выделены продукты сульфохлорирования ароматического ядра I] и Ц. Общий выход продуктов нитрозирования малого цикла составил 40%, Схема 4.

Соединение повторно было введено в реакцию китрозирования, и с выходом 50% нами был получен изоксазол 2}, Схема 5.

С1

аэо,-

\\ //

,С1

N0012803 СН,СЦ,20°С"

ОБО

ОН,

Неоднозначность превращения 2-арил-1,1-дихлорциклопропанов, с заместителями в ароматическом кольце, проявляющими положительные электронные эффекты, объяснена в работе с позиций теории БЕТ-механизма (Схема 6).

С1

Аг^^С! КОН С1.

+1Г

-н*

-Н+ * N=0 С1

+N0

Аг^

-Н*

С1

+ С1

Аг\ ^^

/=сси

С1 N0 6И

С1 С1

+н3о*

он

5Г,д

=СС1,

4М1

/О-О' С1 Л

Аг-

1 °

' гь

он

Селективность реакции по изоксазолу для соединений, содержащих в ароматическом кольце донорные заместители, удалось повысить при проведении реакции в ацетонитриле, Таблица 2.

Таблица 2. Превращения 2-арил-1,1-дихлорциклопропанов в ацетонитриле в присутствии избытка нитрозилхлорида (N0CI-2S03 : NOCI = 1 : (1.5-2.0))

№ R Г (°C) Время, сутки Выделенные соединения, (выход,%)

Ib 3-Br 20 6 1Ь (30) 2b (60)

Id 4-N02 20 2 Id (70) 2d (25)

le 2-N02 20 2 le(80) 2e(19)

lf 4-C1 20 4 lf(50) 2f(40)

lh H 20 1 - 2h (70)

lk 4- CH3 -20 1 - 2k(35)

2.2. Нитрозирование 2-арил-1,1-дибромциклопропанов

Нитрозирование 2-арил-1,1-дибромциклопропанов изучали на примере соединений 7а-е, содержащих заместители различной природы в разных положениях ароматического кольца. Реакции проводили при комнатной температуре в нитрометане; при этом наблюдалось меньшее осмоление реакционных смесей, Таблица 3, Схема 7. Вг

7а-е

-Вг

NOCI 2S03 CH3N02 20"С

Таблица 3. Превращения 2-арил-1,1-дибромциклопропанов под действием К0С1-2503 в МеЫ02 при 20°С и соотношении реагентов [ЦП] : [Ы0С1-2503] = 1 : 1.5, моль, Время 24 ч.

№ R Выход продуктов, %

7a 3-Br 8a (66) 9a (16)

7b 3-C1 8b (54) -

7c 4-Br 8c(40) 10c (30)

7d 4-C1 8d (20) lOd (45)

7e H 8e(23) -

Было обнаружено, что в случае 2-арил-1,1-дибромциклопропанов при проведении реакции в течение суток с небольшим избытком реагента наряду с нитрозированием малого цикла

и образованием 5-бромизоксазолов происходит конкурентное бромирование ароматического кольца (соединение 9а) Схема 8.

7а

О 8а

9а

Для идра-замещенных субстратов наблюдалось бромирование изоксазольного цикла (соединения 10с,с1), Схема 9. Вг

/ \\

Ы0С12Э03 СН3М02 20°С

7с-<1

В результате оптимизации процесса были найдены условия, при которых нитрозирование циклопропанового кольца протекает хемоселективно с образованием З-арил-5-бромизоксазолов. Наилучшие результаты были получены при проведении реакции в присутствии четырехкратного избытка реагента при непродолжительном времени реакции (15-60 мин), Таблица 4, Схема 10. Вг

Я-

-Вг 4экв.ШС1280,

СН3Ш2 20°С

7а-е

8а-е

Таблица 4. Нитрозирование 2-арил-1,1-дибромциклопропанов комплексом N00-2503 в Мс^2 при Т=20°С и соотношении реагентов [ЦП] :[Ы0С1-250,] = 1:4

№ Я Время, мин Выход изоксазола, %

7а З-Вг 60 8а (33)

7Ь 3-С1 60 8Ь (30)

7с 4-Вг 15 8с (40)

1й 4-С1 15 8(1 (46)

7е Н 15 8е (60)

'Выход 100% на вступивший в реакцию циклопропан.

3. Взаимодействие алкилзамещенных 1,1-дигалогенциклопропанов с N0CI-2S03 3.1. Нитрозироеание 2-алкил-1,1-дигалогенциклопропанов Ранее было найдено, что 2-алкил-1,1-дихлорциклопропаны, содержащие алкильные заместители нормального строения, количественно взаимодействуют с комплексом N0C1-2S03 в хлористом метилене и с высокими выходами образуют смесь региоизомерных 3- и 4-алкил-5-хлоризоксазолов3.

В настоящей работе на примере ряда 1,1-дихлор- и 1,1-дибромциклопропанов с алкильными заместителями линейного строения (11а-е) было изучено влияние размера и объема заместителя на региоселективность реакции нитрозирования малого цикла, Таблица 5, Схема 11.

Alk

Alk-

Hal

На| N0CI2S03 Alk^/^y^Hal ^ Hai

CH2CI2,20°C N-O N-O

11 a-e 12а-е 13a-e

Таблица 5. Превращения 2-алкил-1,1-дигалогенциклопропанов под действием NOCI 2SO3 в СН2С12 при 20°С и соотношении реагентов [Linj:[NO+] = 1 : 1.5, моль, Время 24 ч.

№ Alk- Hal Соотношение региоизом. 12 : 13 Выход изоксазолов, %

11а «-С4Н9- Br 1 1.5 12а (24) 13а (49)

IIb И-С5Н11- Вг 1 1.5 12Ь (27) 13Ь (53)

11с н-СбНп- Вг 1 1.5 12с(31) 13с(63)

lid н-CjH,- CI 1 1.2 12d(36) 13d (47)

lie «-С7Н15- С1 1 1.2 12е (34) 13е (58)

Показано, что при увеличении размера заместителя, увеличивается региоселективность процесса. При этом возрастает доля 4-алкилзамещенного изоксазола в отличие от 2-арил-1,1-дигалогенциклопропанов, где в качестве единственного изомера образуется З-арил-5-галогенизоксазол. То есть в случае 2-алкил-1,1-дигалогенциклопропанов первоначальная атака нитрозоний катиона преимущественно

3 Зык Н.В., Бондаренко О.Б., Гаврилова А.Ю., Чижов А.О., Зефиров Н.С. Изв. АН. Сер. хил,. 2011, 321.

идет по наименее замещенному, наиболее доступному С(3) атому углерода циклопропанового кольца, Схема 12:

3.2. Нитрозирование бис(гем-дигалогенциклопропанов) линейного строения С целью получения ряда труднодоступных изоксазолов, содержащих различные атомы галогена (С1, Вг) в 5-положении изоксазольного цикла, а также для изучения подходов к синтезу соединений, содержащих несколько гетероциклических фрагментов, бьшо предпринято нитрозирование ряда бис(1,1-Дигалогенциклопропанов), соединенных метиленовой цепочкой разной длины.

Для бис(1,1-дигалогенциклопропанов) линейного строения (14а-с) было найдено, что при соотношении реагирующих веществ 1 : 2, что соответствует одному эквиваленту комплекса на один циклопропановый фрагмент молекулы, нитрозированию подвергается лишь один малый цикл. При этом конверсия циклопропанов (14а, Ь и с) составила 85, 90 и 50% соответственно. Заметим, что, как и в случае алкилзамещенных гем-дигалогенциклопропанов, при нитрозировании бис(1,1-дигалогенциклопропанов) линейного строения (14а-с), происходит образование смеси региоизомерных 5-галогенизоксазолов (15а-с) и (16а-с), Схема 13.

А! к

А1к

А|к

На1

14а-с

15а-с

16а-с

п = 1, На1 = С1, (15а : 16а = 1:1.2), Выход 70% п = 1, На! = Вг, (15Ь : 16Ь = 1:1.5), Выход 70% п = 2, На1 = Вг, (15с : 16с = 1:1.5), Выход 40%

При обработке 1,2-бис(дибромциклопропил)этана (14с) двукратным избытком реагента на каждый циклопропановый фрагмент (1моль ЦП : 4 моля комплекса) в течение 2-х дней происходила 100%-я конверсия исходного циклопропана с образованием исключительно бис(изоксазолов) в соотношении 17с : 18с : 19с : = 4 : 3.5 : 1 (45//45/10) по данным спектра ЯМР реакционной смеси, Схема 14. Вг

Вгч

4экв.ЫОС12SOJ

СН,С12, 30"С, 48 часов

14с

Циклопропилизоксазол 16с, выделенный в чистом виде с помощью колоночной хроматографии, был также введен в реакцию с избытком комплекса N00-2503. При этом наблюдалось количественное превращение циклопропилизоксазола 16с с образованием бисизоксазолов 17с и 18с с выходом 60 и 30%, Схема 15.

43KB.NOC1 2SO,

СН,С1,, 25°С, 48 часов

16с

Анализ изомерного состава смесей бисизоксазолов, а также тот факт, что 4-алкил-5-бромизоксазол (изомер 16с) изначально образуются в большем количестве, позволяют заключить, что бисизоксазол 18с образуется преимущественно из изомера 16с, т.е. изомер 16с является более реакционноспособными по сравнению с изомерам 15с.

3.3. Нитрозирование гем-дихлорзамещенных бис(циклопропанов), синтезированных на основе промышленных диенов

Рост объемов промышленного производства делает актуальной проблему комплексного использования продуктов этого производства, в частности бутадиена и изопрена. При дихлоркарбенилировании промышленных диенов с количественными выходами образуются соответствующие алкенил ге.и-дихлорциклопропаны, представляющие значительный интерес как полупродукты органического синтеза.

В настоящей работе мы изучили превращения бис(2,2-дихлорциклопропана) (20) и его метилзамещенного производного (21) в условиях реакции нитрозирования под действием комплекса ШСтОз. В этом случае превращение бисциклопропана (20) протекало региоспецифично и при взаимодействии с 2-мя эквивалентами реагента, что соответствует одному эквиваленту комплекса на один циклопропановый фрагмент молекулы, с выходом 60% в качестве единственного продукта реакции был получен циклопропилизоксазол 25. Использование большего количества реагента не привело к раскрытию второго карбоцикла, Схема 16.

2экв.1ЧОС12803 СН,С1„ 20°С,

Ск

С1

14'

Выделенный, циклопропилизоксазол (22) был повторно введен в реакцию нитрозирования с избытком комплекса, однако, через 3 дня возвращен из реакции в неизмененном виде. Раскрытие второго циклопропанового кольца удалось осуществить в более жестких условиях (1 : 5, 30°С, 60 дней).

Отметим, что и в этом случае нитрозирование второго карбоцикла также протекало региоспецифично с размыканием исключительно С(1)-С(2) связи и образованием бис(5-хлоризоксазола) (23) с выходом 68%, Таблица 6, Схема 17.

01 .С1 СК ^ _ „С1

5экв.ШС12503

СН2С12, 20°С, 60 суток

О-

N1"

22 23

Таблица 6. Нитрозирование 2,2,2',2'-тетрахлор-бис(циклопропана) (20) и циклопропилизоксазола (22) в реакции с ШС1-2503 в СН2С12при различных условиях.

№ Соот. реаген. Время, суток Т(°С) Выход продуктов, %

20 1:2 4 25 22 (60)

20 1 : 4 3 25 22 (60)

22 1 : 2 7 25 -

22 1 : 5 40 30 23 (68)

Подобная региоспецифичность наблюдалась в реакциях нитрозирования гем-дихлорарилциклопропанов. Учитывая, что изоксазольный цикл является донорной

ароматической системой, можно полагать, что в этом случае первоначальная координация реагента происходит по изоксазольному циклу.

Нитрозирование циклопропана (21) протекало энергично с раскрытием обоих циклопропановых колец и образованием в качестве единственного продукта реакции изоксазолина (24а,Ь) в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 2:1с выходом 80%, Схема 18.

М-О СНз

24Ь

(5,5), (К,Я) 24а

Строение изоксазолина 24а было однозначно установлено методом РСА и полностью согласуется с данными ЯМР 'Н и |3С, также элементного анализа.

Вс®

сю

Как следует из строения продукта реакции, первоначальная атака нитрозоний катиона направлена а) по более донорному карбоциклу и б) по наиболее замещенной С(1)-С(2) связи, которая, по-видимому, вследствие взаимодействия заместителей является наиболее разрыхленной, Схема 19. Из двух возможных катионных центров наиболее стабилизированным оказывается третичный, а не дихлорметильный катион, что нетипично для нитрозирования геи-дихлорциклопропанов и, возможно, является следствием стабилизирующего влияния второго трехчленного карбоцикла. Это направление атаки тем более необычно, если учесть, что для стабилизации образующегося изоксазолинового кольца необходимо отщепление положительно заряженного атома

хлора. Как правило, образование C=N связи в продуктах нитрозирования органических соединений происходит в результате отщепления протона. Однако описан пример, когда при нитрозировании 1,1,2,2-тетрафенилциклопропана тетрафторборатом нитрозония образование С==Ы связи происходило в результате миграции фенильного радикала к атому азота с образованием тетрафторбората изоксазолиния. В нашем случае процесс должен сопровождаться миграцией положительно заряженного атома хлора. Последний может отщепляться анионом реагента или в результате внутримолекулярных трансфоррмаций переноситься в качестве электрофила на второй карбоцикл, Схема 19.

бифункциональностью, предложенный в настоящей работе подход к трансформации промышленно доступных диенов можно рассматривать, как двухстадийный метод полифункционализации углеводородной цепи.

3.4. Нитрошроваиие гем-дигалогеиалкилциклопропаиов с ароматическим заместителем в боковой цепи

В предложенных условиях в реакцию нитрозирования были введены также 2-бензшМД-дигалогенциклопропан (25). Эти соединения представляют определенный интерес, так как с одной стороны их можно рассматривать как алкил замещенные циклопропаны, а с другой стороны, в них появляется новый реакционный центр -бензольное ядро. При нитрозировании 2-бензил-1,1-дигалогенциклопропанов (25) комплексом К0С12303 были получены продукты сульфохлорирования ароматического

Соединение (26) было повторно введено в реакцию нитрозирования, и с выходом 15% был получен один региоизомер, изоксазол (27), Схема 21.

Вг

N001250,

СЮ2Б

Вг

-Вг

СН,С12, 20°С

4. Нитрозирование гем-днгалогенциклопропанов полициклического строения

Изучение нитрозирования би- и трициклоалканов, содержащих циклопропановый фрагмент, открывает возможность получения полициклических соединений с изоксазольным циклом в молекуле. С этой целью в работе было изучено нитрозирование ряда ге.«-дигалогенциклопропанов полициклического строения. Было найдено, что в случае бицикло[п. 1.0]алканов реакция протекает региоселективно с размыканием СНаЬ-С связи циклопропанового фрагмента, приводя к образованию замеще1шых 3,4-циклоалкил-5-хлоризоксазолов, Схема 22.

Вг Вг

N001230,

п = 0 (28а), п = 1 (28Ь), п = 2 (28с), п = 3 (28с1)

п = 1 (29Ь), 51%

Выходы образующихся изоксазолов сильно зависят от числа метиленовых звеньев в макроцикле, конденсированном с циклопропановым фрагментом и заметно снижаются для п > 2.

Для трициклических соединений реакция гетероциклизации протекает в том случае, если малые циклы находятся в изолированном друг от друга положении, при этом нитрозируется лишь один циклопропановый фрагмент, Схема 23.

На1 На!

На! На!

2NOCI2SO,

30а,Ь

На!

СН2С12,20°С На!

На! О

31а,Ь

На! = 01 (31а), 76% На! = Вг (31Ь), 65%

5. Нитрозирование гем-дигалогенциклопропанов нитрозилхлоридом, активированным хлористым алюминием

Принимая во внимание практическую значимость изоксазолов, мы продолжили поиск альтернативных условий для нитрозирования геи-дихлоралкилциклопропанов, и использовали для этого дешевые и доступные реагенты: нитрозилхлорид и хлористый алюминий.

Впервые было показано, что под действием нитрозилхлорида, активированного хлористым алюминием, алкилзамещенные гаи-дигалогенциклопропаны (32а,Ь) с высокими выходами образуют смесь региоизомерных 3-алкил- (33а,Ь) и 4-алкил-5-хлоризоксазолов (34а,Ь), Схема 24.

Alk

NOCI/AICI3 CH,CL, 20°C

Alk

32a,b

N-O ЗЗа.Ь

Alk

\\ N-Ö

34a,b

Alk = н-С4Н9-, выход (33а и 34а) : 93% Alk = н-С6Н13-, выход (33b и 34Ь): 90%

На примере бис(циклопропанов) (ЗОа-с) показана возможность нитрозирования гел(-дихлорциклопропанов полициклического строения. Во всех случаях реакция протекает с участием только одного циклопропанового кольца, приводя к образованию изоксазолов полициклического строения (31а-с), Схема 25.

Hal Hal

-fn 30а-с

Hal Hal

NOCI/aici3 CH,CI2l 20°С^

31a-c

Hal = CI, n = I (31a), выход 90% Hal = Br, n = 1 (31b), выход 90% Hal = CI, n = 2 (31c), выход 70%

При нитрозировании арилциклопропана (1с) нитрозилхлоридом, активированным хлористым алюминием, с высоким выходом (95%) был получен изоксазол (2с), Схема 26.

CI _

NOCI/aici3 // \

-О

/г\

o2n

1с

В предложенных условиях в реакцию нитрозирования был введен также 2-бензил-

1,1-дихлорциклопропан (35). Было показано, что реакция (35) с нитрозилхлоридом, активированным хлористым алюминием, протекает хемо- и региоселективно с образованием 4-бензил-5-хлоризоксазола (36). Выход продукта составил 60%, Схема 27.

В случае 2-бензил-1,1-дихлорциклопропана (35) предложенная нитрозирующая система, ГТОО/АЮз, позволяет получить результат невозможный при использовании других известных нитрозирующих реагентов, реакция с которыми протекает неселективно. Так, в реакции с комплексом Ы0С1-2801, прежде всего, имеет место сульфохлорирование ароматического кольца. Последующее нитрозирование малого цикла возможно лишь в продуктах сульфохлорирования в избытке комплекса с образованием изоксазолиларилсульфохлоридов.

Таким образом, используя нитрозирующую систему МОС1/А1СЬ можно с высокими выходами синтезировать замещенные 5-хлоризоксазолы из гам-дихлорциклопропанов различного строения, содержащих алкильный, циклоалкильный и бензильный заместители.

С1

Выводы

1. Разработан новый препаративный метод синтеза 5-галогензамещенных изоксазолов на основе реакции гетероциклизации гел<-дигалогенциклопропанов алифатического, полициклического и ароматического рядов под действием новых нитрозирующих реагентов - Ж)С1-2803 и КОС1/А1С13.

2. Найдено, что нитрозирование 2-арил-1,1-дихлор(бром)циклопропанов, протекает региоспецифично с образованием исключительно З-арил-5-галогенизоксазолов. Для 2-арил-1,1-дибромциклопропанов проведена оптимизация методики синтеза и подобраны условия для хемоселективного протекания процесса.

3. Найдено, что нитрозирование 2-алкил-1,1-дихлор(бром)циклопропанов комплексом N00 250) позволяет с высокими выходами получать замещенные 5-хлор- и 5-бромизоксазолы, в виде смеси региоизомеров.

4. Показано, что при нитрозировании линейных структур, содержащих два дигалогенциклопропановых фрагмента, возможно нитрозирование обоих трехчленных циклов с образованием соединений содержащих два изоксазолных кольца. Нитрозирование бифаи-дигалогенциклопропанов), полученных из промышленно доступных диенов (бутадиена и изопрена), протекает региоспецифично: изученные превращения можно рассматривать, как двухстадийный метод полифункционализации углеводородной цепи.

5. Установлено, что при нитрозировании гел(-дигалогенидов ряда би- и трициклоалканов, содержащих трехчленный цикл, реакция протекает региоселективно с размыканием СНаЬ-С связи циклопропанового фрагмента, при этом выходы образующихся изоксазолов существенным образом зависят от размера макроцикла, конденсированного с циклопропаном. В случае трициклических соединений реакция гетероциклизации протекает в том случае, если малые циклы находятся в изолированном друг от друга положении, при этом нитрозируется лишь один циклопропановый фрагмент.

6. Показана возможность активации нитрозилхлорида хлористым алюминием. Разработан удобный метод синтеза изоксазолов из 1,1-дигалогенциклопропанов на базе дешевых и доступных реагентов: нитрозилхлорида и хлористого алюминия.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. О. В. Bondarenko, A. Yu. Gavrilova, D. S. Murodov, N. V. Zyk and N. S. Zefirov. «New system for nitrosation of alkyl-substituted gem-dichloroalkylcyclopropanes». Mendeleev Commun., 2011,21, 188.

2. О. Б. Бондаренко, А. Ю. Гаврилова, Д. С. Муродов, Н. С. Зефиров, Н. В. Зык. «Превращения геи-дихлорциклопропанов в реакции с NOCI2SO3 : синтез 3-арил-хлоризоксазолов». ЖОрХ, 2013, 49, 198.

3. О. В. Bondarenko , A. Yu. Gavrilova, D. S. Murodov, S. S. ZIotskii, N. V. Zyk, N.S. Zefirov. «Regiospecificity of the nitrosation of di(gem-dichlorocyclopropanes) obtained from butadiene and isoprene». Tetrahedron Lett., 2013, http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403913001627.

4. Бондаренко О. Б., Гаврилова А. Ю., Муродов Д. С., Зык Н. В., Зефиров Н. С. «Синтез 5-хлоризоксазолов из бие(ге.«-дихлорцилопропанов)», Тезисы докл. III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста. Москва, 2010, С. 31.

5. О. Б. Бондаренко, А. Ю. Гаврилова, Д. С. Муродов, Н. В. Зык, Н. С. Зефиров. «Изоксазолы - просто и доступно». Тезисы докл. Вторая международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединении». Железноводск, 2011, 195.

6. Bondarenko О.В., Vinogradov А.А., Gavrilova A.Yu., Murodov D.S., Zyk N.V., Zefirov N.S. «gem-dihalocyclopropanes as synthones for synthesis of isoxazoles». XIX Mendeleev congress on general and applied chemistry, Book of abstracts. Volgograd, 2011, 128.

7. Д. С. Муродов, О. Б. Бондаренко, A. IO. Гаврилова, Н. В. Зык, Н. С. Зефиров. «Превращения гел(-дихлорциклопропанов в реакции с NOCl-2SOj : синтез 3-арил-хлоризоксазолов». Всероссийская научная конференция (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования», секция «органическая химия». Москва, 2012, 69.

8. Виноградов А.А., Муродов Д. С. «Нитрозирование гем-дигалогенциклопропанов -удобный подход к синтезу 5-галогенизоксазолов». Материалы XIX Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», секция химия. Москва, 2012, 324

Автор выражает сердечную благодарность к.х.н. Бондаренко Оксане Борисовне за постоянную заботу и помощь в выполнении этой работы.

Подписано в печать 05.03.2013 Формат 60x88 1/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 120 экз. Заказ № 1303 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119991 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Муродов, Диловар Сайфуллоевич, Москва

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

04201354997

МУРОДОВ ДИЛОВАР САЙФУЛЛОЕВИЧ

02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

научный руководитель: заслуженный деятель науки РФ, д.х.н., профессор Зык Н. В.

Москва-2013

Автор выражает сердечную благодарность к.х.н. Бондаренко Оксане Борисовне за постоянную заботу и огромную помощь в выполнении этой работы

Оглавление

1. Введение..........................................................................4

2. Обзор литературы 7

2.1 Способы синтеза изоксазолов...................................................7

2.1.1. Циклизация 1,3-бифункциональных соединений в присутствии гидроксиламина..............................................................................8

2.1.2. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитрилоксидов к непредельным соединениям.................................................................................16

2.1.3. Альтернативные способы синтеза изоксазолов..........................26

2.2. Галогензамещенные изоксазолы................................................33

2.2.1. Способы сборки галогензамещенного изоксазольного цикла...........34

2.2.2. Галогенирование изоксазолов...................................................37

3. Обсуждение результатов 43

3.1. Синтез исходных соединений....................................................44

3.2. Нитрозирование алкилзамещенных

ге/и-дигалогенциклопропанов.........................................................45

3.2.1. Нитрозирование 2-алкил-1,1-дигалогенциклопропанов.................45

3.2.2. Нитрозирование гем-дигалоген-бис(циклопропанов) линейного

строения.....................................................................................49

3.2.3 Нитрозирование бис(гем-дихлорциклопропанов), синтезированных на основе промышленных диенов......................................................52

3.3. Нитрозирование полициклических ге/и-дигалогенцикло-

пропанов.....................................................................................58

3.3.1. Нитрозирование гем-дигалогенидов ряда

бицикло[п. 1.0]алканов...................................................................58

3.3.2 Нитрозирование полициклических гемдигалоген-бис(циклопропанов)......................................................................60

3.4. Нитрозирование 2-арил-1,1-дигалогенциклопропанов...................61

3.4.1. Нитрозирование 2-арил-1,1-дихлорциклопропанов......................61

3.4.2. Нитрозирование 2-арил-1,1-дибромциклопропанов.......................73

3.4.3. Нитрозирование гем-дигалогеналкилциклопропанов

с ароматическими заместителями в боковой цепи.............................80

3.5. Нитрозирование гем-дигалогенциклоиропаиов иитрозилхлоридом, активированным хлористым алюминием........................................82

4. Экспериментальная часть 85

4.1 Синтез исходных соединений......................................................86

4.1.1. Синтез гем-дигалогенциклопропанов.......................................86

4.1.2 Синтез нитрозамещенных гем-дигалогенарилцикло-

пропанов....................................................................................86

4.1.3. Синтез хлорида нитрозония........................................................87

4.1.4. Получение триоксида серы......................................................87

4.1.5. Синтез комплекса нитрозилхлорида с триоксидом серы..............87

4.2. Общая методика нитрозирования гем-дигалогенциклопропанов комплексом N00-2803.................................................................87

4.2.1. Нитрозирование гем-дигалогенциклопропанов комплексом N0^2803 в хлорстом метилене......................................................87

4.2.2. Нитрозирование гем-дигалогенциклопропанов комплексом КОС1-2$Оз в ацетонитриле в присутствии избытка нитрозилхлорида.........................................................................88

4.2.3. Нитрозирование гем-дигалогенциклопропанов комплексом М0С1-280з в нитрометане..............................................................88

4.2.4. Нитрозирование гем-дигалогенциклопропанов комплексом 1\ОС1/Л1СЪ....................................................................................89

5. Выводы............................................................................юз

6. Список литературы 105

7. Приложения 119

1. Введение

Известно, что арилированные ге.м-дихлорциклопропаны реагируют с тетрафторборатом нитрозония с образованием хлорзамещенных изоксазолов. Этот подход к созданию изоксазольного цикла является альтернативой традиционным методам синтеза изоксазолов и его можно рассматривать как двухстадийный процесс функционализации двойной связи. Однако до сих пор не было проведено систематического изучения этой реакции. Между тем, разработка новых методов синтеза изоксазолов является актуальным направлением в органической химии: производные изоксазолов обладают широким спектром фармакологической активности, благодаря чему находят важное применение в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов. Кроме того, галогензамещенные изоксазолы, представляют практическую значимость для современного органического синтеза, так как используются в качестве строительных блоков для создания более сложных гетероциклических структур, а также при конструировании соединений, проявляющих биологическую активность.

В связи с этим значительный интерес представляет расширение границ применимости реакции нитрозирования ге.м-дигалогенциклопропанов с использованием новых доступных и эффективных нитрозирующих реагентов с целью получения полизамещенных изоксазолов. Важным моментом является также тот факт, что исходные субстраты для гетероциклизации -

гел/-дигалогенциклопропаны - относятся к дешевым, синтетически доступным соединениям и отличаются большим структурным разнообразием.

Цель работы. Целью настоящей работы являлась разработка нового препаративного метода синтеза 5-галогензамещенных изоксазолов на основе реакции гетероциклизации гел/-дигалогенциклопропанов алифатического, полициклического и ароматического рядов под действием предложенных нами нитрозирующих реагентов - N001 280з и N001/АЮз, а также выявление хемо- и региоселективных особенностей реакции гетероциклизации.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза 5-хлор- и 5-бромизоксазолов нитрозированием 1,1-дигалогенциклопропанов комплексом N001-2803. На примере дихлор- и дибромциклопропанов различного строения, содержащих алифатические и ароматические заместители в трехчленном цикле, а также дигалогенциклопропанов полициклического строения, проведено систематическое исследование данной реакции с целью определения ее синтетического потенциала.

Найдено, что нитрозирование 2-алкил-1,1-дихлор(бром)циклопропанов комплексом N001-2803 позволяет с высокими выходами получать замещенные 5-хлор- и 5-бромизоксазолы, в виде смеси структурных изомеров. При нитрозировании ге.м-дигалогенидов ряда би- и трициклоалканов, содержащих трехчленный цикл, реакция протекает региоспецифично с размыканием исключительно СНаЬ-С связи циклопропанового фрагмента, при этом выходы образующихся изоксазолов существенным образом зависят от размера макроцикла, конденсированного с циклопропаном. Показано, что при нитрозировании линейных структур, содержащих два дигалогенциклопропановых фрагмента, возможно нитрозирование обоих трехчленных циклов с образованием соединений,

содержащих два изоксазольных кольца.

Показано, что в случае 2-арил-1Д-дихлор(бром)циклопропанов, в отличие от алкилзамещенных дигалогенциклопропанов, нитрозирование малого цикла протекает региоспецифично с образованием исключительно 3-арил-5 -галогенизоксазол ов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи и 5 тезисов докладов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012). Отдельные части работы были представлены на Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А. Н. Коста (Москва, 2010), Второй международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), в Материалах XIX Молодежной конференций студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва 2012).

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант 11-03-00707-а) и Президиума РАН (программа фундаментальных исследований «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материачов»).

2. Литературный обзор

2.1. Способы синтеза изоксазолов

Изоксазолы, пятичленные [N,0] -содержащие гетероциклы - хорошо известный класс органических соединений. Несмотря на то, что первые представители изоксазолов были синтезированы более ста лет назад, эти соединения до настоящего времени не утратили своей актуальности и находят широкое практическое применение. Благодаря наличию лабильной N—О связи [1] изоксазольный цикл способен к размыканию, которое в результате ряда превращений может приводить практически к любым аналогам 1,3-дифункциональных соединений, что делает изоксазолы особенно полезными в синтетическом плане [2]. С другой стороны, производные изоксазола обладают разнообразной биологической активностью и используются в медицине в качестве лекарственных препаратов [3]. Неудивительно, что даже сейчас, спустя 120 лет с момента первого синтеза изоксазольного фрагмента, ежегодно появляется большое количество публикаций, посвященных синтезу новых представителей данного класса органических соединений.

Среди многообразия реакций, приводящих к получению изоксазольного кольца, можно выделить два основных подхода: это реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к непредельным соединениям и циклизация 1,3-бифункциональных соединений в присутствии гидроксиламина. Сегодня оба эти превращения являются в достаточной степени универсальными и в равной мере пользуются популярностью у синтетиков. С момента появления оба метода были значительно усовершенствованы и модернизированы в ходе решения конкретных прикладных задач, а также с расширением возможностей органического синтеза. Этим нюансам, а также альтернативным подходам к конструированию изоксазольного цикла посвящен данный обзор.

2.1.1. Циклизация 1,3-бифункциональных соединений в присутствии гидроксиламина

Исторически первым способом получения изоксазолов стала конденсация 1,3-дикарбонильных соединений с гидроксиламином в присутствии щелочи. В 1888-ом году Кляйзен осуществил циклизацию |3-кетоэфиров карбоновых кислот с гидроксиламином и выделил 3-гидроксиизоксазолы (3-изоксазололы) 1.

НО К.

О О

О'

1ЧН2ОН

-РОН

1Ч0Н

О'

,н

-н2о

Ч \\

о' 1

"«1

1МН20Н

-н20

шн о

О'

-РОН

о 2

-о

Проведение такой реакции позволяет получать целевые продукты с умеренными выходами, однако, вследствие отсутствия региоселективности первоначальной атаки гидроксиламина синтез осложняется протеканием побочной реакции образования 5-изоксазолонов 2. Сейчас этот метод известен в литературе как синтез изоксазолов по Кляйзену и является классическим методом создания изоксазольного цикла [4]. Он позволяет получать целевые продукты с достаточно высокими выходами, что иллюстрирует приведенная ниже схема [5]: О О

0Ме Н^ОН НС1, №0Н, МеОН -50°С, 2ч, потом 85°С, 1ч

Циклизация 1,3-бифункциональных соединений в присутствии гидроксиламина представлена в современной литературе широким кругом разнообразных примеров.

Кроме Р-кетоэфиров карбоновых кислот в качестве субстратов в этой реакции также используют (3-кетоамиды [6], 1,3-дикетоны [7,8], 3-оксоальдегиды или их ацетали. Именно таким способом кипячением ацеталя малонового альдегида с гидрохлоридом гидроксиламина можно получить с хорошим выходом незамещенный изоксазол [9]:

Стоит отметить, что классический синтез изоксазолов по Кляйзену протекает региоселективно в том случае, если исходное 1,3-дикарбонильное соединение симметрично. Относительно однозначно протекает реакция и в том случае, если заместители при карбонильных группах сильно различаются по своему объему. В противном случае обычно образуется смесь региоизомерных изоксазолов, которые мало отличаются по своим физическим свойствам, и, следовательно, трудноразделимы.

Примером использования твердофазного синтеза для получения изоксазолов гетероциклизацией В-дикетонов с гидроксидамином является работа [10], в которой сочетание классических превращений с современными технологиями приводит к блестящим результатам.

Конденсация ароматического или алифатического сложного эфира с иммобилизованными ацетилкарбоновыми кислотами, сопровождаемая циклизацией с гидразинами или гидроксиламином, активация линкера, и последующее разложение с использованием аминов приводит к замещенным пиразолам или изоксазолам.

ею

ОЕ1 ОЕ1

84%

о.

1) R2C02Me 0 0 2) NH7XH HCl

x x --

'N^^^r ^ ^QH активация

H 1 3 4) R4NHR4,

X = NR, или О

Lx Л l ,/«

r/ r

Данный метод является экономичным, позволяет получать чистые продукты с высокими выходами, а также управлять соотношением двух образующихся изомеров.

Очень часто для синтеза изоксазолов используют а,Р~непредельные карбонильные соединения, содержащие уходящую группу при а- или (3-атоме углерода.

Так Катрицким с сотр. [11] был получен ряд 3,5-дизамещенных изоксазолов взаимодействием а-бензотриазолил-а,|3-непредельных кетонов с ВДОН.

h2noh

О 3

Реакция протекает региоселективно, как одностадийный процесс без промежуточного выделения замещенного в четвертом положении изоксазолина 3.

В работе [12] авторы синтезировали библиотеку тризамещенных высоко функционализированных изоксазолов на базе дитиоацеталя а-ацилкетена 4 и гидроксиламина.

сн,

О СН,

н20

s s 4

nh2oh нс1

Региоселективно, используя в качестве субстрата замещенный В-оксоенамин, в работе [13] был получен 4-нитроизоксазол с выходом 33%.

n0.,

о^н

02М

1\1Н20Н НС1 л

О'

МеОН, 25°С

1ЧНРг

Ранее было показано [14], что в таких превращениях первоначально происходит переаминирование субстрата, которое сопровождается в последующем гетероциклизацией:

Ме21\к

Аг2

Аг1

ЫН2ОН

ынон

Аг2

) -I

Аг2а

Аг2.

АГ1^0 2 А г1 ОН

>ГЛ

78-93%

Этот подход нашел практическое применение в работе [15] для получения 4,5-диарилизоксазола 5, который предполагалось использовать в синтезе серии соединений, подавляющих активность раковых клеток, для установления связи структура-свойство.

МеО

ОВп ^Ме,

НО

ОН

1\1Н20Н-НС1

ОМе

МеО

Если в качестве второго компонента в реакцию гетероциклизации вводить тозилгидроксиламин, отпадает необходимость присутствия уходящей группы в молекуле карбонильного соединения. Эта простая и удобная в синтетическом плане реакция позволяет получать с хорошими выходами самые разные 3,5-дизамещенные изоксазолы [16, 17].

9 КХО3 *1

+ ТБЫНОН --—г-п

^ Ме0Н/Н20 Л

1 2 60°С

о пгл до 92%

14., = арил, гетероарил, стирил, С02Е1

Р2 = Н, Ме, арил

Кроме того, 3,5-диарилзамещенные изоксазолы можно получить реакцией гетероциклизацией а,Р-непредельных оксимов, с последующим окислением. Данное превращение, однако, удалось осуществить лишь на небольшом числе субстратов [18].

О ШН Р 2

Н2МОН II 2экв.МпО

/ ^/ ^ - ~ / . 2 и

R f v R 2 Rf ^ R 2- N

О *1 ^ 1> = ^ 2 = РЬ,4-ХАг

Перспективным в синтетическом плане является использование замещенных пропинонов 6 и их производных для синтеза изоксазолов. Эти соединения привлекательны в первую очередь своей доступностью.

На первой стадии из пропинона получают соответствующий оксим, который впоследствии подвергают электрофильной гетероциклизации [1921] Таким образом, в результате двух стадийного синтеза можно получить тризамещенные изоксазолы, содержащие какой-либо электрофильный заместитель в четвертом положении. При этом выходы изоксазолов приближаются к количественным (80-100%):

,ОМе

Н2МОМе 1 | Е-Х

(Е-Х = ICI)

Ph i Ph 1

86%

Е-Х = l2, ICI, Вг2, PhSeBr

Следует отметить, что такие галоген и, в частности, йодзамещенные изоксазолы успешно используются в реакциях кросс-сочетания для синтеза более сложных структур, содержащих изоксазольный фрагмент.

В приведенных ниже примерах гетеоциклизацию оксимов пропинонов катализировали хлоридами золота или палладия [22]. В первом случае были синтезированы 3-, 5-замещенные или 3,5-дизамещенные изоксазолы.

1 мол-% АиСЬ

СНзСЦ, 30°С, 10-30 МИН

К^: РЬ, Ме, Н Р 2 Я2: Аг, а1ку1, 81Ме3, Н

ОН

Вводя в аналогичное превращение О-аллилированные оксимы пропинонов, авторы работы [23] осуще