Синтез и исследование оксииминороизводных 2,5-диметилпиперидин-4-она (Новые биологически активные соединения пиперидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УДК 547.823+547.288.4

На правах рукописи

РГБ ОД

Л Г "К «•

Калиджанова Галия Турсынбаевна

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ОКСИИМИНОПРОИЗВОДНЫХ 2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИДИН-4-ОНА. | Новые биологически активные соединения пиперидин^

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Республика Казахстан Алматы 2000 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии и химии природных соединений Казахского государственного национального университета имени аль-Фараби

Научный консультант:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

П.А.Галепко-Ярошевский

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Ш.С.Ахмедова

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Т.М. Мухаметкалисв

кандидат химических наук

в.к. ю

Ведущая организация:

Карагандинский государственный университет имени Е.А.Букетова

Защита состоится 26 октября 2000 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 14А 01.02 при Казахском государственном национальном университете имени аль-Фараби по адресу: 480012, г.Алматы, ул. Карасай батыра, 95а, химический факультет КазГУ, ЗЗУС им.проф. Б.А.Беремжанова.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского государственного национального университета им. аль-Фараби по адресу: г.Алматы, ул.Масанчи, 39/47.

Автореферат разослан « 2 5 » Сентябре, 2000 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор химических наук, профессор

Суербаев Х.А.

Г2С1 оп о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Азотсодержащие гетероциклы, особенно произ-)дные пиперидина, обладают широким спектром биологической активности и яв-потся составной частью многих природных биологически активных соединений, го является причиной интереса к их синтезу, установлению структуры и исследо-шию влияния пространственного строения на биологическую активность.

Несмотря на всесторонние исследования соединений пиперидинового ряда, ссимироваяные производные пиперидиновых кетонов практически малоизучены. атентные исследования показали, что оксимы алифатических, ароматических и тероциклических кетонов проявляют антибактериальную, противовоспалительно, анальгетическую, противогрибковую, гербицидную, ростовую активность, ироко применяются для экстракционного концентрирования и отделения цвет->1х металлов и металлов платиновой группы, в качестве флотационных агентов, >мплексообразователей и ингибиторов катализа. Ввиду того, что пространствен-1я ориентация оксимов и наличие различных функциональных групп в молекуле :азывает существенное влияние на биологическую активность и практически полные свойства, изучение специфических свойств конфигурационных изомеров :симов, разработка на их основе препаративных методов функционализации для >иска новых высокоэффективных препаратов широкого спектра действия и прак-[чески полезных веществ в ряду азотсодержащих гетероциклов является актуаль-.1М и перспективным.

В Казахском государственном национальном университете под руководством [ен-корреспондента АН РК, профессора А.Ш.Шарифканова проводятся система-ческие исследования по целенаправленному синтезу новых азотсодержащих ге-роциклов, разработке доступных и технологичных методов получения биологи-ски активных соединений на их основе и изучению зависимости «структура-ак-вность». Практическим, результатом этих исследований явилась разработка ле-рственного средства широкого спектра действия рихлокаин, разрешенного к ме-¡цинскому применению и промышленному выпуску в Республике Казахстан и |ссийск0й Федерации, а также препаратов анестезирующего действия пирикаин, гапор, анкаин и др.

В связи с этим изыскание и создание новых эффективных лекарственных едств, поиск новых реакционных синтонов для целенаправленного синтеза биотически активных веществ, их функционализация является весьма актуальным и едставляет большой практический интерес.

Диссертационная работа является частью целенаправленных исследований, оводимых на кафедре органической химии и химии природных соединений Ка-сского государственного национального университета им. аль-Фараби в области нтеза, стереохимии и поиска новых биологически активных веществ на основе »-диметилпиперидин-4-она.

Степень разработанности проблемы. Несмотря на доступность методов итеза оксимов карбонильных соединений и разнообразие практически полезных эйств этого ряда соединений, оксимы пиперидиновых кетонов малоизучены.

Сведения по синтезу и модификации оксимов гетероциклического ряда представлены в работах Лиепиньш Э.Э.(Ж.Орг.Х.,1981,т.17,№3), Попелис Ю.Ю.(ХГС,1985 №9,1992г№12,1994г№7), Кривдина Л.Б.Далабина Г.А.(Ж.Орг.Х.,1984,т.20, вып.11 Ж.Орг.Х.,1986,т22,вып.2), Юровской М.А.(ХГС,1984,№1), Трофимова Б.А., Коростовой С.Е.(ХГС, 1982,№2,1987Да 10), Пешковой В.М.(М.:Наука,1977), Поплавскор И.А.(Алматы:Наука,1988) и других. Однако в ряду пиперидиновых кетонов вопросы выделения и разделения конфигурационных изомеров, синтеза полифункциональных производных и исследования физико-химических свойств и биологической активности представлены недостаточно. Исследования в этой области ш характеризуются целенаправленностью и систематичностью.

В связи с вышеизложенным, являлось обоснованным получение новых функциональных производных оксимов Ы-замещенных 2,5-диметилпиперидин-4-онов проведение квантово-химических и физико-химических исследований конформа ционных изомеров оксииминопроизводных пиперидинового ряда, а также выявле ние биологически активных соединений.

Цель работы заключается в разработке доступных методов синтеза оксииминопроизводных 2,5-диметилпиперидин-4-она, изучении конфигурационных изомеров оксииминопроизводных пиперидина физико-химическими и расчетными методами, исследовании биологической активности и практически полезных свойсп новых синтезированных соединений.

Научная новизна работы. 1. В диссертации представлены результаты систематических исследований по синтезу, выделению и установлению конфигурационных стереоизомеров оксимов К-замещенных 2,5-диметилпиперидин-4-онов Комплексом физико-химических методов (ИК-,ПМР-,ЯМР-спектроскопия) и кван тово-химических расчетов доказана устойчивость Е-конфигурации оксимов с антирасположением ОН-группы относительно заместителя в положении С5-гетеро-цикла. Выявлены общие и специфические закономерности спектральных характеристик конфигурационных изомеров оксимов пиперидиновых кетонов.

2. Методом УФ- и ИК-спектроскопии установлена цис-транс-изомерия 2,5-диметштиперидш1-4-опа в водных растворах за счет эпимиризации по связи С2-!4 с образованием промежуточного енонамина. В оксимированных производных N алкил-2,5-диметшшиперилин-4-она структурной изомерии не наблюдается.

3. Впервые проведено систематическое квантово-химическое исследованщ электронной структуры, пространственной изомерии и энергетических параметрог и определены наиболее устойчивые конформеры И- и О-замещенных оксимов 2,5-диметилпиперидин-4-она. Показано влияние невалентных взаимодействий на устойчивость Е-изомеров оксимов пиперидиновых кетонов. Результаты расчетны? методов подтверждены данными выполненного химического эксперимента.

4. Проведено исследование электронодонорных свойств атомов азота в окси-мах М-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-она и его производных: рассчитаны энергш сродства к протону и экспериментально определены константы основности. Пока зано влияние электронодонорных и акцепторных заместителей на основность атомов азота в гетероцикле и в оксииминогруппе.

Практическая ценность работы. Разработаны оптимальные условия введе-1ия различных функциональных групп в оксимы Ы-алкил-2,5-диметалпиперидин-l-она. Предложены препаративные методы синтеза новых производных пипериди-гового ряда. Впервые синтезированы и охарактеризованы 52 новых оксиимино-фоизводных пиперидиновых кетонов.

При проведении скрининговых исследований синтезированных соединений 1ыявлены вещества с выраженной антааритмической активностью, способные 'странять нарушения сердечного ритма, индуцированные аконитином и адренали-гом и предупреждать развитие фибрилляции желудочков сердца в условиях ран-1ей окклюзионной аритмии. Ряд соединений проявили фунгицидную, рострегули-)ующую активность на различных культурах с высокой технической эффективно-яъю и антигельминтную активность. Исследование экстракционных свойств ок-:имов пиперидиновых кетонов впервые позволило выявить в этом ряду соедине-шя, являющиеся эффективными экстракционными реагентами на Pd (II) и исполь-ювать их в аналитической практике для извлечения и отделения палладия от редок и цветных металлов.

Сравнительным анализом полуэмпирических методов квантово-химических тсчетов AMI, MNDO и РМЗ показана наибольшая достоверность метода AMI шя изучения пространственной изомерии и расчета устойчивости конформеров жсииминопроизводных пиперидинового ряда.

Основные положения выносимые на защиту: ' результаты изучения реакции оксимирования N-замещенных 2,5-диметилпипе-ридин-4-онов и выделение стереоизомерных оксииминопроизводных. Выявление закономерностей в спектральных характеристиках конфигурационных изомеров оксимов пиперидиновых кетонов (ЯМР-, ИК-, УФ-спекгроскопия); 1 результаты изучения химических свойств оксииминопроизводных 2,5-диметил-пиперидин-4-она и синтез новых потенциально биологически активных соединений пиперидинового ряда; > результаты проведения квантово-химических расчетов электронной структуры N- и О-замещешшх 2,5-диметилпипериднн-4-онов, изучения влияния иевалецт-ных взаимодействий на пространственное и электронное строение N- и О-заме-щенных оксимов пиперидина; 1 результаты исследования основности N- и О-замещенных оксимов пиперидиновых кетонов потенциометрическим и расчетными методами; ■ выявление биологической активности и практически полезных свойств новых синтезированных оксииминопроизводных 2,5-диметилпиперидин-4-она.

Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертаци->нная работа выполнена на кафедре органической химии и химии природных со-яинекий КазГУ им. аль-Фараби в рамках республиканских программ «Синтез и [сследование новых потенциально биологически и физиологически активных мою- и бигетероциклических (азот-, кислород-, серосодержащих) соединений» (№ ос.регистрации 01860097070) и «Создание новых высокоэффективных препаратов (безболивающего, антиаритмического, антинекротического и протипосудорожного (ействия» (№ гос.регистрации 0197 РК00507).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались н; симпозиуме «Современные проблемы экологически чистых технологий и материа лов, посвященном 85-летию член-корреспондента HAH РК, проф.Б.А.Беремжанов; (Алматы, 1996), IV Международной конференции «Регуляторы роста и развита растений» (Москва, 1997), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной хи мии «Состояние и развитие производства химических продуктов» (Москва, 1998) Республиканской научной конференции молодых ученых «Химики XXI века», посвященном 100-летию академика К.И.Сатпаева (Алматы, 1999), VII Всероссийской конференции»Органические реагенты в аналитической химии» (Саратов, 1999) Международной научной конференции «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности) (Томск, 2000).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи, 8 тезисо! докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 15( страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, приложения, включает 44 таблицы, 5 рисунков и содержит 212 библиографических ссылок на русском \ иностранных языках.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Оксимы карбонильных соединений и их производные являются перспектив ным классом органических соединений для поиска новых высокоэффективны) препаратов широкого спектра действия. Кроме того, оксимы могут служить объек тами для изучения фундаментальных вопросов современной органической химии стереохимии и конформационного анализа, установления взаимной связи структуры органических соединений и свойств.

В качестве объектов исследования в данной работе были выбраны оксимы ке-тонов пиперидинового ряда, которые представляют интерес как потенциальноые биологически активные соединения с невысокой токсичностью и возможностьк промышленного синтеза. Разработка нового промышленного способа полученш 2,5-диметилпиперидин-4-она из доступного сырья - ацетоуксусного эфира позво ляет синтезировать пиперидон высокой степешг чистоты с преобладанием трансизомера, что предопределяет широкие возможности использования его произвол ных для фундаментальных исследований и прикладных целей.

В соответствии с целью работы были определены следующие задачи:

1. Изучение реакции оксимирования N-замещенных 2,5-диметилпиперидин-4-оно1 и выделение стереоизомерных оксииминопроизводных. Выявление закономерностей в спектральных характеристиках конфигурационных изомеров оксимое пиперидиновых кетонов (ЯМР-, ИК-, УФ-спектроскопия).

2. Изучение химических свойств оксииминопроизводных 2,5-диметилпиперидин-4-она и синтез новых потенциально биологически активных соединений пипери динового ряда.

. Проведение квантово-химических расчетов электронной структуры Ы- и О-заме-щенных оксимов 2,5-диметилпиперидин-4-онов, изучение влияния невалентных взаимодействий на пространственное и электронное строение оксимированных производных пиперидина. . Исследование основности Ы- и О-замещенных оксимов пиперидиновых кетонов потенциометр ическим и расчетными методами.

. Выявление биологической активности и практически полезных свойств новых синтезированных соединений оксииминопроизводных 2,5-диметилпиперидин-4-она.

1. Синтез, стереохимия н спектральные исследования оксимов ГЧ-алкил-2,5-днметилпиперидин-4-она

2,5-Д1шетилпиперидии-4-он (1), синтезированный нами на основе ацето-ксусного эфира, характеризуется высокой степенью чистоты, при вымораживании з изомерной смеси выделен индивидуальный транс-изомер (1,0 с т.пл.18°С, кото-ый при повторном охлаждении кристаллизуется. Соотношение выделенного ранс-изомера и изомерной смеси 2,5-диметилшшеридин-4-она составляет 43:57.

Данные ПМР и ЯМР 13С спектроскопии подтверждают структуру выделен-ого транс-изомера 2,5-диметилпиперидин-4-она (1Д) с диэкваториальным распо-оженисм метальных групп, жидкий продукт представляет собой равновесную месь транс- и цис-изомеров (1 сД В спектре ПМР (СОСЬ) транс-изомера (1) на-людаются сигналы протонов метальных групп в виде дуплетов: 5-СНз (0,97 м.д.) 2-СНз (1,20 м.д.). В ПМР-спектре смеси изомеров (1) в области резонанса прото-ов метальных групп кроме этих сигналов, интерпретированы сигналы в виде ду-легов с меньшей интенсивностью и характерным небольшим слабопольным цвигом при изменении ориентации с экваториальной на аксиальную: 5-СНз (1,14 .д.) и 2-СНз (1,16 м.д.). Найденные вицинальные константы спин-спинового :анс-взаимодействия протонов для транс-изомера (1) 10,7 и 11,8 Гц соот-гтетвуют экваториальной ориентации метальных групп, в смеси изомеров (1) айдены дополнительно КССВ 7,9 и 4,9 Гц , характерные для аксиальной риентации 5-СНз группы. Расчет соотношения транс- и цис-изомеров 2,5-яметилпи-перидин-4-она (1) в равновесной смеси по интенсивности сигналов етильных групп, сигналов углеродных атомов ПС ЯМР цикла, а также дуплетов ■СН3 и 2-СНз в спектрах ПМР показал наличие 90% транс- и 10% цис-изомеров.

При синтезе гидрохлорида оксима транс-изомера 2,5-диметилпиперидин-4-она !,НС1) получен кристаллический продукт с т.пл. 180-182°С, 0,56 (этанол:вода ммиак = 5:2:1), основание имеет т.пл. 144-145°С. В спектре ЯМР13С (таблица 1) элученного оксима 2,5-диметилпиперидин-4-она (8Д) интерпретированы сигналы зух метальных групп с химическими сдвигами 19,60 м.д. и 13,77 м.д.(в спектре Т-резонанса - квартеты), характерными для экваториальной ориентации. Сигналы -углеродных атомов пиперидинового цикла находятся в более слабом поле снек-)а Сг(д.) и Сб(т.) относительно сигналов р-углеродных атомов цикла: Сз(т.) и 5(д.), самый слабопольный сигнал относится к атому С4154,11 м.д.(с ).

Таблица 1

Химические сдвиги ЯМР 13С оксимов 2,5-диметал-, Ы-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-онов (8,11-12,14,21) (8, м.д., внутр.ТМС).

№ Изо- Раство С, С8 С,

соед. мер ригель С2 С, С4 С, Сб 2-СНз 5-СНз Ы-СН

8,НС1 транс ДМСО 52,21 29,24 154,11 33,16 49,84 19,60 13,77 -

11 транс соси 55,54 31,76 159,26 35,71 59,36 19,25 13,09 55,72

цис СОС13 53,38 29,83 159,03 35,13 56,79 14,30 12,76 54,65

транс ДМСО 55,41 31,72 157,5 35,58 59,07 18,95 13,97 55,02

цис ДМСО 53,38 29,71 157,2 34,91 56,30 15,08 13,97 55,02

12 транс СОСЬ 55,98 31,65 159,82 35,59 58,73 19,29 13,30 56,81

цис сось 53,72 30,01 159,68 35,50 57,71 14,54 14,35 54,80

транс ДМСО 55,58 31,40 157,4 35,30 58,56 18,77 14,24 56,46

цис ДМСО 53,60 29,78 157,1 34,93 57,34 14,85 14,27 55,09

14 транс ДМСО 55,39 31,65 157,2 35,60 58,75 18,75 14,08 57,28

21 транс СБСЬ 52,61 43,42 165,57 49,63 54,56 19,89 11,51 68,04

В спетре ПМР соединения (8,1) интерпретированы сигналы метальных груп (д.) с химическими сдвигами 1,32 м.д. и 1,03 м.д, сигнал протона ЗНа в виде мул! типлета с расщеплениями 15,0; 12,6 и 3,9 Гц, обусловленными двумя диаксиаш ными взаимодействиями с протонами 2Н и 4Н, а также геминальным взаимодейсп вием с протоном ЗНе. Сигналы 2Н и 5Н представлены мультиплетами с химиче< кими сдвигами 3,14 и 2,75 м.д., при этом структура сигнала а-аксиального протон 2Н сильно сглажена вследствие взаимодействия с протонами ЫИ^-группы, по это же причине расширены компоненты сигналов а-аксиального протона 6На, прс; ставляющего вследствие сильного взаимодействия с аксиальным протоном ЫН2 группы, а также с 6Не и 5На, квартет с химическим сдвигом 2,69 м.д. и КСС 12,2; 12,0 и 12,0 Гц. Самым слабопольным является сигнал гидроксильного протс на оксимной группы - синглет с химическим сдвигом 10,93 м.д.

Таблица 2

Химические сдвиги ЯМР 'Н оксимов 2,5-диметил-, М-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-она (8,11,12) (5, м.д., внутр.ТМС).

лгх» соед. Изомер 2На 2Не ЗНа ЗНе 5На 6На 6Не 2-СНз 5СНз Ы-ОН

8, НС1 транс 3,14 - 1,93 3,35 2,76 2,69 3,33 1,32 1,03 9,34

11 транс 2,60 - 2,00 3,03 2,40 1,87 3,24 1,20 1,03 10,46

12 транс 2,4-2,6 - 1,85 2,85 2,4-2,6 1,96 3,21 1,26 0,97 10,10

цис - 2,96 2,42,6 2,42,6 2,4-2,6 2,42,6 2,80 1,04 1,02 9,94

Большие КССВ протонов (таблица 3) 3.Ьнална=12,6 Гц и 3^на/5На=12,2 Гц в 01 симе (8,1) характеризуют транс-диаксиальное расположение этих протонов

являются надежным доказательством диэкваториального расположения метальных групп 2-СНз и 5-СНз, т.е. транс-конфигурации гидрохлорида оксима 2,5-диме-тилпиперидин-4-она (8,1). Таблица 3

Константы спин-спинового взаимодействия протонов оксимов 2,5-диметил-, М-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-она (8,11,12)

№ Изо- раство- ^нн, Гц

соед.- мер ритель 2/3 а 2/3 е За/Зе 5/6а 5/бе 6а/6е 2/2СН, 5/5 СНз

8, НС! транс ДМСО 12,6 3,9 14,7 12,2 3,8 12,0 6,6 6,3

11 транс СОС13 11,3 5,1 11,3 11,2 3,2 14,0 6,3 6,3

12 транс СЭС13 11,1 4,8 11,3 14,1 10,8 3,5 6,5 6,8

цис сиси 4,8 5,1 5,0 14,0 6,3

Из смеси транс- и цис-изомеров 2,5-диметилттеридин-4-она (1сД) получен кристаллический продукт гидрохлорида оксима (8с,0 с т.пл. 210-212°С. По данным ГСХ и спектральным характеристикам продукт представляет собой смесь 92% фане- и 8% цис-изомеров оксима 2,5-диметилпиперидин-4-она (8с, 1): К.п 0,57 и К с 3,82 (этанол:вода:аммиак - 5:2:1).

о ОН он

Ххнз ж<н ]*

НзсАД " " К^^^Нз + и

(1-7,20) (8-14,21 транс) (8-13, цис)

К=Н(1,8); СН3(2,9); С2Н5(3,10); СН2-СН=СН2(4,11); 0^0^(5,12);

СН2-СН=С(СНзЬ(б,13); СН2-(=СН(7,14); СНгС(=0)-Ш-СбН2(СНз)з(20-21)

Из транс-изомера 1-(пропин-Г-ил)-2,5-диметилпиперидин-4-она (7) синтези-зован гидрохлорид оксима 1-(пропин-Г-нл)-2,5-диметилпиперидин-4-она (14) с г.пл.173-174°С, основание оксима (14) с т.пл.138-139°С по спектру ЯМР 13С пред-;тавляет собой транс-изомер с диэкваториальным расположением метальных рупп и Е-ориентацией оксимной группы (таблица 1).

При синтезе оксимов 1-аллил(бензил)-2,5-диметилпиперидин-4-она (11,12) 13 смеси транс-цис-изомеров исходных пиперидонов (4,5) выделены кристалличе-;кие продукты, которые по ТСХ и спектральным данным ЯМР 'Н и 13С (таблицы -3) представляют собой смеси транс- и цис-изомеров оксимов с Е-конфигурацией жеимной группы. Методом дробной кристаллизации из петролейного эфира вы-(елены индивидуальные транс-изомеры оксимов 1-аллил(бензил)-2,5-диметил-ишеридин-4-она (11,12 транс) и смеси с различным содержанием цис- и транс-вомеров (таблица 4).

Таблица 4

Аналитические данные выделенных изомерных продуктов оксимов Ы-алкил-_ 2,5-диметилпиперидин-4-онов_

Лг(петро- Конфигурации Соотношение

№№ Т.пл, "С лейный эфир изомеров окси- цис-транс-изоме-

соед :ИПС=12:1) мов ров оксимов, %

И 121-122 0,21 1е2е5е(Е)-транс 100

115-117 0,22 1е2е5е (Е)-транс 92-93

0,33 1е2а5е(Е)-цис 7-8

103-105 0,21 1е2е5е(Е)-транс 48

0,34 1е2а5е (Е)-цис 52

80-82 0,21 1е2е5е (Е)-транс 35

0,34 1е2а5е (Е)-цис 65

12 135-135,5 0,70* 1е2е5е (Е)-транс 83

1е2а5е (Е)-цис 17

94-95 0,70* 1е2е5е (Е)-транс 40

0,34* 1е2а5е (Е)-цис 60

14 138-139 0,52 1е2е5е (Е>транс 100

* Ыг в системе бензол-.СС14'.ацетон=1:1:1

По результатам эксперимента установлено, что в реакции оксимирования конфигурации исходных пиперидонов не изменяются: из индивидуальных трансизомеров 2,5-диметилпиперидин-4-она и 1-(пропин-Г-ил)-2,5-диметилшшеридин-4-она были получены индивидуальные транс-изомеры соответствующих оксимов (8, 14), из равновесной смеси цис-транс-изомеров исходных пиперидонов получены смеси цис-транс-изомеров оксимов 8-13,21. Методом дробной кристаллизации из смеси изомеров были выделены транс-изомеры оксимов 1-аллил(бензил)-2,5-диметшшиперидин-4-онов (11,12). Это объясняется тем, что равновесие между транс- и цис-изомером 2,5-диметилпиперидин-4-она устанавливается медленно, а реакция оксимирования идет достаточно быстро, при этом транс-конфигурация пиперидона не успевает изомеризоватъся в цис-конфигурацию.

Очень малая скорость 2-Е-изомеризации в оксимах позволяет наблюдать в спектрах ЯМР отдельно сигналы Ъ- и Е-изомеров. Магнитная анизотропия и полярные свойства оксимного фрагмента приводят к большой разности химических сдвигов групп в а-положении к атому углерода. В случае циклических оксимов у-пиперидона этот эффект должен усиливаться за счет жесткой фиксации этих групп в циклической системе относительно оксимного фрагмента. Для установления конфигурации оксимов пилеридинового ряда были рассчитаны разности химических сдвигов (5ошш-8ют™=Д5) для транс- и цис-изомеров оксима 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-она (12) и 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-она (5).

Из данных таблицы 5 видно, что а-углеродный атом оксима (12) в положении Сз более экранирован (Д5 минус17,23 м.д. для транс- и минус 16,76 м.д. для цис-изомера) по сравнению с а-углеродным атомом Сз(Д5 минус 8,34 м.д. для транс- и минус 7,83 м.д. для цис-изомера). Известно, что неподеленная пара атома азота оксимной группы смещает сигналы метиленовых групп в а-положении цикла в более сильное поле, причем а-углеродный атом оксима в син-положении к ОН-группе более экранирован по сравнению с а-углеродным атомом оксима в анти-

оложешга, тогда ОН-группа в соединении (12) находится в син-положении по от-ошению к атому Сз и анти-положении к атому С$ и соответствует Е-изомеру ок-има 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-она (12):

.он (етс^иА

I -0,2 |СН2

СбН5 12, транс-изомер

хОН

+2,7

(с)

•2.1

СбН5

12, цис-изомер

Таблица 5

Химические сдвиги ЯМРПС 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-она (5), его ок-сима (12) и разность их химических сдвигов (бмссим-Зюяш^ДЗ, м.д.)

№ Изо- Раство С7 С8 С,

соед мер ритель С2 С3 с5 Сб 2-СНз 5-СНз К-СН2

12 транс С0С13 55,98 31,65 35,59 58,73 19,29 13,30 56,81

5 транс СОС1, 57,99 48,88 43,93 56,02 19,48 11,23 58,88

А5 -2,0 -17,23 -8,34 2,71 -0,19 2,13 -2,07

12 цис ОБОз 53,72 30,01 35,50 57,71 14,54 14,35 54,80

5 цис СБС!, 55,27 46,77 43,33 54,17 13,41 11,67 57,90

Д8 -1,55 -16,76 -7,83 3,54 1,13 2,68 -3,1

На основании различий химических сдвигов между двумя а-углеродными томами кетонов и оксимов шшеридинового ряда можно определить положение адроксильной группы и установить конфигурацию оксимов Ы-алкил-2,5-диметил-ипердин-4-оноз.

Таким образом, транс-изомер оксима 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-она .2) имеет конформацию кресла с двумя экваториальными метальными группами -СНз и 5-СНз, цис-изомер - с экваториальным расположением 5-СНз-группы и <сиальным расположением 2-СНз-группы и анти-ориентацией гидроксила по гношеншо к углероду С5. Бензильный радикал, по-видимому, расположен таким эразом, что наибольший заместитель фенил занимает наименее затрудненное эложение, при этом один водород бензильной группы (имеющий больший хими-:ский сдвиг) расположен в экваториальной плоскости пиперидинового цикла, а горой направлен параллельно аксиальным валентностям цикла:

(12,цис) (12,транс)

зкие же аналогичные конформации имеют и изомеры оксимов Ы-;ижил-2,5-шетилпиперидин-4-он (8-14).

2. Исследование цис-транс-изомеризации 2,5-диметнлгшперидин-4-она его оксимированных производи ых

Для исследования цис-транс-изомеризации 2,5-димстилпиперидин-4-она) су тезированного из ацетоуксусного эфира, и его оксимированных производных р; смотрены их УФ- и ИК-спектры. Процесс цис-транс-изомеризации 2,5-диметилг перидин-4-она может происходить из-за енолизации карбонильной группы, кот рая ускоряется благодаря высокой основности собственной аминогруппы; в водь щелочных средах может происходить другой вид цис-транс-изомеризации с р; крытием пиперидинового цикла по связи Сг-Ы с образованием промежуточно енонамина и последующей его рециклизацией.

Для кетонов и оксимов, содержащих хромофоры С=0 и С=Ы, в УФ-спси возможен п->7с переход, которому соответствует наименьшая энергия и эта поле поглощения является наиболее длинноволновой. При сопряжении неодинаков] хромофоров в а,Р-непредельных кетонах молекулярные орбитали представля] собой сочетание гс-орбиталей связей С=С и С=0 с неадекватным вкладом кажд из них. В спектрах растворов в ультрафиолетовой области можно определить ли изолированные хромофорные группы: С=С, С=0, С=1ч, либо систему сопряже ных хромофоров ОС-СЮ, что позволяет высказать мнение о механизме щ транс-изомеризации 2,5-диметилпиперидин-4-она.

Анализ УФ-спектров транс-(2е,5е)-диметилпиперидин-4-она (1,0, его гид] хлорида (1.НС1) и равновесной смеси цис-транс-изомеров (И,с) подтверждг наличие равновесия между транс- и цис-формой 2,5-днметшпшперидин-4-она I в водном растворе и образование промежуточного енонамина с систем сопряженных связей С=С-С=0, для которой в УФ-спектре характерна поле поглощения п-п* перехода в области 220-224 нм (таблица 6):

В спектрах гидрохлоридов оксимов 2,5-диметил- (8), 1-аллил(бензил)-2 диметилпиперидин-4-она (11,12) и оксиэтиловых эфиров оксимов 1-бензил(мета 2,5-диметилпиперидин-4-онов (26,27) наблюдаются два пика полос поглощен1 характерные для п-»а* перехода связи С-М в области 195-204 нм и п—>7Г* перехс связи С=Ы в области 251-256 нм и отсутствуют полосы поглощения, характеры для системы сопряженных связей С=С-С=Ы в области 235 нм(е=15000). 3 свидетельство отсутствия для оксимированных производных 2,5-диметилпипер дин-4-она цис-транс-изомерии за счет эпимеризации по связи Сг-И с раскрыта гетероцикла.

О

транс-(2е,5е)-изомер

ци с-(2а, 5 е)-изом ер

Таблица 6

Данные УФ- и ИК-спектроскопии 2,5-диметилпиперидин-4-она и его оксимированных производных

№№ ИК-спектр, V, см"1 УФ-спекгр, Я, нм

соед. оо C=N с:=с о-н С-Нр,, С=С-00(М) C=N РЬ

М 1720 - - - - 224 199 -

Ш,с) 1710 - - - - - 222 200 -

1.НС1 1730 - - - - - 220 195 -

8(0,НС1 - 1645 - 3180 - 256 - 201 -

8а,с)НС1 - 1640 - 3170 - 256 - 201 -

11.НС1 - 1660 1650 3180 - 256 - 202 -

12.НС1 - 1670 - 3190 3070 256 - 201 254-267

26.НС1 - 1670 - 3180 3070 256 - 201 251-267

27.НС1 - 1660 - 3180 - 256 - 204 -

В ИК-спектрах 2,5-диметилпиперидин-4-она (И, И,с) и его гидрохлорида (1НС1), наблюдается интенсивная полоса поглощегшя карбонильной группы в области 1710-1735см'1. В спектрах гидрохлоридов оксимов 2,5-диметил-, М-ал-кил-2,5-диметилпиперидин-4-она (8,11,12) их оксиэтиловых эфиров (26,27) наблюдаются полосы поглощения группы С=Ы в области 1645-1670 см"1, ассоциированной ОН-группы в области 3170-3180 см"1.

Таким образом, в водных растворах 2,5-диметилгагаеридин-4-она и его гидрохлорида, ввиду образования промежуточного енонамина за счет эпимеризации по связи Сг-Ы, происходит цис-транс-изомеризация. В оксимированных производных 2,5-диметилпиперидин-4-она структурная изомерия не наблюдается.

3. Синтез эфиров оксимов 1Ч-алкил-2,5-диметнлштерндин-4-онов

Учитывая высокую фармакологическую активность замещенных пиперидина, нггенсивные поиски и исследования в разработке доступных и экологически чис-ък технологий синтеза физиологически активных соединений, в данной работе юставлена задача отработки способа получения эфиров оксимов Н-алкил-2,5-1иметилпиперидин-4-она и их производных с различными радикалами как в эфир-юй группе, так и у атома азота пиперидинового цикла.

Для синтеза простых эфиров оксимов была использована реакция, аналогич-1ая реакции Вильямсона. Исходные оксимы М-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-она федставляют собой Е-изомеры, при алкилировании которых образуются продукты >алкилирования. Подбор условий реакции О-алкилирования оксимов пипериди-ювого ряда проводили на примере синтеза оксиэтиловых эфиров оксимов Ы-1Лкил-2,5-диметилпиперидин-4-она (25-28). Наличие оксиэтильной группы позво-[яет провести реакцию дегидратации в присутствии КНБС^ и синтезировать вини-ювые эфиры оксимов 1-аллил(метил)-2,5-диметилпиперидин-4-онов(29, 30). В ка-[естве конденсирующих агентов использованы металлический натрий, метилат на-рия и гидроокиси щелочных металлов.

-ЛН

Л

¥ я

С1-СН2-СН2-ОН

1.Иа

2.СН£Ма 3№ЮН, КОН

(9,11-13) (25-28) (29,30)

Я = СНз (9,27,30), СН2-СН=СН2(11,25,29), СН2-СбН5 (12,26), СН2-СН=С(СН3)2 (13,28)

Экспериментально показано, что в случае применения натрия металлическоп и метилата натрия выход продуктов реакции О-алкшшрования выше, чем при ис пользовании твердой щелочи в качестве конденсирующего агента (таблица 7). Таблица 7

№№ соединений Конденсирующие агенты

№ (металлический) Метапат нат рия ЫаОН, КОН

растворитель Время реакции, ч Выход, % растворитель Время реакции^ Выход,% растворитель Время реакции^. Выход, %

25 толуол 10 65,0 метанол 5 65,4 бензол 5 48,6

26 бензол 10 62,4 метанол 5 54,7 бензол 6 47,8

27 бензол 9 67,14 метанол 4 63,5 бензол 5 51,56

28 бензол 11 62,3 метанол 5 60,0

Я = СН3(9,31,33,39,41), СН2-СН=СН2(11,32,36,38,40,42), СН2-СбН5(12,35,37), СН2-СН=С(СНз)2( 13,34)

По предложенной методике синтезированы эфиры оксимов М-алкил-2,5-(щметилпиперидин-4-онов (29-40), результаты представлены в таблице 8. Таблица 8

Результаты синтеза эфиров оксимов Ы-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-она

№ (N-11) (=N0-11,) Конденсирующий агент Иа (СН3(Жа)

соед. растворитель Время реакции час Выход %

31 СИ, С4Ы9 бензол (метанол) 10 (5) 67,0 (49,14)

32 СН2СН=СН2 СН2СН=СН2 толуол 10 56,95

33 СНз СН2СН=СН2 9 48,84

34 СН2СН=С(СНз)2 СН2СН=СН2 бензол 9 36,00

35 СН2СвН5 СН2СН=СН2 -«- 10 64,52

36 СН2СН=СН2 СН2С^СН -«- 10 68,6

37 СН2СбН5 СН2ОСН -«- 10 64,52

38 сн;сн-сн2 С2Н5 (метанол) (5) (46,0)

39 СИ, СН2СОМ1С6Н2(СН,)з бензол 10 30,0

40 СН2СН-СН2 СН2СОШС6Н2(СНз)з 11 47,37

41 СНз -СН2-СН2- толуол 12 71,79

42 СН2СН=СН2 -СН2-СН2- -«- 12 72,54

О-Ацильные производные оксимов М-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-онов юлучены ацилированием оксимов хлорангидридами следующих карбоновых ки-лот: пропионовой, бензойной, орто-хлорбензойной (47-53). При ацилировании (ибромангидридом малоновой кислоты синтезированы 0-малоноил-бис(оксимы -аллил(бензил, метил)-2,5-диметилпиперидин-4-она (54-56), дигидробромиды ко-•орых представляют собой кристаллические продукты:

Нз<

Из

О

Ж

N ХН

адоа

N СНз я

N ^аь и

(47-54)

Ж

(9,11-14)

ВгОа^СНгОВг

НзО^А о о А^сиз

НВгМ СНз НзСТ^Вг

(55-57)

= СН2-СН=СН2(11,47,50,53,55), СН2-С6Н5(2,48,51,54,56), СН2-С'СН (14,49,52), СН,(9,57) , = СгН5 (53,54), С6Н5(47-49), о-С1С6Н4 (50-52)

ИК-спекгры синтезированных эфиров оксимов Ы-алкил-2,5-диметилпипе-ридин-4-она (25-42) имеют полосы поглощения в области 1640-1650 см"1 (С=К), полосы валентных колебаний эфирной группы С-О-С в области 1100-1150 см"1. В ИК-спектрах виниловых эфиров оксимов (29-30) появляются полосы поглощения валентных колебаний =С-О при 1240 см'1 и концевой винильной 1руппы при 1650 см"1 с перегибом при 1645 см"1, образовавшемся в результате наложения полосы поглощения С=М-группы.

4. Использование реакции Манниха для синтеза аминометильных производных оксимов пиперидинового ряда

Известно, что простые эфиры оксимов алифатических, циклических, жир-ноароматических кегонов, содержащие диалкиламинометильные фуппы: =М-0-СН2-Н-Я2 обладают ценными фармакологическими свойствами, низкой токсичностью и используются как лекарственные средства. Одним из важных и распространенных методов синтеза аминопроизводных является реакция Манниха.

Для введения аминометильной группы в радикале у атома азота гетерокольца и в оксимный фрагмент пиперидина в качестве СН-кислотной компонента использованы 1-(пропин-Г-ил)-2,5-диметилпиперидин-4-он (6) и оксимы 1-аллил(бензил) -2,5-диметилпиперидин-4-она (11,12), в качестве аминной компоненты: диэтил-амин, монозтаноламин, дифениламин и пиперидин. Реакция аминометшгарования проводилась в присутствии каталитических количеств однохлористой меди.

Из 1 -(4'-диэтил-(этанол,фенил)аминобутин-2 '-ил)-2,5-диметилпиперидин-4-онов (58-60) далее были синтезированы оксимы (61-63) в виде дигидрохлоридов.

О О N Н

к

СН3 N СНз И, НО-N СН3 Я,

НС1

(6) (58-60) (61-63)

¡<.1 = 0^5(58,61), С^ОН (59,62), С6Н5 (60,63)

Н3(

+ сор + НГШ2

"Т^ГЧи, ^Ч^СНз

К и

(11,12) (64-67) Я =СН2-СН=СН2 (64,65), СН2-СбН5(66,67) К, = С2Щ64,66), С3Н„Ы (65,67)

В ИК-спекграх дигидрохлоридов оксимов 1 -(4 '-диэтип(этанол,фенил)- амино-бутин-2'-ил)-2,5-диметилпиперидин-4-онов (61-63) исчезают характерные полосы

юглощения концевой =СН группы и присутствуют полосы поглощения ОС не-имметричной связи в области 2125 см'1, С=Ы в области 1640-1650 см"1, Ы-ОН - в бласти 940-950 см"1, гидроксильной группы ОН - в области 3180-3200 см'1 и поло-ы солей аминов в области 2500-3100 см'1. В спектре соединений (64-67) наблю-;аются полосы поглощения эфирной группы в области 1120-1150 см'1, группы >=И в области 1645 см"1.

5. Синтез производных пиперидиновых спиртов

Ацетиленсодержащие производные пиперидина являются потенциальными иологически активными веществами с широким диапазоном фармакологического ействия. Ацетиленовые соединения часто более активны и менее токсичны, чем х олефиновые или насыщенные аналоги. Совмещение в одной молекуле 2,5-иметилпиперидин-4-ола этинильной группы и триметилацетанилидной группы, ходящей в состав тримекаина, ранее не проводились. Введение нового фармакофора» представляло интерес в плане синтеза биологически активных ве-деств с низкой токсичностью. При алкилировании 2,5-диметил-4-этинил-(5-;ианэтил)-пиперидин-4-олов (15,16) а-хлорацетанилидом получены кристалличе-кие продукты 1-(2',4',6'-триметилфениламинокарбонилметил)-2,5-диметил-4-пшил-(5-цианэтил)пиперидин-4-олы (18,19), идентифицированные по данным ПС-спектроскопии и элементного анализа. Известно, что в ряду препаратов ане-гезирующего и антиаритмического действия наличие кватернизованного аммо-ийного производного способствует пролонгации и увеличению силы противо-ритмического действия препаратов, ввиду чего были синтезированы четвертич-ые соли соединений(18,19) в виде бромаллилатов и сукцинатов.

Для совмещения амидоксимной группы, этинильного радикала и пхшериди-ового цикла использовали наиболее распространенный способ получения неза-[ещенных амидоксимов: взаимодействие нитрилов с гидроксиламином в спирто-ой среде. При применении эквимолекулярного соотношения реагентов и очень [едленном прибавлении раствора гидроксиламина в изопропиловом спирте к рас-вору соединений [1-(2',4',6'-триметилфениламинокарбонилметил)]-2,5-диметил--этииил-5-цианэтилпиперидин-4-олов (16,19) удается избежать образования ами-а и синтезировать 2,5-диметил-4-этинил-5-пропанамидоксимпиперидин-4-ол(23) т.пл.149-150°С и 1-(2',4',6'-триметилфениламинокарбонилметил)-2,5-диметил-4-гинил-5-пропанамидоксимпиперидин-4-ол с т.пл. 132-134°С и выходом 60-67%.

Известно, что незамещенные амидоксимы существуют только в г-конфи-урации, стабилизированной за счет образования внутримолекулярной водород-ой связи между кислородом оксимной группы и водородом аминогруппы. Синте-фованные амидоксимы (23,24) имеют Е-конфигурацию, в ИК-спектре имеется шрокая полоса валентных колебаний ОН-группы в области 2900-3200см"', харак-:рная для внутримолекулярной водородной связи. В ИК-спекг-ре соединений >3,24) имеются полосы поглощения в области: 1650-1655 см"1 (С=Ы), 910-960 см"1 ^-ОН), 3400-3520 см"1 и 1580 см"1 (валентные и деформационные колебания №Г2).

н

(15,16)

N(H)

ЮН

Nib

аь

(18,19)

HG^C-OH Ji

HsfT^N 013 H

N

OH

NHz

(23)

,N4 R' H

О

(18,19 C2H404)

Br

аь

(18,19 ВгСН2СН=СН2)

В подобранных условиях синтеза простых эфиров оксимов были синтезирова ны аллиловые, этиловые и бутиловые эфиры пяперидиновых спиртов: 1 метил(аллил)-2,5-диметилшшеридин-4-олов, в а-форме 1-(2'-оксиэтил)-2,5-диме тилпиперидин-4-ола эфирная группа введена как в 4 положении пииеридиновоп цикла, так и в радикале у атома азота:

AlkBr

н^.о-сн2сн=сн2 (C2Hj, с,н,) НзС^^Х

N СНз СН2СН2ОСН2СНз

N I

R

1А

(71) (68-70) (72-74)

R = СНз (68,72), СН2-СН=СН2,(69,73,74) СН2-СН2-ОН (70,71)

В ИК-спектре синтезированных эфиров (71-74) отсутствуют полосы поглоще ния ОН-группы и присутствуют полосы асимметричных валентных колебанш эфирной группы С-О-С в области 1050-1150 см"1.

<>. Кваптово-химические расчеты электронной структуры N- и О-замещенных оксимов пиперидинового ряда

Для установления электронной структуры, пространственной изомерии устойчивости Z- и Е- изомеров замещенных оксимов пиперидинового ряд проведены квантово-химические расчеты методами MNDO, AMI и РМЗ.

Полуэмпирические методы MNDO, AMI и РМЗ разработаны специально для зучения органических молекул, они хорошо воспроизводят геометрические пара-гетры, распределение электронной плотности, теплоты образования, барьеры ращения, энергии сродства к протону. Для выбора наиболее достоверного метода асчетов были проведены квантово-химические расчеты электронного строения и стойчивости конформеров в полуэмпирических приближениях AMI, MNDO и МЗ с полной оптимизацией геометрии. Для оксимов N-замещенных 2,5-иметилпиперидин-4-онов возможно образование 16 конформеров, при квантово-имических расчетах сравнивались параметры Е- и Z-изомеров оксимов, располо-сение заместителя у атома азота и расположение метальных групп во втором и ятом положении гетерокольца в наиболее устойчивой конфигурации кресла.

Таблица 9

Расчет полной энергии (Etot> ккал/моль) Е- и Z- изомеров оксима 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-она(11) методами AMI, MNDO, РМЗ

№ Конфигурация AMI MNDO РМЗ

№ изомера (11) Etot Etot Etot

1 1а2а5а(Е) -52141.04 -52331.47 -47947.99

2 la2a5a(Z) -52141.41 -52329.25 -47946.68

3 1а2а5е(Е) -52141.87 -52330.90 -47947.67

4 la2a5e(Z) -52141.86 -52328.35 -47947.31

5 1а2е5а(Е) -52142.37 -52329.03 -47947.91

6 la2e5a(Z) -52141.29 -52329.14 -47947.26

7 1а2е5е(Е) -52142.37 -52328.86 -47947.80

8 la2e5e(Z) -52141.29 -52326.24 -47946.59

9 1е2а5а(Е) -52142.74 -52332.63 -47947.09

10 le2a5a(Z) - 52142.73 -52332.69 -47944.96

11 1е2а5е(Е) - 52143.13 -52331.57 -47947.31

12 le2a5e(Z) -52141.85 -52329.04 -47946.33

13 1е2с5а(Е) -52142.04 -52330.1 1 -47947.83

14 le2e5a(Z) -52142.02 -52330.13 -47945.44

15 1е2е5е(Е) -52142.99 -52329.07 -47946.96

16 le2e5e(Z) -52141.57 -52326.71 -47945.53

Анализ конформеров оксима (11), рассчитанных различными методами и равнение с результатами эксперимента позволяет сделать заключение, что метод М1 хорошо чувствует аксиально-экваториальную ориентацию заместителей в икле, более точно учитывает электронные и стерические взаимодействия между азличными функциональными группами в соединениях пиперидинового ряда и ожет быть использован для квантово-химических расчетов электронного строе-ия и устойчивости конформеров оксимов пиперидинового ряда.

Расчеты пространственной геометрии, электронной структуры и устойчиво-ги изомеров были проведены для оксимов 1-аллил-(11), бензил- (12), 1-(2',4',6'-лшетилфештаминокарбонилмстил)-2,5-диметилпиперидин-4-онов (21) и окси-

этиловых эфиров оксимов 1-аш1ил(бензил)-2,5-димешш1иперидин-4-онов (25,26 по методу AMI. Таблица 10

Расчет конформационной энергии EoZ-изомерии (AF) оксима 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-она (11) (метод AMI)

Конфигурация Полная энергия, Ем, ккал/моль Конфигурация Полная энергия, Ем, ккал/моль Конформационная энергия, AF, ккал/моль

1а2а5а(Е) -52141,04 la2a5a(Z) -52141,41 0,37

1а2а5е(Е) -52141,87 la2a5e(Z) -52141,86 -0,01

1а2е5а(Е) -52142,37 la2e5a(Z) -52141,29 1,08

1а2е5е(Е) -52142,37 la2e5e(Z) -52142,29 0,08

1е2а5а(Е) -52142,74 le2a5a(Z) -52142,73 -0,01

1е2а5е(Е) -52143,13 le2a5e(Z) -52142,25 -0,88

1е2е5а(Е) -52142,04 le2e5a(Z) -52142,02 -0,02

1е2е5е(Е) -52142,99 le2e5e(Z) -52141,57 -1,42

Величины конформационной энергии для более устойчивой конфигураци 1е2е5е-транс оксима (11), рассчитанные по методу AMI, существенно меньше, чe^ энергетический барьер, разделяющий конформации с Z- и Е-конфшурацией, чт позволяет сделать вывод об энергетической выгодности раздельного существо вания Z- и Е-изомеров оксима 1-аллил-2,5-диметилпи-перидин-4-она (11) и выде ления устойчивого Е-изомера оксима.

Для цис-конфигурации оксима (11) величина энергии для конформационно го перехода возможных конформеров составляет 1,09 ккал/моль:

1е2е5а(Е) о 1е2а5е(Е) AF конф = 1,09 ккал/моль и в случае Е-изомера данное конформационное равновесие смещено в сторон конформера 1е2а5е, имеющего меньшее значение полной энергии.

Таким образом, расчеты по методу AM 1 показали, что для цис-изомера ок сима 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-она (11) наиболее устойчивой является кон фигурация (1е2а5е), для транс-изомера - (1е2е5е) с Е-ориентацией оксимного ра дикала. Этот вывод полностью совпадает с литературными и экспериментальным] данными.

В результате проведенных квантово-химических расчетов методом AMI бы ли установлены наиболее энергетически устойчивые конформеры N- и О-замещен ных оксимов 2,5-диметилпиперидин-4-она с Е-конфигурацией оксимного фраг мента и диэкваториальным расположением метальных групп (C2,Cs) для транс изомеров и аксиальным (Сг) и экваториальным (С5) расположением метильны: групп для цис-изомеров.

Экспериментальные данные по выделению и установлению строения изо мерных оксимов пиперидиновых кетонов (11,12,21) полностью совпадают с рас четными данными метода AMI (таблица 11).

Таблица 11

Строение устойчивых изомеров оксимов (11,12,21), установленные _спектрально и квантово-химическими расчетами_

№ соед Химическое название Данные квантово-химических расчетов, Б,«, ккал/моль Экспериментальные данные

11 оксим 1-алшм-2,5-диметилшшеридин-4-она 1е2е5е (Е), ЕъГ-52142,99 1е2а5е (Е), Ем—52143,13 1е2е5е (Е), транс-изомер 1е2е5е(Е): 1е2а5е(Е) (транс:цис=35:65)

12 оксим 1-бензил-2,5-диметилгашеридин-4-она 1е2е5е (Е), Ец,(=-64592,53 1е2а5е (Е), Ею(=-64593,30 1е2е5е(Е):1е2а5е(Е) (транс:цис=83:17) 1е2е5е(Е):1е2а5е(Е) (транс:цис=40:60)

21 оксим 1-(2',4',6'-триметил-фешиаминокарбонилметил)-2,5-диметилпиперидин-4-она 1а2е5е (Е), Ею1=-90805,01 1а2е5е (Е),транс-изомер

7. Влияние невалентных взаимодействий на пространственное и электронное строение IV- и О-замещенных оксимов пиперидинового ряда

На устойчивость конформационных изомеров органических соединений помимо стерических факторов могут влиять и внутримолекулярные взаимодействия. К типу внутримолекулярных взаимодействий можно отнести взаимодействия, которые возникают между атомами, так называемые «невалентные взаимодействия». В системах, содержащих гетероатомы, на устойчивость состояния влияют невалентные взаимодействия, возникающие в планарных транс-фрагментах с участием неподеленных пар гетероатомов.

Расчеты с оптимизацией геометрии молекул, проведенные нами для и 0-замещенных оксимов пиперидинового ряда, свидетельствуют о том, что $р2-гибридизованный атом азота и кислородный атом гцдроксильной группы лежат в одной плоскости - в плоскости С3-С4-С5 гетерокольца. В этой же плоскости находится один из атомов водорода в положении С3 гетерокольца (А). Для исследования невалентных взаимодействий между атомами N или О оксимной группы и атомом Н в положении Сз гетерокольца были рассчитаны значения энергии сте-рической (пространственной) связи, н

ш

_ >

н/ "3 н/ 1,3

Е-нзомер 2-изомер

Б В

Как видно из данных таблицы 12, для Е-изомера оксима 1-аллил-2,5-диметил-пиперидин-4-она(11) энергия стерического взаимодействия атома Н у Сз и О меньше, чем в Z-изoмepe и равна соответственно: минус 0,1637 ккал/моль и минус

0,0681 ккал/молъ, что приводит к выигрышу энергии и стабилизации конфигурации Е-изомера. Энергия стерической связи между атомом Н(Сз) и N также меньше в Е-изомере, по сравнению с Z-изoмepoм: 0,0175 и 0,0974 ккал/моль. Такая же зависимость наблюдается для оксимов (12,21) и оксиэтиловых эфиров (25,26), в которых при введении оксиэтильного электродонорного радикала в оксимную группу величина энергии стерического взаимодействия атома О и Н(Сз) уменьшается как в Е-, так и в 2-изомере.

Таблица 12

Энергия стерических взаимодействий между атомами N,0 оксимной группы

и Н в положении Сз гетероцикла

№№ соед (=N011,) (М-И) Энергия стерической связи, ккал/моль

2-конфигурация Е-конфигурация

0 N О N

11 Н СН2СН=СН2 -0,0681 0,0974 -0,1637 0,0175

12 Н СН2-СбН5 -0,0686 0,0969 -0,1646 0,0172

21 Н СН2С(=0)ШСбН2(СНз)з -0,0700 0,0990 -0,1666 0,0182

25 СН2СН2ОН СН2СН=СН2 -0,0590 0,0977 -0,1342 0,0187

26 СН2СН2ОН СНг-СД -0,0558 0,0899 -0,1320 0,0132

В наиболее устойчивых конфигурациях Ы-замещенных оксимов 2,5-диметилпиперидин-4-она 5-СНз-группа расположена экваториально (Б, В). Для изучения влияния на устойчивость конформеров метальной группы мы рассчитали энергию стерических взаимодействий атомов водорода этой метальной группы с атомами азота и кислорода в оксимном фрагменте.

Таблица 13

Энергия стерической связи атомов N и О оксимной группы и Н в 5-СНз

Энергия стерического взаимодействия

№ Конфигурация Е и-н, ккал/моль Ео»н, ккал/моль

№ н, Н; Нз н, Н2 Нз

11 1е2е5е, анти (Е) -0,0250 -0,0215 -0,0078 -0,0383 -0,0414 -0,0255

1е2е5е, син (г) 0,0170 0,0153 0,0059 -0,0967 -0,0891 -0,0426

12 1е2е5е, анти (Е) -0,0239 -0,0205 -0,0071 -0,0420 -0,3820 -0,0254

1е2е5е, син (X) 0,0186 0,0160 -0,0002 -0,1002 -0,0868 0,0177

21 1е2е5е, анти (Е) -0,2110 -0,0076 -0,0236 -0,0381 -0,0266 -0,0412

1е2е5е, син (г) 0,0156 0,0067 0,0180 -0,0878 -0,0454 -0,0982

25 1е2е5е, анти (Е) -0,0213 -0,0193 0,0052 -0,0359 -0,0335 -0,0327

1е2е5е, син (Т) 0,0277 0,0263 0,0126 -0,0895 -0,0806 -0,0397

26 1е2е5е, анти (Е) -0,0236 -0,0262 -0,0089 -0,0301 -0,0330 -0,0207

1е2е5е, син (2) 0,0144 0,0168 0,0066 -0,0726 -0,0806 -0,0366

В случае Е-конфигурации оксимного фрагмента для всех соединений (11,12,21,25,26) (таблица 13) наблюдается повышение энергии стерического взаимодействия всех трех атомов водорода СНз-группы с N и О группы =N011, для Е-изомеров наблюдается уменьшение энергии стерического взаимодействия, что приводит к выигрышу энергии и является дополнительным фактором стабшшза-

[И Е-конфигурации оксимной группы в оксимах М-алкил-2,5-диметилпиперидин-онов.

Таким образом, расчет энергии стерического взаимодействия между атомами и О оксимной группы и Н у С] и в метальной группе у С5 подтверждает устой-[вость Е-изомеров оксимов М-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-онов и их произ-дных в сравнении с Z-изoмepaми за счет более низкой энергии взаимодействия.

8. Основность оксимов 2,5-диметилштеридин-4-она и их производных

Химические свойства и биологическое действие оксимов пиперидинового да связаны с кислотно-основными свойствами этих соединений. Знание общих кономерностей в распределении электронной плотности в молекуле, протониро-нии при действии кватернизующего агента служит основой для понимания :ханизма химических превращений и биологической активности соединений.

Определение основности ряда синтезированных оксимов И-замещенных 2,5-метилпиперидин-4-онов, имеющих различные заместители как в радикале у ома азота гетерокольца, так и в оксимной группе проведено методом потенцио-трического титрования. Было показано, что радикалы, связанные с центром новности (Ы в гетероцикле и N в оксимной группе) дестабилизируют катион, ли они обладают электроноакцепторными свойствами и уменьшают основность единения, а наличие в углеводородном радикале электронодонорных заместите-й способствует стабилизации катиона и, следовательно, повышает основность сима, т.е. электронные эффекты заместителей (индуктивный, мезомерный) и греоэлектронные эффекты оказывают существенное влияние на основность.

Таблица 14

Основность оксимов 2,5-диметилпиперидин-4-онов и их производных

№№ соед (М-И) (=N-0.4,) рН рК»

1 2,5-диметилпиперидин-4-он 9.33 7,12

8 Н н 10,1 8,85

11 сн2-сн=сн2 н 8,68 6,52

21 СН2—С—N11—О^СНз}] Й н 8,47 6,26

12 СН2-С6Н5 н 8,21 5,86

14 сн2-осн н 7,97 5,73

26 СН2-СбНз СН2-СН2-ОН 8,31 5,98

65 СН2-&Н5 СН2^(С,Н,)2 8,43 6,24

37 СН2-СН=СН2 СН2—с—Ш-СбЩСНзЬ О 7,86 5,43

66 сн2-сн-сн2 СН2-К(С2Н,)2 8,86 6,90

54 сн2-сн=сн2 С(=0)-СбН, 7,57 5,27

ДрН = 0,05, Ссосд=М0"2 моль/л, растворитель-этиловый спирт

Для сравнения электродонорных свойств атомов азота в цикле и оксимнс группе Ы-замсщенных оксимов пиперидинового ряда методом МЫОО были ра считаны энергии сродства к протону и проведен анализ электронного строен! молекул.

Таблица 15

Расчет энергии сродства к протону атомов азота в оксимах М-алкил-2,5-

диметилпиперидин-4-она и их производных

№№ соед. Конфигурация соединений Ы-Я Еат, ккал/моль

N.. ер3 N9, ер2

11 1е2а5а(г) СН2-СН=СН2 164,19 147,78

11 1е2а5е (Е) СН2-СН=СН2 165,06 149,02

11 1е2а5е (Т) сн2-сн=сн2 164,83 147,78

11 1е2е5а (Е) снгсн=сн2 164,09 147,43

11 1е2е5а {Ъ) СНг-СН=СН2 164,18 147,63

11 1е2е5е(Е) СН2-СН=СН2 165,17 148,48

11 1е2е5е (X) сн2-сн=сн2 164,78 147,90

12 1е2е5е(Е) СНгСЛ 161,21 148,39

21 1е2е5е(Е) СН2С(0)ШСбН2(СНз)з 161,12 147,12

25 1е2е5е (Е) сн2-сн=сн2 165,36 154,60

26 1е2е5е (Е) СН2-СбН! 162,37 154,69

Для К-замещенных оксимов 2,5-димстилпипсридин-4-она основность эр гибридизованного атома азота гетероцикла выше, по сравнению с основность зр2-гибридизованного атома азота оксимной группы. Введение электроноакце; торных групп к атому азота гетероцикла снижает энергию сродства к протону эт го атома и не влияет на основность атома азота оксимной группы. Введение эле тродонорного заместителя в оксимную группу приводит к повышению основное! азота группы =ЖЖ.

Таким образом, варьируя заместители различной природы в оксимный и г тероциклический фрагменты молекул, можно синтезировать соединения с опред ленной величиной основности.

9. Экстракционные свойства оксимов пиперидинового ряда

Перспективным классом аналитических реагентов для обнаружения и опред ления элементов являются оксимы. Исследование экстракционных свойств оке: мированных производных пиперидина проведено в лаборатории экстракционнь процессов ЦФХМА.

При изучении экстракционного извлечения палладия (II) из сульфатных ра творов Ы- и О-замещенными оксимами пиперидинового ряда установлено, что парафине оксимы 1-бензил(аллил,пропин-Г-ил)-2,5-диметилпиперидин-4-она (1 11,14) экстрагируют палладий с высокой степенью извлечения (90%), а оксиэтил вый эфир оксима 1-бензил-2,5-диметилпиперидин-4-она (26) количественно извл кает палладий (98%) в области значений рН 4-6. В высших карбоновых кислот; (С 17-С20) увеличивается степень извлечения и коэффициент распределения палл

;ия оксимами пиперидиновых кетонов (R=98%) и расширяется интервал кислот-юсти водной фазы, при котором происходит экстракция: рН 1-4. Было установле-¡о, что между коэффициентом распределения Pd и основностью оксимированных роизводных пиперидина существует линейная корреляция, что дает возможность рогнозировать их экстракционную способность на основании значений констант онизации. При извлечении Pd из модельных сульфатных растворов, содержащих оны цветных металлов, оксим (12) практически полностью отделяет Pd от Со, Ni, л, Pb, Mn,Cu и Fe в интервале рН 1-3.

Таким образом, оксимы пиперидинового ряда и их эфиры являются эффек-ивными экстракционными реагентами для извлечения Pd(II) и отделения его от ветных металлов.

10.0 биологической активности синтезированных соединений

Изучение биологической активности синтезированных соединений проводи-ось на кафедре фармакологии Кубанской медицинской Академии (г.Краснодар), Кызылординском НИИ сельского хозяйства РК, КазНИИ картофельного и овощ-ого хозяйства АСХН, НИИ плодоводства и виноградарства АН РК, лаборатории ельминтологии НИИ ветеринарии АН РК.

В результате исследований выявлены оксимы 1-аллил-(бензил)-2,5-диметил-иперидин-4-она (11,12), их оксиэтиловые и пропионовые эфиры (25,26,53,54), 1-Г,4',6'-триметилфениламинокарбонш1метил)-2,5-диметил-4-этит1л-5-цианэтил-иперидин-4-ол (19) способные устранять нарушения сердечного ритма при ако-итиновой и адреналиновой аритмии. В условиях ранних окюпозионной и репер-|узионной аритмий антиаритмической активностью обладают эфиры оксимов (54) (24-26). При анализе зависимости фармакологической активности от структуры оединений в оксимированных производных пиперидина установлено, что введе-ие оксиалкильных и ацильных заместителей в оксимный фрагмент придает спо-эбность предупреждать развитие аритмии в условиях адреналиновой, ранней окк-юзионной и реперфузионной аритмий.

При изучении фунгицидного действия от поражаемости фузариозным увяда-ием хороший эффект получен при применении для предпосевной обработки сеян овощей аллилового эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидин-4-ола (73), повы-ившим урожайность на 17,8 и 33,3 ц/га по сравнению с контролем. Использова-ие оксимов пиперидинового ряда (11,12) полностью подавляет развитие патоге-ых грибов Fusicladium dentriticum и уменьшает рост грибов Alternaria tenuis и Cla-osporium macrocarpum на 75-83,3% при хранении плодов.

Изучение пиперидиновых спиртов (АК-12,АК-15) в лабораторных и полевых словиях показало выраженную ростстимулирующую активность при предпоса-очном замачивании клубней картофеля. Обработка данными соединениями в оп-шальной концентрации ускоряет клубнеобразование, рост и развитие картофеля увеличивают урожайность на 20-26,4% по сравнению эталонными препаратами.

Пиперидиновые производные АК-23 и АК-30 обладают антигельминтной ак-тностью на протосколексах цистицерка тенуикольного и эхинококков и прояв-*ют губительное действие через 24 и 48 часов в первом и втором разведении.

ВЫВОДЫ

1. Проведен синтез оксимов и амидоксимов N-замещенных 2,: диметилнипери-дин-4-онов и выделены индивидуальные транс-изомерь При анализе спектров ЯМР'Н и |3С синтезированных оксимов установлен конфигурация и соотношение транс- и цис-изомеров, доказана I конфигурация оксимов с антирасположением ОН-группы относительно з; месгителя в положении С5-гетерокольца.

2. Разработаны препаративные методы синтеза простых и сложных эфиров о: симов N-замещенных у-пиперидонов. Установлена специфическая закономе] носгь реакций алкилирования, аминометилирования и ацилирования I изомеров оксимов К-алкил-2,5-димегилпиперидин-4-онов с образованием пр< дуктов О-замещения и сохранением конфигурации исследуемых соединений.

3. Изучена цис-транс-изомеризация 2,5-диметилпиперидин-4-она и его okchmi рованных производных. На основании данных ИК- и УФ-спектроскопии уст; новлено, что в водном растворе транс-изомер 2,5-диметилпиперидин-4-она п реходит в равновесное состояние с цис-изомером за счет эпимнризации по св: зи Сз-N с образованием промежуточного енонамина. В оксимированных пр; изводных 2,5-диметилпиперидин-4-она структурная изомерия не наблюдаегся

4. Впервые проведено систематическое квантово-химическое исследование элс> тронной структуры, пространственной изомерии и энергетических параметре) оксимов Н-алкил-2,5-диметилпиперидин-4-онов и их эфиров и установлен! конформации наиболее устойчивых изомеров. Установлено влияние «невалеш ных взаимодействий» на устойчивость Е-конформеров оксимов пиперидиновог ряда. Строение синтезированных и выделенных стереоизомеров оксимов Is алкил-2,5-диметилпиперидин-4-онов соответствует структуре наиболее стабиш ных конформеров, установленных квантово-химическими расчетами. Показанс что метод AMI более точно учитывает электронные и стерические взаимодейст вия между функциональными группами и может быть рекомендован для кванте во-химических расчетов соединений пиперидинового ряда

5. Проведено исследование электронодонорных свойств атомов азота в оксимах > алкил-2,5-диметилпиперидин-4-она и их производных. Потенциометрически методом определена константа основности оксимов пиперидиновых кетоно) содержащих различные заместители у атомов азота гетероцикла и оксимног фрагмента. Квантово-химический расчет сродства к протону атомов азота, ripe веденный полуэмпирическим методом MNDO, находится в полном соответс! вии с экспериментально найденными значениями величины рКа и теоретиче скими представлениями о влиянии электронных и стерических факторов.

6. Синтезированы и охарактеризованы 52 новых пиперидиновых соединения. Ср« ди синтезированных соединений выявлены вещества обладающие антиаритм! ческой активностью, фунгицидным, рострегулирующим и антигельминтны; действием. Впервые в ряду оксимов пиперидиновых кетонов выявлены соед» нения, являющиеся эффективными экстракционными реагентами для извлечь ния и отделения палладия от цветных и редких металлов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

Нурлибаев А.К., Калиджанова Г.Т., Ахмедова Ш.С. Синтез и превращения окси-мов пиперидиновых и биспиперидиновых кетонов.//Материалы симпозиума «Современные проблемы экологически чистых технологий и материалов», Вестник КазГУ, Сер.химическая.-№5-6.-1996.-С.161-162.

Ахмедова Ш.С., Калиджанова Г.Т., Шарифканов А.Ш. Синтез и пестицидная активность производных пиперидина.//Материалы симпозиума «Современные проблемы экологически чистых технологий и материалов», Вестник КазГУ, Сер.химическая.-№5-6.-1996.-С. 158-160.

Калиджанова Г.Т., Ахмедова Ш.С., Галенко-Ярошевский П.А.. Поиск фармакологически активных соединений среди производных пиперидинового ряда.// Изв.АН-МН РК, Сер.химическая.-№ 2.-1999.-С.40-45.

Калиджанова Г.Т., Ахмедова Ш.С., Жданова В.М., Чернопятов Д.. Исследование строения производных 2,5-диметилпиперидин-4-онов методом РЖ- и УФ-спект-роскопии.// Вестник КазГУ, Сер.химическая,- № 1.-1999.-С.29-33. Калиджанова Г.Т., Сагимбекова Н.Б. Синтез и биологическая активность новых нолифункциональных производных пиперидинового р яда. //Т ез. докл. X X VI конференции молодьк ученых и специалистов института органической химии АН УССР, Киев-1990.-С.30.

Шарифканов А.Ш., Ахмедова Ш.С., Абдыкалыкова Р.А., Турмуханова М.Ж., Калиджанова Г.Т., Сагимбекова Н.Б. Изыскание физиологически активных соединений в ряду пиперидиновых производных.// Юбилейный сборник научных трудов «Новости органической химии и углехимии Центрального Казахста-на».-Караганда.-1993-С. 187-188.

Ахмедова Ш.С.,Калиджанова Г.Т.,Досболова Ш.С. Ростстимулирующие соединения в ряду производных пиперидина и их полимерные формы.// Тезисы докладов IV Международной конференции «Регуляторы роста и развития расте-ний».-Москва.-1997.-С.47.

Мурзагулова К.Б.,Ахмедова Ш.С.,Турмуханова М.Ж.,Калиджанова Г.Т., Сагимбекова Н.Б.,Лукьянец В.Н.,Давыдов А.М. Ростстимулирующая активность в ряду диметилзамещенных пиперидинов.// Тез.докл. IV Международной конференции «Регуляторы роста и развития растений».-Москва-1997.-С.60-61. Ахмедова Ш.С., Калиджанова Г.Т., Шарифканов А.Ш., Галенко-Ярошевский П.А. Синтез и фармакологическая активность оксимов пиперидинового ряда.// Тезисы докладов V Международной науч.-практ.конференции «Технология возделывания, переработка лекарственного сырья и производство фитопрепаратов для медицины и сельского хозяйства».-Шымкент,- 1997.-С.45. .Ахмедова Ш.С., Калиджанова Г.Т., Галенко-Ярошевский П.А. Синтез и превращения оксимированных производных 2,5-диметилпиперидин-4-онов.// Материалы XVI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии «Состояние и развитие производства химических продуктов»., Рефераты докладов и сообще-ний.-№1.-1998, М0сква.-С.33-34.

П.Долгова Н.Д., Калиджанова Г.Т., Злобина Е.В., Зебрева А.И. Использоваш оксимов шшеридинового ряда для экстракционного извлечения паллади //Тезисы докладов VII Всероссийской конференции «Органические реагенты аналитической химии».-Саратов.-1999.-С.250.

12.Мурзагулова К.Б., Ахмедова Ш.С., Шарифкаиов А.Ш., Турмуханова М.Ж., Я| локов С.К., Сагимбекова М.Ж., Калиджанова Г.Т., Галенко-Ярошевский П.; Новые пути синтеза у-пиперидонов-ключевых полупродуктов производсп обезболивающих препаратов.//Материалы международной конференщ «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организацио; ных форм фармацевтической деятельности».-Томск.-2000.-С.51-53.

Калиджанова Ралия Турсынбай кызы

2,5-диметилшшсридин-4-ошп.щ оксидашнотуьшдыларын зерттеу жоне сшггсздеу. Пиперцдшшщ жаца биологиялык актшт цосылыстары.

Химия гылымдарыныц кандидаты дэрежесш алу yniiii коргалатын диссертацюпшц авторефераты 02.00.03- органикалык химия

ТУЖЫРЫМ

N-Орынбаскан 2,5-диметилпилеридин-4-ош1ьщ жаца OKCHM/iepi мен мидооксимдер1 синтезделгеа жене жеке 'гранс-изомерлер! белшш шшнган. IMP 'Н жоне 13С спектрлерш тадцау аркылы сшггезделген ок-симдердщ гонфитурациясы мен транс- жэне цис-изомсрлсрдщ катына-сы цыкталган. Гстсросакинадагы С5 жагдайдага орынбасармен салыс-ыргандага ОН-тобы анти-орналаскан оксимдердщ Е-конфигурациясы ;злелдешеп.

N-Орынбаскан у-ниперидондардыц оксимдершщ жай жоне курдел1 фирлерщ синтездеудщ препараттат эд|сгср1 жасалышан. М-Алкил-2,5-;имстюшиперидин-4-ои оксимдерш/ин. Е-изомсрлсрплц О-орынбаскан сонс конфигурациям сак,талган onivmcpi тузшетш алкилдеу, амшгоме-илдеу жене ацилдсу реакцияларыныц спецификалык зандылыктары ныкталган.

2,5-димстилпипернцин-4-онныц жоне опьщ оксимделген туындылары-:ыц цис-транс-изомерлсну1 зертгелш, сулы ортада транс-изомердщ C2-N айланысыныц DirnMcpjiciryi нотижеейзде аралык енонамин тузшетш цис-зомермен тене-тецдгк куйге ауысатыны ацыкталган. Пиперидиннщ ксимделген туындыларывда структуралык, изомерия байкалмайды.

К-Алкил-2,5-диметилтгаеридшг-4-он1гьщ оксимдершдегх жоне лардьщ туындыларындаш азот атомьпшц электровдонорлык Kacucrccpi ютенциомепрлЬс титрлеу ejiiciMCH зертгелген жене MNDO о;цсшен азот томыцыц протонга ьштыктыш сссптслген.

Н-Алкил-2,5-диметилпипериди1Г-4-ондардыц оксимдершщ конфор-repjiepiiriu жэнс олардыц эфирлершщ электрондык курьитымы, коцс-iKTiK изомериясы мен энергетикалык. параметрJiepi xyiiejii турде квант-ык-химиялык. зсрттслш, негурлым туракты изомерлер! аныкталгаи. 1иперидин катарыныц Е-конформерлсршщ оксимдершщ турактылы-ына "бейвалентпк эрекстгссулсрдщ" occpi корсетплген.

Сшггезделген 52 косылыстардыд ¡шшде антиаритмиялык, фунш-нд'пк, антигельминтпк жоне осуд! ретгейтш актива заггар ацыктал-ш.Пиперидищд кетондардыц оксимдерерццц катарынан палладий/ц Tycri :оне сирек металдардан белстпг жогары эффекты! окстракциялык еагентгер аныкталпш.

Kalijanova Galiya Tursinbaevna

Synthesis and investigation of oxyiminoderivatives of 2,5-dimethyl-piperidin-4-ones. New biologically active compounds of piperidine.

The Candidate of Chemical Sciences Applicant's Thesis 02.00.03 - Organic Chemistry

ABSTRACT

Synthesis of new oximes and amidoximes of N-substituted 2,5-dimethyl-piperidin-4-ones was carried out and individual trans-isomers were isolated. When analyzing NMR-spectra of *H and 13C of synthesized oximes, configuration and ratio of trans- and cis-isomers were determined, E-configuration of oximes with antiposition of OH-group in relation to the substitutor in Cs-heterocycle was proved.

Preparative methods of synthesis of ethers and esters of oximes of N-substituted y-piperidons were developed. Specific regularities of alkylation, amnomcthylation and acclation reactions of E-isomers of oximes of N-alkyl-2,5-dimcthylpiperidin-4-ones to form O-substitution products with out changing the configuration were determined.

Cis-trans-isomerization of 2,5-dimetliylpiperidin-4-one and its oxymized derivatives was studied and it was stated that in water solution trans-isomer comes into an equilibrium state with cis-isomer on account of epimerization in C2-N bond with the formation of intermediate enonamine. Similar structural isomerization in oxymized pipeiydine derivatives is not observed.

Investigation of electronodonor properties of nitrogen atoms in oximes of N-alkyl-2,5-dimethylpiperidin-4-one and their derivatives was carried out by potentiometric titration method and calculation of the affinity to the proton of nitrogen atoms was carried out by MNDO-method.

Systematic quantum-chemical investigation of the electronic structure, space isomerization and energy parameters of conformers of N-alkyl-2,5-dimethylpiperidin-4-one oxymes and their ethers was carried out, and the most stable isomers were determined. Influence of "non-valent interactions" on stability of E-conformers of oximes of piperidine derivatives was shown.

Among 52 compounds synthesized some substances were found to have anti-arythmic, fungicide, growthcontrolling and antihelminth activity. Among oximes of piperydine ketones effective extraction reagents were discovered for isolation and separation of palladium from non-ferrous and rare metals.