Синтез и фармакологические исследования биядерных гетероциклов на основе тетрагидропирана, пиперидина и тропана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

{1а правах рукописи

КОСТОЧКА МИХАИЛ ЛЕОНИДОВИЧ

СИНТЕЗ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БИЯДЕРНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ ТЕТРАГИДРОПИРАНА, ПИПЕРИДИНА И

ТРОПАНА

(02 00 03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель-кандидат химических наук, с.н.с

С.З. Вацадзе

Официальные оппоненты' доктор химических наук, профессор

М.П Коротеев (МПГУ)

кандидат химических наук, с.н.с

Ведущая организация

А.Л. Максимов (кафедра химии нефти и органического катализа Химического факультета МГУ)

ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН

Зашита состоится 21 декабря 2004 года в 11 час на заседании Диссертационного совета Д 501. 001 97 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М.В Ломоносова по адресу 119992, ГСП, Москва, В-234, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 446

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им М В. Ломоносова

Автореферат разослан 19 ноября 2004 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук / / ЮС Кардашева

мое-у

<яе&/о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы Одной из актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с наркозависимостью, вызванной морфином и его синтетическими аналогами. В настоящее время во всем мире ведутся интенсивные исследования в области поиска и создания новых анальгетических средств и их антагонистов Это объясняется прежде всего тем, что применяемые агонисты и антагонисты опиатных рецепторов не полностью отвечают современным требованиям практической медицины из-за наличия у них ряда нежелательных побочных эффектов. Среди многообразия классов органических веществ, обладающих обезболивающей и другой фармакологической активностью, ведущее место занимают насыщенные азотистые гетероциклы, в частности, производные пиперидина. Кроме того, они составляют структурную основу ряда природных соединений' алкалоидов, азастероидов, нейротоксинов и т д В связи с этим исследование замещенных пиперидинов, тропанов а также родственных структурно тетрагидропиранов, в плане их использования в синтезе биологически активных соединений является важной проблемой, позволяющей, наряду с фундаментальными вопросами стереохимии и конформационного анализа, решать прикладные задачи по созданию новых лекарственных средств На данный момент практически не изучены синтетические и прикладные аспекты пирано[4,3-с]пиразольных, изоксазольных, пиридиновых, а также 4а-гидроксидекагидроизохинолин-6-оновых и 5,6,7,8 тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных Также в литературе отсутствуют сведения относительно стереохимического поведения и фармакологической активности вышеперечисленных классов биядерных гетероциклов Зачастую выбор и разработка синтеза предшественников целевого продукта оказываются не оптимальными, например, в случае (3-дикарбонильных соединений на основе пиперидина и 2,2-диметилтетрагидропирана Последние достижения прикладной химии замещенных и поликонденсированных пиперидинов и тропанов показывают, что это направление является перспективной и многообещающей областью. Синтез таких соединений не требует специфических катализаторов и использования дорогих установок Фармакологические исследования в ряду предложенных нами пиперидинов и тропанов, ориентированные на поиск новых анальгетиков и их антагонистов, проведены до нас не были.

Цель работы Целью работы является- разработка синтетических подходов к получению различных декагидро-4а-гидроксиизохинолин-6-онов, 5,6,7,8-тегграгидро-1,б-нафтиридинов, азабицикло[3 2.1]нонан-9-онов и конденсированных систем на основе 2,2-диметилтетрагидропирана, изучение регио- и стереохимических особенностей

взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом; дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц-, 5- и к-опиатных рецепторов в ряду декагидро-4а-изохинолин-б-' оновых производных; изучение кокформационного поведения 1,5-дикарбонильных соединений N-замещенных пиперидинов и тропана, исследование синтезированных соединений на функциональную активность опиаггных рецепторов на модели изолированных органов.

Научная новизна и практическая значимость В ходе данной работы был синтезирован ряд новых биядерных конденсированных гетероциклов на основе 2,2-диметилтерагидропирана, пиперидина и тропана В результате систематических и целенаправленных исследований разработаны и предложены простые и доступные методы синтеза серий новых 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых, декагидроизохинолиновых производных с различным характером замещения в гетероцикле Изучено взаимодействие N-замешенных пиперидин-4-онов с бензальацетофеноном, получен ряд гетероциклических 1,5-дикарбонильных соединений. Изучены регио- и стереохимические особенности взаимодействия пиперидин-4-онов с халконом. Найдено, что в случае 1,2,5-триметилшшеридик-4-она протекает каскадная реакция присоединения внутримолекулярной альдольной конденсацией, что приводит к 3-азабициклор 3 1]нонановой системе Взаимодействием 1,5- и 1,3-дикарбонильных производных 2,2-диметилтетрагидропи-рана с рядом бинуклеофилов получены конденсированные пиранопиразольные, пираноизоксазольные и пиранопиридиновые системы Реакцией циклоконденсации 1,5-дикарбонильньгх соединений N-замещенных пиперидинов и тропана с гидрохлоридом гидроксиламина синтезированы 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновые производные. Синтезированные соединения исследованы на функциональную активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов -MVD Предварительный скрининг показал, что все соединения проявляют опиатную активность и обладают агонистическими свойствами С помощью спектральных методов на высоком современном уровне исследованы стереохимия и конформационное поведение 1,5-дикарбонильных, декагидроизохинолиновых и азабициклононановых систем, а также остальных продуктов исследованных нами реакций Изучены физико-химические свойства этих веществ, в ряде случаев структуры доказаны методом 2D NMR 'Н спектроскопии и методом РСА

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи и 4 тезиса докладов на международных и всероссийских конференциях Результаты работы докладывались на международных конференциях студентов и аспирантов «Ломоносов 2001», «Ломоносов 2002» (Москва 2001, 2002), 39-ом Конгрессе IUPAC «39"1

IUPAC Congress and 86th Conference of the Canadian Society for Chemistry 2003» (Ottawa, ON, Canada), 10-ой Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов 2004).

Объем и структура диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов; содержит 6 таблиц, 2 приложения и список цитируемой литературы из ^^ наименований

Основное содержание работы.

1. Дизайн биядерных конденсированных гетероциклов.

Прогнозирование свойств и синтез новых гетероциклических систем является одним из приоритетных направлений прикладной органической химии и современной медицины. Нашей задачей была разработка пути синтеза биядерных конденсированных 6-5 и 6-6 гетероциклических систем а и Ь (схема 1) Проведенный ретросинтетический анализ показал, что использование 1,3- и 1,5-диэлектрофильных синтонов является наиболее простым и удобным подходом в плане синтеза таких систем В качестве синтетических эквивалентов электрофильного фрагмента нами были выбраны 1,3- и 1,5-дикетоны

Схема 1

Использование 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений исключает побочные реакции поликоиденсации и полиалкилирования, что является удобным в синтетическом плане а,0-Непредельные карбонильные соединения являются не менее интересным классом электрофильных частиц, отличающимся от 1,3-дикетонов и кетоэфиров более высокой реакционной способностью Ретросинтетический анализ нуклеофильных фрагментов для системы а показал, что в этой роли может выступать большой перечень соединений, таких

как гидразин и замещенные гидразины, мочевина и тиомочевина, производные гуанидина, этаноламин, этилевдиамин и т д Для системы Ь целесообразно использовать гидроксиламин

2.1. Синтез 1,3-дикарбонильных соединений 2,2-диметилтерагидропирана и

пиперидонов-4

Для получения (3-дикетонов 2,2-диметилтерагидропиран-4-она был выбран часто используемый в органическом синтезе метод ацилирования енаминов Взаимодействием соединения (1) с морфолином была получена смесь изомерных енаминов (2) и (3) (схема 2) Ранее сообщалось, что в результате данного превращения образуется только одно соединение 2. Енамины 2 и 3 образуются в соотношении 11, но их не удается разделить хроматографическими методами Ввиду невозможности разделения изомеров 2 и 3, в дальнейших синтезах использовалась их смесь.

Схема 2

Взаимодействием соединений 2 и 3 с хлорангидридами кислот в условиях реакцшг Сторка были получены 1,3-дикарбонильные соединения 4-7 с выходом от 33 до 56% (схема 3).

Схема 3

Согласно данным ГЖХ дикетоны 4-7 получаются в виде смесей двух структурных изомеров, как и в случае енаминов 2 и 3 (схема 4)

1

2

3

2,3 + ЯСОС!

4-7

4 Я = Ме, 5 Я = РЬ; 6 Я = 7 Я = 3,4-(МеО)2СбНэ

Схема 4

Данные ИК спектров синтезированных нами соединений указывают на наличие кето-енольной таутомерии в ряду 0-дикетонов 4-7.

Морфолиновый енамин (9) >?-метилпиперидона-4 (8) был получен с выходом 68% (схема 5)

О

ф • ф — ф

8 9

Схема 5.

Взаимодействие енамина 9 с хлорангидридом бензойной кислоты в аналогичных условиях приводит к образованию смеси продуктов, которые не удалось разделить перегонкой в вакууме

Другим подходом к синтезу (3-дикарбонильных соединений пиперидинового ряда, является ацилирование енолят-ионов хлорангидридами кислот Нами было изучено взаимодействие енолят-иона 1,2,5-триметилпиперидин-4-она (11) с бензоилхлоридом В результате была получена смесь продуктов 12 и 13, образующихся в соотношении 1 1 (схема 6), которые были охарактеризованы с помощью хроматомасс-спектрометрии и ЯМР 'Н спектроскопии.

Схема 6

Данные хроматомасс-спектров показывают, что помимо С-ацилирования происходит и О-ацилирование енолят-иона 1,2,5-триметилпиперидона-4 в смеси присутствуют все возможные изомеры сложного эфира 13.

2.2. Алифатические и гетероциклические непредельные кетоны на основе пиперидина и тропана.

Наиболее общим и препаративно удобным методом синтеза сопряженных непредельных кетонов является реакция кротоновой конденсации В качестве объектов наших

исследований были выбраны 1,2,5-триметилпиперидин-4-он и тропинон-3. Нами было исследовано взаимодействие 1,2,5-триметилпиперидин-4-она 11 с бензальдегидом в присутствии КОН в качестве основания в разных условиях. Взаимодействие 11 с бензальдегидом при комнатной температуре в спирте не приводит к образованию нового продукта реакции, а при постоянном нагревании в течение 12 часов была получена смесь изомеров соединения 14 с выходом 32% (схема 7) О

+ Р1ЮНО

КОН.ЕЮН

Схема 7

Мы полагаем, что низкий выход продукта 14 обусловлен наличием экранированного метальной группой С(5) реакционного центра пиперидинового кольца.

С целью выхода к новым поликонденсированным производных тропана нами было синтезировано ранее известное соединение 17 с выходом 75% (схема 8) О О

Р11СНО

КОН.МеОН

16

Схема 8.

3.1 Регио- и стереохимические особенности взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом в условиях реакции Михаэля. Синтез 1,5-дикарбонильных производных пипериаонов-4.

Реакция Михаэля между кетонами и производными халконов является одним из самых простых и доступных методов синтеза 1,5-дикарбонильных соединений, которые служат удобными исходными полупродуктами в синтезе дигидропиридиновых и пиридиновых систем Нами изучено взаимодействие 1,2,5-триметилпиперидона-4 11 с замешенными халконами в условиях реакции Михаэля.

КОН, ЕЮН

N8, О-КСИЛОЛ

1в

18

соотношение 41

соотношение 2.1

19

19

(И)

11

КОН, ЕЮН

(III)

20

Схема 9

В результате реакции (I) (Схема 9) было получено два продукта, 6-гидрокси-1,3,4-триметил-6,8-дифенил-З-азабицикло[3 3 1]нонан-9-он (18) и 1,2,5-триметил-3-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)пиперидин-4-он (19), которые образуются в соотношении 41 В случае реакции (Ш) 1,2,5-триметилпиперидона-4 с 4-бромбензальацетофеноном был выделен только один продукт 20 с выходом 15%. Также были изучены аналогичные реакции с двумя М-замещенными пиперидонами-4 и тропиноном (схема 10)

КОН, ЕЮН

РЬ

РЬ

23 14= снз 24%

24 Я=СН,РЬ 41%

А

N

и

КОН, ЕЮН

ж

71%

25 26

Схема 10

В случае М-замещенных пиперидин-4-онов и тропинона продукты, аналогичные бициклам 18 и 20, выделены не были, но были получены михаэлевские продукты 23, 24, 26 с хорошими выходами

Далее нами было исследовано прогекание реакций (I) и (П) во времени Было показано, что в реакции (I) с увеличением времени происходит накопление соединений 18 и 19 в реакционной смеси в соотношении 1 1 8 соответственно до момента времени 2 ч 30 мин Однако, через 40 ч 1,5-дикарбонильное соединение 19 становится минорным продуктом (соотношение 18 и 19 становится равным 9 1) Хроматограммы далее не меняются вплоть до конца проведения эксперимента (52 ч)

Полученные данные можно объяснить существованием равновесия (схема 11) между енолят-ионом В и соединениями 1 и 19, которое смещается со временем в сторону термодинамического продукта 18 через образование изомерного соединению 19 1,2,5-триметил-5-(3-оксо-1,3-дифенилпропил)пиперидин-4-она (19'), который, однако, не удалось зафиксировать методом ГЖХ В случае реакции (П) анализ хроматограмм реакционных смесей, сделанный в начале и спустя 24 ч и 48 ч после начала реакции, также свидетельствует об образовании двух соединений 18 и 19, соотношение которых не изменяется во времени и составляет 2:1 Сравнивая пути протекания исследуемых реакции можно сделать вывод, что, в отличие от реакции (I), реакция (П) носит необратимый характер Генерированные енолят-ионы, подвергаясь атаке электрофильным агентом -халконом, превращаются в продукты 18 и 19, соотношение которых не изменяется во времени из-за отсутствия равновесия между продуктами и енолятами при проведении реакции в апротонном растворителе

В продолжение исследований в области синтеза алициклических и гетероциклических 1,5-дикарбонильных соединений, нас заинтересовала возможность получения 1,5-дикетона на основе а-тетралона и 2,2-диметилтетрагидропиран-4-она Реакцией 27 с бензальацетофеноном было получено соединение 28, выход которого составил 72% (схема

Хал кон

Халяон

Схема 11

ЯМР 1Н спектр продукта реакции показывает, что соединение 28 не получается в виде единственного стереоизомера, а существует в виде смеси стереоизомеров в соотношении 70% и 30% Известное ранее 1,5-дикарбонильное соединение 29 было получено реакцией бензальацетофенона с 2,2-диметилтетрагидропиран-4-оном 1 в виде единственного стереоизомера (схема 13)

3.1.1 Анализ конформапионного поведения пиперидиновых и тропановых 1,5-дикетонов.

С помощью спектроскопии ЯМР 1Н нами сделана попытка описать стереохимию азабициклононанонов 18 и 20, а также остальных продуктов исследованных нами реакций Константы спин-спинового взаимодействия (КССВ) соединений 23, 24, 26 доказывают, что все соединения существуют преимущественно в конформации кресла с экваториально расположенным 3-оксо-1,3-дифенилпропильным фрагментом (Схема 14).

Схема 14.

Спектр соединения 26 имеет более сложный вид из-за наличия мультиплетных сигналов тропанового кольца Тщательный анализ спектра ЯМР'Н соединения 26 и дополнительно проведенных экспериментов по двойному резонансу позволили предположить, что 3-оксо-1,3-дифеншшро пильный радикал занимает экваториальное положение (схема 15)

Схема 15.

Для проверки правильности отнесения сигналов определенных фрагментов соединения 26 использовали двухмерную COSY спектроскопию Проведенный анализ конформационного состояния 1,5-дикарбонильных производных пиперидина позволяет сказать, что замена аксиальных атомов водорода при С(2) и С(6) атомах на -СН2-СН2-мостик в пиперидиновом цикле не влияет на расположение 3-оксо-1,3-дифенильного фрагмента в продукте реакции

4.1 Синтез пятичленных гетероциклов на основе диенона тропана.

Под действием гидразингидрата в спирте диенон тропана 17 циклизуется в трициклический пиразолин 30 с выходом 85%. (схема 16). Однако, соединение 30 оказалось неустойчивым и при слабом нагревании разлагалось

+ NH2-NH2*H20

ЕЮН

17 30

Схема 16

Нами были проведены попытки получения изоксазолиновых производных циклоконденсацией соединения 17 с гидрохлоридом гидроксиламина. Несмотря на длительность проведения реакции (24 ч), по данным ТСХ реакция не идет Аналогичные реакции енонов 14 также не приводят к образованию желаемых продуктов

Данные по КССВ для продукта 30 показывают, что протоны С(2)Н и С(3)Н имеют вид дублетов (1=14 8 Гц), т е находятся в транс-положении по отношению друг к другу, при этом взаимодействие между С(2)Н и С(1)Н не наблюдается, (схема 17)

Схема 17

4.2. Синтез новых конденсированных биядерных гетероциклов на основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений.

Следующим этапом работы был синтез пиразольных и изоксазольных производных с использованием полученных нами 1,3-дикарбонильных соединений 2,2-диметилтетрагидропирана и пиперидина Дикетоны 4-7 были введены в реакции гетероциклизации с такими бинуклеофилами как гидразингидрат, гидрохлорид гидроксиламина, мочевина, тиомочевина, этаноламин, этилендиамин (схема 18). Для каждой отдельной реакции подбирались индивидуальные условия циклизации В результате нам удалось получить и полностью охарактеризовать только соединения 31 и 32

N—0 О О Ш—N

хк^-РЬ щрн.щ АуА^м^що Ду^-й чЦ^ мсоон вон Х03

32 5 31

Схема 18

В реакциях дикетона 4 со всеми использованными бинуклеофилами продукты выделить не удалось Взаимодействие дикетона 7 с гидразингидратом в присутствии каталитического количества серной кислоты приводит к 3,4-диметоксибензойной кислоте

Далее мы перешли к использованию 1,5-дикарбонильных соединений в синтезе замещенных нафтридинов Под действием гидрохлорида гидроксиламина в спирте дикетоны 23, 24 и 26 гетероциклизуются в 5,б,7,8-тетрагидро-1,б-нафтиридииовые производные (схема 19)

РИ

РИ

к,

N

1, 23.24

ЫН,ОН НС1

еюнд

N14,01 НС1

еюн. г

Схема 19

Выход соединений 33-35 составил 55-78%

Было показано, что взаимодействие 1,5-дикарбонильных соединений 23, 24, 26, 28,29 с такими нукпеофилами как. гидразингидрат, н-бутиламин, этаноламин и этилендиамин в различных растворителях - спирт, бензол - в присутствии каталитических количеств р-толуолсульфокислоты или СНзСООН не приводит к образованию предполагаемых дигидропиридиновых систем.

Известное ранее 1,5-дикарбонильное соединение 29 было введено в реакцию гетероциклизации с гидрохлоридом гидроксиламина. Найдено, что дикетон 29 циклизуется в ледяной уксусной кислоте в качестве растворителя в неописанный ранее 7,7-диметил-2,4-дифенил-5,8-дигидропирано[4,3-Ь]пиридин 36 (схема 20)

РГ1

Схема 20

5.1. Дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц-, 5- и к-опиатных рецепторов.

За последние 20 лет создан ряд новых синтетических высокоэффективных анальгетических препаратов, большинство из которых получено по принципу упрощения молекулы морфина с сохранением элементов его структуры (схема 21).

средства

Схема 21

В данный момент актуальной задачей является поиск новых блокаторов опиатных рецепторов - антагонистов наркотических анальгетиков Целью этой части нашей работы являлся дизайн и синтез потенциальных лигандов ц-, 5-, и к-опиатных рецепторов, отличающихся по своим структурным критериям от существующих замещенных и поликонденсированных пиперидиновых производных

Путь модификации, предложенный нами (схема 22), предполагает использование жесткой декагидроизохинолиновой системы, входящей в состав молекулы морфина и отличающейся от 4-фенилпиперидиновых производных отсутствием конформационных изменений Наличие незамещенного ароматического заместителя в С(8) положении декагидроизохинолинового фрагмента предполагает более устойчивое связывание исследуемых соединений с гидрофобными участками рецептора Наличие гидроксильной группы в С(4а) положении декагидроизохинолиновой системы, как и в случае 4-фенилпиперидиновых производных [В М Булаев, Э К Орлова, Хим. фарм Журн , 1981, №5, стр 9-19], позволяет увеличить липофильные свойства системы, а следовательно, и силу анальгетического эффекта. Повышенная липофильность в данном случае дает возможность более быстрому и в больших количествах проникновению исследуемых соединений через гематоэнцефалический барьер

5.1.1. Синтез декагидро-4а-оксиизохинолиновых и декагидроизохроменовых

производных, аннелирование по Робинсону.

Одним из методов, выбранных нами для модификации пиперидиновых производных с целью получения бициклических конденсированных систем, является реакция Михаэля с последующим аннелированием по Робинсону В качестве модельных соединений нами были выбраны >!-замещенные пиперидин-4-оны и 2,2-диметилтетрагидропиран-4-он Для каждой отдельной реакции были подобраны определенные условия проведения. Нами показано, чтс взаимодействие 1,2,5-триметилпиперидин-4-она 11 с замещенными бензадьацетонами в присутствии ЫаН в условиях реакции Михаэля приводит к образованию 4а-гидрокси-2,3,8а-триметал-8-фенилдекагидроизохинолин-6-она (37) и 4а-гидрокси-2,3,8а-триметил-8-(4-диметиламинофенил)-декагидроизохинолин-6-она (38) Выход соединений 37 и 38 составил 28% и 32% (схема 23).

я

Морфин

Схема 22.

йМР 2411

11

37,38

37 Р?=Н

38 Я=М(СН3)2

Схема 23.

В результате реакции 1Ч-бензшшиперидин-4-она 39 с бензальацетоном (схема 24) при снижении температуры реакционной смеси до -20°С в ДМФА удалось образование продукт, которому на основании масс-спектра приписана структура 40

ЫаН, РМР

Схема 24.

По сравнению с пиперидонами-4 взаимодействие 2,2-диметилтетрапщропиран-4-она с бензальацетоном (схема 25) протекает в присутствии более слабого основания - КОН. Соединение 41 было получено с выходом 23.2%

РИ

О

сн.

КОН, ЕЮН 20 мин

Схема 25

С помощью РСА и ЯМР *Н спектроскопии нами определена стереохимия синтезированных декагидроизохинолинов 37, 38 и декагидроизохромена 41.

но

но

н

Схема 26

Константы ССВ атомов водорода соединения 38 аналогичны таковым для соединения 37 Для проверки правильности отнесения сигналов протонов соединений 38 и 4f-использовали двумерную корреляционную COSY спектроскопию Сопоставляя данные сигналов протонов, полученные с помощью методики двойного резонанса, и двумерные ЯМР *Н спектры было показано, что отнесение сигналов протонов определенных фрагментов у соединений 38 и 41 сделано корректно.

Согласно данным РСА молекулярная структура продукта 37 соответствует структуре 4а-гидроксидекагидроизохинолина, предложенной на основании данных ЯМР 'Н (рис. 1а). Бициклический каркас соединения 37 существует в цис-конфигурации. Оба шестичленных кольца - пиперидиновое и циклогексановое - находятся в конформации кресла.

Метильные группы и фенильная группа занимают экваториальные положения. Хлорид анион СГ связывается с ближайшим атомом водорода при М-СНз группе посредством водородной связи (2 22(2) А) В кристалле молекулы 37 упаковываются в бесконечные цепочки за счет межмолекулярных водородных связей (2 09(2) А), в которых задействованы гидроксильная и карбонильная группа (рис 1Ь)

6.1. Фармакологическая часть.

Одной из актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с наркозависимостью, вызванной морфином и его синтетическими аналогами. В настоящее

а) молекулярная структура 37

Ь) фрагмент кристаллической структуры

37

Рисунок 1

время во всем мире ведутся интенсивные исследования в области поиска и создания новых анальгетических средств и их антагонистов среди различных классов органических соединений Вместе с тем в литературе отсутствуют сведения относительно фармакологической активности 1,5-дикарбонильных соединений тетрагидропирана, пиперидина, тропана, декагидро-4а-оксиизохохинолиновых и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых систем. Синтезированные нами соединения 29, 31-41 представляют значительный интерес в фармакологическом плане, поэтому они были исследованы на функциональную активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов

Нами были выделены два разных органа; семявыносящий проток - MVD (Mouse vas Deferens) и подвздошная кишка морской свинки- Guinea-Pig Ileum, применяющиеся в современной фармакологии для поиска препаратов, обладающих как агонистическими, так к антагонистическими свойствами В ходе выполнения эксперимента при использовании модели MVD установлено, что все исследуемые соединения оказывают фармакологический эффект, но в разной степени. Сравнивая полученные данные по активности, можно сказать, что наиболее ярким анальгетическим эффектом в сравнении контрольным препаратом-морфином (МО'7 моль/л) - обладают вещества 24, 33, 34 и 36 (диаг 1).

Диграмма 1

Соединение 36 в концентрации 6 65-10"5 моль/л с увеличением времени приводит к практически полной блокаде ц- и 5-опиатных рецепторов на модели МУО Проводя сравнение полученных величин (ефр.з-потенциала) активностей всех исследуемых соединений, было отобрано наиболее активное соединение 36, оказывающее агонистический

эффект на модели М\ТЗ Заинтересовавшее нас соединение было исследовано при

#

использовании модели вР1 - подвздошной кишки морской свинки, отличающейся от МУЛ более стабильной и продолжительной работой во времени Соединение 36 в концентрации

4 22 10"* моль/л оказывает эАфект, равный терапевтическому индексу морфина (ED50), в концентрации 1 10"7 моль/л на органе ОРГ.

Таким образом, данные фармакологических исследований подтверждают правильность нашего подхода к выбору лигандов опиатных рецепторов и свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований в этой области

Выводы.

1 Синтезирован ряд 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений 2,2-диметилтетрагидропирана, пиперидина и тропана.

2 Исследованы регио- и стереохимические особенности взаимодействия пиперидонов-4 с халконами в условиях реакции Михаэля. Установлено, что в случае 1,2,5-триметилпиперидин-4-она процесс не завершается на стадии 1,5-дикетона, а приводит к продукту последующей внутримолекулярной альдольной конденсации.

3 На основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений синтезирован ряд новых биядерных конденсированных гетеро циклов, включающих структурные фрагменты 2,2-диметилтерагидропирана, пиперидина и тропана.

4 Установлено, что реакции пиперидонов-4 и 2,2-диметилтетрагидропиранона-4 с замещенными бензальацетонами протекают стереоселективио с образованием декагидроизохинолиновых и декагидроизохроменовых производных.

5 Проведен дизайн л синтез по.унциальных лигандов ц-, 5- и к-опиатных рецепторов, отличающихся чо своим структурным критериям от существующих замещенных и поликонденсированных пиперидиновьгх производных

6 Ряд полученных соединений изучен на функциональную активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов Показано, что все испытанные соединения оказывают анальгетический эффект, при этом одно из них превосходят по активности морфин.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ.

1 С 3 Вацадзе, М.Л. Косточка, В.П. Лезина, В Г Винокуров, Н.В Зык Синтез новых конденсированных биядерных гетероциклов на основе 1 3- и 1,5-дикарбонильных производных 2,2-диметилтетрагидропирана // ХГС, 2004, № 1, стр 77-81

2 Mikael L Kostochka, Valentina P Lezina, Adam I Stash, Sergey Z , Vatsadze, Nikolay V Zyk 4a-Hydroxy-2,3,8a-trimethyl-6-oxo-8-phenylperhydroisoquinolinum chloride // Acta Cryst 2004, E60, 01472-1473

3 M Л Косточка, С 3 Вацадзе, Н В Зык Синтез конденсированных бициклических систем на основе 1,3- и 1,5-дикетонов 2,2-диметилтетрагидропиранона-4 // «Ломоносов 2001», международная конференция студентов и аспирантов, Москва, 2001, сб тезисов, с 108

6 М Л Косточка, С 3 Вацадзе, Н.В Зык, Особенности протекания реакции Михаэля при получении 1,5-дикарбонильного производного 1,2,5-триметилпиперидина // «Ломоносов 2002», международная конференция студентов и аспирантов, Москва, 2002, сб тезисов, с 63

7 М. Kostochka, S Vatsadze, N Zyk Studv of specific features Michael's reaction during 1,5-dicarboml derivative of 1,2,5-tnmethylpipendine synthesis // «39ш IUPAC Congress and 86* Conference of the Canadian Society for Chemistry», Canada, ON, 2003, p 280

8 С 3 Вацадзе, M Л Косточка, В П Лезина, В Г Винокуров, П М Клодт. Н В Зык Дизайн и синтез новых потенциальных лигандов и- и 5-опиатных рецепторов в ряду декагидро-4а-оксиизохинолин-6-онов // «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», X Всероссийская научная конференция, Саратов 2004, сб. тезисов, с. 71-74

Подписано в печать • ¿У 2004 года. Заказ № . Формат 60x90/,е- Усл. печ. л. . Тираж экз. Отпечатано на ризографе в отделе оперативной печати и информации Химического факультета МГУ

РНБ Русский фонд

2006-4 26510

19 НОЯ 2004

1. Введение

2 Литературный обзор

2 1 Пирановые и пиперидиновые системы, замещенные при С-4 атоме углерода

2 2, Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы, сочлененные с пятичленным кольцом и содержащие два и более гетероатома

2 2.1. Пирано-изоксазольные системы

2 2 2 Пирано-пиррольные, пиразольные, тиофеновые и пиперидин-пиразольные соединения

2 3. Конденсированные пирановые и пиперидиновые системы сочлененные с шестичленным кольцом и содержащие один и более гетероатом

2 3.1 Пирано-пиридиновые системы

2 3 2 Пиперидин-пиридиновые производные и их аналоги

2 4. Декагидроизохинолиновые производные и их фармакологическая активность

3 Обсуждение результатов 33 3.1 Синтез 1,3 - дикарбонильных соединений

2,2-диметилтетрагидропирана и пиперидонов

3 2 Алифатические и гетероциклические непредельные кетоны на основе пиперидина, тропана и а-тетралона

3 3 Регио - и стереохимические особенности взаимодействия

1,2,5-триметилпиперидин-4-она с халконом в условиях реакции Михаэля Синтез 1,5-дикарбонильных производных пиперидонов

3 3.1. Анализ конформационного поведения пиперидиновых, тропановых и азабицикло[3 3.1]нонановых производных 50 3 4 Дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц - и 8-опиатных рецепторов

3.4.1. Синтез декагидро-4а-оксиизохинолиновых и декагидроизохроменовых производных, аннелирование по Робинсону

3.5. Синтез пятичленных гетероциклов на основе непредельных кетонов тропана, пиперидина и а-тетралона

3.5.1. Синтез новых конденсированных биядерных гетероциклов на основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений

3 6 Фармакологическая часть

4 Экспериментальная часть 83 4 1. Получение арилиденовых, 1,3- и 1,5- дикарбонильных соединений

4 1.1 Получение енаминов Т\[-метилпиперидона-4 и 2,2диметилтетрагидропиранона

4 12 Синтез 1,3-дикарбонильных соединений

2,2- диметилтетрагидропирана

4 2. Синтез замещенных халконов, как реагентов для синтеза 1,5-дикарбонильных и декагидроизохинолиновых производных

4 3. Получение алифатических и гетероциклических еноновых производных на основе

1,2,5-триметилпиперидин-4-она, тропинона-3 и а-тетралона

4.4 Синтез 1,5-дикарбонильных соединений

2,2-диметилтерагидропирана, N-замещенных пиперидинов, тропана и а-тетралона

4 5 Синтез азабицикло[3 3.1]нонан-9-онов

4 6 Получение декагидро-4а-оксиизохинолиновых производных на основе N-замещенных пиперидин-4-онов 94 4 6.1. Получение декагидро-4а-изохромена из

2,2-диметилтетрагидропиран-4-она

4 7 Гетероциклизация арилиденовых, 1,3- и 1,5дикарбонильных соединений

4 7.1. Синтез пятичленных конденсированных гетероциклов на основе диенона тропана

4 7 2 Синтез пирано[4,3-с]пиразольных и пирано[4,3-с]изоксазольных производных

4 7 3 Получение дигидропирано[4,3-Ь]пиридиновых и

5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных

4.7.4 Получение конденсированных диазатрицикло[7.2 1 0~2,7~]додека-2,4,6-триенов

4 8. Экспериментальная фармакологическая часть

Одной из актуальных проблем современной медицины продолжает оставаться борьба с наркозависимостью, вызванной морфином и его синтетическими аналогами В настоящее время во всем мире ведутся интенсивные исследования в области поиска и создания новых анальгетических средств и их антагонистов. Это объясняется прежде всего тем, что применяемые агонисты и антагонисты опиатных рецепторов не полностью отвечают' современным требованиям практической медицины из-за наличия у них ряда нежелательных побочных эффектов Среди многообразия классов органических веществ, обладающих обезболивающей и другой фармакологической активностью, ведущее место занимают насыщенные азотистые гетероциклы и, в частности, производные пиперидина Кроме того, они составляют структурную основу ряда природных соединений, алкалоидов, азастероидов, нейротоксинов и т д В связи с этим исследование замещенных тетрагидропиранов, пиперидинов, тропанов в плане их использования в синтезе биологически активных соединений является важной проблемой, позволяющей, наряду с фундаментальными вопросами стереохимии и конформационного анализа, решать прикладные задачи по созданию новых лекарственных средств. На данный момент практически не изучены синтетические и прикладные аспекты пирано[4,3-с] пиразольных, изоксазольных, пиридиновых, а также 4а-гидроксидекагидроизохинолин-6-оновых и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридиновых производных Также в литературе отсутствуют сведения относительно стереохимического поведения и фармакологической активности вышеперечисленных классов биядерных гетероциклов Зачастую выбор и разработка синтеза предшественников целевого продукта оказываются не оптимальными, например, синтез (3-дикарбонильных соединений на основе пиперидина и 2,2-диметилтетрагидропирана Последние достижения прикладной химии линейно замещенных и поликонденсированных пиперидинов и тропанов показывают, что это направление является перспективной и многообещающей областью Синтез таких соединений не требует специфических катализаторов и использования дорогих установок Фармакологические исследования в ряду синтезированных пиперидинов и тропанов, ориентированные на поиск новых анальгетиков и их антагонистов^ проведены до нас не были

Целью работы является разработка синтетических подходов к получению различных декагидро-4а-гидроксиизохинолин-6-онов, 5,6,7,8-тетрагидро-1,б-нафтиридинов, азабицикло[3 2.1]нонан-9-онов и конденсированных систем на основе 2,2-диметилтетрагидропирана, изучение регио- и стереохимических особенностей взаимодействия 1,2,5-триметилпиперидин-4-она схалконом, дизайн и синтез новых потенциальных лигандов ц,- 5-и к-опиатных рецепторов в ряду декагидро-4а-изохинолин-6-оновых производных, изучение конформационногс поведения 1,5-дикарбонильных соединений N-замещенных пиперидинов и тропана, исследование синтезированных соединений на функциональную активность опиатных рецепторов на модели изолированных органов

2.Литературный обзор.

Выводы.

1. Синтезирован ряд 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений 2,2-диметилтетрагидропирана, пиперидина и тропана

2 Исследованы регио- и стереохимические особенности взаимодействия пиперидонов-4 с халконами в условиях реакции Михаэля Установлено, что в случае 1,2,5-триметилпиперидин-4-она процесс не завершается на стадии 1,5-дикетона, а приводит к продукту последующей внутримолекулярной альдольной конденсации

3 На основе 1,3- и 1,5-дикарбонильных соединений синтезирован ряд новых биядерных конденсированных гетероциклов, включающих структурные фрагменты 2,2-диметилтерагидропирана, пиперидина и тропана

4 Установлено, что реакции пиперидонов-4 и 2,2-диметилтетрагидропиранона-4 с замещенными бензальацетонами протекают стереоселективно с образованием декагидроизохинолиновых и декагидроизохроменовых производных

5 Проведен дизайн и синтез потенциальных лигандов ц-, 5- и к-опиатных рецепторов, отличающихся по своим структурным критериям от существующих замещенных и поликонденсированных пиперидиновых производных

6 Ряд полученных соединений изучен на функциональную активность* опиатных рецепторов на модели изолированных органов Показано, что все

1. Вартанян С А, Норавян А С , Арм. хим. ж. 1966, т. 19, с 447-52

2. Саркисян Э С , Норавян А С , Арм. хим. эю. 1974, т. 27, с 131-138

3. Саркисян В В , Куроян Р А, ХГС, 1983, № 7, с 899-903

4. Вартанян Р С , Казарян Ж В , ХГС, 1983, № 10, с 1318-20

5. Вартанян Р С , Казарян Ж В , ХГС, 1982, № 7, с 989-992

6. Namil, A, Chen Н, Hoffman А, РСТ Int Appl (1999), 27 рр, Application WO 98-US27588 19981222 Цит по СА 131. 58824

7. MP Багдасарян, А О Тосунян, Арм. хим. ж , 1990, № 11, с 337-41

8. Косточка Л М, Лезина В П, Косточка М Л, ХГС, 2003, №9, с 1398-1401

9. Cai D, Desmond R, Shi Y, 16 pp, US Ser № 75,196, US 5484923 A 19960116 Цит по CA 124 289285

10. Соколов С Д , Успехи химии, 1979, т 48, в 3, стр 533-62

11. Мемберян Ш П, Норавян А С , Арм. хим., ж , 1975, т 28, с 146-149

12. Fary МJ, Eric JT, Williams D, J.Chem.Soc., Perkin Trans.J, 1985, 12, p 2763-67

13. Chantegrel, В , Gelin S , 1981, (4), 315-316

14. Coundert P , Couquelet, J, Bastide, P , Farmaco, Ed. Sci, 1987, 42(2), 145-57 15. Drenovacki, V, Filipovic-Marinic, N, J.Serb.Chem.Soc ,1985, 50(5), 217-20 16 Carr R P, Jackson AH, J. Chem.Soc (Q, 1971, № 3, p 487-502

15. Норавян А С , Пароникян E Г, ХГС, 1983, № 11, стр 1464-66

16. Вартанян Р С , Мкртчян А П , Казарян Ж В , ХГС, 1987, № 3, стр 395-97

17. Migliara, О , Spiro V,, J.Heterocycl. Chem , 1981, 18(2), 271-3

18. Chantegrel В , Gelin S , Heterocycles, 1983, 20(9), 1801-4

19. Cantos, A, De March P , Moreno-Manas M, Chem. Lett ,1986, 3, 295-8

20. Ellestad G A, Cosulich D В , J.Amer.Chem.Soc, 1978, v 100(8), p 2515-24 23. Paulsen H, Jansen R, Chem.Ber, 1981, Bd 114, 3, p 843-57

21. Winters G, Sala A, Barone D , Eur Pat. Appl (1983), 85 pp , Application EP 83-101109 19830206. Цит. no CA 100 51566

22. Radinov, R; Khaimova, M, Tadzher A, J. Mol. Struct, 1987, 158, 99-108

23. Володарский Л Б , Григорьева Л Н, Дулепова Н В , Тихонов А Я, Изв Акад Наук, сер Хим , 1988(2), 409-12

24. Tarasov Е V, Morzherin, Y Y, J. Chem. Res., Synop , 1997, 11, p 396-97

25. Шумаков С А, Каминский В.А, ХГС, 1985, № 1, с. 89-94

26. Харченко В.Г., Кривенько А П, ХГС, 1982, № п, Стр. 944-47

27. Московина Т.В , Тиличенко М Н, ХГС, 1986, № 1, стр. 46-52

28. Каминский В А, Тиличенко М Н , ХГС, 1977, № 10, стр 1356-60 32 Шумаков С А, Тиличенко М Н, ХГС, 1977, № ю, стр 1361-64

29. Норавян А С , Стручков Ю.Т., Линдеман С.В , ХГС, 1989, № 8, стр 1137-42

30. Норавян А С., Оганисян А Ш, ХГС, 1999, № э, стр 1239-41

31. Nadkarni D R, Usgaonkar R N., Indian Journal of Chemistry, Section B: 1980, 19B(4), 253-5

32. Ибатулин У.Г., Талипов Р.Ф , Сафаров М Г., ХГС, 1985, №12, 1688-9 37. Azuma Y, Sato А, Morone М, Heterocycles 1993, 35(2), p. 599-602

33. Ceulemans E , Voets M , Emmers S , Synlett, 1997, 10, p 1155-1156

34. Shultz H, Arch. Pharm , 1985, bd 381, 3, p. 207-211

35. Норавян А С., Хим. фарм. ж., 2001, № 1, стр 35-39

36. Норавян А С , Пароникян Е Г., Арм. хим. ж., 1989, т. 42, стр 766-73

37. Gy. Oszbach, D Szabo, Acta Chim. Acad. Set. Hung, 1977, 95, p 273-283

38. Fleming, I, Karger, M H, J.Chem.Soc, (C), 1967, p 226-35

39. J M Robinson, L W Brent, С Chau, J. Org. Chem , 1992, 57, 7352-7355

40. Kretzschmar, E , Meisel P , Pharmazie, 1998, 43(7), 475-6

41. Gotoh M , Sun В , Hirayama К, Noguchi M , Terahedron, 1996, 52(3), 887900

42. Habermann J, Ley S.V, Scott J, J. Chem.Soc., Perkin Trans. J, 1999, 19, 31273130

43. Steiner, C., Dullweber U, Starck D., Appl WO 98 56,793, 1998, DE Appl. 19,724,979, 13 Jun 1997, Цит. no CA 130. 52437

44. Simon С , Peyronel J, Rodriguez J , Organic Letters (2001), 3(14), 2145-2148

45. Khau V; Letourneau M, Martinelli M, PCT Int. Appl (2002), 54 pp, Application. WO 2001-US44715 20011220 Priority. US 2001-260014 20010105. Цит: no CA 137: 78867

46. Bell M, Letourneau M, Martinelli M., Winter M, PCT Int Appl (2001), 64 pp , Application- WO 2000-US32450 20001212. Цит. no CA 135: 61335

47. Hutchinson D., Khau V., Nayyar N., Organic Syntheses (1998), 75, 223-234

48. Hansen M, Bertsch C., Harkness A, Journal of Organic Chemistry, 1998, 63(3), 775-785

49. Khau V., Martinelli M, Peterson В., Eur. Pat Appl (1994), 15 pp , EP 618196 A1 19941005. Цит. по CA 122: 213946

50. Ornstein P, Melikian A, Tetrahedron Letters (1994), 35(32), 5759-62

51. Martinelli M, Peterson В , Hutchinson D., Tetrahedron Letters, 1993, 34(34), 5413-16

52. Onda M, Matsui R, Sugama Y., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1997, 25(9), 2359-68

53. Bambridge К, Clark В , Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1 • Organic and Bio-Organic Chemistry (1995), 20, 2535-41f

54. Марч Дж , Органическая химия, пер с англ, т.2, М, 1987, с 442-45 61. Campbell R D , Gilow Н М, J.Amer. Chem.Soc, 1960, v 82, р 23 89-93 62 Gorodetsky М, Lus Z , Mazur Y, J. Amer. Chem. Soc, 1967, v 89, p 1183-89

55. И H Назаров, В Я. Райгородская, В А Руденко Изв. АН СССР, ОХН, 1949, 5, 504-510

56. Holzgrabe U, Piening В , Hesse К, Chem. Sci. (1989) 44(5),565-74

57. СМ Десенко, В Д Орлов, Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов, Харьков "Фолио", 1998

58. Dahar D N, The chemistry of chalcones and related compounds New York A Wiley -Interscience publication 1981, p 285

59. Levai A, Szollosy A, Toth G, J. Chem. Res.(S) 1985 p 392-97

60. Gutkowska В , Bazanowski A, Acta Pol. Pharm. 1989, 46(3), p 212-218

61. ТДжилкрист, Химия гетероциклических соединений, Мир, Москва, 1996, стр 155.

62. Sheng Hsu Z, Wan-kung W , J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), 1980, v.27, p 147149. Цит. no CA 94: 174821

63. Smith C.M, Luna P.D., J. Med. Chem., 1971, v.14, p. 894-895

64. Mohamed Y.H. Essawi, Philiph S. Portoghese, J. Med. Chem. 1983, 26(3), p. 348-53

65. Sato M., Arimoto H, Ueno К, J. Med. Chem., 1978, v.21, p. 1116-1120

66. Л. H. Дончак, В. А Каминский, M H Тиличенко, ХГС, 1975, 239

67. Н Conroy "Advances in Organic Chemistry, Methods and Results, " Vol 2, Interscience Publishers, Inc, N Y„ 1960, p. 287.

68. H. M. Hellman, R. A. Jerussi, J. Org. Chem., 1967, 32, 2148-2151

69. F. H Allen, H. R. Sallans, Can. J. Res ,1933, 9, 574-83

70. A C. Cope, F.S. Fawcett, J. Am. Chem. Soc, 1950, 72, 3399-405

71. H Quast, К Knoll, Е М Peters, Liebigs Ann. Chem., 1993, 777-784

72. Органические реакции, сборник 10, под ред дхн, проф ИФ Луценко, Издательство Иностранной Литературы, Москва, 1963, стр. 186

73. МН Тиличенко, В А Каминский, ХГС, 1975, № 2, 239-42

74. М Н Тиличенко В А Каминский, ХГС, 1975, № 7, 898-902

75. L Birkofer, S М Kim, Н D Engels, Chem. Ber, 1962, 95, 1495-1504

76. Питьга И, Тиличенко М Н, Харченко В Г, ЖОХ, 1964, 34,1936-38

77. A F. Casy, PMR Spectroscopy in Medicinal and Biological Chemistry, 1971, Academic Press, London and New York

78. Drug Data Report (2002) v 24, № 3, 205-208

79. M Д Машковский, Лекарственные средства, т 1, изд 13, Харьков, Торсинг, 1998, с 153

80. ДА Харкевич, Фармакология, Москва, Медицина 1980

81. Martin W R, Pharmacol. Rev, 1967, v 19, p 463-521

82. Sawynor I, Life Sci, 1979, v 25, p 1621-1632

83. Michne W, Lewis T , Dev. Neurosci, 1978, v 4, p 197-206

84. Albertson N F , Advanc. Biochem. Psychopharmacol, 1974, v 8, p 63-79

85. Oh-Ishi T , May EL ,J. Med. Chem , 1973, v 16, p 1376-1378

86. Woolf С J, Eur op. J. Pharmacol ,1977, v 45, p 311-314

87. В M Булаев, Э К Орлова, Хим. фарм. ж, 1981, №5, стр 9-19

88. Hirose К, Arch. Int. Pharmacodyn , 1979, v 241, p 79-91

89. Nakagava, M, J. Heterocyclic Chem , 2000, 37, 576-84

90. Sakai, R, Higa, T , JefFord, С W J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, p 6404-6405

91. Menard, M, Rivest, P , Morris, L, Meunier, J, Perron, Y G (1974) Can. J. Chem, 52, 2316-24

92. Kametani T, Nemoto H, Heterocycles, 1978, 10, 349

93. А Ф Бочков, В А Смит, Органический синтез, Москва «Наука», 1987, стр 180

94. М Kostochka, S. Vatsadze, V. Lesina, A Stash, N. Zyk, Acta Cryst (2004) E60, 1472-1473

95. Raiford L С , Entrikin J В , J. Am. Chem. Soc, 1933, v 55, p.l 125-28

96. Pour M S , Rovnyak G С , Cohen A.T., J. Org. Chem 1979, v 44, p 2518-22

97. Rayyes N R, Bahtiti N H, J. Heterocyclic. Chem 1989, 26, p 209-214

98. Роберман A H, Лаврушин В Ф , Орлов В Д, ХГС, 1979, №2, стр 130

99. Weiss A L, Rosenbach V, Tetrahedron Lett, 1981, v 22, p 1453-54

100. Wiley R H, Hexner P E , Org. Synth., Coll Vol 4, 1963, p 351-362

101. Озол Я Я, Лиепиньш Э Э, Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции по дикарбонилъным соединениям, Рига 1981, с 100

102. ТиличенкоМН Каминский В А,ХГС, 1979, №2, стр 240-245

103. J Robinson, L Brent, J. Org. Chem , 1992, 57, 7352-55

104. Каминский В A, Гамов В К , Тезисы докладов V Всесоюзной конфер. по дикарбонилъным соед., Рига, 1981, с 100

105. Yamamura S , Hirata Y, Alkaloids, v 15, N.Y, 1975, p 41-81

106. Heathcock С H, Kleinman E F, Binkley E S , J. Am. Chem. Soc, 1982, v. 104, 4, p 1054-68

107. AT Солдатенко, HM Колядина, HB Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ, Москва, Химия, 2001, с 192

108. НС Простаков, НН Михеева, Успехи химии, 1962,31, 1191

109. Т М Дайсон, П Мей, Химия синтетических лекарственных веществ, Мир, Москва, 1964, с 226

110. J Lampe, R Hanna, J. Med. Chem , 1990, 33, 1688-1691

111. Fulvio G, Agostino M , Romanelli M , Arch. Pharm. (Weinheim Ger) 2002, 335 lp 39-43

112. Gaston M, Dias L , Freitas A, Pharm. Acta Helv 1996,71 3-5,213-220

113. D Ramme, P Illes,Arch Pharmacol, 1986,332, p 57-61

114. AG Hayes, M J Sheehan, Br, J. Pharmac, 1985, v 86, p 899-904

115. Burnstock G, Bell C, Peripheral autonomic transmission In • Hubbard JI (ed) The peripheral nervous system Plenum Press, New York, 1974, p 277-327

116. А Гордон, P Форд, Спутник химика, Мир, Москва, 1976, 544 с