С-Фосфорилированные оксимы и их изоэлектронные аналоги тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

/ V - ¿-V

Казанский государственный технологический университет

1**""7 м// ,0.93 г., »ЩНа

М*. л------------ - - ^ /

(решение от

степень ДО^^'

присущ ученую аа

—---------

i -—----" „т.т;га как россии

/Начальник управления Ы^ -

ПАВЛОВ ВАЛЕРИИ АРКАДЬЕВИЧ

С-Фосфорилированные оксимы и их изоэлектронные аналоги

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

Диссертация на соискание Научный консультант

ученой степени доктора профессор, д.х.н.

химических наук В.В.Москва

Казань -1999

Светлой памяти моего Учителя, профессора Александра Ивановича Разумова посвящается.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Фосфор является одним из наиболее известных химических элементов и привлекает внимание исследователей очень давно. Однако основы химии фосфорорганических соединений (ФОС) были заложены намного позже, когда А.Михаэлис и А.Е.Арбузов указали пути синтетического получения соединений со связью углерод-фосфор [1-3]. Бурный всплеск интереса к ФОС объяснялся прежде всего открытием их высокой биологической активности в самом широком диапазоне - от антихоли-нэстеразной и нейропсихотропной до антивирусной и антибластомной, а также обнаружением широкого спектра других полезных свойств. Это послужило поводом для глубоких теоретических исследований, что нашло отражение в многочисленных монографиях и специальных обзорах [4-7]. В то же время электронное строение атома фосфора придает ему уникальные свойства, позволяющие формировать соединения с координационным числом фосфора в них от ст1 до а6. Это представляет интерес для изучения общетеоретических вопросов химии и идея изучать элементы через их органические производные, в этом контексте, оказалась весьма продуктивной. Теоретические разработки в области химии ФОС, которые трудно представить себе без применения современных физико-химических методов исследования и привлечения методов квантовой химии, позволяют глубже понять природу веществ и их химических превращений, создают предпосылки для научных предвидений.

Хотя сфера практического применения ФОС с каждым годом расширяется, одним из наиболее перспективных направлений их практического приложения остаётся применение как биологически активных соединений, поскольку хорошо известно, что фосфорсодержащие полифункциональные гетероциклические и ациклические соединения широко распространены в природе и проявляют различные виды биохимического действия, которые контролируют ключевые функции как в животных, так и в растительных организмах, поэтому их роль в обеспечении процессов жизнедеятельности трудно переоценить. Неудивительно, что многие синтетические лекарственные средства также содержат атом фосфора в молекуле. На рынке новых фармацевтических средств за последние годы значительно возросла доля фосфорсодержащих препаратов, относящихся к классам гетероциклических соединений, карбоновых и аминокислот, пептидов, карбаматов, бисфос-

фонатов и др. [8-11]. О всё возрастающем интересе, уделяемом во всём мире биоорганическим аспектам химии фосфора, свидетельствует расширение проблематики и рост числа сообщений на эту тему на последних международных конференциях по химии фосфора в Тулузе (Франция, 1992), Иерусалиме (Израиль, 1995) и Цинциннати (США, 1998) [9-11]. Именно в этом направлении работает коллектив кафедры органической химии Казанского государственного технологического университета (КГТУ).

В настоящей работе, являющейся частью исследований кафедры в области биологически активных фосфорорганических соединений, ставилась задача всестороннего изучения С-фосфорилированных оксимов и их некоторых изоэлектронных аналогов, таких как гидразоны, семикарбазоны и другие, содержащих в своём составе азометиновую связь С=Ф1 и объединённых для удобства изложения в дальнейшем общим названием - азомети-ны.

Интерес к азометинам вообще и оксимам в частности определяется их большой значимостью для теоретической органической химии, многогранными синтетическими возможностями, широким диапазоном биологической активности и другими ценными свойствами. Среди этих соединений выявлены эффективные лекарственные средства и регуляторы роста растений, реактиваторы и ингибиторы ферментов, аналитические и флотореа-генты, комплексоны, антидоты. Они часто встречаются в природных биологических объектах - тканях растений, метаболитах бактериального и грибкового происхождения. При всей актуальности данных вопросов, химия С-фосфорилированных оксимов до начала наших исследований (1977-78 г) была практически не изученной. Целесообразность исследований в этой области обусловлена богатыми перспективами, которые открывает реализация потенциальных возможностей, заложенных в структуре этих веществ для генерирования на их основе новых перспективных синтонов, разработки методов фосфори-лирования и направленного синтеза практически важных полифункциональных ФОС, фосфорсодержащих гетероциклов.

Всё вышесказанное предопределило наш интерес к всестороннему изучению фосфо-рилированных оксимов и других азометинов, содержащих в а- или (3-положениях фосфо-рильный и азометиновый фрагменты:

\ \ I

Р-С— и ^Р-С-С— /II II /II II

О ж о 1 их

и представляющих собой не только потенциальные биологические объекты, но и реагенты, в которые заложены широкие синтетические возможности, позволяющие использо-

вать их в разнообразных и порой необычных химических превращениях и открывающих путь к новым классам ФОС.

Цель работы. В рамках сформулированной темы ставилась задача разработки методов синтеза и изучения а- и {З-С-фосфорилоксимов и -азометинов, в которых фосфо-рильный и азометиновый фрагменты объединены Р-С связью, установлению их строения, изучению геометрической изомерии, таутомерных превращений, характера водородных связей. Особое внимание предполагалось уделить использованию фосфорилоксимов и -азометинов в разнообразных химических превращениях, разработке на их основе путей синтеза новых, часто трудно доступных, фосфорилированных полифункциональных гетероциклических и ациклических соединений, представляющих интерес с биологической точки зрения. Целью работы являлся также поиск новых перспективных фосфорсодержащих синтонов и разработка методов "синтонного" подхода к дизайну органических структур, исследование механизмов реакций и квантовохимическая интерпретация стереохимии процессов и особенностей их протекания. И, наконец, определенное место в работе отведено поиску возможных областей практического использования полученных соединений.

Научная новизна работы. Впервые систематически изучены С-фосфорилированные оксимы. Разработаны удобные методы их синтеза и исследованы их химические превращения, протекающие как с участием фосфорильной группировки, так и не затрагивающие её. Выявлены условия и закономерности протекания химических реакций, позволяющие осуществить целенаправленный синтез новых нитрозопроизводных, оксимов, азометинов и прогнозировать их свойства.

Разработаны новые оригинальные методы синтеза фосфорилацетальдегидов, 1\Г-диалкоксифосфорил-О-алкилтионкарбаматов, 1,2-азафосфол-З-енов, 3-диалкоксифосфо-рил-1,2-оксазин-2,4-диенов, З-фосфорил-4,5-замещенных изоксазолов и изоксазолинов, К-1-(2-диалкоксифосфорил)винил-3-окситриазалов, 2-замещенных-1,3-тиазолов и тиазо-линов.

Впервые изучены реакции нитрозирования и азосочетания а-замещённых и незамещенных фосфорилацетальдегидов. Отмечена селективность этих взаимодействий в зависимости от ближайшего окружения реакционного центра и заместителей в фосфориль-ном фрагменте. Изучен механизм, определены факторы, отвечающие за направление реакции. Расширен ряд уходящих функциональных групп при нитрозировании и азосочета-нии соединений с активным метиленовым или метановым фрагментами. Впервые обнаружен разрыв связи Р-С при атаке нитрозоний и диазоний катионов на активные метино-

вые центры с высвобождением метафосфата, являющегося высоко реакционноспособным фосфорилирующим агентом. Найден новый тип молекул, образующихся при нитрозиро-вании дигидроксифосфорилгалогенацетальдегидов, способных генерировать метафосфат и проводить фосфорилирование этим реагентом в мягких условиях.

Методами жидкофазного и твердофазного ЯМР, двумерного ЯМР, ЖР 14К и колебательной спектроскопии доказано существование стабильного №1-нитрона в кристаллической фазе, который при растворении или плавлении кристаллов переходит в оксим-ную форму. Спектральными методами впервые зафиксирована нитрон-оксимная таутомерия, а также показана полная обратимость нитрозо-оксимного и нитрон-оксимного тау-томерных превращений на примере а-монооксимов фосфорилглиоксалей.

Подобраны реагенты, позволяющие селективно восстанавливать оксимную группу в аминогруппу или до гидроксиламинной функции. Последний процесс является первым примером подобного восстановления в ряду фосфорилированных оксимов. Эти реакции представляют большой интерес с биологической точки зрения.

Изучена фотохимическая и термическая перегруппировка Вольфа в ряду диазоке-тофосфонилпропионатов. Исследован механизм этой реакции, показано, что она протекает через синглетный карбеновый интермедиат и обнаружена чрезвычайно высокая мигрирующая способность диалкоксифосфорильной группы, исключающая другие реакции с участием карбена.

Впервые получены новые, перспективные, высокореакционноспособные фосфорсодержащие синтоны - диалкоксифосфорилнитрилоксиды, представляющие собой реагенты косвенного фосфорилирования. Доведена до препаративного уровня методика их синтеза из оксимов диалкоксифосфорилкарбонилгалогенидов. Впервые осуществлены квантово-химические расчеты фосфорилнитрилоксидов, проведено их сравнение с не-фосфорилированными аналогами и охарактеризовано влияние фосфорильной группы на реакционную способность и стереохимию процессов. Показано, что по типу орбитальных взаимодействий они относятся к электронодонорным диполям. Изучено 1,3-диполярное циклоприсоединение (диизопропоксифосфорил)нитрилоксида к функциональнозамещен-ным диполярофилам с углерод-углерод и углерод-гетероатом кратными связями. Установлена высокая регио- и стереоселективность реакций [2+3]-циклоприсоединения с участием фосфорилнитрилоксида и выявлены факторы контролирующие стереохимию этих процессов. Впервые исследована реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения нитри-локсидов к тетразамещенным циклопропенам, при этом обнаружена новая, необычная реакция [3+3]-циклоприсоединения промежуточного винилкарбена к нитрилоксидам с об-

разованием 1,2-оксазинов. Проведено квантово-химическое исследование механизма этого превращения и показано, что присоединение проходит постадийно, с завязыванием на первой стадии реакции связи С-С между карбеновым центром и нитрильным углеродом. Предложено использовать высокореакционноспособный фосфорилнитрилоксид в качестве "инструмента" при изучении химического поведения лабильных систем, таких как цик-лопропены.

Исследовано поведение 3-фосфорилированных изоксазолов и изоксазолинов, обладающих латентной функциональностью, в реакциях с нуклеофилами и показана возможность синтеза полифункциональных соединений на их основе или проведения химической модификации функциональных групп расположенных в ядре.

Реакциями диалкоксифосфорилнитрилоксидов с азот-, кислород- и серосодержащими нуклеофильными реагентами впервые синтезированы неизвестные ранее эфиры и тиоэфиры диалкоксифосфорилформгидроксамовых кислот, фосфорилированные амид- и гидразидоксимы. Найдена новая реакция с тиомочевинами в спиртовой среде, приводящая к N-диалкоксифосфорил-О-алкилтионкарбаматам.

Практическая значимость работы. Разработаны новые методы синтеза различных классов и типов фосфорорганических соединений: диамидофосфорилацетальдегидов и а-галогенфосфорилацетальдегидов, N-диалкоксифосфорил-О-алкилтионкарбаматов, 1,2-азафосфоленов, 3-фосфорил-1,2-оксазинов, 3-фосфорилизоксазолов и -изоксазолинов, 3-фосфорил-1,2,4-оксадиазолинов и -оксадиазолов, Ы-1-(2-диалкоксифосфорил)винил-3-окситриазолов, 2-фосфорилзамещенных-1,3-тиазолов и -тиазолинов.

Предложен новый тип реакции, позволяющий проводить мягкое фосфорилирова-ние выделяющимся in situ метафосфатом.

Предложен новый тип доступных соединений, из которых можно генерировать фосфорсодержащий синтон - диалкоксифосфорилнитрилоксид, дающий возможность проводить косвенное фосфорилирование "нитрилоксидным" методом и получать разнообразные полифункциональные гетероциклические и ациклические соединения, содержащие в своем составе фрагмент P-0=N-0.

Синтезированы новые функционализированные а-С-фосфорилированные оксимы, дающие стабильные иминоксильные радикалы при их химическом или электрохимическом окислении, которые могут быть использованы в качестве спиновых меток при исследовании биологических процессов.

Среди синтезированных новых соединений выявлены вещества с высокой нейро-тропной активностью и активирующим действием на ЦНС, с высокой ингибиторной ак-

тивностью в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БуХЭ), обладающие фунгиостатическими и бактериостатическими свойствами, ростингибирую-щим действием.

Выявлена антикоррозионная активность некоторых фосфорилоксимов и фосфори-лизоксазолов.

Таким образом, на основе впервые проведенного систематического исследования фосфорилированных оксимов и некоторых их изоэлектронных аналогов (гидразонов, се-микарбазонов, а также гетероциклических соединений со связью C=N в цикле) разработаны научные основы данного раздела химии фосфорорганических соединений, показана их высокая перспективность как для изучения общетеоретических вопросов химии эле-ментоорганических соединений, так и расширения синтетической базы целенаправленного синтеза. Продемонстрирован спектр практически полезных свойств, в частности биологической активности, полученных соединений.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на следующих международных конференциях, симпозиумах, семинарах:

Международном симпозиуме "Напряжения и стерические эффекты в органической химии" (Бангор,Великобритания,1985), IV Международной конференции по механизмам реакций в растворах (Кантебери,Великобритания,1986), Международных конференциях по химии фосфора (XI-ICPC, Таллинн,СССР, 1989; XII-ICPC,Тулуза, Франция, 1992; XIII-ICPC, Иерусалим, Израиль, 1995; XIV-ICPC, Цинциннати, США, 1998), X Международном симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Кошице, Чехословакия, 1990), 3-м Европейском симпозиуме по реакционной способности органических соединений (Гётеборг, Швеция, 1991), XI Международном симпозиуме по ядерному квадрупольному резонансу (Лондон, Великобритания, 1991), 34-м Конгрессе IUP АС (Пекин, КНР, 1993), IX Международном симпозиуме по химии фосфора (С.-Петербург, Россия, 1993), Международном семинаре "Биологически активные малые карбоциклы: их синтез, реакции и особенности строения" (Москва, 1996), XI Международной конференции по химии фосфорных соединений (Казань, 1996), 9-м Симпозиуме IUP АС по использованию металло-рганической химии в органическом синтезе (Гёттинген, Германия, 1997), Международной конференции по органической химии памяти И.Постовского, сессия INTAS (Екатеринбург, Россия, 1998).

На Всесоюзных и Всероссийских конференциях и совещаниях:

Совещании по применению ФОС (Ленинград, 1981), Молодежных коллоквиумах им.А.Е.Арбузова по химии ФОС (Ленинград, 1984,1986,1990,1992), III Всесоюзном сове-

щании "Спектроскопия координационных соединений" (КраснодарД984), VIII Всесоюзной конференции по химии ФОС (Казань, 1985), VI Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1986), Всесоюзной конференции "Химия непредельных соединений" (Казань, 1986), IV Всесоюзной конференции по металлоорганической химии (Казань, 1988), Межгородском коллоквиуме "Трех городов" по проблеме "Развитие химии ФОС" (Москва, 1988), Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989), VIII Конференции молодых ученых химиков (Иркутск, 1990), 10-м Заседании семинара "МО-теория и экспериментальные методы исследования органических и элементоорганических соединений" (Москва, 1991), Ежегодных итоговых научно-технических конференциях КГТУ-КХТИ.

По материалам диссертации прочитаны "приглашенные" лекции на коллоквиуме Ленинградского областного правления ВХО им.Д.И.Менделеева по химии и применению фосфорорганических соединений (1988), на научных семинарах в университете Сев.Уэльса (1989,1991,1992), Шеффилдском (1989), Эдинбургском (1989) университетах, Кинге колледже Лондонского университета (1989), Королевском университете Белфаста (Сев. Ирландия, 1997), университете Сант-Андрюса (Шотландия 1997), на юбилейной сессии РАН �