Фосфорилирующие реагенты на основе реакции нитрозирования фосфорилацетальдегидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

На правах рукописи

САГИТОВА Фарида Равильевна

ФОСФОРИЛИРУЮЩИЕ РЕАГЕНТЫ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ НИТРОЗИРОВАНИЯ ФОСФОРИЛАЦЕТАЛЬДЕГИДОВ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань -1997

Работа выполнена на кафедре органической химии Казанского государственного технологического университета.

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Москва В.В. кандидат химических наук Павлов В.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, професс jp Никонов Г H , доктор химических наук, профессор Фридланд C.B.

Ведущая организация. Казанский государственный университет

Защита состоится " 25 " июня 1997 г. в 14 час. на заседании диссертационного совета в Казанском государственном технологическом университете (420015, Казань, ул. К.Маркса, 68. Зал заседаний Ученого Совета).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного университета.

Автореферат разослан<£^^ 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук

\

/ Килеева З.Ш.

Введение

Актуальность. Современная химия стоит на пороге разработки нетрадиционных методов получения фосфорорганических соединений, базирующихся на использовании различных фосфорилирующих реагентов, способных привести к синтезу новых биологически активных соединений. Задача эта актуальна, в связи с тем, что потребность в новых лекарственных и биологически активных веществах возрастает. Остается важным и актуальным вопрос о поиске мягких фосфорилирующих агентов, причем желательно так смоделировать процесс, чтобы он протекал в мягких условиях в средах, приближенных к живым организмам. Использование наноструктур в биологических целях - одно из перспективнейших направлений развития химии физиологически активных веществ. В этой связи очень интересным и перспективным представляется новое направление - фосфорилирование фуллеренов. Перспективным и в то же время мало изученным является использование фосфорилнитрилоксида и продуктов его циклизации для молекулярного дизайна новых РД-гетероциклических структур Все это обуславливает актальность настоящего исследования.

Цель работы. Настоящая работа посвящена изучению реакций нитрозировання фосфорилацетальдегидов и разработке методов генерирования метафосфата с целью фосфорилирования органических субстратов, а также синтез новых типов гетероциклических структур на основе . реакций [3+2]-циклоприсоединения фосфорилнитрилоксидов к системам с кратными связями, в том числе и к фуллеренам.

Научная новизна. Впервые созданы мягкие условия генерирования метафосфата при реакции нитрозировання фосфорилацетальдегидов и осуществлено фосфорилирование метафосфатом т эку соединений с подвижным атомом водорода.

Впервые получены продукты фосфорилирования бакминстерфуллерена диизопропоксифосфорилнитрилоксидом.

Изучены реакции диизопропоксифосфорилхлороксима и его фосфорилнитрилоксида с Р-нуклеофильными реагентами. Показано, что реакция протекает через образование соединений с Р-С-Р фрагментом.

Осуществлена реакция [3+2]-циклоприсоединения фосфорилнитрилоксида к 1,2,3-диазафосфолену, приводящая к Р,К,0-бициклическому соединению, которое предположительно может использоваться в качестве аналога нового игибитора переноса Са2\

На основе фосфорилированных изоксазолов предложен новый способ получения нитрилов, кетоиминов и эфиров алкилфосфоновых кислот, заключающийся в подборе нуклеофильных реагентов либо реагентов Гриньяра в зависимости от заместителей в цикле изоксазолов

Практическая значимость. Разработана удобная и доступная методика генерирования метафосфата в мягких условиях и фосфорилирования с его помощью соединений с подвижным атомом водорода. Разработанные методы синтеза могут быть использованы в лабораторной практике для синтеза новых элементоорганических соединений, в том числе и для получения трудно доступных фосфорилированных фуллеренов.

Апробация. Результаты работы докладывались и обсуждались на Х11-ой международной конференции по химии фосфора (г.Тулуза,1992г.), III Всероссийской студенческой конференции (г.Екатеринбург, 1993г.), Молодежном коллоквиуме им.А.Е.Арбузова по химии фосфорорганических соединений (Санкт-Петербург, 1992г.), итоговой научной конференции КНЦ РАН (г.Казань, 1997г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе тезисы 6 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, включая 2 таблицы, 2 рисунка и библиографию из 106 литературных ссылок. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы К каждой главе, с целью удобства ознакомления с материалом прелагаются литературные справки, после которых следует обсуждение собственных результатов. Первая глава посвящена изучению методов генерирования метафосфата в мягких условиях. Вторая глава состоит из трех подглав, объединенных обшей идеей - "нитрилоксидной" статегией синтеза молекул, обладающих биологической активностью. И третья глава посвящена изучению свойств фосфорилированных изоксазолов. Экспериментальная часть вынесена в конце обсуждения собственных результатов. Спектры включены в диссертацию по ходу обсуждения.

1. Генерирование метафосфата в реакциях нитрозирования фосфорилацетальдегидов.

Реакция нитрозирования дигидроксифосфорилхлорацетальдегидов интересна в плане синтеза нового типа молекул, способных генерировать метафосфат. Известно, что он является фосфорилирующим реагентом в реакциях фосфорилирования в живых организмах. В лабораторной практике метафосфат получали исключительно в жестких условиях, например, при пиролизе, термолизе, фоторазложении фосфорорганических соединений.

Недавно нашими исследованиями было установлено, что при нитрозировании (дигидроксифосфорил)хлоральдегида, то есть когда в фосфорильном фрагменте присутствуют гидроксильные группы, наблюдается расщепление связи Р-С молекулы и образование монооксима хлорглиоксаля и мономера метафосфата, выделенного в виде полимера.

N0

(НОЬР—СН-СНО 0 С1

I

(НОЬР-С-СНО О С1

2 » СНО—С—С1 -[НРОзЗ II

ыон

В разработанной нами методике монооксим хлорглиоксаля также был выделен в ндивидуальном виде и охарактеризован спектрально. В спектре ЯМР !Н монооксима хлорглиоксаля ДМСО-с^ имеется слабопольный сигнал, относящийся к протону оксимной группы (513,6 м.д.) и игнал протона альдегидной группы (5 9,45). Кроме того, особое внимание мы уделили изучению гой реакциии с целью подтверждения образования метафосфата и его идентификации, [редположение об образовании метафосфата было сделано исходя из анализа возможного [еханизма протекания данной реакции. Предполагалось, что наблюдаемая фрагментация нициируется кислотами и заключается в протонировании килорода нитрозогруппы в интермедиате последующим расщеплением связи С-Р.

Поскольку известно, что мономер метафосфата является фосфорилирукяцим агентом в швых организмах, нами предлагается способ генерирования мономера метафосфата в мягких словиях, приближенных к средам в живых организмах . Первоначальным вариантом генерирования 1егафосфата был распад нитрозофосфорилальдегида, полученного в реакции нитрозирования циизопропоксифосфорил)хлорацетальдегида в водноорганических средах (ССЬ, бензол).

(HOfcP—СНСНО

I

О С1

(НО)тРС=С

ОС1

NO (NaNCb в водн.р-ре)

,он \

н

N0

(НО),Р—С—сно II I О С1

Н--0)

.р-м:—сн

Н-О^П I II О CI о

(4-).

он

нор:

о J

С1—с—сно

NOH

Дихлорангидрид р-этоксивинилфосфоновой кислоты в растворе (ССЦ, СбНб) хлорировали »квимольным количеством хлора, после чего растворитель вакуумировали, остаток выливали на лед. Затем к полученному таким образом (дигидроксифосфорил)хлорацетальдегиду in situ приливали избыток соляной кислоты и прикапывали водный раствор NaNOi. В результате получали осадок монооксим хлорглиоксаля.

-О

N0

I Н

(Н0)2р—с—сно — II I О С1

■ HO=N I

(НО)2Р—с—сно II I О С1

-н

сно—с—С1+

II

NOH

Р=0

I

LOH -I

Кроме того, из фильтрата при удалении растворителя всегда выделялись два продукта реакции. Один из которых по данным элементного анализа представлял собой полиметафосфат в

б

виде белых кристаллов с т.пл. 228 °С не растворимых ни в воде, ни в органических растворителях. Второй продукт - белое кристаллическое вещество с т.пл.59-60 °С, по данным ЯМР "Р и :Н, ИК спектроскопии его можно отнести к а-хлор-р-этоксивинилфосфоновой кислоте.

Аналогичные результаты, а именно выделение монооксима хлорглиоксаля и а-хлор-ß-этоксивикилфосфоновой кислоты, были получены и при проведении нитрозирования в органическом растворителе. Образование фосфорилированных производных органического субстрата являлось бы доказательством генерирования высокоактивного метафосфата. С этой целью для подтверждения образования метафосфата в результате реакции нитрозирования и использования его как фосфорилирующего реагента, нами были подобраны условия, позволившие проводить данную реакцию в среде какого-либо спирта, который бы одновременно являлся и растворителем и фосфорилируемым субстратом. Так как все стадии реакции проводились методом "синтеза в одном горшке", каждая стадия процесса подвергалась нами детальному спектральному исследованию.

Первая стадия - хлорирование дихлорангидрида проводилась в неполярном органическом раствсрителе при температуре не выше комнатноч. Без выделения продукта хлорирования проводили гидролиз эквимольным количеством воды с целью перехода от эфиров фосфоновой кислоты к фосфоновой кислоте и введения альдегидной группы в ß-положение к атому фосфора. Мы показали, что гидролиз необходимо проводить при пониженной температуре 10-20°) и осторожном, медленном прикапывании воды. Гидролиз протекал до конца при дополнительной обработке реакционной смеси 9% раствором HCl либо разложении 9% раствором HCl.

CI2PCH2=CHOC2H5 ci;'cci;» Cl2PCH-CHOC2Hs *-С12РС=СНОС2Н5 j! II I I "HU II |

о ОС1 С1 ОС1

Н20,,

н20| 9%иа'

9%НС1

он _

(НО)2РС=< (НО)2Р~СНСНО-»-(НО)2Р-С=СНОС2Н3

1 U III III

ОС] Н о С1 о о

Известно, что Р-фосфорил-а-хлорацетальдегиды существуют в двух таутомерных формах -енольной и альдегидной. Нитрозирование енольной формы невозможно (отсутствует атом водорода у а-атома углерода). В то же время, протекание реакции до конца возможно за счет исчерпывающего нитрозирования альдегидной формы.

Третья . стадия генерирования метафосфата - нитрозирование дигидрофосфорилхлорацетальдегида, где использовался в качестве нитрозирующего агента -хлористый нлтрозил. Достоинствами этого реагента в данном случае является во-первых,

возможность проведения реакции в очень мягких условиях (0°), во-вторых, легкость удаления избытка NOCI из реакционной среды.

NOCI

(НО)2Р-СН-СНО ♦ ROH О CI

-15°С

ROP(OH)2 О

CICCHO

II

NOH

Кроме того, в результате поиска оптимальных условий проведения реакции удалось провести параллельно синтез нитрозила и стадию проведения реакции нитрозирования . Для этого хлористый нитрозил вводился в реакцию постепенно, по мере его получения, а не одномоментно. Медленное введение нитрозирующего агента позволяет направить реакцию в сторону образования продуктов фосфорилирования субстрата с образованием моноэфира фосфорной кислоты, при этом процесс полимеризации может быть сведен к минимуму или исключен, о чем свидетельствует единственный сигнал в ЛМР 31Р, соответствующий фосфорной кислоте. При быстром введении в реакционную смесь хлористого нитрозила в спектре ЯМР 3,Р наблюдается сигнал полиметафосфата 5-21,2 м.д.

Несомненным преимуществом разработанной методики является использование спирта в качестве фосфорилируемого реагента и в качестве растворителя данной реакции одновременно.

Мы предполагали, что после нитрозирования дигидроксифосфорил-хлорацетальдегида, происходит фрагментация нитрозо-соединия до метафосфата и хлороксима. Метафосфат образует моноэфир фосфорной кислоты, что и фиксируется в спектрах ЯМР 31Р. в которых наблюдается сигналы с хим. сдвигом 0,8 м.д, и в спектрах ЯМР 'Н, в которых имеются сигналы протонов алкильных групп, отличающиеся от сигналов в спектрах ПМР спиртов. В спектре ПМР присутствуют сигналы 8 9,45 м.д. монооксима хлорглиоксаля.

(HO)2P—СН—СНО II I О С1

N0

(NOCIBROH)

NO I

(Н0)2Р—С—СНО II I О С1

Г 0 1 и

II Р—он II

II L 0 J

+ С1-

-С—СНО + н

II

NOH

(НО)2Р—с=снон II I о С1

ROP(OH)2

о

ROP(OH)2

о

-ROPC "Ва Щ20

о

R=CH3, i-Pr, PhCH2

Выделение в индивидуальном виде устойчивых производных фосфорной кислоты, является надежным критерием ее образования и подтвердило бы фосфорилирование метафосфатом спиртов. Как известно, одним из способов идентификации фосфорных кислот является их солеобразование, в частности образование бариевых солей.

ЮР(ОН)2

о

Ва(0Щ^°> [К0Р02]-2 Ва+2пН20 О

Так были получены и идентифицированы бариевые соли образующихся фосфорных кислот - белые, кристаллические, порошкообразные вещества, почти не растворимые в органических растворителях и весьма труднорастворимые в воде. В связи с чем удалось получить спектры ЯМР 31Р только для растворов в дейтерированной воде бариевых солей метилового и изопропилового эфира фосфорных кислот. На основании данных элементного анализа и ИК-спекгров индивидуальных бариевых солей им приписана структура кристаллогидратов. Кроме того, был осуществлен обратный переход бариевых солей действием эквимольного количества серной кислоты до фосфорных кислот, что подтверждалось спектрами ЯМР 31Р.

В виду того, что Ва-соли малорастворимы и в связи с этим возникают трудности с получением спектральных характеристик в растворах, осуществлена идентификация образующихся в результате фрагментации продуктов нитро ¡ирования фосфорилаце'. альдегидов фосфорных .;ислот в виде их аммониевых солей. Такие соли лучше растворимы в органических растворителях (СС1<, БМБСМб), что позволяет охарактеризовать их более полно с помощью методов ЯМР спектроскопии, установив тем самым полную структуру, а не только элементный состав.

<.НО)2Р—С11-СПО О С1

N0

(N001 в ЮН) аЮ)гР—С=СНОН О ¿1

N0

(НО)2Р—С-СНО II I О С1

Г О 1 II

II 1- о -1

+ С1—с—сно + II

шн

^ ОЙН^-Ви

н

ТОР.

ЧэйнГо

Я-СН3,1-Рг.Р11СН2

С этой целью в реакцию китрозирования, проводимой в изопропиловом спирте, в качестве основания вводился трет-бутиламин. За ходом реакции следили по изменению рН. Это позволило выделить трет-бутиламмоний алкоксифосфат двумя способами: осаждением из реакционной смеси ацетоном и извлечением кристаллов с фильтра Шомберлена в виде кристаллов с т.пл.168-171 °С структура подтверждена спектрами ЯМР 31Р и ПМР ]Н. .

В реакции, проводимой в бензиловом спирте были использованы морфолин и трет-бутиламин были получены бис(морфолннаммоний)6ензилфосфат с т.пл. 80-82°С и

бис(третбутиламмоний)бензилфосфат, выделенный в в виде кристаллов с т. пл. 243 °С. Структура подтверждена методами ЯМР 3IP, 'Н и 1ЭС.

С целью подтверждения расщепления Р-С связи в результате фрагментации нитрозосоединения, ведущего к образованию метафосфата, в качестве соединения сравнения была получена аммониевая соль от а-хлор-р-дигидроксифосфорилальдегид, т.пл. и спектральные характеристики которой существенно отличаются от аммониевых солей эфиров фосфорных кислот.

(НО^Р—СН-СНО t-BuH3NO

Д L t-BuNH^ >-СН-СНО

° C1 t-BuH3NO|j ¿,

Таким образом осуществление фосфорилирования спиртов до фосфатов однозначно доказывает образование метафосфата, образующегося в процессе нитрозирования диизопропоксифосфорилацетальдегида, и возможность использования данной реакции как метода генерирования метафосфата. Вариация условий проведения реакций и контроль за ходом реакций на каждом этапе спектральными методами (ЯМР) позволили провести оптимизацию синтеза. В результате этого удалось разработать простую и доступную методику генерирования метафосфата с одновременным проведением реакции фосфорилирования спиртов, которую можно рекомендовать для других соединений с подвижным атомом водорода.

Таким образом, предложена реакция нитрозирования фосфорил-ацетхлоральдегида, который является источником мономера метафосфата, образующегося в мягких условиях и являющегося фосфорилирующим агентом в реакциях фосфорилирования, протекающих в условиях, близких к средам в живых организмах.

2. Непрямое фосфорилнрование фосфорилнитрилоксидом

Наиболее общим способом введения нитрилоксидов в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения является генерация этих диполярных соединений in situ из соответствующих галогеноксимов в присутствии избытка диполярофила:

Hal R

№N-011 N^r|> R-C=NW Vbv

-NEt3HCl \

В данной работе дальнейшее изучение свойств фосфорилнитрилоксидов - использование его как фосфорилирующего агента - рассмотрено на примере (диизопропоксифосфорил)нитрилоксида. Показано, что снижение температуры до 0° С сильно замедляет процесс димеризации и полимеризации нитрилоксида, что позволяет его использовать в качестве фосфорилирующего реагента.

2.1. Взаимодействие фосфорилнитрилоксидов ' с фосфорсодержащими нуклеофильными реагентами.

В плане изучения реакционной способности фосфорилированных галогеноксимов, исследовано их взаимодействие с нуклеофилами. Оно может протекать по трем реакционным центрам: С-1112, и атому фосфора. Фосфорилированные галогеноксимы являются удобными Объектами для получения соединений со связями С-Р-С, которые являются потенциальными биологическиактивными веществами.

С этой целью исследовано взаимодействие фосфорилированных галогеноксимов с Р-нуклеофилами (Н^Яг, НОРЯ2, №ОРИ2, РЬ3Р, НРРЬ2, МеРРЬ2). Взаимодествие Р-нуклеофилов ожидалось по связи С-Н10 оксима с замещением атома галогена и образованием фрагмента Р-С-Р.

Были осуществлены реакции фосфорилхлороксима с диалкилфосфитами в присутствии триэтиламина, с натрий диалкилфосфитами, а также в тройной смеси: хлороксим -диалкилхлорфосфит - металлический натрий. При использовании натрий диалкилфосфита был применен катализатор межфазного переноса - трет-бутиламмоьий борат. Однако во всех перечисленных случаях реакции протекали с образованием сложной, трудноразделяемой смеси продуктов. В спектрах ЯМР 31Р наблюдалось по 7-8 сигналов.

Более определенные результаты были получены при введении в реакцию с хлороксимами фосфинов. Известно образование Р-С связи в реакциях солеобразования а-галогеноксимов с трифенилфосфином. Так при взаимодействии фосфорилгалогеноксима с эквимольным количеством трифенилфосфина выпадает соль - хлоргидрат трифенилфосфина, которая была выделена на хроматографической колонке.

(ЯОЬРС-С! РИзР -»- (но)2Р-С^Ы*-0 + Р1ТзР+НС1"

СМОН О

В данном случае трифенилфосфин выступает как основание и дегидрохлорирует хлороксим.

Фосфины с Р-Н связью в этой реакции были более интересны потому, что в присутствии акцепторов хлористого водорода они, как доноры подвижного атома водорода, могли бы приводить к образованию еще одной связи Р-С в ожидаемом продукте реакции.

(ШЭЪР—С—С1 + РЬ2РН ' ком">- реакция не идет II II О КОН

0Ю)2РС=К+ РЬРН — 0Ю)2РСМ ♦ ^одукт" н 4 \\ || окисления РЬРН

О о

и

Цифенилфосфин при комнатной температуре не взаимодействует с фосфорилхлороксимом. Однако в присутствии триэтиламина происходит отрыв хлористого водорода от хлороксима и последующее экисление дифенилфосфина нитрилоксидом. В этой реакции идентифицированы эфиры цианфосфоновой кислоты и продукты окисления и диспропорционирования дифенилфосфина. В ИК :пет-ре нитрозила есть полоса 1270см"'(Р=0), можно также отметить полосы поглощения 1020 (Р-Э-С), 1380 (СН3 ),1460, 2280(С=М).

Известно, что фосфиды металлов могут бьгть использованы для создания связей Р-С. По аналогии с этим была проведена реакция диизопропоксифосфорилхлороксима и дифенилфосфида тития. При добавлении раствора оксима в эфире дифосфида лития сразу же выпадал белый осадок шорида лития, который был отфильтрован. Из фильтрата выделяли белое кристаллическое зещество с т. пл. 163 ° С, которое на основании спектров ЯМР 'Н и 31Р было идентифицировано как цифенилфосфоновая кислота.

(Ж})2Р—С—С1 + 1дРРЬ2-(ЯО)2Р—С—РР112-»- (ТЮ)2РС=К + НОРРЬ2

о ион о ион о о

В спектрах ЯМР 31Р реакционной смеси после отделения кислоты, имелся интенсивный сигнал ; хим.сдвигом 6р -24 м.д., который был отнесен к изопропиловому эфиру цианфосфоновой кислоты.

Таким образом, в случае реакции с фосфидом лития, как и случае дифенилфосфина в присутствии гриэтиламина, происходит восстановление оксима до цианфосфонового эфира. Эфир цианфосфоновой кислоты был выделен в чистом виде перегонкой в глубоком вакууме в виде вязкой зесцветной жидкости с т. кип. 83 °С, в спектре ПМР которой имелись сигналы 1,35 д., 4,6 м., в 1ПС-зпектрах наблюдались полосы поглощения фосфорильной (1230 см"1) и циано- (2255 см'1) групп. В зезультате проведенной нами реакции хлороксима с дифенилфосфидом лития были выделены эфир дианфосфоновой кислоты и продукты диспропорционирования дифенилфосфоновой кислоты.

Представляло интерес сравнить пути распада оксимов в условиях перегруппировки Бекмана тервого и второго рода, называемой фрагментацией по Бекману. В работах Бруера также иблюдалось расщепление Р-С связи оксима димегилбензоилфосфоната до бензонитрила и мметилфосфорной кислоты. Предложен механизм образования этих продуктов, включающий формирование внутримолекулярной водородной связи в исходной молекуле, что облегчает 1уклеофильную атаку фосфора оксимным кислородом и приводит к четырехчленному циклическому интермедиату, который затем распадается на продукты реакции.

ОМе

МеО ОН О

\ /

Р(1—С—р^-ОМе РЛ_с-_р_ОМе -„ рьсм + (МвО)2РОН

V/

н

Кислотной фрагментации при комнатной температуре подвержены только Е-изомеры оксима. Но следует отметить, что при определенных условиях протекания реакции Z-изoмepы изомеризуются в Е. Ранее было показано, что диизопропоксифосфорилхлороксим существует в форме Е-изомера. Следовательно, продукт присоединения дифенилфосфида лития к фосфорилхлороксиму также должен иметь форму Е-изомера.

(ДОМР—С—РРЬ2 (110)2Р—С—С1

п\\ II II II

О N. О N.

ОН ОН

Мы можем предположить, что рассматриваемая реакция проходит через согласованное расщепление фосфиновой Р-С и N-0 связей, включающие образование четырехчленного циклического цвитгерионного интермедиата, который образуется в процессе нуклеофильной атаки фосфора атомом кислорода оксимной группы, который затем распадается на нитрилфосфоновой кислоты и оксид дифенилфосфина.

(Ю)2Р-С-РРЬ2 -»- (ЯОЬР-С-тРРЬг -(М)2Р—С=М- Н(0)РРЬ2

II (I Г\Н и

О о ыгон о

О—н

Е-изомер

Таким образом, в результате проведенных исследований мы пришли к выводу, что в процессе реакции хлороксима с дифенилфосфидом лития происходит первоначальное образование Р-С связи с последующей фрагментацией по Бекману.

2.2. Фосфорилнитрилоксид в реакциях диполярного циклоприсоединения с фуллереном.

Известно, что фуллерены легко вступают в реакции циклоприсоединения с различными диполярофильными реагентами, приводя к образованию аддуктов, имеющих метанофуллереновую или фуллероидную структуру. Известно лишь четыре представителя фосфорилированных производных фуллерена.

Нами предложено использовать в реакции с фуллереном фосфорилированные нитрилоксиды, которые являются хорошими диполярофилами в реакциях [3+2]-циклообразования. Для органических нитридоксидов показано, что с фуллереном они образуют изоксазолиновые производные за счет их моно-[3+2]-циклоприсоединения по 6,6-двойной связи фуллерена. Представляло интерес изучить влияние фосфорного фрагмента на регионаправленность этого взаимодействия.

Реакции фуллерена с избытком (диизопропоксифосфорил)нитрилоксида проводилась в толуоле при -20°С с последующим повышением температуры до комнатной.

ё

Анализ реакционной смеси методом ВЭЖХ показал, что после трехчасового перемешивания реагентов при -20°С образуется три продукта реакции, относительное содержание которых в реакционной смеси с течением времени меняется. Эти , продукты отделялись от не прореагировавшего фуллерена и разделялись методом колоночной хроматографии на силикагеле. В результате были выделены три порошкообразных вещества, первый из которых имел темно-коричневый, а два других - оранжево-коричневый цвет.

о о о

0-РгО)2Р; (1-РЮ)зР' N {¡-РгО),Р. к

\ с" "О " С' о 0

_ ...--, \_■' _•■' ^РСОРг-»,

■*гО ,7 '.

.с. о

(¡-рюы*

о 2

3

По данным элементного анализа первое вещество является продуктом моно-присоединения фосфорилированного нитрилоксида к фуллерену, В его спектре ЯМР МР наблюдается один сигнал с 6 -0.98 м.д, соответствующий фосфорилированным изоксазолам. В ИК-спектре имеются полосы поглощения фуллерена V 526 см"', уР-0 1262 см'1, ур.ос 998 см"', 1586 см'1 Области поглощения двух последних групп согласуются с положением полос поглощения аналогичных фрагментов в ИК спектрах дизамещенных 4-(диизопропоксифосфорил)-2-окса-3-азабицикло(3.1.0)гекса-3-енах . ПМР спектры этого соединения также характерны для фосфорилзамещенных изоксазолинов. При этом наблюдается неэквивалентность изопропильных групп при атоме фосфора.

Наиболее важная информация о строении молекул этого вещества получена методом "С ЯМР спектроскопии, которая позволяет решить вопрос о регионаправленности присоединения. Спектр ЯМР "С моноаддукта согласуется с С5 симметрией молекулы. В области ер2 сигналов фуллерена содержится 28 сигналов, два из которых имеют интенсивность равную 1, два с интенсивностью 4 и 24 линии с интенсивностью 2. Кроме того, в спектре имеются две линии с интенсивностью 1, соответствующие Бр"'-атомам полиэдрического фрагмента с 6 124.71 и 104.14 м.д, первый из которых относится к углероду С4, а второй - к С5. В спектрах ЯМР "С циклоадцуктов органических нитрилоксидов с фуллереном, для которых установлена изоксазолиновая структура, сигналы Бр3-атомов фуллеренового фрагмента наблюдались в области от 75 до 110 м.д . Смещение

соответствующих сигналов в спектре выделенного нами соединения в область слабых полей, возможно связано с электроноакцепторным влиянием фосфорильного фрагмента. Такое положение сигналов наблюдалось ранее для продукта взаимодействия Сбо с диазометаном. Последний может служить моделью 6,6-несимметричного циклоприсоединения по двойной связи фуллерена. Обращает на себя внимание отсутствие расщепления сигналов атомов углерода фуллерена от ядра атома фосфора. Скорее всего это связано с малыми величинами 21РС и 31рс, которые трудно определить . Кроме сиглалов фуллеренового фрагмента, в спектре ЯМР 13С соединения 1 наблюдается также дублет с £ 149 м.д. и '^к- 214 Гц, относящийся к углероду С=К связи гетероцикла, характерный для фосфорилзамещенных изоксазолинов.

Таким образом, данные спектров ЯМР 13С свидетельствуют о том, что соединение 1, полученное в результате взаимодействия фуллерена с фосфорилированным нитрилоксидом представляет собой моноаддукг по 6,6-двойной связи фуллерена. Данный вывод подтверждается также наблюдаемым УФ спектром соединения 1. В спектре кроме типичных полос поглощения фуллерена имеются гибсохромно сдвинутые полосы по сравнению с фуллереновыми полосами при 424 нм и 458 нм. Наличие полосы 424 нм характерно для структур с нераскрытыми 6,6-циклами .Структура аддукта (1) аналогична структурам моно-адцуктов органических нитрилоксидов с фуллереном .

Как отмечалось выше, в реакции фуллерена с нитрилоксидом были выделены еще два продукта реакции (2) и (3). Данные их элементного анализа свидетельствуют о присоединении к фуллерену двух молекул фосфорилиро-ванного нитрилоксида. В ИК спектрах соединений (2) и (3) присутствуют те же полосы поглощения, что и в спектре соединения (1), однако интенсивности этих полос отличаются от интенсивности полос для (1). Так полоса 526 см"1, характеризующая фуллереновый фрагмент в спектрах соединений (2) и(3), имеет намного меньшую интенсивность, чем в спектре соединения (1), что, вероятно, связано с присоединением к фуллерену большего числа функциональных групп. В спектрах ЯМР 31Р соединений (2) и (3) наблюдается по нескольку сигналов, так в спектре соединения (2) - 4 сигнала (с относительной интенсивностью 22:20:3:2), а в спектре (3) - три сигнала (10:1:1). Исходя из строения фуллерена, теоретически возможно образование восьми региоизомеров диаддуктов: трех цис-, четырех транс- и одного экваториального изомера, в зависимости от того, в какой полусфере происходит присоединение второго заместителя . Ранее семь изомеров диаддукта были выделены в реакции Сбо с диэтилброммалонатом, которые были охарактеризованы как продукты присоединения исключительно по 6,6-двойной связи фуллерена . При этом отмечалось, что вероятность образования цис-изомера очень мала, и он не был зафиксирован в реакционной смеси. Изомеры разделялись хроматографически на колонке и было установлено, что в начале отделяются транс-

зомеры, затем экваториальный и цис-изомеры, что находилось в соответствии с дипольными юментами этих молекул . Такой порядок выхода изомеров отмечался также при разделении на олонке смеси четырех транс- и одного экваториального изомера диадцукта Сбо[0504(1-Ьиру)2]2 Сопоставляя порядок выхода при хроматографии продуктов изучаемой нами реакции с итературным и исходя из количества и соотношения интенсивностей сигналов в их спектрах ЯМР 'р можно предположить, что продукт (2) представляет собой смесь четырех транс-изомеров иаддукта фосфорилзамещенного нитрилоксида к фуллерену, а продукт (3) - смесь экваториального и ;вух цис-изомеров. То что продукты (2) и (3) являются хроматографически неразделяемыми месями изомеров, подтверждается данными ЯМР 'Н и ЯМР 13С. Так в спектрах ЯМР 'Н соединение 2) и (3) в областях, соответствующих протонам метальных и метановых групп в заместителях при томах фосфора, наблюдаются широкие сигналы, а в ЯМР 13С спектрах - три группы линий. Первые [ве относятся к углеродам фосфорильного радикала и третий (105-150 м.д.) к фуллереновому зрагменту и углеродам изоксазолинового кольца. УФ спектры аддуктов (2) и (3) содержат те же га.осы поглощения, что и ~пектр соединения (1), нч они сильно уширены и гипсохромно сдвинуты, [то характерно для дизамещенных производных фуллерена.

Таким образом в реакции циклоприсоединения диизопропокси-фосфорилнитрилоксида к ¡акминстерфуллерену были выделены продукты моно и диприсоединения.

2.3. Реакции 13+2]-циклоприсоединения фосфорилнитрилоксида по Р=С двойной связи.

Соединения с пятичленными фосфорсодержащими гетероциклами проявляют определенные отологические свойства, например, диэтил-4-(1,2,3-диазафосфол-5-ил)бензилфосфат. Исследование :ктивности данного соединения показало, что он является аналогом нового ингибитора переноса 1!а2* через биологические мембраны диэтил-4-(2-бензотиазолил)бензилфосфоната (фостедила). Этим ;бьясняется наш интерес синтезировать аналоги фостедила посредством [3+2]-циклоприсоединения с молекуле диизопропоксифосфорилхлороксима.

С этой целью нами была исследована реакция [3+2]-циклоприсоединения шизопропоксифосфорилнитрилоксида к 2-метил-5-фенил-1,2,3,-диазафосфолу. В молекуле шазафосфола имеется две пары кратных связей, и соответственно возможно протекание [3+2]-1Иклоприсоединения по двум направлениям - с участием N=0 и Р=С связей. Фосфорилнитрилоксид толучали при -60°С добавляя раствор хлороксима в абсолютном толуоле к раствору триэтиламина также в абсолютном толуоле, затем, быстро отфильтровав солянокислый триэтиламин, к юлученному раствору добавляли раствор диазафосфола.

16 Ме

N=0'

(ьРЮЬР-с^м-о + ^ \ О Ме Р

Меч /-Н /Ме N С \ / Р—СН

с/ С-Р(>-Рг0)2

После удаления растворителя, было получено вещество в виде вязкой неперегоняющейся жидкости желтоватого цвета, кристаллизующейся при стоянии. Выделенный продукт имел в спектрах ЯМР 31Р, 'Н и "С характернистики соотвествующие данной структуре. На основании этого можно сделать вывод, что присоединение фосфорилнитрилоксида произошло с учетом поляризованности кратных связей молекул диизопропоксифосфорил-нитрилоксида и 2,5-диметил-1,2,3-диазафосфолена. Полученное нами бициклическое соединение может существовать в виде трех таутомерных форм (А,Б,В),- обусловленных миграцией протона по трем центрам - двум атомам азота и узловому атому углерода. Однако в спектрах ЯМР на ядрах атомов фосфора, углерода и водорода этого вещества наблюдается усредненная картина.

Мс

Л Г ^

О \г-Р0-РгО)2

Ин й

\ / _

Р-СН

Ме, >Ш Ме

V V

= ЧР-с"

^ о

Таким образом, в результате [3+2]-циклоприсоединения

диизопропоксифосфорилнитрилоксида к 2,5-диметил-1,2,3-диазафосфолену был получен бисгетероцикл - 4-диизопропоксифосфорил-6,8-диметил-1,2,3,7,8-фосфаоксотриазабицикло[3.3,0]-окта-3,5-диен, существующий в виде трех таутомерных форм.

3. 3-(Диалкоксифосфорил)-замещенные изоксазолы в реакциях с нуклеофильными реагентами

Благодаря интенсивной разработке "нитрилоксидной" технологии фосфорилированные изоксазолы являются доступным и эффективным средством построения углеродного скелета органических соединений различных классов, являющихся аналогами природных соединений, включая витамины, антибиотики, противоопухолевые вещества. Ранее в нашей лаборатории был разработан удобный препаративный метод синтеза 3-(диалкоксифосфорил)замещенных изоксазолов и изоксазолинов реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения фосфорил-нитрилоксидов к соединениям с кратными углерод-углеродными связями. Известно, что легкость раскрытия изоксазолинового цикла, например, под действием оснований, а также характер продуктов реакций

[висят от наличия и расположения заместителей в ядре В наибольшей степени действию :нований подвержены изоксазолы, не содержащие заместителя в положении 3. Известно также, что 1алкоксифосфорилпиридины в условиях кислого гидролиза легко превращаются в ютветствующие пиридилфосфоновые кислоты. Учитывая сказанное выше, мы провели кислый щролиз 5-фенил-3-(диизопропоксифосфорил)изоксазола кипячением в 2 н. водном растворе юристого водорода . При этом вместо ожидаемой изоксазолил-3-фосфоновой кислоты с выходом >% были выделены бензилацетонитрил и неидентифицируемая смесь фосфорсодержащих веществ.

О

(¡-СзН70)2Рч О

НС1/Н;0

PhCCH2CN

Варьирование условий гидролиза (рН, растворитель, температура, продолжительность), также к и гидролиз в щелочной среде (кипячение в водно-этанольном растворе бикарбоната натрия ) 1иводит к аналогичным результатам, то есть разрыву связи Р-С и раскрытию изоксазольного цикла го обстоятельство позволяет предположить, что исследуемая реакция протекает по типу еобратимого депротонирования" у атома 3С, как это имеет место в случае малоустойчивых к йствию нуклеофилов незамещенных в положении 3 изоксазолов. Однако в данном случае юисходит отщепление диизопропокси-фосфорильного заместителя с последующим раскрытием 1кла по связи N-0 с образованием в переходном состоянии цианоенольного аниона

N11!

V

N

М=С^\ РЬ"

-V

О ^

ней денти фи ци руемая смесь веществ

СР

О

II

РЬССЦСМ

Отмеченная лабильность связи Р-С в молекулах 3-изоксазолов позволила предположить, что следние могут быть использованы, помимо синтеза функциональных соединений с открытой пью, также в качестве фосфорилирующих агентов в реакциях с нуклеофилами. Однако наши пытки провести реакции изоксазола с различными соединениями,содержащими 0-, N. клеофильные центры (алкоголяты, первичные и вторичные амины, замещенные гидразины, 4-^ещенный и незамещенный тиосемикарбазид, а также гиомочевина) неизменно завершались лучением бензонитрила и неидентифицируемой смеси веществ. Следует отметить, что в этом

случае, а также при проведении гидролиза в щелочной среде выход бензоилацетонитрш существенно ниже и реакционная смесь содержит значительное количество исходного гетероцикл Известно, что в большинстве случаев расщепление 3,5-дизамещенных изоксазолов происходи лишь при действии сильных оснований. Введение в положение 3 гетероцик; диалкоксифосфорильного заместителя снижает его устойчивость, приводя при определеннь: условиях, как показано выше, к раскрытию кольца даже под влиянием слабых оснований, как эт имеет место у ЗН-5-замещенных изоксазолов. Расщепление изоксазолов с помощью реагенте Гриньяра имеет ограниченное применение Учитывая лабильность связи Р-С в молекулг фосфорилизоксазолов, их взаимодействие с реагентами Гриньяра, являющимися С-нуклеофилам: должно было привести к образованию новых более прочных фосфоруглеродных связей. В эте связи нами проведено исследование взаимодействия фосфорилированного изоксазола алкилмагнийгалогенидами, приводящее к получению диизопропиловых эфиров алкилфосфоновь кислот икетоиминов.

(,С3Н70)1 1. AlkMgX ^

\-к 2. Н.О/Н II II

Л -1-»- Alk—P(OC3Hri)2 + HN=CCH2CPh

4QAph Alk

N

А1к=СНз,С2Н5,СзН7,иСзН7,С4Нд Х=Вг,1

Реакция изоксазола с двухкратным избытком метилмагний йодида протекает в мягю условиях, приводя к образованию диизопропилового эфира метилфосфоновой кислоты и 1-фенил-оксо-3-иминобутана с выходом 78%. Однако, как оказалось, уже этилмагний бромид реагирует с : диизопропоксифосфорил-5-фенилизоксазолом лишь на 13% при пятикратном увеличен продолжительности реакции. При переходе к пропилмагний бромиду процесс еще более замедляет! и после 3 суток удалось выделить лишь около 1% кетоимина. С изопропил- и бутилмагнр бромидом реакция не идет. Варьирование условий проведения реакции не привело к получени продукта замещения и из реакционной смеси удавалость выделить лишь исходное соединени Полученные результаты свидетельствуют о том, что определяющим фактором в реакции 5-фенил-(диизопропоксифосфорил)изоксазола с алкилмагний галогенидами являются стерическ! препятствия, создаваемые объемной диизопропоксифосфорильной группой для ата! нуклеофильными реагентами.

При наличий в молекулах фосфорилированных изоксазолов иных, кро» диалкоксифосфорильной группы, функциональных заместителей, содержащих электрофильн!

игры, реакции этих соединений с нуклеофилаии могут протекать и без раскрытия гетероцикла. •ака нуклеофила в этом случае направлена на альтернативный заместитель в цикле.

Реакция 5-бромметил-3-(диизопропоксифосфорил)изоксазола (Я=1-СзН7 Д=СНгВг) с етамидомалоновым эфиром в присутствии этилата натрия протекает по 5-экзо-углеродному атому, затрагивая фосфорильную группу и изоксазольный цикл, с образованием 5-[2',2'-(этоксикарбонил)-2'-К-ацетамидо]этил-3-(диизопропоксифосфорил)изоксазола

° Я

|| II

(¡-сдоър (¡-С3Н7ОЬРч

\-IV СЛ^СЖа

// \ 1!С(СООС2П5): —=-»-

Кх0>~СН2Вг АнсОСНз М^0/ХСН2С(С00С2И5Ъ

МНСОСН,

Строение соединения доказывалось методами ЯМР 3,Р и ЯМР *Н спектроскопии. Данный бис-иещенный изоксазол может быть использован в синтезе аналогов агонистов возбуждающих сх-

[ИНОКИСЛОТ.

Таким образом, на основании проведенного исследования можно констатировать, что 3-¡сфорилированные изоксазолы в зависимости от стоения других заместителей в изоксазоле, рактера нуклеофила и условий реакции реагируют либо с расщеплением гетероцикла, которому 1едшествует разрыв связи Р-С, либо с сохранением гетероциклического ядра, что позволяет юводить избирательную химическую модификацию молекулы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

Впервые предложена удобная и доступная методика генерирования метафосфата в мягких ловиях в средах, близким к живым организмам. На основе разработанной методики были гафосфорилированы соединения с подвижным атомом водорода.

Впервые проведены реакции фосфорилированных нитрилоксидов с Р-нуклеофилами. Предложен :ханизм данной реакции.

Впервые проведено фосфорилирование фуллерена фосфорсодержащим нитрилоксидом. Реакция ютекает как [3+2]-циклоприсоединение. Показано, что в этой реакции образуются продукты моно-диприсоединения. Продукты диприсоединения разделены на две группы структурных изомеров, :рвая - четыре транс-изомера, вторая - один экваториальный и два цис- изомера. Впервые проведена реакция [3+2]-циклоприсоединения фосфорилированного нитрилоксида по =С двойной связи диазафосфолена. Реакция идет с учетом поляризации кратных связей, эразующийся гетероциклический бицикл может существовать в виде трех таутомерный форм.

Изучено поведение фосфорилированного изоксазола, полученного в реакции [3+2]-жлоприсоединения фосфорилнитрилоксида к замещенным этиленам и ацетиленам,' в реакциях с

различными нуклеофилами. Доказано, что происходит отщепление фосфорильного заместителя с последующим раскрытием цикла и выделением функциональнозамещенных нитрилов 6. В результате реакции фосфорнлированного изоксазола с ацетамидо-малоновым эфиром образуется бисзамещенный изоксазол, который может быть использован в синтезе аналогов агонистов возбуждающих а-аминокислот.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Pavlov V.A., Kurdjukov A.I., Aristova N.V., Gorin В.I., Fazleeva F.R. Phosphorylnitrile oxides; Synton Approach to the Synthesis of New Phosphorylated Heterocyclic and Polifimctional Compounds.//XII International Conference on Phosphorus Chemistry (XIIICPC), Toulouse, France, Abstracts, 1992, P.1-20.

2. Pavlov V.A., Kurdjukov A.I., Aristova N V., Gorin B.I., Moskva V.V., Fazleeva F.R. Phosphorylnitrile oxides; Synton Approach to the Synthesis of New Phosphorylated Heterocyclic and Polifimctional Compounds.//Phosph.,Sulfur and Silicon, 1993,Vol.77, P.154.

3.Перминов A.E., Фазлеева Ф P.,Аристова H.B., Павлов В.А .Новый подход к генерированию метафосфатов./ЯП Всероссийская конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии",Екатеринбург, 1993, С.91

4.Павлов В.А., Курдюков А.И., Горин А.И., Сагитова Ф.Р.,Аристова Н.В., Дейко Л И., Москва В В., Фосфорилнитрилоксиды V. 3-иалкоксифосфорил)- замещенные изаксазолы и изыксозолины в реакциях с нуклеофильными реагентами. ХГС.1994, N6, С.821-828.

5. Курдюков А.И.,Фазлеева Ф.Р..Павлов В.А.., Горин Б.И, Некоторые превращения фосфорилированных функциональнозамещенных изоксазолов и изоксазолинов // Молодежный колоквиум им.А.Е.Арбузова по химии фосфорорганических соединений, Санкт-Петербург, 1992.

6. Pavlov V. A., Sagitova F.R, Moskva V. V., A new approach to producing metaphosphates and phosphorylating in mild conditions.// 34th IUPAC Congress, August 1997, Geeneva, Switserland.

7.0.G.Sinyashin, I P Romanova, F.R.Sagitova, I.A.Arakelyan, V.A.Pavlov, V.I.Kovalenko, Yu.V.Badeev, N.M.Azancheev. "The functionalization of bakminsterfulleren СбоЬу 1,3-dipoles organophosphorus reagents".// 3,h International workshop (IWPAC-1997), 30.06-4.07.1997, Санкт-Петербург.

8. Романова И.П.,Сагитова Ф.Р., Бадеев Ю В, Павлов В.А., Синяшин О.Г.// Диполярное циклоприсоединение фосфорилзамещенных нитрилов к бакмистерфуллерену"// Молодежный симпозиум по химии фосфорорганических соединений , 2-4 июля 1997г.

9. O.G.Sinyashin, I.P.Romanova, F.R.Sagitova, V.A.Pavlov, V.I.Kovalenko, Yu.V.Badeev, N.M.Azancheev, A.V.Chernova, I.I.Vandyukova. "Cycloaddition of Phosphorylnitrile Oxide to Cr,i".// Tetrahedron - in

press.