Каталитический синтез и стереохимия насыщенных N, O - содержащих гетероциклов на основе 1,5-дикетонов, солей пирилия и пиридиния тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РЕШЕТОВ ПАВЕЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

КАТАЛИТИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ

НАСЫЩЕННЫХ ^О-СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ 1,5-ДИКЕТОНОВ, СОЛЕЙ ПИРИЛИЯ И ПИРИДИНИЯ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Саратов - 2004

Работа выполнена на кафедре общей и биоорганической химии Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович доктор химических наук, профессор Клименко Светлана Константиновна доктор химических наук, профессор Древко Борис Иванович

Ведущая организация:

Дальневосточный государственный университет

Защита состоится № июня 2004 года в /О часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете им. Н.Г. Чернышевского по адресу: 410026, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп.1, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Саратовского государственного университета им. Н.Г. Чернышевского.

Автореферат разослан мая 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного

совета, д.х.н., профессор , ^ ^ ^^^^ Федотова О.В.

Актуальность работы. Производные пиперидина и его конденсированных аналогов представляют собой один из важнейших классов гетероциклических соединений. Невозможно перечислить все природные алкалоиды, азастероиды, нейротоксины, а также синтетические биологически активные вещества, в состав которых входит пиперидиновый цикл. Это обуславливает высокий научный интерес к данному классу гетероциклических соединений, и делает исследования в области химии пиперидинов и их конденсированных аналогов, направленные на решение фундаментальных вопросов синтеза, стереохимии и прикладных задач по поиску новых лекарственных средств, актуальными и перспективными.

Известным и высокоэффективным методом синтеза азагетероциклов ряда пиперидина является каталитическое гидрирование солей пиридиния. Достоинством этого метода является селективность, стереонаправленность, высокие выходы целевых продуктов, использование дешевого восстановителя - молекулярного водорода и доступных исходных соединений, возможность широкого варьирования условий, применение различных катализаторов, позволяющих проводить процесс в заданном направлении. Однако гидрирование пиридиниевых солей изучалось в основном на моно-, ди-, и тризамещенных субстратах, тогда как поведение полизамещенных пиридиниевых солей в условиях данной реакции осталось практически неизученным.

Весьма перспективным в синтезе производных пиперидина является и

разработанный на кафедре органической и биоорганической химии

Саратовского государственного университета метод каталитического

гидроаминирования 1,5-дикетонов и продуктов их карбоциклизации -

трициклических -кетолов. Данный метод заключается в одновременном

воздействии на субстрат аминирующего агента и восстановителя и, обладая

всеми достоинствами катали "уд^'р""0""". т ь ,

' РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ [

БИБЛИОТЕКА

С(1 09

ведущий к целевым продуктам, поскольку позволяет в одном реакторе осуществлять и построение гетероцикла, и его восстановление.

Представлялось целесообразным исследовать поведение в данной реакции и пирилиевых солей - продуктов О-гетероциклизации 1,5-дикетонов, учитывая их высокую реакционную способность по отношению к нуклеофилам и легкую рециклизацию в азагетероциклы под действием азотсодержащих реагентов. Следует отметить, что в хорошо изученной химии пирилиевых солей реакция каталитического гидроаминирования оказалась совершенно неизученным аспектом.

Также практически неизученным является и каталитическое гидрирование пирилиевых солей. Исследование данной реакции позволяет восполнить имеющийся пробел и установить основные направления превращения пирилиевых солей при их каталитической гидрогенизации. Изучение данной реакции необходимо еще и поэтому, что процессы гидроаминирования и гидрирования- часто являются конкурентными и протекают параллельно.

Изучение производных пиперидина, а особенно полизамещенных и конденсированных соединений этого ряда, обуславливают необходимость исследования их пространственного строения. Особенности строения пиперидинового кольца открывают возможности для различного рода конформационных переходов, а наличие большого числа заместителей предполагает существование большого числа стереоизомеров. В связи с этим весьма актуальной задачей является поиск стереоселективных методов синтеза изомеров заданной конфигурации, так как проявляемые ими полезные свойства во многом определяются пространственным строением. Значимость стереохимических исследований определяется еще и тем, что изучение пространственного строения полученных насыщенных систем позволяет делать заключение о путях их образования, а в условиях каталитического гидрирования и гидроаминирования, протекающих при высоком давлении и высокой температуре в автоклавах периодического

действия, стереохимические исследования представляют собой, по существу, единственный источник информации о механизмах изучаемых реакций.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии О-, S-, Se-

содержащих гетероциклических и гетероароматических соединений с одним или несколькими гетероатомами » ^г. № 3.66.96), а также по программам и при поддержке Министерства образования РФ ^г. № 97-94-322, УР 05.01.019)

Целью настоящей работы явилось, изучение каталитического гидроаминирования и гидрирования 1,5-дикетонов, солей пиридиния и пирилия, выявление новых направлений превращений соединений указанного типа, установление возможности получения на их основе насыщенных шестичленных N и О- содержащих гетероциклов, изучение их пространственного строения, решение некоторых вопросов их образования, а также поиск возможных путей практического использования.

Научная новизна. В результате проведенных исследований предложено, обосновано и разработано перспективное научное направление, в основе которого лежит развитие каталитических методов синтеза насыщенных N и О- содержащих шестичленных гетероциклов. Найдены новые реакции образования соединений указанного типа:

- установлена способность 1,5-дикетонов к превращению в условиях каталитического гидроаминирования в насыщенные азагетероциклы.

- разработана новая в ряду солей пирилия реакция жидкофазного каталитического гидроаминирования, приводящая к образованию пиперидиновых и цикланопиперидиновых оснований. Предложена и экспериментально обоснована схема превращения пирилиевых солей в

пиперидиновые основания через пиридиновые интермедиаты с их последующим восстановлением.

- установлено, что каталитическое восстановление полизамещенных солей пиридиния и их конденсированных аналогов является удобным препаративным методом синтеза полизамещенных пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов, пергидроакридинов, недоступных иными путями (гидроаминированием 1,5-дикетонов, Р-циклокетолов и солей пирилия).

- при гидрогенизации тетрафторборатов 2,6- дифенилпирилия, 2,4 -диарил 5,6,7,8 - тетрагидрохромилия, 9-фенил-сим-октагидроксантилия получены насыщенные кислородсодержащие гетероциклы ряда тетрагидропирана и октагидрохромена. Установлены основные закономерности и особенности протекания изучаемых процессов в зависимости от строения субстрата, нуклеофильности реагента и условий реакции. Предложена вероятная схема образования продуктов реакции.

Установлены конфигурации и выявлены: конформационные особенности новых и малоизученных изомеров пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов, пергидроакридинов, тетрагидропиранов,-октагидрохроменов. Показано, что изучаемые реакции в большинстве случаев протекают стереоселективно с образование изомеров цис-конфигурации - продуктов кинетического контроля реакции. Предложена вероятная схема образования различных стереоизомеров через промежуточные соединения с 1,4- и 1,2-дигидропиридиновыми фрагментами с их последующим восстановлением. Выявлены особенности стереостроения ^оксиалкилпиперидинов и пергидро(изо)хинолинов и рассмотрены пути их образования.

Получен ряд новых полиарилзамещенных солей пиридиния, тетрагидро(изо)хинолиния, октагидроакридиния. В ходе их синтеза обнаружены некоторые особенности взаимодействия пирилиевых солей с азотсодержащими нуклеофилами.

Автор защищает: перспективное научное направление, которое можно охарактеризовать как «развитие каталитических методов синтеза и стереохимии насыщенных шестичленных азот- и кислородсодержащих гетероциклов, основанных на использовании 1,5-дикетонов, пирилиевых и пиридиниевых солей».

Практическая значимость. Разработаны препаративные способы получения алкил-, арил-, оксиалкилзамещенных пиперидинов, пергидрохинолинов, пергидроакридинов; тетрагидропиранов и их конденсированных аналогов; жирноароматических углеводородов, 1,5-дифенилпентан-1,5-диолов на основе доступных 1,5-дикетонов, солей-пирилия и пиридиния; на некоторые из них в рамках КНТП «Реактив» Минвуза РСФСР оформлена научно-техническая документация, рекламные проспекты; получены авторские свидетельства на изобретения.

Результаты структурных исследований синтезированных полизамещенных пиперидинов, декагидро(изо)хинолинов,

пергидроакридинов, замещенных октагидрохроменов могут быть использованы для идентификации родственных соединений.

В ряду синтезированных азотсодержащих гетероциклов обнаружены соединения, обладающие высокой противотуберкулезной активностью, высоким и умеренным противовирусным действием, умеренным антимикробным и антихолинэстеразным действием.

Гидрохлорид 1,3-диметил-2,4,6-трифенилпиперидиния защищен авторским свидетельством как аналитический реагент для обнаружения свинца.

Значение методического аспекта работы заключается в использовании материалов исследования в учебном процессе на химическом факультете Саратовского госуниверситета, при написании учебно-методических пособий.

Публикации и апробация работы: По теме диссертации опубликовано 50 работ, 32 статьи (13 в центральной печати) из них 4

обзорных, 16 тезисов докладов на конференциях и симпозиумах, 2 авторских свидетельства на изобретения.

Основные результаты работы докладывались на VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986 г.), 9 симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Братислава, 1987 г), Всесоюзном совещании . по химии физиологически активных веществ (Черноголовка, 1989 г), Всесоюзном совещании по кислородсодержащим гетероциклам (Краснодар, 1990 г), IV Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Баку, 1991 г), V Всесоюзной конференции по химии N содержащих гетероциклов (Черноголовка, 1991 г), Симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995 г), XVI Менделеевском конгрессе по общей и прикладной химии. (Санкт-Петербург, 1998 г), Конференции по азотосодержащим гетероциклам и алкалоидам (Москва, 2001 г), Всесоюзной конференции по химии карбонильных соединений (Рига, 1986 г), Всероссийских и Межвузовских конференциях «Нуклеофильные реакции карбонильных соединений» и «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1982, 1985, 1992, 1995, 2000 гг.), Межвузовской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998 г), XII Межвузовской конференции молодых ученых (Ленинград, 1985 г), конференциях молодых ученых Московского, Ужгородского, Саратовского госуниверситетов (1987-1989 гг.).

Личное участие автора заключалось в выборе и теоретическом обосновании тематики исследований, постановке проблемы и экспериментальном осуществлении ее решения, разработке методологического подхода к выполнению работ по синтезу и исследованию структуры гетероциклических соединений, обсуждение и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 331 странице машинописного текста, включая введение, 6 глав, выводы, список цитируемой литературы из 265 наименований, 35 таблиц и 35 рисунков.

I. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИЛРОАМИНИРОВАНИЕ И ГИДРИРОВАНИЕ

1.5-ЛИКЕТОНОВ.

Логика научного поиска предопределила первоначальное исследование 1,5-дикетонов в целях синтеза на их основе насыщенных азотсодержащих гетероциклов. Это обусловлено тем. что из всех выбранных нами классов соединений (5-дикетоны. соли пирилия и пиридиния), 1,5-дикетоны являются наиболее простыми и доступными. к тому же последние используются как исходные вещества для получения пирилиевых и пиридиниевых солей. Таким образом. использование 1,5-дикетонов в синтезе производных пиперидина позволяет достичь поставленной цели наиболее коротким путем.

Нами изучено гидроаминирование 1,5-дикетонов различных рядов -нециклического. семициклического, бициклического строения. Объектами исследования были выбраны 1,5-дифенил--2К.2-3113-4]Е14-1,5-пентадионы (1-5). 1-фенил- ЗЯ3--3-(2-оксоциклогексил)-1-пропаноны (6.7) и трео-метиленбисциклогексанон (8). В качестве аминирующих агентов исследовались метиламин. этаноламин и пропаноламин.

Гидрометиламинирование соединений (1-8) проводилось в автоклаве при молярном соотношении дикетон : амин = 1:1 в среде спирта при повышенной температуре и давлении (100°. 10 МПа) в присутствии катализатора - никеля. модифицированного рутением как наиболее эффективного по сравнению с другими катализаторами (NiRe, 5% Ru/C, использованными в реакциях гидроаминирования. Гидрометиламинирование дикетонов (2-6) осуществлено нами впервые. а гидрометиламинирование дикетонов (1. 7.8.) впервые проводилось на Ni/Ru.

Показано. что направление изучаемой реакции в значительной степени зависит от строения исходного соединения. Гидроаминирование нециклических дикетонов (2-5) сопровождается образованием безазотистых

соединений - 1,5-диолов, которые в ряде случаев (соединения 14 - 16) становятся основными продуктами реакции.

*"8 9-12,18-20 13-17

,1,9,13 R^R^CsHÎ; 2,10,14 R^R^CfiHs, R3=CH3; 3,11,15 R'= R^R^CftHj; 4,12,16 R'= R3=R5=C6Hj, R2=CH3; 5,17 R^R^C^, R2=R4= CH3; 6,18 R'=C6H3( R4+R5=(CH2)4; 7,19 R^R^Çft, R4+R5=(CH2)4; 8,20 R'+R2= R4+R5=(CH2)4. Здесь и далее: неуказанные R=H

1,5-Дифенилпентадион-1,5(1), семициклические дикетоны 6,7 и трео-мётиленбисциклогексанон (8) превращаются в насыщенные азагетероциклы с высокими выходами (61-92%). Следует заметить, что применение в качестве катализатора никеля, модифицированного рутением, позволяет почти в 2 раза увеличить выход ^метил-2,4-дифенилпергидрохинолина (19) (с 33% на Ru/C до 62% на Ni/Ru).

Полученные данные свидетельствуют о конкуренции в выбранных условиях процессов гидроаминирования и гидрирования, при этом способность исходного кетона воспринимать нуклеофильную атаку определяется как электронными, так и стерическими факторами. Наиболее высокие выходы азотистых оснований получены на основе дикетонов (6-8), имеющих в своем составе карбонильную группу, не сопряженную с фенильным заместителем.

Каталитическое гидрирование 1,5-дифенил-1,5-пентандионов в присутствии метиламина может рассматриваться как удобный способ получения арилалифатических 1,5-диолов (известно, что гидрирование 1,5-дикетонов в отсутствии амина приводит в основном к продуктам О-гетероциклизации или дегидратации с образованием углеводородов). В случае дикетонов 1 и 2 получить 1,5-диолы с высокими (до 90%) выходами

удалось при замене метиламина более слабым основанием - анилином, взятом в эквимолекулярном количестве с исходным кетоном. Опыты показали, что наиболее благоприятный температурный режим гидрирования - 80-100°С при давлении 8-10 МПа. Таким образом, нами разработан препаративный метод синтеза 1,5-дифенилпентадиолов-1,5 на основе 1,5-дикетонов при их гидрировании в присутствии аминов.

Возможность получения на основе 1,5-дикетонов производных N оксиалкилпиперидинов и цикланопиперидинов привлекала особое внимание, так как последние имеют структурное сходство с нейромедиатором ацетилхолином, а значит, являются потенциально биологически активными веществами. Эксперимент показал, что при гидроэтанол- и гидропропаноламинировании метиленбисциклогексанона с высокими выходами (78-82%) образуются соответствующие N

оксиалкилпергидроакридины 23 a, Ь и 24 а, Ь.

21,22

21,23 а, Ь, 25 Я=Н; 22,24 а, Ь, 26 К=С6Н3; 23 а, Ь п=2; 24 а, Ь п=3

Использование в качестве субстратов синтетических эквивалентов 1,5-дикетонов - Р-циклокетолов 21, 22 - позволило выявить различия в протекании гидроэтанол- и пропаноламинирования. Замена этаноламина на пропаноламин приводит к существенному снижению выхода целевых продуктов 24 a, Ь (до 32%), а основным направлением реакции становится гидрогенизация карбонильной группы исходного циклокетола 21, приводящая к образованию трицикло [7.3.1.0г'7]тридекан-2,13-диола 25 с выходом 60%. Введение в структуру циклокетола фенильного заместителя

(соединение 22) делает гидрирование единственным направлением реакции, и трициклический диол 26 образуется с выходом 91%.

Дикетоны семициклического ряда 7, 19 взаимодействуют с этанол- и пропаноламином в условиях восстановительного аминирования одинаково, претерпевая внутримолекулярную циклизацию с образованием оксазоло- и оксазиногидрохинолинов 27-30.

2=(СН2)4; 27,29,31 ЛС^ОСНз -А,

ЧСН2)4

Выходы продуктов реакции составили 67-98%. И в этом случае выходы оксазиногидрохинолинов существенно ниже, чем выходы оксазологидрохинолинов, что свидетельствует о возрастании стерических трудностей при переходе от этаноламина к пропаноламину.

Гидроэтаноламинирование 1,5-дифенилпентадиона-1,5 (1) приводит к образованию продукта двойной циклизации — оксазолопиперидину (32), полученному с выходом 54%.

Исследование продуктов реакции методом ЯМР 13С показало, что во всех случаях насыщенные гетероциклы реализуются в виде одного изомера, то есть гидрометиламинирование 1,5-дикетонов протекает стереоселективно. ^метил-2,6-дифенилпиперидины 9-12 образуются в виде цис-цис-цис-изомеров, пергидрохинолины 18, 19 также имеют цис-цис-цис-конфигурацию и стабилизированы в конформации А, пергидроакридин 20 выделен в виде цис-син-цис-изомера и стабилизирован в конформации В. N оксипропилпергидроакридин был выделен в виде двух изомеров 24а и 24Ь, которым по данным ЯМР спектроскопии была приписана соответственно цис-син-цис- и цис-анти-цис-конфигурация. Подобно пергидроакридину 20

цис-син-цис-изомер 24а стабилизирован в конформации В, а цис-анти-цис-изомер 24Ь существует в виде равновесной смеси двух конформеров.

Суммируя результаты экспериментов по гидроаминированию 1,5-дикетонов можно заключить, что эта реакция является удобным методом стереоселективного синтеза К-замещенных пергидроакридинов и N метилзамещенных пергидрохинолинов. Однако этот метод имеет существенные ограничения, связанные с электронным и пространственным влиянием замещающих групп субстрата и реагента, затрудняющих взаимодействие реагирующих веществ на первой стадии процесса — реакции аминирования и приводящих к тому, что основным направлением превращений становится гидрогенизация карбонильных групп 1,5-дикетона. Полагая решить эту проблему, мы исследовали гидроаминирование более активных по отношению к нуклеофилам субстратов - солей пирилия.

II. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРОАМИНИРОВАНИЕ СОЛЕЙ ПИРИЛИЯ.

До наших работ в литературе не имелось сведений о прямой трансформации пирилиевых солей в насыщенные азагетероциклы. В реакции гидроаминирования нами были изучены тетрафторбораты пирилия, хромилия и ксантилия.

Реакция проводилась в автоклаве в среде спирта при начальном давлении водорода 10 МПа и температуре 100°С, в присутствии катализатора - никеля, модифицированного рутением. Мольное соотношение

соль : метиламин = 1:2. Избыток реагента катализирует аминирование соли, связывая анион кислоты. Основным направлением превращений солей пирилия в указанных условиях является образование азотсодержащих соединений. Так, гидрометиламинирование моноциклических систем -тетрафторборатов 34-38 позволило получить на их основе алкилфенилзамещенные пиперидины 9-12, 46-50 с выходом 54-83%

В некоторых случаях наряду с насыщенными основаниями было отмечено образование тетрафторборатов пиридиния 52, 53 с выходами до 28%.

Сравнивая полученные результаты с данными по гидрометиламинированию дикетонов (1-5), можно констатировать, что в синтезе насыщенных азагетероциклов моноциклические пирилиевые соли оказываются более перспективными, чем соответствующие 1,5-дикетоны. Использование более активных по отношению к нуклеофилам субстратов приводит к повышению выходов производных пиперидина в среднем на 3040%, при этом образования безазотистых соединений не наблюдается. При гидроаминировании тетрафторбората 2,6- дифенил-3,5-диметилпирилия (38) с высоким выходом (82%) синтезировано пиперидиновое основание 47, которое не удалось получить на основе дикетона 5, так как в тех же условиях

последний превращается в 1,5-диол 17 с количественным выходом

Аналогично пирилиевым солям ведут себя в реакции гидрометиламинирования и их конденсированные аналоги - тетрафторбораты 5,6,7,8-тетрагидрохромилия 42, 43, превращаясь в N-метилпергидрохинолины 18, 19 с выходами 72% и 48% соответственно. Введение в реакцию тетрафторбората сим-октагидроксантилия позволило продемонстрировать общность происходящих превращений в ряду пирилиевых, хромилиевых и ксантилиевых солей. В продуктах гидрометиламинирования тетрафторбората сим-октагидроксантилия наряду с основанием 20 (73%) был обнаружен тетрафторборат 10-метил-сим-октагидроакридиния 54 (26%).

Гидрометиламинирование тетрафторбората 9-фенил-сим-

октагидроксантилия (45) протекает своеобразно и исходная пирилиевая соль трансформируется в 9-фенил-10-метил-додекагидроакридин 51. Образование последнего наблюдается как при использовании Ni/Ru (53%), так и Pd/C (39%). Сохранение двойной связи в додекагидроакридине 51, по-видимому, оказывается возможным за счет сопряжения с фенильным заместителем, а также из-за пространственного экранирования циклоалкильными заместителями.- Высокая степень сопряжения подтверждается и тем, что в ИК-спектре продукта 51 двойная связь гетероцикла и фенильная группа проявляются как единое целое с поглощением при 1600 см-1. Строение 9-фенил-10-метилдодекагидроакридина удалось доказать методом ЯМР 13С спектроскопии.

Значительный интерес представляло исследование возможности превращения в насыщенные азагетероциклы 2-алкилзамещенных пирилиевых солей. Получить 2-алкилпиперидины гидроаминированием соответствующих 1,5-дикетонов практически невозможно из-за легкой внутримолекулярной кротоновой конденсации последних под действием аминов. Гидрометиламинирование 2-алкил- и полиалкилзамещенных пирилиевых солей 33, 39-41 позволило синтезировать на их основе

алкилзамещенные пиперидины с выходами 46-76%. Таким образом, гидроаминирование солей пирилия дает возможность получить пиперидиновые производные, недоступные на основе 1,5-дикетонов.

Спектральные исследования 1,3,5-триметил-2,6-дифенилперидина -продукта гидрометиламинирования тетрафторбората 2,6-дифенил-3,5-диметилпирилия (38) показали, что данное соединение образуется в виде двух изомеров, один из которых (47а) имеет цис-цис-цис-, а второй (47b) -цис-транс-транс-конфигурацию.

Физические константы пиперидинов 9-12, 18-20, синтезированных на основе как 1,5-дикетонов, так и солей пирилия, одинаковы. Идентичность продуктов гидроаминирования указанных соединений доказывается также совпадением их ИК- и ЯМР 13С спектров и подтверждается методом ТСХ. Это свидетельствует о сходстве механизмов реакций в обоих случаях. На основании полученных данных можно предложить следующую схему превращений 1,5-дикетонов и солей пирилия при их гидроаминировании:

Учитывая высокую электрофильность пирилиевых солей, представлялось интересным и важным исследовать их превращения в условиях каталитического восстановительного аминирования под действием

слабых нуклеофилов - аммиака и анилина. Нами установлено, что тетрафторбораты 34, 36 и 39 при одновременном воздействии аммиака и водорода претерпевают рециклизацию с образованием пиридиновых систем с выходами 51-53%. Насыщенные азагетероциклы в данных условиях не образуются.

Использование ароматических аминов позволяет резко дифференцировать химическое поведение субстратов. ^Арилзамещенные пергидроакридины были получены только исходя из 2-алкилзамещенных пирилиевых солей.

Аг=СбН5,58 Аг=С6И)СООН-4; 55 А.=ВР4"; 56 - 58 А"=СГ.

Гидроаминирование тетрафторборатов 2,6-дифенилпирилия не приводит к образованию азотистых систем. Продуктами реакции являются сложные смеси безазотистых соединений. Однако в некоторых случаях выделены индивидуальные вещества, в частности, тетрагидропиран 59.

При замене метальной группы в -положении пирилиевого катиона на фенильную нами неожиданно был выделен углеводород - 1,5-дициклогексил-3-фенилпентан. Образование углеводорода 60 вероятнее всего происходит вследствие гидрирования пирилиевого кольца, взаимодействия которого с анилином не происходит. Такое течение реакции сделало необходимым

самостоятельное исследование каталитического гидрирования пирилиевых солей, чему посвящена глава IV данной работы.

Каталитическое гидроэтан оламинирование моно- и бициклических солей 40, 43 приводит к образованию с хорошими выходами (63 - 76%) N оксиэтилзамещенных (циклано)пиперидинов 61 и 62. Как показали структурные исследования, реакция протекает стереоселективно с образованием цис-изомеров ^оксиэтилпиперидина 61 и хинолина 62.

Полученный материал позволяет предложить вероятную схему протекания реакций, позволяющую объяснить обнаруженные нами закономерности. Эта схема включает рециклизацию пирилиевой соли под действием амина в пиридиниевые интермедиаты, которые в дальнейшем подвергаются гидрированию до насыщенных систем:

т/

А

У сн,нн;

(быстро

£ МНСНз О ЦНСН, £ дб

\cyisNH,

К3 я5 И3

кЧ^гкТ

¿н3

К ° ЫНС6Н3 о КГНГ,Н, V /0

СЦ

^Уу2

¿бН5

Для экспериментального доказательства предложенной схемы необходимо было исследовать процесс гидрирования пиридиниевых солей. Кроме этого, данную реакцию необходимо было изучить еще и для того, чтобы определить возможность получения этим методом пиперидиновых производных, которые не удается синтезировать ни на основе 1,5-дикетонов, ни на основе пирилиевых солей.

III. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ СОЛЕЙ ПИРИДИНИЯ 3.1. Синтез полизамещенных солей пиридиния, тетрагидро(изо)хинолиния, сим-октагидроакридиния.

Нами был синтезирован ряд полизамещенных солей пиридиния (52, 53, 63-70), тетрагидрохинолиния (71-75), тетрагидроизохинолиния (76-78), 1,2,3,45,6,7,8-октагидроакридиния (79-88), которые затем изучались в реакции каталитического гидрирования. Выбор аниона обусловлен особенностями выделения и очистки солей при их синтезе. Соли 67, 69, 7378, 80, 82, 84-88 получены впервые.

¿л0

52,53,63-70

79-88

71-75 76 - 78

52 Я=СНз, 113=115=СбН5, А"=ВР4"; 53 К=Я2=СН3, А"=ВР4;

63 К=СН3, Я'= К3=СбН5, А" = С104'; 6411=112=114=СНз, Ы3=СбН3, А"= ВР4"; 65 И=К'=И3=113=СНз, А'= ВР4"; 66 К-И'-К'-К'-СвНз, А"= ВР4"; 67 ЫСбНг СООН-4, К|=К3=К5=С6Н3, А*=ВР4"; 68 11=СН2СН2ОН, иЧ^К'-СбНз, А' = ВР4"; 69 Я=СН2СН2ОН, Я^К'-СбН, К5=С2Н3, А' = ВР4"; 70 Я= СН2СН2СН2ОН, Ы3=И5СбН3, А-=ВР4-; 71 Я=СН3>; 72 К=СН3, ОД; 73 Я=Я1=СбН5; 74 К=СН2СН2ОН, ОД; 75 К=СН2СН2ОН, Сб^ОСНз-4; 76 Б1= К'=СН3; 77 Я=СН3, Я'= СбН5; 78 Я=СН2СН2ОН, Я- СбН3; 79 Я=СНз, А" = Г; 80 Я= И'=СН3) А" = ВР4"; 81 Я=СН3, Я'= СбН3, А' = ВР4"; 82 К=СбН3, А' = С104"; 83 К=С6Н4-СН3-4, А' = С104"; 84 И=СбН3, К'=СН3 А' = СЮ4'; 85 К=С6Н5, Я-С4Н», А'= СЮ4"; 86 11= СбНгСНз-4, а-фурил, А = С104"; 87 И=К,=С6Н3) А = ВР4"; 88 ОДСНзЧ СбН3, А_=ВР4"

При попытке получить ^метил- и ^фенилзамещенные пиридиниевые соли на основе тетрафторбората 2,6-дифенилпирилия (34) нами были обнаружены новые, неожиданные направления реакции пирилиевой соли с аминами. Так, при взаимодействии соли 34 с метиламином в мягких условиях (5-10°С) был получен только продукт раскрытия цикла -диенаминкетон 89.

Ранее выделить диенаминокетоны удавалось только при взаимодействии пирилиевых солей с вторичными аминами, неспособными к

дальнейшей циклизации, либо при реакции пирилиевых солей с трет-бутиламином, большой стерический> объем которого также делает циклизацию невозможной. Диенаминокетон, полученный при взаимодействии пирилиевой соли с метиламином выделен и охарактеризован нами впервые. Необычно протекает и взаимодействие пирилиевой соли 34 с анилином. Нами при проведении этой реакции в мягких условиях (5-10°С, 96% этанол) был впервые получен 1,5-дифенил-3-фениламинопенандион-1,5 (90). Состав и строение полученных соединений были установлены с

а, УФ, ИК, ЯМР 'Н

помощью данных элементного анализа, спектроскопии.

Синтезированные соли пирилия, изохинолиния и сим-окгагидроакридиния в качестве субстрата вводились в реакции восстановления в различных условиях.

3.2.' Каталитическое гидрирование солей пиридиния и тетрагидро(изо)хинолиния.

Гидрогенизация N-метилзамещенных солей пиридиния и тетрагидрохинолиния 48; 49, 70,'77, 78 в жестких условиях (100°С, 10МПа) на катализаторах Ni/Ru, NiRe, Pd/C позволяет получить замещенные (циклано)пиперидины 11, 12, 17, 18, 47 с высокими выходами (62-96%):

При более низкой температуре (50-70°С) выходы пиперидиновых оснований снижаются до 55-70%. Замена Ni/Ru на NiRe и 10%-ный Pd/C существенно не влияет на выходы целевых продуктов.

При гидрогенизации солей в реакционную смесь, добавлялся метиламин в мольном соотношении субстрат : метиламин = 1:1, роль которого заключается в связывании молекулы кислоты, выделяющейся при восстановлении гетероароматической соли, и предотвращении гидрогенолиза образующегося соединения с третичной аминогруппой у бензильного атома углерода, легко протекающего в кислой среде. В отсутствии метиламина гидрирование тетрафторбората 52 приводит к смеси безазотистых соединений (в основном углеводородов), образующихся в результате гидрогенолиза.

Выходы производных пиперидина на основе солей пиридиния во всех случаях выше, чем при использовании солей пирилия аналогичного строения. Этот факт подтверждает предположение, что в процессе восстановительной рециклизации пирилиевых солей стадия гидрирования пиридиниевых интермедиатов не является лимитирующей, а выходы целевых продуктов зависят прежде всего от скорости превращения пирилиевой соли в пиридиниевую. Гидрирование и осмоление промежуточно возникающих продуктов этого превращения снижают выходы насыщенных азагетероциклов. Если же рециклизация пирилиевой соли в пиридиниевую затруднена, то это приводит, как показано выше, к полному подавлению реакции гидроаминирования каталитическим гидрированием пирилиевой соли и образованию безазотистых соединений.

Гидрогенизацией тетрафторборатов N-арилпиридиния и хинолиния 66, 67 и 73 были получены насыщенные системы 91-93, которые не удается синтезировать ни на основе пирилиевых солей, ни на основе 1,5-дикетонов.

Физические константы, ИК- и ЯМР-спектры синтезированных производных пиперидина и пергидрохинолина 11, 12, 18, 19, 47, идентичны образцам, полученным при гидроаминировании соответствующих

пирилиевых солей. Как и в вышеописанных случаях, пиперидины 11, 12, 91, 92 и декагидрохинолины 18, 19, 93 образуются в виде единственного изомера цис-конфигурации (последние стабилизированы в конформации А), а соединение 47 - в виде смеси изомеров цис-цис-цис (47а) и цис-транс-транс (47Ь) конфигурации, соотношение выходов которых, определенное по данным ГЖХ, оказалось таким же, как и при гидроаминировании пирилиевой соли 38. Совпадение пространственного строения, а в случае соединения 47 и стереоизомерного состава пиперидинов, образующихся при гидроаминировании солей пирилия и гидрировании солей пиридиния, является экспериментальным подтверждением выдвинутой ранее гипотезы о пути превращения пирилиевых солей в пиперидиновые основания через пиридиниевые интермедиаты.

Нами впервые было осуществлено каталитическое восстановление 1,2,3-тризамещенных солей 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинов. При этом были получены пергидроизохинолины 94, 95 с выходом 32-52%, которые образуются в виде цис-цис-цис изомеров и стабилизированы в конформации В-

Пространственное строение синтезированных пиперидинов и декагидро(изо)хинолинов дает основание для предположения, что их превращение в насыщенные продукты протекает через образование 1,4-дигидропиридиниевых интермедиатов. Цис-присоединение водорода к соединениям 1,4-дигидропиридиниевого типа, характерное для каталитических процессов вследствие плоской адсорбции субстрата на катализаторе, определяет конфигурацию образующихся изомеров

насыщенных азагетероциклов.

Были сделаны попытки использовать некаталитические методы восстановления полиарилзамещенных пиперидиновых солей с целью получения насыщенных соединений. Восстановление соли 52 муравьиной кислотой в присутствии триэтиламина, необходимого для образования гидрид-иона в результате взаимодействия с муравьиной кислотой, неожиданно приводит к продукту деметилирования субстрата - 2,4,6-трифенилпиридину с выходом 48%. Иначе ведут себя при восстановлении муравьиной кислотой ^арилзамещенные пиридиниевые соли. Введение в реакцию тетрафторбората 66 позволило получить пиперидин 91 с выходом 38%. При этом не происходит отщепления фенильного заместителя, связанного с атомом азота, вероятно, из-за р-7Е сопряжения ^Лг.

На основании полученных, результатов по восстановлению моноциклических полизамещенных солей пиридиния можно сделать вывод, что, каталитическое гидрирование пиридиниевых солей имеет ряд преимуществ как перед каталитическим гидроаминированием пирилиевых солей, так и перед некаталитическими методами восстановления. Данный метод более универсален, так как позволяет получать более высокие выходы целевых продуктов и имеет более широкую область применения. Исследование поведения пиридиниевых солей в условиях каталитического гидрирования подтверждает предположение об образовании их в качестве интермедиатов гидроаминирования солей пирилия. 3.3 Каталитическое восстановление солей ^алкил(арил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроакридиния. Синтез, структурные исследования, возможные пути образования 9,10- замещенных пергидроакридинов.

Исследования каталитического восстановления ^алкил-, арилзамещенных солей сим-октагидроакридиния проводились с целью получения соединений ряда пергидроакридина, изучения их стереохимии и путей образования.

Установлено, что направление изучаемых реакций определяется

наличием и природой радикалов в положении 9 и 10 солей сим-октагидроакридиния.

20; 79 Л=СН3; 51, 81 Я=СН3, К'=СбН5; 82, 9ба,Ь И^ОД; 83, 97а,Ь 11=СбН4-СН3-4; 86 К=С6Н4-СН3-4> Г^а-фурил; 98 КСбНгСНИ, Я'С^О; 87; 99 К=Я-СбН5; 88,100а,Ь, 101 К=С6Н4-СН3-4)Я^ОД^Э А"= I", 81, 87 А = ВР4*, 82,83,86,88 А"= С104".

Так, незамещенный в положении 9 йодид 79 в условиях реакции с высоким выходом (74%) превращается в цис-син-цис N метилпергидроакридин 20. Увеличение стерической нагрузки при замене метального заместителя в положении 10 арильным делает процесс нестереоселективным и приводит к возникновению наряду с цис-син-цис изомерами К-арилпергидроакридинов (96а, 97а) термодинамически более стабильных цис-анти-цис изомеров 96Ь, 97Ь. Введение арильного заместителя в положение 9 исходной соли направляет реакцию в сторону образования еще более стабильных транс-анти-цис пергидроакридинов 98, 99 (в первом случае наблюдается восстановление как пиридиниевого, так и фуранового колец). Результатом гидрирования 9, 10-диарилзамещенной соли 88 является смесь трех веществ - транс-анти-цис и цис-син-цис пергидроакридинов (100а и 100Ь), а также додекагидроакридина 101'

с6н5

Я

51,101

Образование 9-фенил-10-метилдодекагидроакридина 51 наблюдается и при гидрировании тетрафторбората 81, однако в этом случае он является единственным продуктом реакции. Интересно отметить, что в отличие от незамещенных в положении 9 цис-син-цис изомеров 20, 96а, 97а цис-син-цис изомер 9,10-диарилпергидроакридина 100Ь существует в виде А-конформера. Это объясняется тем, что при одинаковой стерической нагрузке в положениях 9 и 10 гетероцикла уменьшение длин связей С-К по сравнению с С-С ведет к увеличению 1,3-диаксиального взаимодействия и дестабилизации конформации В по сравнению с конформацией А.

Физические константы, ИК- и ЯМР 13С- спектры гидроакридинов 20, 51, полученных гидрогенизацией солей сим-октагидроакридиния 79, 81 совпадают с константами и спектрами продуктов, полученных при гидрометиламинировании соответствующих ксантилиевых солей, однако выходы при использовании пиридиниевых солей в качестве субстратов выше, что является подтверждением схемы превращения пирилиевых солей в насыщенные азагетероциклы через промежуточное образование пиридиниевых солей.

Для сравнения стереохимического результата каталитического и некаталитического восстановления солей сим-октагидроакридиния нами было исследовано восстановление соли 82 муравьиной кислотой в присутствии триэтиламина. При этом с выходом 71% был выделен N фенилпергидроакридин 96с.

Изучение стереостроения синтезированного соединения показало, что реакция протекает стереоселективно с образованием термодинамически наиболее стабильного транс-син-транс изомера, получение которого обусловлено транс-присоединением водорода по двойным связям

образовавшегося на первой стадии дигидропиридинового интермедиата.

Результаты гидрогенизации солей сим-октагидроакридиния сильно различаются. Объяснить этот факт можно на основании высказанного раньше предложения о том, что гидрирование пиридиниевых солей протекает через стадию образования 1,2- и 1,4-дигидропиридиновых интермедиатов. Предложена схема образования изомерных пергидроакридинов 20, 96-100 и додекагидроакридинов 51, 101 через промежуточные продукты указанного строения.

Согласно данной схеме, образование продуктов цис-син-цис и цис-анти-цис-конфигурации (20, 96а,Ь, 97а,Ь, 100Ь) происходит через 1,4-дигидропиридиновые интермедиаты А при плоскостной (соединения 20, 96а, 97а, 100Ь) или реберной (соединения 96Ь, 97Ь) адсорбции их на катализаторе и цис-присоеданении водорода, что характерно для реакций каталитического восстановления. Транс-анти-цис пергидроакридины 98, 99, 100а и додекагидроакридины 51, 101 могут возникать лишь из 1,2-дигидропиридинов типа В, в которых (гетеро)ароматический заместитель находится в сопряжении с двойными связями гидропиридинового цикла.

Образование промежуточных соединений 1,4-дигидропиридинового типа происходит при первоначальном присоединении атома водорода по положению соли сим-октагидроакридиния, а 1,2-дигидропиридиновых интермедиатов - при а-атоме субстрата. Кроме того, нельзя исключить

возможность изомеризации дигидропиридина А в соединение В. Подтверждением предложенной схемы является стереоизомерный состав продуктов реакции, а также выделение, наряду с пергидроакридинами 20, 9697 и продуктов неполного восстановления интермедиата В-додекагидроакридинов 51 и 101. В этих соединениях двойная связь сопряжена с фенильным заместителем, что, видимо, замедляет ее восстановление.

Таким образом, нами показано, что основным направлением каталитическое восстановление 10- и 9,10-замещенных солей сим-октагидроакридиния является образование пергидроакридинов, конфигурация которых зависит от строения исходных соединений. В отличие от каталитического гидроаминирования 1,5-дикетонов, гидрирование солей сим-октагидроакридиния позволяет получать с хорошими выходами 9,10-замещенные пергидроакридины. Незамещенные в положении 9 N арил(алкил)замещенные соли сим-октагидроакридиния в данной реакции превращаются в цис-цис-пергидроакридины; основными продуктами гидрогенизации 9-(гетарил)арилзамещенных субстратов являются транс-анти-цис-изомеры или додекагидроакридины. С увеличением степени замещения исходных соединений наблюдается образование более термодинамически стабильных изомеров пергидроакридинов.

3.4. Каталитическое гидрирование ^оксиалкилзамещенных солей пиридиния и конденсированных аналогов.

Полизамещенные К-оксиалкилпиридиниевые соли ранее гидрированию не подвергались. При изучении каталитического гидрирования N оксиалкилзамещенных пиридиниевых солей нами обнаружены существенные отличия их поведения от соответствующих К-алкил- и К-арилзамещенных солей. В качестве объектов исследования были выбраны соли пиридиния (6870) хинолиния (74-75) и изохинолиния (78). Установлено, что присутствие в реакционной смеси амина, в отличие от гидрогенизации К-алкил- и N арилзамещенных пиридиниевых солей, ведет к дезалкилированию исходных

соединений, и продуктами реакции с выходами 30-60% оказываются замещенные пиридины и хинолины. Восстановление гетероцикла удалось осуществить при температуре 100 - 120°С и давлении 10 МПа с использованием в качестве катализатора никеля Ренея и в отсутствие аминов.

№ Ц №

r^S И2,100°СЮШЬ С&ГГ-Ч—-у"-н

BF„ (ОЩЭН

сxj ' Н

'QHs

104,105

68 - 70 102,103,106

68,102,104 R=C6HS, n=2; 69,103,105 R=C2H5, n=2; 70 RCeHj, n=3; 106

R=C6Hlh n=3.

Наряду с пиперидинами, при восстановления солей 68, 69 образуются продукты внутримолекулярной циклизации - оксазологидропиридины 104, 105.

В аналогичных условиях тетрафторбораты N-

оксиэтилтетрагидрохинолиния 74, 75 превращаются в N-оксиэтилпергидрохинолины 107, 108 с выходами 75-80 %. В этом случае также наблюдается образование продуктов внутримолекулярной циклизации - оксазологидрохинолинов 28,29.

, 29 R=C6H4OCH3-

На примере перхлората тетрагидроизохинолиния 78 показано, что для восстановления солей изохинолиния требуются более жесткие условия (140°С). Продукт реакции - перхлората 1-метил-2-(2-оксиэтил)-3-фенилдекагидроизохинолиния 109, полученный с выходом 42%.

•СбН3

сн2сн2он

Н2, t40PQ 10 M Па N®e

Л©

/ СЮ4

LJ 1»

СН2СН2ОН

сюГ СНз 78

Методом ЯМР 13С показано, что конфигурация N-оксиалкилпиперидинов и их конденсированных аналогов, полученных гидрированием соответствующих солей пиридиния и (изо)хинолиния отличается от их N-метил- и N-арилзамещенных аналогов, синтезированных тем же способом. N-Оксиалкилпиперидины 102, 103, 106 образуются в виде транс-транс изомеров с экваториальным расположением заместителей в положениях 2, 6 и аксиально ориентированным заместителем в положении 4. Об этом свидетельствует сильнопольное смещение сигналов атомов по сравнению с сигналами аналогичных атомов в спектрах N-метил- и N-арилпиперидинов. N-Оксиалкилпергидрохинолины 107, 108 существуют в виде изомеров с цис-расположением заместителей у атомов С2, С9 и Сю гетерокольца и транс-расположением заместителя при При этом данные соединения неожиданно оказываются стабилизированными в конформации В, в которой связь Cg-Cj и фенильный заместитель приб^азываются ориентированными аксиально. Основанием для такого заключения является значительное (до 15-20 м.д.) смещение сигналов атомов С2, С9 и С4 в сильное поле вследствие у-гош-эффекта. Пергидроизохинолин 109 образуется в виде изомера с цис-сочленением карбо- и гетероциклов. По отношению к связям, образующим конденсированный алицикл, заместители при атомах и находятся в транс-положении. Рассматриваемое соединение находится в конформации А с экваториальной ориентацией заместителей в положениях 1 и 3. В данном случае сильнопольное смещение испытывают сигналы атомов Ci и Сз вследствие 1,3-диаксиального взаимодействия со связью

Очевидно, что при прочих равных условиях образование различных

стереоизомерных форм продуктов реакции гидрирования солей N метил(арил)-и К-оксиалкилпиридиния обусловлено различной природой заместителя при атоме азота. При наличии 2-оксиэтильного и 3-оксипропильного заместителей имеет место внутримолекулярная циклизация с образованием оксазольного или оксазинового колец. Следовательно, возникновение оксазоло- и оксазиногидропиридинов в качестве интермедиатов гидрогенизации соответствующих пиридиниевых солей является весьма вероятным. Косвенным подтверждением этого предположения является образование оксазолопиридинов и хинолинов как основных продуктов гидроэтаноламинирования семи- и нециклических 1,5-дикетонов, а также оксазолопиперидинов 104, 105 при гидрогенизации солей пиридиния 68, 69.

Можно предположить, что образование К-(2-оксиэтил)-2-фенил-4Я-пергидрохинолинов 107, 108 при каталитическом восстановлении солей гидрохинолиния 74, 75 происходит в соответствии со следующей схемой:

На первой стадии возникает 1,4-дигадропиридиновый интермедиат. А, внутримолекулярная циклизация которого может приводить к цис- или транс изомерам соответствующих, оксазологидрохинолинов. Цис-присоединение водорода к последним, характерное для каталитических процессов, ведет к интермедиату С. При этом присоединение водорода происходит в цис-положение по отношению к заместителю у атома углерода С< гетероцикла, так как противоположная сторона в цис-изомере экранирована аксиально ориентированной связью а в транс-изомере - аксиально-

ориентированной связью Такой характер восстановления двойной

связи оксазологидрохинолина предопределяет транс-расположение заместителей при втором и четвертом атомах углерода гетерокольца в интермедиате Сив конечном продукте реакции. Раскрытие оксазольного

цикла и присоединение водорода к двойной связи интермедиата Е ведет к конечным продуктам восстановления 107, 108. В этим случае присоединение водорода также происходит в цис-положение к заместителю при атоме С4 гетероцикла, так как противоположная сторона оказывается экранированной аксиально ориентированным заместителем при а-углеродном атоме.

Предлагаемая схема позволяет объяснить образование изомеров именно той конфигурации, которая была установлена на основании данных ЯМР 13С - спектроскопии. Аналогичный подход позволяет объяснить возникновение соответствующих изомеров насыщенных продуктов при гидрировании солей N-оксиалкилпиридиния и изохинолиния. Для дополнительного доказательства правильности выдвигаемых нами предположений, нами осуществлена гидрогенизация оксазоло- и оксазиногидрохинолинов.

3.5. Структурные исследования и каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазиногидрохинолинов.

Реакции 1,5-дикетонов с этаноламином, приводящие к образованию оксазологидрохинолинов, к настоящему времени являются достаточно хорошо изученными, однако пространственное строение синтезированных соединений не было установлено, а взаимодействие 1,5-дикетонов с пропаноламином практически не исследовалось. Нами впервые были решены эти открытые вопросы химии соединений указанного типа. С помощью спектроскопии ЯМР 'Н и ,3С установлено, что осазологидрохинолин 28 образуется в виде цис-изомера, а оксазологидрохинолины 29 и 112 - в виде смеси цис- и транс изомеров, различающихся характером сочленения циклогексанового и гидропиридинового колец. Пропаноламинирование дикетонов 7, 27, 110, 111 протекает аналогично этаноламинированию и приводит к образованию цис-оксазиногидрохинолинов 30, 113 и 114 и смеси цис- и транс-изомеров 31а, b.

t РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I I БИБЛИОТЕКА I | СПт;С^г I • 0> Р № ]

R'

HjNCH-ICHJOH

O-

H®

R

R1

28,29a, 112a

29b, 112b \

,R

R1

O O

- 7,27,110, И1

ВДСН^ОН

H®

31b

30,31a, 113,114

7, 28, 30 R = R1 = C«H5; 27, 29a, b, 31a, b R = С<Л5, R' = СбЬЪОСНИ; 110, 112a, b, 113 R = СбН5) R1 = C6H3(OCH3)2-3,4; 111,114 R = СбНдСМ, R1 = Qft

Оксазологидрохинолины 28, 29а, b, 112a, b образуются преимущественно в цис-конфигурации и закреплены в конформации В с псевдоэкваториально ориентированным заместителем в положении 4 гетерокольца. Транс-изомера образуется значительно меньше, причем его количество увеличивается при увеличении числа донорных заместителей в у-арильном радикале (наибольшее количество транс-изомера образуется в случае оксазологидрохинолинов 112а, b). Оксазиногидрохинолины 30, 113, 114 образуются только в цис-конфигурации, заместитель в 4 положении гидропиридинового кольца также ориентирован псевдоэкваториально -такой вывод был сделан на основании значений КССВ протонов Нз и Н4 (1,9

Каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазиногидрохинолинов 28, 29а и 30 проводилось в условиях, аналогичных гидрогенизации солей N-оксиалкилпиридиния (120°С, 10 МПа, Ni/Re). Для полного воссоздания условий изучаемого процесса в реакционную среду добавляли 40%-ную тетрафторборную кислоту в количествах, эквимолекулярных субстрату реакции.

Установлено, что при каталитическом гидрировании цис-изомеров

-2,4 Гц).

соединений 28, 29а, как и при гидрогенизации соответствующих хинолиниевых солей 74, 75 образуются одни и те же продукты - 1-(2-оксиэтил)-2-фенил-4-(п-метокси)фенилдекагидрохинолины 107, 108 выходы которых в данном случае составили 80-82%.

28,107 R=C6H3, п=2; 29а, 108 R-CtHrOOM. п=2; 30,115 RCéHj, п=3

Таким образом, полученные экспериментальные доказательства подтверждают, что восстановление оксиалкилзамещенных пиридиниевых солей протекает с участием оксазологидропиридиновых структур в качестве интермедиатов.

При гидрировании цис-оксазиногидрохинолина 30 в выбранных условиях получен цис-1-(3-оксипропил)-2,4-дифенилдекагидрохинолин 115 с выходом 82%. По данным спектроскопии ЯМР 'Н и 13С декагидрохинолин 115 стабилизирован в конформации В с аксиально ориентированным заместителем при атоме экваториальной ориентацией фенильного

радикала при атоме и оксипропильного заместителя при атоме азота, то есть имеет конфигурацию, аналогичную основаниям 107, 108.

Стереоселективность оксазоло- и оксазиногидрохинолинов, высокие выходы целевых продуктов, доступность исходных соединений привлекают внимание к данной реакции, как к самостоятельному методу синтеза оксиалкилпиперидинов и их конденсированных аналогов.

IV. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ СОЛЕЙ

До наших исследований в литературе не имелось сведений о каталитическом гидрировании пирилиевых солей. Нами исследовано жидкофазное каталитическое восстановление полизамещенных солей

Н

28,29а, 30

107,108,115

ПИРИЛИЯ.

пирилия в интервале температур 40-100°С и давлений 7-12 МПа на различных контактах (Ni/Re, Ni/Ru, Pd/C). Установлено, что гидрирование солей пирилия 34-37 протекает с раскрытием гетерокольца и образованием с высокими выходами (80-92%) замещенных 1,5-дифенилпентанов 116-119. Степень замещения и природа заместителей (алкил, арил) в положениях 3,4 субстрата практически не сказывается на выходе конечных продуктов.

34,116 R=R1=H; 35,117 R]=CH3; 36,118 R'CbHj; 37,119 R=CH3, R'= C6H5

На примере тетрафторбората 2,4,6-трифенилпирилия (36) изучено влияние на выход углеводорода 118 температурного режима, давления водорода и применяемого катализатора. При 40°С выход 1,3,5-трифенилпентана составляет 68%. При 50°С выход последнего увеличивается до 80% и остается практически неизменным при повышении температуры до 100°С. Дальнейшее повышение температуры приводит к гидрированию бензольных колец и образованию трудноразделимой смеси углеводородов. При увеличении давления от 7 до 10 МПа выход продукта повышается на 20%. Из исследованных катализаторов - NiRe, Pd/C, Ni/Ru - последний оказался наиболее эффективным. Образование 1,5-диарилзамещенных пентанов, очевидно, связано с гидрогенолизом по связи С-0 образующихся гидропиранов, чему способствует кислота, выделяющаяся при восстановлении пирилиевой соли. Как известно, гидрогенолиз особенно легко протекает для систем, в которых кислород связан с атомом углерода бензильного типа, а именно такие соединения могут возникать при гидрировании 2,6-дифенилзамещенных пирилиевых солей 34-37.

С целью предотвращения гидрогенолиза, протекающего в кислой среде, нами изучено каталитическое восстановление тетрафторбората 2,4,6-

R

BF4

34-37

116-119

трифенилпирилия в тех же условиях, но в присутствии ^^диметиланилина, связывающего кислоту, образующуюся при гидрировании. При этом нами с выходом 70% был выделен 2-циклогексил-4,6-дифенилтетращдропиран 120:

Каталитическое восстановление солей 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидрохромилия присутствии эквимолекулярного количества ^^ диметиланилина протекает также с сохранением гетероцикла и образованием 2,4-диарилоктагидрохроменов 126, 127, но сопровождается возникновением продуктов присоединения воды и этанола по двойной связи промежуточно образующегося пирана (9-гидрокси(этокси)-2,4-диарилоктагидрохроменов 122-125).

= С6Н5 Я1 = ОС2Н3; 125 Я = СбН«ОСНг4, Я1 = ОС2Н5

Основываясь на данных о стереохимии продуктов каталитического восстановления тетрафторборатов 2,4-диарилтетрагидрохромилия 43, 121, нами предложена следующая схема протекания данной реакции. На первой стадии происходит присоединение водорода к катионам гидрохромилия с образованием 4Н-тетрагидрохорменов, которые далее могут гидрироваться с образованием цис-цис-цис-изомеров 2,4-диарилпергидрохроманов 126, 127, либо подвергаться электрофильному транс-присоединению молекулы воды или этилового спирта по эндоциклической двойной связи. В последнем случае образуются 9-гидрокси(этокси)замещенные гексагидрохромены,

122 ■ 125

К ~ С6Н5, СеНдОСНз; И.' = Н, С2Н5

которые далее претерпевают цис-присоединение водорода по двойной связи со стороны заместителя в положении, 9 вследствие экранирования противоположной стороны гидрохромена арильным заместителем в положении 4 и алициклическим фрагментом молекулы. При этом образуются транс-транс-цис-изомеры 9-гирокси(этокси)октагидрохроменов 122-125.

Восстановление тетрафторбората 9-фенил-1,2,3,4,5,6,7,8-

октагидроксантилия 45 приводит к смеси продуктов гидрирования и гидрогенолиза гетероцикла:

45 128 ^ 129 130

Следует отметить, что углеводород 130 был выделен с выходом лишь 18%, а основным направлением реакции явилось образование кислородсодержащих гетероциклов - 9-фенилдекащдроксантена 128 и 9-фенилдодекагидроксантена 129, суммарный выход которых составил 51%. Сохранению двойной связи в соединении 128 способствует сопряжение с фенильным заместителем, а также пространственное экранирование ее циклоалкильными заместителями.

Таким образом, нами впервые осуществлено каталитическое

гидрирование пирилиевых солей и установлено, что направление реакции определяется строением исходной соли и условиями реакции. Показано, что гидрирование 2,6-дифенилзамещенных солей пирилия протекает с раскрытием гетерокольца и образованием жирноароматических углеводородов. Разработаны условия каталитического восстановления солей пирилия, позволяющие получать насыщенные кислородсодержащих гетероциклы ряда тетрагидропирана и октагидрохромена (использование слабого третичного амина - К,К-диметиланилина - для связывания кислоты, образующейся в результате реакции). Изучена гидрогенизация солей 2,4-диарил-5,6,7,8-тетрагирохромилия и предложена схема образования замещенных оксагидрохромена, состоящая из стадий гидрирования и электрофильного транс-присоединения воды или этанола к промежуточно возникающему 4Н-тетрагидрохромену. Установлена структура и конформационные особенности синтезированных соединений.

V. ПОИСК ПУТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ВЕЩЕСТВ

Располагая набором азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, его конденсированных аналогов, и препаративными способами их получения, представлялось целесообразным исследовать некоторые возможные пути их практического применения, и прежде всего изучить их биологическую активность.

Исследования противовирусной активности проводились на тканевых культурах, инфицированных вирусом осповакцины, герпеса простого 1 типа, классической чумы птиц, везикулярного стоматита, респираторно-синцитиального вируса, венесуэльского энцефалита лошадей и ЭКХО-6. В ряду синтезированных соединений противовирусные свойства обнаружены у трех веществ: 1-метил-2,6-дифенилпиперидина (9), 1-метил-2,4,6-трифенилдпиперидина (11) и 1-метил-2,4-дифенилпергидрохинолина (19). Соединения 9 и 11 проявляют активность в отношении осповакцины, а соединение 19 - в отношении респираторно-синцитиального вируса. Причем,

если соединения 11 и 19 эффективны лишь в концентрации, соответствующей максимально переносимой, то 1-метил-2,6-дифенилпиперидин (9) обладает высокой противовирусной активностью и способен ингибировать размножение вируса осповакцины в широком диапазоне концентраций, не токсичных для клеток.

Исследовано антимикробное действие в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки цис-син-цис N-фенилпергидроакридина (96а), транс-анти-цис 9,10-дифенилпергидроакридина (99) и перхлората 1,2,3-триметилдекагидроизохинолиния (94). Результаты испытаний показали, что наиболее выраженным антимикробным действием обладает транс-анти-цис 9,10-дифенилтетрадекагидроакридин 99, активность которого в 4 раза превышает таковую для этакридина лактата и составляет 125 мкг/мл МИК (разведение 1:8000) как в отношении St.aureus, так и в отношении E.coli. Остальные вещества проявляют слабое бактериостатическое действие. По-видимому, столь высокая антимикробная активность пергидроакридина 99 обусловлена пространственным строением молекулы, а также наличием в положении 9 фенильного заместителя.

Противотуберкулезное действие 1-метил-2,4,6-трифенилдпиперидина (11) и 1-метил-2,4-дифенилпергидрохинолина (19) в отношении М. tuberculosis H37R.V (АТСС 27294) изучалось на среде ВАСТЕС 12В спектрофотометрическим методом на радиометрической системе ВАСТЕС 460 с использованием пробы МАВА (Microplate Alamar Blue Assay). Первичный скрининг проводился при концентрации соединений 11, 19 6,25 мкг/мл. При данной концентрации пиперидин 11 ингибирует размножение туберкулезной палочки М. tuberculosis (АТСС 27294) на

99%, а декагидрохинолин 19 - на 86%. Для 1-метил-2,4,6-трифенилдпиперидина 11 определена минимальная ингибирующая концентрация в отношении М. tuberculosis, составляющая 1,6 мкг/мл. Таким образом, показана перспективность изучения антимикробной активности в ряду транс-анти-цис-изомеров 9,10-диарилзамещенных пергидроакридинов, а

также противотуберкулезного действия полиарилпиперидинов.

Исследование антихолинэстеразной активности синтезированных соединений проводилось на ацетилхинолинэстеразе эритроцитов крови человека методом потенциометрического титрования в водной среде. Полученные результаты свидетельствуют о наличии ингибирующей активности ацетилхолинэстеразы К-оксиалкилпиперидиниевыми солями 6870, 74, причем замещение в пиридиниевом кольце и длина оксиалкильного заместителя практически не влияет на силу ингибирования.

На кафедре аналитической химии Саратовского государственного университета установлено, что гидрохлорид 1,3-диметил-2,4,6-трифенилпиперидиния (12) может использоваться как высоко селективный реагент для обнаружения свинца флуоресцентным методом.

ВЫВОДЫ

1. В результате многолетних систематических исследований предложено, обосновано и разработано перспективное научное направление, в основе которого лежит развитие каталитических методов синтеза и стереохимии насыщенных азот- и кислородсодержащих шестичленных гетероциклов на основе 1,5-дикетонов различных рядов, солей пирилия и пиридиния.

2. Установлено, что каталитическое гидроаминирование 1,5-дикетонов является удобным методом синтеза К-метил- и N оксиэтилпергидроакридинов, К-метилпергидрохинолинов и N метилпиперидинов. Выявлены ограничения применения данной реакции как метода синтеза насыщенных азагетероциклов, определяемые строением исходного дикетона и аминирующего агента. Показано, что полизамещенные нециклические 1,5-дикетоны в условиях гидрометил(арил)аминирования претерпевают гидрогенизацию с образованием 1,5-диолов, нециклические и семициклические 1,5-дикетоны при гидроэтанол(пропанол)

аминировании превращаются в продукты двойной циклизации -оксазоло- и оксазиногидрохинолины и -пиридины. Разработаны условия синтеза ^оксиалкилпергидрохинолинов путем поэтапного проведения гидроалканоаминирования — аминирования 1,5-дикетонов с образованием оксазоло(оксазино)гидрохинолинов с их последующей гидрогенизацией.

3. Впервые обнаружена способность солей пирилия, гидрохромилия, гидроксантилия при каталитическом восстановительном аминировании превращаться в гетероциклы ряда пиперидина и цикланопиперидина. Выявлен общий характер реакции в ряду моно-, би- и трициклических субстратов. При гидрометил-, арил- и этаноламинировании пирилиевых солей получены пиперидиновые основания, которые не образуются на основе 1,5-дикетонов. Гидроариламинирование успешно протекает лишь в случае а-алкилзамещенных солей пирилия, а,а-диарилзамещенные субстраты в указанных условиях претерпевают гидрогенизацию с раскрытием или сохранением гетерокольца.

4. Получен ряд новых солей пиридиния, 5,6,7,8-тетрагидро(изо)хинолиния и 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроакридиния. Выявлены ранее неизвестные направления взаимодействия тетрафторбората 2,6-дифенилпирилия с метиламином и анилином, ведущие к образованию продуктов раскрытия кольца - 1,5-дифенил-5-метиламинопентадиен-2,4-ону-1 и 1,5-дифенил-З-фениламинопентандиону -1,5.

5. Изучено жидкофазное каталитическое восстановление полизамещенных солей пиридиния, гидро(изо)хинолиния, гидроакридиния, в том числе ранее неизвестных. Показано, что данная реакция является препаративным методом синтеза поли(арил)замещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов. Синтезирован ряд соединений, недоступных на основе 1,5-дикетонов и солей пирилия. Установлены основные закономерности и особенности

протекания реакции в зависимости от строения субстратов и условий проведения реакции. Каталитическое гидрирование N-оксиалкилзамещенных пиридиниевых солей в присутствии оснований (метиламин, этаноламин) приводит к их N-дезалкилированию с образованием (циклогексано)пиридинов.

6. При некаталитическом восстановлении пиридиниевых солей (муравьиная кислота, водород in situ, диметилформамид) реакция успешно протекает только для солей N-арилпиридиния, тогда как N-метилзамещенные субстраты в выбранных условиях дезалкилируются с образованием пиридиновых оснований.

7. Впервые осуществлено каталитическое гидрирование тетрафторборатов пирилия, 5,6,7,8-тетрагидрохромилия, сим-октагидроксантилия. Гидрирование 2,6-дифенилзамещенных солей пирилия, в отличие от их N- и S-содержащих аналогов протекает с раскрытием гетерокольца и образованием жирноароматических углеводородов, в то время как основным направлением гидрирования тетрафторбората сим-октагидроксантилия является образование гидроксантенов. Гидрирование солей пирилия и гидрохромилия в присутствии третичного амина позволяет получать кислородсодержащие гетероциклы рядя тетрагидропирана и октагидрохромена, в том числе функционально замещенные. Предложены вероятные схемы образования углеводородов и производных пергидрохромана.

8. Установлены общие закономерности и особенности пространственного строения синтезированных соединений. Показано, что стереостроение насыщенных азотсодержащих гетероциклов определяется способом их восстановления и строением исходных соединений. При некаталитическом восстановлении образуются наиболее термодинамически стабильные изомеры (циклогексано)пиперидина, тогда как каталитический метод позволяет получать изомеры с цис-

сочленением колец, конфигурация которых зависит от строения субстрата:

арил, алкилзамещенные пиперидины имеют цис-цис-цис-конфигурацию;

- К-алкил(арил)замещенные пергидрохинолины имеют цис-цис-цис-конфигурацию и стабилизированы в конформации А.

- перхлораты К-метил-цис-цис-цис-пергилроизохинолинов закреплены в конформации В.

- 10-метилпергидроакридин образуется в виде цис-син-цис-изомера, стабилизированного в А-конформации, 10-арилпергидроакридины выделены в виде смеси цис-син-цис и цис-анти-цис стереоизомеров, 9-фенил(тетрагидрофурил)-10-арилпергидроакридины преимущественно • образуются в виде изомеров транс-анти-цис-конфигурации.

-. цис-цис-цис-2,4-диарилоктагидрохромены стабилизированы в конформации А.

- 8а-гидрокси(этокси)-2,4-диарилоктагидрохромены имеют транссочленение карбо- и гетероколец.

- 2,4-диарилоксазоло- и оксазиногидрохинолины образуются в виде смеси изомеров с транс- и цис-сочленением карбо- и гетероциклов со значительным преобладанием последних.

9. Выявлены особенности стереостроения N

оксиалкил(циклано)пиперидинов, полученных при гидрировании солей К-оксиалкилпиридиния и оксазоло(оксазино)гидрохинолинов:

- К-оксиалкил-2,4,6-тризамещенные пиперидины реализуются в виде транс-транс-изомеров с экваториальной ориентацией заместителей в положениях 2,6 и аксиальной ориентацией в положении 4.

- К-оксиалкилпергидрохинолины образуются в виде цис-транс-транс -изомеров и стабилизированы в конформации В.

- К-оксиэтилпергидроизохинолин получен в виде транс-цис-цис-изомера и закреплен в конформации А.

10. На основании изучения пространственного строения синтезированных соединений предложены, теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены схемы:

- превращения солей пирилия в насыщенные азагетероциклы через стадию образования пиридиниевых солей и их последующее гидрирование

- образования пиперидинов и цикланопиперидинов при гидрировании пиридиниевых солей через промежуточные соединения с 1,2- и 1,4-дигидропиридиновым фрагментом с их последующим гидрированием.

- образования К-оксиалкилпиперидинов и пергидрохинолинов при гидрогенизации К-оксиалкилпиридиниевых солей, включающую полициклические интермедиаты ряда оксазоло- и оксазиногидропиридина.

11. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества с высокой противотуберкулезной и антивирусной активностью, умеренным антимикробным и антихолинэстеразным действием, а также аналитический реагент для определения свинца.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Азагетероциклы на основе 1,5-дикетонов, р-циклокетолов и этаноламина / Т.Г. Николаева, А.П. Кривенько, В.Г. Харченко, П.В. Решетов // Химия гетероцикл. соед.- 1983.-№ 10.-С 1370 - 1372

2. Гидроаминирование солей пирилия / А.П. Кривенько, О.В. Федотова, П.В. Решетов, В.Г. Харченко // Химия гетероцикл. соед.- 1984.- № 12.- С 16521655

3. Пирилиевые соли в реакции гидроаминирования. / П.В .Решетов, О.В Федотова., А.П. Кривенько, В.Г. Харченко // Химия гетероцикл. соед. -1990.- №5.- С. 608-611.

4. Синтез и противовирусная активность замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов. / П.В Решетов., А.П. Кривенько, Е.И. Бореко, Г.В. Владыко, Л.В. Коробченко // Хим.-фарм. журн. - 1990.- Т. 12, № 1. - С. 2729.

5. П.В. Решетов, А.П. Кривенько, С.А. Рожнова. Каталитическое гидрирование солей пиридиния. // Химия гетероцикл. соед. - 1994.- № 1.-С.68-72.

6. А.П. Кривенько, Т.Г. Николаева, П.В. Решетов. Каталитический синтез новых химических реагентов ряда пиперидина и его конденсированных

аналогов (обзор). // Башкир, хим. журнал. - 1996,- № 1-2.- С. 125-132.

7. Т.Г. Николаева, П.В. Решетов, А.П. Кривенько. Синтез и стереохимия пергидроакридинов (обзор). // Химия гетероцикл. соед.- 1997.- № 7.- С. 867-886..

8. П.В. Решетов, Р.В. Селлер, А.П. Кривенько. Каталитическое восстановление солей гидроакридиния. //Химия гетероцикл. соед. - 1997.-№9.-С.1279.

9. А.Г. Голиков, П.В. Решетов, А.П. Кривенько. Синтез N-(2-оксиэтил)замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов // Химия гетероцикл. соед.-1997.- № 6.- С. 851-852

10.П.В. Решетов, Р.В. Селлер, А.П. Кривенько. Каталитическое гидрирование солей пирилия // Химия гетероцикл. соед.-1998- № 5- С. 614-617

И.Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 19. Каталитическое восстановление 10- и 9,10-замещенных солей сим-октагидроакридиния / Р.В. Селлер, П.В. Решетов, Т.С. Селлер, А.П. Кривенько // Химия гетероцикл. соед.- 2000- № 8.- С. 1108-1112

12.Р.В. Селлер, П.В. Решетов, А.П Кривенько. Каталитическое восстановление солей пиридиния, пирилия и тиопирилия (обзор) // Химия гетероцикл. соед.-2001.-№ 7.-С.867-893. .

13.А.Г. Голиков, П.В. Решетов, А.П. Кривенько. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 20. Каталитическое восстановление солей N-гидроксиэтилпиридиния и хинолиния // Химия гетероцикл. соед.- 2001.-№10.-С. 1339-1343.

14.А.Г. Голиков, П.В. Решетов, А.П. Кривенько Стереонаправленный каталитический синтез замещенных N-оксиэтилпиперидинов из солей пирилия // Химия гетероцикл. соед.-2002.-№ 9.-С. 1294

15.A.G. Golikov, A.P. Krivenko, P.V. Reshetov. Stereodirected synthesis of fused N-hydroxyalkyl piperidines // Selected methods for synthesis and modification of heterocycles, Kartzev V.G., Ed.- Moscow: IBS Press.- 2002.- Vol. 1.- P. 127-141.

15а.А.Г. Голиков, А.П. Кривенько, П.В. Решетов. Методы стереонаправленного синтеза моноциклических и аннелированных N-гидроксиалкилпиперидинов // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, под ред. В.Г. Карцева.- Москва: IBS Press.-2003.- T. 1.- С. 65-79

16.Синтез и строение азагетероциклов на основе оксосоединений и солей пирилия / А.П. Кривенько, П.В. Решетов, С.Л. Милькин, О.В. Федотова, В.Г.Харченко // Сб. «Современные проблемы синтеза и строения органических соединений».- Изд-во ЛГУ, Л., 1987.- ч 2.- С 71 - 77.- Деп. рукоп. ОНИИТЭХИМ, г. Черкассы, № 32-XII87, 12.01.87

17.П.В. Решетов. Рециклизация солей пирилия в насыщенные гетероциклы // Материалы конф. молод. ученых хим. фак. МГУ.- Москва, 1988.- ч. 2.- С 27-29.- Деп. рукоп. ВИНИТИ 10.10.88, № 7308-В88

18.П.В. Решетов, И.А. Нечаева. Пирилиевые соли в реакции гидроаминирования // Материалы. науч. конф. мол. ученых Ужгор. ГУ.-

Ужгород, 1989.- С. 23-30.- Деп. рукоп. УкрНИИНТИ 16.01.90, № 29-Ук90

19.А.Р. Krivenko, P.V. Reshetov, A.G. Golikov. Synthesis, stereostructure and biological activity of N-hydroxyalkylsubstituted perhydroqihinolines and acridines // Nitrogencontaining heterocycles and alkaloids.- Indium Press. -Moscow, 2001.-Vol.2.- P. 344-347.

19а.А.П. Кривенько, П.В. Решетов, А.Г. Голиков. Синтез, стереостроение и биологическая активность N-оксиалкилзамещенных пергидрохинолинов и акридинов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды / Под ред. В.Г. Карцева и Г.А. Толстикова.- Москва, 2001.- С.269-272.

20.П.В. Решетов. Цианэтилированные 1,5-дикетоны и кислородсодержащие гетероциклы, полученные на их основе// Биологически активные O,S,Se-содержащие гетероорганические соединения/ Под ред. О.В. Федотовой и В.Г. Харченко, изд.-во «Научная книга», Саратов, 2004 г., с. 44-46

21.Гетероциклизация 5-дикетонов в условиях гидрогенизационного аминирования / А.П. Кривенько, Т.Г. Николаева, О.В. Федотова, П.В. Решетов // Нуклеофильные реакции карбонильных соединений: Сб.-Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1982,- С. 56-57

22.П.В. Решетов, О.В. Федотова. Гидроаминирование солей пирилия -продуктов О-гетероциклизации 1,5-дикарбонильных соединений // Нуклеофильные реакции карбонильных соединений: Сб.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1985.- С. 106-109

23.П.В. Решетов, А.П. Кривенько. Азагетероциклы на основе 1,5-дикетонов и солей пирилия // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб.-Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1989.-Ч. II.- С. 22

24.3амещенные пиперидины и цикланопиперидины. Каталитический синтез, строение, пути образования / Т.Г. Николаева, П.В. Решетов, О.В. Федотова, А.П. Кривенько // Синтез новых полициклических и гетероциклических соединений: Сб.- Куйбышев: изд-во КПИ, 1990.- С. 8085

25.П.В. Решетов, С.А. Рожнова. Азагетероциклы на основе поликарбонильных соединений // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1992.-Ч. I.- С. 58

26.П.В. Решетов, Р.В. Селлер, Н.В. Петрова. Синтез и строение гидроакридинов // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сб.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1996.- С. 115

27.Исследование антимикробной активности замещенных пергидроакридинов / Р.В. Селлер, Т.С. Стрелкова, П.В. Решетов, В.Л. Гейн // Химия для медицины и ветеринарии: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1998.- С.173-174

28.Каталитическое гидрирование солей гидроизохинолиния / Р.В. Селлер, Е.В. Никиташин, П.В. Решетов, АЛ. Кривенько // Химия: состояние и перспективы научных исследований на пороге третьего тысячелетия: Сб. -Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1999.- С. 112-113.

29.Восстановление солей пиридиния / Т.С. Стрелкова, Р.В. Селлер, П.В. Решетов, А.П. Кривенько // Химия: состояние и перспективы научных

исследований на пороге третьего тысячелетия: Сб. - Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1999.- С. 116-117.

30.А.Г. Голиков, П.В. Решетов. Синтез и стереостроение 5-Аг-7-Аг'-4,7,7а,8,9,10,11,11а-октагидросазоло- и оксазино[3,2-3]хинолинов // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сб.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2000.- С. 41-43

31.Р.В. Селлер, П.В. Решетов. Каталитическое восстановление солей пирилия // Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений: Сб.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2000.- С. 195-197

32.П.В. Решетов. Каталитическое гидрирование и гидроаминирование пирилиевых солей // Кислород и серусодержащие гетероциклы: Сб., под ред. ВТ. Карцева.- М.: IBS Press.- 2003.- Т. 2.- С. 176-178

33.А. с. 939442 СССР. С 07 Д 221/06. Способ получения 2,3,5,6-бисциклано -N -Р - оксиэтилпиперидинов / В.Г. Харченко, А.П. Кривенько, Т.Г. Николаева, П.В. Решетов. Заявка №2963502/23-04, 28.07.80. Опубл. Б.И.-1982.-№ 24

34.А с. СССР № 1635086 С 07 Д Способ обнаружения свинца // Р.К. Чернова, Л.В. Хохлова, Е.Г. Кулапина, О.В. Шаламова, В.Д. Бубело, П.В. Решетов, А.П. Кривенько. Заявка № 4603908 от 9.10.88. Опубл. 15.10.90.

35.1,5-Дикетоны и Р-циклокетолы в синтезе насыщенных азагетероциклов / Т.Г.Николаева, А.П. Кривенько, Л.М. Юдович, П.В. Решетов, Н.Т.Комягин, В.Г.Харченко // Материалы Всесоюзной конференции по химии карбонильных соединений.- Рига, изд-во РПИ.- 1986.- С. 126

36.Hydroamination of mono- and polycarbonyl compounds in the synthesis of azaheterocycles / T.G. Nikolaeva, O.V. Fedotova, P.V. Reshetov, A. P. Krivenko // Тез. докл. VI Междунар. конф. по орг. Синтезу.- Москва. -1986.-С. 110.-А 287

37.Synthesis and configuration of azaheterocycles on the basis of the carbonyl compounds and pyrylium salts / A.P. Krivenko, T.G. Nikolaeva, P.V. Reshetov, N.T. Komyagin, O.V. Fedotova // Abstracts of paper of the 9th Symp. of the Chem. of Heterocyclic Сотр., Bratislava, Czechoslovakia.- 1987.- P. 216

38.П.В. Решетов, И.А. Нечаева. Пирилиевые соли в реакции гидроаминирования // Тез. докл. конф. мол. ученых Ужгор. ГУ, 1-3 июня 1989, Ужгород.-1989.- С. 78

39.А.П. Кривенько, П.В. Решетов. Синтез и противовирусная активность алкил-, арилзамещенных пиперидинов // Тез. докл. Всесоюз. семинара по химии физиологически активных веществ, Черноголовка.-1989.- С. 205

40.3амещенные фураны и соли пирилия в реакциях с нуклеофильными реагентами/АП. Кривенько, Т.Г. Николаева, Н.Т. Комягин, П.В. Решетов, И.А Нечаева, Л.Н. Астахова // Тез. пленар. докл. Всесоюз. совещания по кислородсодержащим гетероциклам, Краснодар, 1990, с. 17

41.Фурфурилиденкетоны и 5-дикетоны в реакциях аминирования и гидроаминирования / Н.С. Смирнова, Т.Г. Николаева, Н.Т. Комягин, А.П. Кривенько, Т.И. Губина, О.В. Федотова, П.В. Решетов // Тез. пленар. докл. III регион, совещания республик Ср.Азии и Казахстана по хим. реактивам,

Ташкент, 1990.- Т. 1, ч. 1.- С. 102

42.Каталитический синтез азотсодержащих органических реактивов / Т.Г. Николаева, П.В. Решетов, Н.Т. Комягин, А.П. Кривенько, Н.С. Смирнова // Тезисы докладов IV Всесоюз. совещания по хим. реактивам, Баку, 1991.Т. 1.-С. 18

43.П.В. Решетов, А.П. Кривенько. Каталитическое гидрирование солей пиридиния // Тезисы докладов V Всесоюз. конф. по химии N-содерж. гетероциклов, Черноголовка, 1991.- С-86

44. P.V. Reshetov, LA. Nechaeva, А.Р. Krivenko. Catalytic conversion of pyrylium and pyridinium salts // Abstracts of paper of the 8th Conference of young scientists on organic chemistry, Riga, Latvia, Nov. 2-9,1991.- P. 94

45.Синтез новых биологически активных гидропиридинов / Т.Г.Николаева, П.В. Решетов, А.П. Кривенько, С.А. Рожнова // Тез. докл. конф. «Биоповреждения в промышленности», Пенза, 1993,- Ч.II. - С. 29-30

46.Каталитический синтез и пути образования циклано(в)пиперидинов / Т.Г. Николаева, П.В. Решетов, А.П. Кривенько, И.С. Поддубный, Н.В. Петрова // Тез. докл. межинстит. коллокв., посвящ. 80-летию со дня рождения А.Н. Коста.- Черноголовка.-1995.- С. 138

47.Поликарбонильные соединения в синтезе гетероциклов и циклогексенилалкиламинов / В.В. Сорокин, Т.Г. Николаева, П.В. Решетов, А.П. Кривенько // Симпозиум по органической химии. Тезисы докладов.-С.-Петербург.-1995.- Ч. П.-С. 212-213

48.Hydroamination and Hydrogenation of the Mono- and Polycarbonyl Compounds and the Products of Their Conversion in the Azaheterocycles Stereo- and Regioselective Synthesis / A.P. Krivenko, O.V. Fedotova, T.G. Nikolaeva, P.V. Reshetov, R.V. Seller // Proc. XVI Mendeleyev Congress on General and Applied Chemistry, 25-29.05.1998, St. Petersburg.- Moscow: IOC RAS Press.-1998.- Vol.1.- P.139

49.Стереостроение замещенных октагидрооксазоло- и оксазино[3,2-]]хинолинов / А.Г.Голиков, П.В.Решетов, А.П.Кривенько, Ю.В.Богомолова // Материалы I Международной научной конференции Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии".- Луга.- 2001.- Т.1.- С. 98-100.

50.Т.С. Селлер, П.В. Решетов. Взаимодействие у-незамещенных пирилиевых солей с метиламином // Тез. докл. молодежной научн. школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии», 22-26.04.02, Екатеринбург. - Екатеринбург: Изд-во УрО РАН.- 2002.- С. 93

Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman.

Тираж 120 экз. Заказ № 85. Отпечатано в типографии ООО "Фиеста-2000". 410033, г. Саратов, ул. Панфилова 1, корп. 3"А", тел. 47-39-60.

¿1*293

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРОАМИНИРОВАНИЕ И ГИДРИРОВАНИЕ 1,5 - ДИКЕТОНОВ.

1.1. Превращения 1,5 - дикетонов в условиях каталитического гидроаминирования.

1.1.1. Каталитическое гидрометиламинирование 1,5 - дикетонов.

1.1.2. Каталитическое гидроэтанол(пропанол)аминирование 1,5 -дикетонов.

1.2. Образование 1,5 - диарилпентандиолов на основе 1,5 -дикетонов.

ГЛАВА 2. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРОАМИНИРОВАНИЕ СОЛЕЙ ПИРИЛИЯ.

2.1. Образование замещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов при гидрометиламинировании солей пирилия, хромилия, ксантилия.

2.2. Рециклизация тетрафторборатов пирилия в условиях гидро(арил, этанол)аминирования.

2.3. О механизме гидроаминирования солей пирилия.

ГЛАВА 3. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ СОЛЕЙ ПИРИДИНИЯ.

3.1. Синтез полизамещенных солей пиридиния, тетрагидро(изо)хинолиния, сим-октагидроакридиния.

3.2. Каталитическое гидрирование пиридиниевых солей.

3.2.1. Каталитическая гидрогенизация !чГ-метил(арил)замещенных солей пиридиния.

3.2.2. Каталитическое восстановление солей 5,6,7,8 -тетрагидро(изо)хинолиния.

3.3. Каталитическое восстановление солей 1Ч-арил-1,2,3,4,5,6,7,8октагидроакридиния. Синтез, структурные исследования, возможные пути образования 9,10-замещенных пергидроакридинов.

3.4. Каталитическое гидрирование N-оксиалкилзамещенных солей пиридиния и конденсированных аналогов.

3.5. О механизме каталитического гидрирования N-оксиалкилзамещенных(циклогекса) пиридиниевых солей.

3.6. Синтез и структурные исследования оксазоло- и оксазиногидрохинолинов.

3.7. Каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазиногидрохинолинов

ГЛАВА 4. КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ГИДРИРОВАНИЕ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ СОЛЕЙ ПИРИЛИЯ.

ГЛАВА 5. ПОИСК ПУТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ВЕЩЕСТВ.

5.1. Противовирусная активность замещенных пиперидинов и их солей.

5.2. Антимикробная активность алкил-, арилзамещенных пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов и пергидроакридинов.

5.3. Исследования антихолинэстеразной активности N-оксиалкилпиперидинов и N-оксиалкилпиридиниевых солей.

5.4. Замещенные пиперидины как аналитические реагенты для обнаружения тяжелых металлов.

ГЛАВА 6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

6.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе.

6.2. Синтез исходных веществ.

6.3. Синтез солей пиридиния, (изо)хинолиния, сим-октагидроакридиния.

6.4. Гидроаминирование 1,5-дикетонов.

6.5. Синтез 1,5-дифенилпентандиолов-1,5.

6.6. Гидрометиламинирование солей пирилия.

6.7. Каталитическое восстановление солей пиридиния, (изо)хинолиния, сим-октагидрогидроакридиния.

6.8. Некаталитическое восстановление солей пиридиния и сим-октагидроакридиния.

6.9. Синтез и каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазиногидрохинолинов.

6.10. Гидрирование солей пирилия.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Производные пиперидина и его конденсированных аналогов представляют собой один из важнейших классов гетероциклических соединений. Невозможно перечислить все природные алкалоиды, азастероиды, нейротоксины, а также синтетические биологически активные вещества, в состав которых входит пиперидиновый цикл. Это обуславливает высокий научный интерес к данному классу гетероциклических соединений, и делает исследования в области химии пиперидинов и их конденсированных аналогов, направленные на решение фундаментальных вопросов синтеза, стереохимии и прикладных задач по поиску новых лекарственных средств, актуальными и перспективными.

Известным и высокоэффективным методом синтеза насыщенных шестичленных азагетероциклов ряда пиперидина является каталитическое гидрирование ароматических азагетероциклов - солей пиридиния. Достоинством этого метода является селективность, стереонаправленность, высокие выходы целевых продуктов, использование дешевого восстановителя - молекулярного водорода и доступных исходных соединений, возможность широкого варьирования условий процесса, применение различных катализаторов, позволяющих проводить процесс в заданном направлении. Однако гидрирование пиридиниевых солей изучалось в основном на моно-, ди-, и тризамещенных субстратах, тогда как поведение полизамещенных пиридиниевых солей в условиях данной реакции осталось практически неизученным.

Весьма перспективным в плане синтеза производных пиперидина является и разработанный на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета метод каталитического гидроаминирования 1,5-дикетонов и продуктов их карбоциклизации трициклических р-кетолов. Данный метод заключается в одновременном воздействии на субстрат аминирующего агента и восстановителя и, обладая всеми достоинствами реакции каталитического гидрирования, сокращает путь, ведущий к целевым продуктам, поскольку позволяет в одном реакторе осуществлять и построение гетероцикла, и его восстановление.

Представлялось целесообразным исследовать поведение в данной реакции и пирилиевых солей - продуктов О-гетероциклизации 1,5-дикетонов, учитывая их высокую реакционную способность по отношению к нуклеофилам и легкую рециклизацию в азагетероциклы под действием азотсодержащих реагентов. Следует отметить, что в хорошо изученной химии пирилиевых солей реакция каталитического гидроаминирования оказалась совершенно неизученным аспектом.

Также практически неизученным является и каталитическое гидрирование пирилиевых солей. Исследование данной реакции позволяет восполнить имеющийся пробел и установить основные направления превращения пирилиевых солей при их каталитической гидрогенизации. Изучение данной реакции было необходимо еще и поэтому, что процессы гидроаминирования и гидрирования часто являются конкурентными и протекают параллельно.

Изучение производных пиперидина, а особенно полизамещенных и конденсированных соединений этого ряда обуславливают необходимость исследования пространственного строения данных соединений. Особенности строения пиперидинового кольца открывают возможности для различного рода конформационных переходов, а наличие большого числа заместителей предполагает существование большого числа стереоизомеров. В этих условиях весьма актуальной задачей является поиск стереоселективных методов синтеза изомеров заданной конфигурации, так как проявляемые ими полезные свойства во многом определяются пространственным строением. Значимость стереохимических исследований определяется еще и тем, что изучение пространственного строения полученных насыщенных систем позволяет делать заключение о путях их образования, а в условиях каталитического гидрирования и гидроаминирования, протекающих при высоком давлении и высокой температуре, стереохимические исследования представляют собой, по существу, единственный источник информации о механизмах изучаемых реакций.

Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероароматических соединений с одним или несколькими гетероатомами » (per. № 3.66.96), а также по программам и при поддержке Министерства образования РФ (per. № 97-94-322, УР 05.01.019)

Целью настоящей работы явилось, изучение каталитического гидроаминирования и гидрирования 1,5-дикетонов, солей пиридиния и пирилия, выявление новых направлений превращений соединений указанного типа, установление возможности получения на их основе насыщенных шестичленных N- и О- содержащих гетероциклов, изучение пространственного строения последних, решение некоторых вопросов их образования, а также поиск возможных путей практического использования.

Научная новизна. В результате проведенных исследований предложено, обосновано и разработано перспективное научное направление, в основе которого лежит развитие каталитических методов синтеза насыщенных N и О- содержащих шестичленных гетероциклов. Найдены новые реакции образования соединений указанного типа:

- установлена способность 1,5-дикетонов к превращению в условиях каталитического гидроаминирования в насыщенные азагетероциклы.

- разработана новая в ряду солей пирилия реакция жидкофазного каталитического гидроаминирования, приводящая к образованию пиперидиновых и цикланопиперидиновых оснований. Предложена и экспериментально обоснована схема превращения пирилиевых солей в пиперидиновые основания через пиридиновые интермедиаты с их последующим восстановлением.

- установлено, что каталитическое восстановление полизамещенных солей пиридиния и их конденсированных аналогов является удобным препаративным методом синтеза полизамещенных пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов, пергидроакридинов, недоступных иными путями (гидроаминированием 1,5-дикетонов, [3-циклокетолов и солей пирилия).

- при гидрогенизации тетрафторборатов 2,6- дифенилпирилия, 2,4 -диарил- 5,6,7,8 - тетрагидрохромилия, 9-фенил-сим-октагидроксантилия получены насыщенные кислородсодержащие гетероциклы ряда тетрагидропирана и октагидрохромена. Установлены основные закономерности и особенности протекания изучаемых процессов в зависимости от строения субстрата, нуклеофильности реагента и условий реакции. Предложена вероятная схема образования продуктов реакции.

Установлены конфигурации и выявлены конформационные особенности новых и малоизученных изомеров пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов, пергидроакридинов, тетрагидропиранов, октагидрохроменов. Показано, что изучаемые реакции в большинстве случаев протекают стереоселективно с образование изомеров цис-конфигурации - продуктов кинетического контроля реакции. Предложена вероятная схема образования различных стереоизомеров через промежуточные соединения с 1,4- и 1,2-дигидропиридиновыми фрагментами с их последующим восстановлением. Выявлены особенности стереостроения N-оксиалкилпиперидинов и пергидро(изо)хинолинов и рассмотрены пути их образования.

Получен ряд новых полиарилзамещенных солей пиридиния, тетрагидро(изо)хинолиния, октагидроакридиния. В ходе их синтеза обнаружены некоторые особенности взаимодействия пирилиевых солей с азотсодержащими нуклеофилами.

Автор защищает: перспективное научное направление, которое можно охарактеризовать как «развитие каталитических методов синтеза и стереохимии насыщенных шестичленных азот- и кислородсодержащих гетероциклов, основанного на использовании 1,5-дикетонов, пирилиевых и пиридиниевых солей».

Практическая значимость. Разработаны препаративные способы получения алкил-, арил-, оксиалкилзамещенных пиперидинов, пергидрохинолинов, пергидроакридинов, тетрагидропиранов и их конденсированных аналогов; жирноароматических углеводородов, 1,5-дифенилпентан-1,5-диолов на основе доступных 1,5-дикетонов, солей пирилия и пиридиния; на некоторые из них в рамках КНТП «Реактив» Минвуза РСФСР оформлена научно-техническая документация, рекламные проспекты; получены авторские свидетельства на изобретения.

Результаты структурных исследований синтезированных полизамещенных пиперидинов, декагидро(изо)хинолинов, пергидроакридинов, замещенных октагидрохроменов могут быть использованы для идентификации родственных соединений.

В ряду синтезированных производных пиперидина, пергидрохинолина и пергидроакридина обнаружены соединения, обладающие высокой противотуберкулезной активностью, высоким и умеренным противовирусным действием, умеренным антимикробным и антихолинэстеразным действием.

Гидрохлорид 1,3-диметил-2,4,6-трифенилпиперидиния защищен авторским свидетельством как аналитический реагент для обнаружения свинца.

Значение методического аспекта работы заключается в использовании материалов исследования в учебном процессе на химическом факультете Саратовского госуниверситета, при написании учебно-методических пособий.

Публикации и апробация работы: По теме диссертации опубликовано 50 работ, 32 статьи (13 в центральной печати), из них 4 обзорных, 16 тезисов докладов на конференциях и симпозиумах, 2 авторских свидетельства на изобретения.

Основные результаты работы докладывались на VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986 г.), 9 симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Братислава, 1987 г), Всесоюзном совещании по химии физиологически активных веществ (Черноголовка, 1989 г), Всесоюзном совещании по кислородсодержащим гетероциклам (Краснодар, 1990 г), IV Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Баку, 1991 г), V Всесоюзной конференции по химии N- содержащих гетероциклов (Черноголовка, 1991 г), Симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995 г), XVI Менделеевском конгрессе по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998 г), Конференции по азотосодержащим гетероциклам и алкалоидам (Москва, 2001 г), Всесоюзной конференции по химии карбонильных соединений (Рига, 1986 г), Всероссийских и Межвузовских конференциях «Нуклеофильные реакции карбонильных соединений» и «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1982, 1985, 1992, 1995, 2000 гг.), Межвузовской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998 г), XII Межвузовской конференции молодых ученых (Ленинград, 1985 г), конференциях молодых ученых Московского, Ужгородского, Саратовского госуниверситетов (1987-1989 гг.).

Личное участие автора заключалось в выборе и теоретическом обосновании тематики исследований, постановке проблемы и экспериментальном осуществлении ее решения, разработке методологического подхода к выполнению работ по синтезу и исследованию структуры гетероциклических соединений, обсуждении и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 331 странице машинописного текста, включая введение, 6 глав, выводы, список цитируемой литературы из 265 наименований, 35 таблиц и 35 рисунков.

выводы

1. В результате многолетних систематических исследований предложено, обосновано и разработано перспективное научное направление, в основе которого лежит развитие каталитических методов синтеза и стереохимии насыщенных азот- и кислородсодержащих шестичленных гетероциклов на основе 1,5-дикетонов различных рядов, солей пирилия и пиридиния.

2. Установлено, что каталитическое гидроаминирование 1,5-дикетонов является удобным методом синтеза N-метил- и N-оксиэтилпергидроакридинов, N-метилпергидрохинолинов и N-метилпиперидинов. Выявлены ограничения применения данной реакции как метода синтеза насыщенных азагетероциклов; определяемые строением исходного дикетона и аминирующего агента. Показано, что полизамещенные нециклические 1,5-дикетоны в условиях гидрометил(арил)аминирования претерпевают гидрогенизацию с образованием 1,5-диолов, нециклические и семициклические 1,5-дикетоны при гидроэтанол(пропанол) аминировании превращаются в продукты двойной циклизации -оксазоло- и оксазиногидрохинолины и -пиридины.

Разработаны условия синтеза N-оксиалкилпергидрохинолинов путем поэтапного проведения гидроалканоаминирования - аминирования 1,5-дикетонов с образованием оксазоло(оксазино)гидрохинолинов с их последующей гидрогенизацией.

3. Впервые обнаружена способность солей пирилия, гидрохромилия, гидроксантилия при каталитическом восстановительном аминировании превращаться в гетероциклы ряда пиперидина и цикланопиперидина. Выявлен общий характер реакции в ряду моно- би- и трициклических субстратов. При гидрометил- арил- и этаноламинировании пирилиевых солей получены пиперидиновые основания, которые не образуются на основе 1,5-дикетонов. Гидроариламинирование успешно протекает лишь в случае а-алкилзамещенных солей пирилия, а,сс-диарилзамещеииые субстраты в указанных условиях претерпевают гидрогенизацию с раскрытием или сохранением гетерокольца.

4. Получен ряд новых солей пиридиния, 5,6,7,8-тетрагидро(изо)хинолиния и 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроакридиния. Выявлены ранее неизвестные направления взаимодействия тетрафторбората 2,6-дифенилпирлия с метиламином и анилином, ведущие к образованию продуктов раскрытия кольца - 1,5-дифенил-5-метиламинопентадиен-2,4-он-1 и 1,5-дифенил-З-фениламинопентандион-1,5.

5. Изучено жидкофазное каталитическое восстановление полизамещенных солей пиридиния, гидро(изо)хинолиния, гидроакридиния, в том числе ранее неизвестных. Показано, что данная реакция является препаративным методом синтеза поли(арил)замещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов. Синтезирован ряд соединений, недоступных на основе 1,5-дикетонов и солей пирилия. Установлены основные закономерности и особенности протекания реакции в зависимости от строения субстратов и условий проведения реакции. Каталитическое гидрирование N-оксиалкилзамещенных пиридиниевых солей в присутствии оснований (метиламин, этанол амин) приводит к их N-дезалкилированию с образованием (циклогексано)пиридинов.

6. При некаталитическом восстановлении пиридиниевых солей (муравьиная кислота, водород in situ, диметилформамид) реакция успешно протекает только для солей N-арилпиридиния, тогда как N-метилзамещенные субстраты в выбранных условиях дезалкилируются с образованием пиридиновых оснований.

7. Впервые осуществлено каталитическое гидрирование тетрафторборатов пирилия, 5,6,7,8-тетрагидрохромилия, сим-октагидроксантилия. Гидрирование 2,6-дифенилзамещенных солей пирилия, в отличие от их N- и S-содержащих аналогов протекает с раскрытием гетерокольца и образованием жирноароматических углеводородов, в то время как основным направлением гидрирования тетрафторбората сим-октагидроксантилия является образование гидроксантенов. Гидрирование солей пирилия и гидрохромилия в присутствии третичного амина позволяет получать кислородсодержащие гетероциклы рядя тетрагидропирана и октагидрохромена, в том числе функционально замещенные. Предложены вероятные схемы образования углеводородов и производных пергидрохромана.

8. Установлены общие закономерности и особенности пространственного строения синтезированных соединений. Показано, что стереостроение насыщенных азотсодержащих гетероциклов определяется способом их восстановления и строением исходных соединений. При некаталитическом восстановлении образуются наиболее термодинамически стабильные изомеры (циклогексано)пиперидина, тогда как каталитический метод позволяет получать изомеры с цис-сочленением колец, конфигурация которых зависит от строения субстрата: арил, алкилзамещенные пиперидины имеют цис-цис-цис-конфигурацию;

- М-алкил(арил)замещенные пергидрохинолины имеют цис-цис-цис-конфигурацию и стабилизированы в конформации А.

- перхлораты N-метил-цис-цис-цис-пергилроизохинолинов закреплены в конформации В.

- 10-метилпергидроакридин образуется в виде цис-син-цис-изомера, стабилизированного в А-конформации, 10-арилперидроакридины выделены в виде смеси цис-син-цис и цис-анти-цис стереоизомеров, 9-фенил(тетрагидрофурил)-10-арилпергидроакридины преимущественно образуются в виде изомеров транс-анти-цис-конфигурации. цис-цис-цис-2,4-диарилоктагидрохромены стабилизированы в конформации А.

- 8а-гидрокси(этокси)-2,4-диарилоктагидрохромены имеют транссочленение карбо- и гетероколец.

- 2,4-диарилоксазоло- и оксазиногидрохинолины образуются в виде смеси изомеров с транс- и цис-сочленением карбо- и гетероциклов со значительным преобладанием последних.

9. Выявлены особенности стереостроения N-оксиалкил(циклано)пиперидинов, полученных при гидрировании солей N-оксиалкилпиридиния и оксазоло(оксазино)гидрохинолинов:

- Ы-оксиалкил-2,4,6-тризамещенные пиперидины реализуются в виде транс-транс-изомеров с экваториальной ориентацией заместителей в положениях 2,6 и аксиальной ориентацией в положении 4.

- N-оксиалкилпергидрохинолины образуются в виде цис-транс-транс-изомеров и стабилизированы в конформации В.

- N-оксиэтилпергидроизохинолин получен в виде транс-цис-цис-изомера и закреплен в конформации А.

10. На основании изучения пространственного строения синтезированных соединений предложены, теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены схемы:

- превращения солей пирилия в насыщенные азагетероциклы через стадию образования пиридиниевых солей и их последующее гидрирование

- образования пиперидинов и цикланопиперидинов при гидрировании пиридиниевых солей через промежуточные соединения с 1,2- и 1,4-дигидропиридиновым фрагментом с их последующим гидрированием.

- образования N-оксиалкилпиперидинов и пергидрохинолинов при гидрогенизации N-оксиалкилпиридиниевых солей, включающую полициклические интермедиаты ряда оксазоло- и оксазиногидропиридина.

11. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества с высокой противотуберкулезной и антивирусной активностью, умеренным антимикробным и антихолинэстеразным действием, а также аналитический реагент для определения свинца.

1. Некрасова В.А., Шуйкин Н.Н. Каталитические методы получения алифатических аминов // Успехи химии.-1965.- Т. 34, вып.11.- С. 1945-1964.

2. Якушкин М.Н. Синтез высших алифатических аминов// Химическая промышленность. 1966. - № 7.- С. 13-18

3. Клюев М.В., Хидекель М.Л. Каталитическое аминирование спиртов, альдегидов и кетонов // Успехи химии 1980.- Т. 49, № 1.-С.28-53

4. Rylander P.N. Catalytic hydrogenation in organic synthesis // Orlando Acad. Press.-1979.- 325 p.

5. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Харченко В.Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов // Химия гетероцикл. соедин. 1987.- № 4.- С. 435-448.

6. Т.Г. Николаева, П.В. Решетов, А.П. Кривенько. Синтез и стереохимия пергидроакридинов. // Химия гетероцикл. соедин.-1997.-№7.-С. 867-886.

7. Кривенько А.П., Николаева Т.Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов. // Учебное пособие для студентов химического факультета. Саратов. Изд-во Сарат. ун-та.-1991.- 82 с.

8. Химия пяти-, шестичленных N, О- содержащих гетероциклов. Под ред. А.П. Кривенько.- Изд-во Сарат. ун-та.- 1997.- 272 с.

9. Образование азотистых гетероциклов при гидроаминировании 1,5-дикетонов / Харченко В .Г. , Кривенько А.П., Федотова О.В., Николаева Т.Г. // Химия гетероцикл. соедин.- 1982.- № 7.- С. 944947.

10. Азагетероциклы на основе 1,5-дикетонов, 3-циклокетолов и этаноламина / Николаева Т.Г., Решетов П.В., Кривенько А.П., Харченко В.Г. // Химия гетероцикл. соедин.- 1983.- № 10.- С.1370-1372.

11. Кинетика и механизм гидроаминирования высших алифатических кетонов на плавленом железном катализаторе / Клигер А.П., Глебов JI.C., Фридман Р.А., Боголепова Б.И., Башкиров А.П. // Кинетика и катализ.- 1978.- Т. XIX., вып. 3.- С. 615-618.

12. Carbon 13 chemical shifts of the pentamethylene heterocycles / Lambert J.B., Netzel D.A., Hsiang-ning Sun, Lilianstrom K.K. // J. Am. Chem. Soc.- 1976.-V. 98, № 13.- P 3778-3787.

13. Wehrli F.W., Wirthlin T. Interpretation of carbon 13 NMR Spectra // London: Heyden and Son Ltd. - 1978. - 310 p.

14. Jones A.J., Hassan M.M.A. Carbon 13 magnetic resonance. Chemical shift additivity relationship in N-methyl- 4R-piperidines // J. Org. Chem.- 1972.- V. 37, № 14.- P 2332-2337.

15. Jones A.J., Casy A.F., Mc Erlan K.M. Carbon 13 magnetic resonance. The stereochemistry of 1,2- and l,3-dimethyl-4-phenylpiperidine derivatives. // Canad. J. Chem. - 1973. - V. 51, № 11. -P. 1782-1789.

16. Vierhapper F.W., Eliel E.L. Carbon 13 nuclear magnetic resonance spectra of saturated heterocycles. cis-Decahydroquinolines // J. Org. Chem. - 1977. - V.42, №1. - P.51-61.

17. Eliel E.L., Vierhapper F.W. Carbon 13 nuclear magnetic resonance spectra of saturated heterocycles. IV. trance-Decahydroquinolines // J. Org. Chem. - 1976.- V. 41, № 2. - P. 199-208.

18. Гришина Г.В., Потапов B.M. Стереохимия декагидрохинолина и декагидрохинолона-4 // Химия гетероцикл. соедин.-1987.- № 5.- С. 579-599.

19. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 13. Пергидроакридины. Синтез и стереохимия / Кривенько А.П. Николаева Т.Г., Юдович JI.M., Комягин Н.Т., Яновский А.П., Стручков Ю.Т., Харченко В.Г. // Химия гетероцикл. соедин.- 1987.-№ 12.- С. 1645-1650.

20. Booth Н. 13С and *Н NMR conformation studies of nitrogen heterocycles // Kemia-Kemi. 1980. - № 1-2. - P. 5-10

21. Изучение конформационных состояний аминоспиртов некоторых алкалоидов и оснований, их протонированных форм и четвертичных солей / Каримов М., Левкович М.Г., Леонтьев В.Б. и др. // Химия природных соединений. 1974.- № 4.- С. 486-492.

22. Примухамедов И., Асланов Х.А., Садыков А.С. Синтезы на основе цитизина // Узб. химич. журнал.- 1969.- № 4.- С. 57-60.

23. Cizmarik J., Novosedlikova D., Rasanska E. Some 2-substituted analogs of heptacaine. Part 4. Structural variations of heptacaine // Pharm. Fak. Komensky Univ., Bratislava, Czech. Pharmazie. - 1990. -Vol. 45, № l.-P. 64

24. Синтез и исследование антихолинэстеразной активности О-этил|ТЧ-(р-оксиэтил)пиперидин.алкилфосфонатов / Зукарова К.М., Мухамеджанов Р.С., Далимов Д.Н., Абдувахабов А.А. // Докл. АН УзССР.- 1983.- № 5.- С.33-31

25. Синтез и фармакологическая активность гидроакридинов и их производных / Т.Г. Николаева, Н.В. Петрова, А.А. Сафонова, JI.K. Куликова, А.П. Кривенько // Хим.- фарм. журн,- 1998.- Т.32, № 3.-С.24-26

26. Рахматуллина В.У., Абдувахабов А.А., Асланов Х.А. К синтезу холиновых эфиров дикарбоновых кислот на основе эпилупина, N-(p-оксиэтил)пиперидина, Ы-(3-оксиэтил)сальсолидина // Журн. общей химии.- Т.48, вып. 3.- С. 686-688

27. Пат. Германии. Preparation of octadecyl 2-(N-methylpiperidino)-ethyl phosphate as a neoplasm inhibitor / Schumacher W., Engel J., Noessner G., Kutscher В., Stekar J., Hilgard P. № 0619/92; заявл. 07.04.91; опубл. 11.03.92.

28. Харченко В.Г., Чалая С.Н. 1,5-Дикетоны // Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.- 1977.- 88 с.

29. Авт. свид. 939442 СССР. МКИ С 07 Д 221/06. Способ получения 2,3,5,6-бисциклоалкано-.Ч-|3-оксиэтилшшеридинов / Харченко В.Г. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Решетов П.В. // № 296 3502/23-04, заявл. 28.07.80; опубл. 30.06.82 // Б.И.- 1982.- № 24.

30. Синтез и пространственное строение 8R-2,137дигидрокситрицикло7.3.1.0 .-тридеканов / Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Юдович JI.M. и др. // Журн. орган, химии.- 1987.- Т. 23, вып. 5.- С. 1000-1008.

31. Julia S., Varesh D. Etude des produits de cyclisation de 8-dicetones bicycliques // Bull. Soc. Chim. France. 1959. - № 7-8. - P. 1127-1133.

32. Высоцкий В.И. Гидроаминирование 2,2'-метилен-бисциклогексанона и его аналогов боргидридом калия и аммиаком (аминами) // Химия гетероцикл. соедин.- 1970.- № 9.- С.1236

33. Гидрированные азоло- и азинопиридины на основе 1,5-дикетонов / Еремеева JI.M., Московкина Т.В., Василенко Ю.В., Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. // Химия гетероцикл. соедин.- 1979.- № 2.- С.240

34. Заявка 58-157815, Япония МКИ С 08 63/02. Высокомолекулярные сложные полиэфиры / Кацуки Н., Абэ М., Маватари М., Игарами М. (Япония); Нихон гесэй гему к.к. (Япония); № 5339053; Заявл. 12.03.82; опубл. 20.08.83. // Химия: РЖ.- 1984.- № 11.-С 421 П.

35. Заявка 58-160314, Япония МКИ С 08 63/22. Способ получения сложных ПЭФ / Ямаути С., Суджуоки А. (Япония); Гэйдзин к.к. (Япония).- № 57-41738; заявл. 18.03.82; опубл. 22.09.83 // Химия: РЖ.- 1984.-№ 13.-С364П.

36. Заявка 58-120631, Япония МКИ С 08 63/16, С 08 3/16. Сложные сополиэфиры / Йонэтани К., Ямамото Й., Янаги М. (Япония); Торэ к.к. (Япония).- №57-3381; заявл. 14.01.82; опубл. 18.07.83 // Химия: РЖ.- 1984.- № 13.-С386П.

37. Studies on the pharmaceutical potentation of drugs. I. p.-Aminosalicylic acid derivatives / Kakemi K., Arita Т., Kitarava S., Kawamura M., Takenaka H. // Chem. and Pharm. Bull.- 1967.- V. 15, № 12.-P. 1819-1927.

38. The structure of lamellar liotropic liquid crystals from lecithin and alkanediols / El Nokaly A.A., Ford L.D., Friberg S.E., Larsen D.W. // J. Colloid and Interface Sci.- 1981.- V. 84, № 1.- P. 228-231.

39. Bee J.-M., Huet J. Sur la reduction des cetones cyclanoques par les alcoxyhydrures d'aluminium et de litium // C. r. acad. Sci.- Ser. C.-1970.-T. 120, № 12.-P. 1131

40. Palsky A., Huet J., Dreux J. Etude de la condensation du formaldehyde sur la cyclohexanone. I. Stereochimie des dioxo-2,2'-dicyclohexylmethanes et des dihydroxy-2,2'-dicyclohexilmethanes // Bull. Soc. Chim France. 1967. - № 11. - P. 4277-4280.

41. PMR- characterization of diastereomeric forms of acyclic compounds bearing two equivalent chiral atoms in 1,5-position / Giardina D., Ballini R., Cindolani C.M., Pietroni B.R. // Tetrahedron.- 1979.- V. 35, № 2.- P. 249-253

42. Palsky A., Huet J., Dreux J. Oxydation des dihydro-2,2'-dicyclohexylmethanes // C. r. acad. Sci.- Ser. C.- 1966.- T. 263, № 15.- P. 888-890

43. Monnet J., Huet J., Dreux J. Stereochimie du cyclohexano-2,3-biciclo3.3.1.nonanol-2-on-9 et des cyclohexano-2,3-bicyclo[3.3.l]nonanediols-2,9 // Tetrahedron Letters.- 1968.- № 41.- P. 4367-4370

44. Блинохватов А.Ф., Митюрина K.B., Харченко В.Г. К вопросу о механизме образования пирилиевых солей // Исслед. в области синтеза и катализа орг. соед.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.- 1975.-С. 9-10.

45. Blaze F., Kochler A. Sur la reduction des dicetones acycliques // Bull. Soc. Chim. France. 1910. - T. 7, № 10. - P. 416-420

46. Пат. 1479677 Франция МКИ С 07 С, A 61 К. Stereospecific hydrogenation of 3,7,7,-trialkyl-5-oxopentanals / Davis H.E. (USA), Eastman Kodak Co (USA); заявл. 10.05.65; опубл. 05.05.67 // C.A. -1968.-V. 68.-21835

47. Шуйкин Н.И., Василевская Г.К. Гидрирование гептандиона-2,6 на платинированном угле // Изв. АН СССР.- Сер. хим.- 1964.- № 3.-С. 557-558

48. Пат 3408364 США. МКИ 260-345.1 Cyclic ethers / Rylander P.N., Steel D.K. (USA); Engelhard Minerals and Chemical Corp. (USA); заявл. 26.05.65; опубл. 29.10.68 // C.A. 1969. - V. 70.- 199366.

49. Antioxidants. II. Synthesis of to, co'-bis-(2,5-dihydroxyphenyl)-alkanes and to, w'-bis-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)-alkanes and their antioxidant's activity / Kakemi K., Arita Т., Hori R., Takenaka H. // Yakugaku Zasshi.- 1966.- V.86, № 9.- P. 785-791

50. Antioxidants. VI. Synthesis of to, G)'-bis-(p-aminophenol)-derivatives and their antioxidant's activity / Kakemi K., Arita Т., Hori R., Takenaka H. // Yakugaku Zasshi.- 1966.- V. 86, № 9.- P. 797-802.

51. Каталитическое восстановление бициклических 1,5-дикетонов / Харченко В.Г., Кравцова В.Н., Шебалдова А.Д., Терехин А.А. // Журн. орган, химии.- 1979.- Т. 15, вып. 7.- С. 1412-1417

52. Авт. свид. 559922 СССР. МКИ С 07 D 311/80 К 5/15. Способ получения пергидроксантена / Харченко В.Г., Шебалдова А.Д., Кравцова В.Н., Терехин А.А.- № 213377/04; заявл. 27.11.75; опубл. 15.09.77 //Химия: РЖ.- 1978.-№ 11.-Н223П.

53. Кравцова В.Н., Терехин А.А., Сорокина Н.М. Каталитическое восстановление бициклических 1,5-дикетоов // Исслед. в обл. синтеза и катализа орган, соед.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.- 1983.-С. 90-93

54. О характере превращений 2-(3-оксаалкил)-2-циклогексанов и 1,3-циклогександионов / Харченко В.Г., Смирнова Н.С., Маркова JI.H., Власова JI.B., Рыбина Г.И., Коршунова К.М. // Журн. орган, хим.-1982.- Т. 18, вып. 4.- С. 804-807.

55. Katritzky A.R. Conversion of primary amino groups into other functionality mediated by pyrylium salts // Tetrahedron. 1980. - V. 36, № 6. - P. 679-699.

56. Pyrylium salts: synthesis, reactions and physical properties / Balaban A.T., Dinculescu A., Fischer G.W., Coblic A., Mezheritzky V.V., Schrot W. // N.- 4: Adv. heterocycl. chem. Acad. Press. 1982. - P. 116-146.

57. Van Allan J.A., Reynolds G.A. The preparation of certain pyrylium salts using chalcone and boron trifluoride etherate // J. Org. Chem.-1968.- V. 33, № 3.-P. 1102-1109.

58. Katritzky A.R., Lloyd J.M., Patel R.C. The preparation of pyridiniums from pypyliums // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- Part I.-1982.-№ l.-P. 117-123

59. Bayer A., Piccard J. Untersuchungen iiber das Dimethylpyron // Just. Liebig's Ann. der Chem. 1915. - Bd. 407. - S. 332-369

60. Рабинович В.А., Хавин З.Я. Краткий химический справочник // Ленинград: Химия.- 1978.- с. 240-241.

61. Undheim К., Ostensen Е.Т. Pyrylium salts. I. Studies of 2,6-dimethoxycarlonyl derivatives. // Acta Chem. Scand.- 1973.- V.27, № 4.-P. 1385-1389

62. Kinetic study of 2,4,6-triphenylpyrylium ion with amines. Base catalyzed ring-opening reaction of 2H-pyran intermediates / Doddi G., Illuminati G., Mecozzi M., Nunziante P. // J. Org. Chem. 1983.- V. 48, № 26.- P. 2568-2573.

63. Jones A.J., Beeman C.P., Casy A.F., Mc Erlan K.M. Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance: the stereochemistry of pharmacologically

64. Active l,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidine Derivatives // Can. J. Chem.-1973.- Vol. 51, №11.- p. 1790-1796.

65. Дорофеенко Г.Н., Садекова E.H., Кузнецов E.B. Препаративная химия пирилиевых солей.- Ростов-на-Дону. Изд-во Рост, ун-та. -1972.- 133 с.

66. Bayer A. Uber die Einwirkung von Dimethylsulfat auf Dimethyl-pyron // Ber. Dtsch. Ges. 1910. - Bd. 43, № 13.- S. 2337-2344

67. Bayer A., Piccard J., Reactions of pyrylium salts with amines // Just. Liebig's Ann. Chem. 1911. - № 384. - S.208

68. Susan A.B., Balaban A.T. Reactions of pyrylium salts with nucleophiles // Rev. Roum. Chem. 1969. - V. 14, № 11. - P. 111-120

69. Toma C., Balaban A.T. Reactions of pyrylium salts with nucleophiles. V. Reaction of 2,4,6-trimethylpyrylium perchlorate with primary amines // Tetrahedron. 1966. - Suppl. № 7. - P. 9-25

70. Katritzky A.R., Brownly R.T.S., Musumara G. A C-13 study of the reaction of 2,4,6-triarylpyrylium cation with amines // Tetrahedron.-1980.-V. 36, № 11.- P. 1643-1647.

71. Katritzky A.R., Manzo R.H. Kinetic and mechanism of the reaction of pyrylium cation with primary amines. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- Part 1.- 1982.-№ 1.- P. 117-123.

72. Mechanism of pyrylium/pyridinium conversion, mild conditions for the production of pyridinium ions from amines / Katritzky A.R., Manzo R.H., Lloyd J.M., Patel R.C. // Angew. Chem. 1980. - V.92, № 4. - P. 315-316.

73. Пат. 155900 DDR, MK С 07 D 309/32. Verfahren zur Herstellung substituierten 2-Amino-2H-pyrane / Fisher G.W., Weissenfels M., Zimmerman Т., № 226685; заявл. 29.12.80, опубл. 14.07.82. // Химия: РЖ. 1983. - №16. - Н 174П.

74. Fisher G.W., Weissenfels M., Zimmerman T. Pyrylium-Verbindungen. XXIII. 2-Dialkylamino-2H-pyrane aus tetra- und pentasubstituierten Pyrylium Salzen // J. Prakt. Chem. 1984. - Bd. 326, №4. - S 657-666

75. Lombard R., Kress A., Action des bases et des reactifs du carbonyle sur les sels de pyrylium // Bull. Soc. Chim. France. 1960. - № 8-9. - P. 1528-1533

76. Elshafie S.S.M. Substituent and counter ion effect on the conversion of pyrylium to pyridinium cations. // Z. Phys. Chem (DDR). 1987. - Bd 268, № 5. - S. 1065-1068.

77. Rentia C.C., Balaban A.T. HMD calculation of the ground state of pyrylium salts // Rev. Roum. Chim. 1966. - V. 11, № 10. - P. 11931203.

78. Bigelow R.W. CNDO/S study of substituted pyrylium cations // J. Chem. Phys.- 1980.- V. 73, № 8.- P. 3864-3895.

79. Gheorghiu M.D., Balaban A.T. Ground and exited state SCF-PPP-CI calculations for pyrylium salts // Rev. Roum. Chim. 1976. - V. 21, № 11-12.-P. 1513-1526.

80. Bigelow R.W. A CNDO/S study on the electron of some Me- and Ph-substituted pyryliums // J. Chem. Phys.- 1977.- V. 67, № 10.- P. 44984510.

81. Баранов C.H., Думбай M.A., Кривун C.B. Реакции пирилиевых солей с нуклеофильными агентами // Химия гетероцикл. соедин.-1972.-№ Ю.-С. 1313-1316.

82. Звездина Э.А., Попова А.Н., Дорофеенко Г.Н. Реакции гетероциклических катионов с N-coдержащими нуклеофилами. 12. Взаимодействие солей пирилия с азометинами // Химия гетероцикл. соедин.- 1982.- № 4.- С. 465-468.

83. Rates and equilibria for the addition of methoxide ion to 2,6-diphenyl and 4-methoxy-2,6-diphenylpyrylium cations / Doddi G., Fornarini S., Illuminati G., Stegel F. // J. Org. Chem.- 1979.- V. 44, № 25.- P. 44964500

84. Караханов Э.А., Дедов А.Г. Каталитическое гидрирование гетероциклических соединений. М.: Изд-во Московского университета. - 1986.- С. 136-138.

85. Звездина Э.А., Жданова М.П., Дорофеенко Г.Н. Реакции солей пирилия с азотсодержащими нуклеофилами. // Усп. химии. 1982.Т. 51, вып. 5.- С. 817-847.

86. Трухан Г.Е., Андрейчиков Ю.П., Дорофеенко Г.Н. Синтез и свойства солей N-арилпиридиния и их бензоаналогов. // Изв. Сев.-Кавказского научн. центра высшей шк. Естеств. науки. 1981.- № 3. С. 43-53

87. Sliva W. N-Substituted pyridinium salts. // Heterocycles. 1989. -Vol. 29, №3.-P. 557-595

88. Reactions of pyrylium salts with nucleophiles. XI. Stereoisomers of polyaryl pyridinium salts and their interconversion. // Uncuta C., Chiraleu F., Gheorghiu M.D., Balaban A.T. // Rev. Roum. Chim. 1990. - Vol. 35, №3.-P. 323-338

89. Каминский B.A., Тиличенко M.H. Синтез солей сим-октагидроакридиния. // Химия гетероцикл. соедин. 1974.- № 10.- С. 1434-1435

90. Гуцуляк Б.М., Новицкий 3.JI. Синтез четвертичных солей 7,8,9,10-тетрагидрофенантридиния // Журн. общ. химии. 1978.- Т. 48, вып. 8.-С. 1872-1874.

91. Саверченко А.Н., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. Реакция 1,5-дикетонов. VII. Взаимодействие 2,3-TeTpaMeTmieH-4Rбицикло3.3.1.нонанон-9-олов-2 с анилином. // Химия гетероцикл. соедин. -1973.- №3.- С. 384-386

92. Каминский В.А., Шевчук Г.Я., Тиличенко М.Н. Синтез пиридиниевых солей взаимодействием а,Р-непредельных кетонов, первичных аминов и соединений с подвижными атомами водорода.// Химия гетероцикл. соедин. 1985.- № 8.- С. 1060-1064.

93. Awartani R., Sakizadeh К., Gabrielsen В. The preparation and reactions of phenyl-substituted pyrylium and pyridinium salts. Nucleophilic substitution of an amino group by pyridine. // J. Chem. Educ.- 1986.- Vol. 63, № 2.- P. 172-176.

94. Потапов B.M., Трофимов Ф.А., Терентьев А.П. Стереохимические исследования. XIV. Оптически активные арил-{3-аминовинилкетоны и их таутомерия // Журн. общ. химии. 1963. -Т. 33, № з. с. 853-859.

95. Астахова JI.H. Пирилирование 3^-1,2-дигидропирролизидинов. // В сб. «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений». Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2000 г. - С.15-17.

96. Mc Clemens D.J., Garrison A.K., Underwood A.L. Electrochemical reduction of the pyridine nucleotides and a series of nicotinamide compounds. // J. Org. Chem.- 1969.- V. 34, № 6.- P. 1867-1871.

97. Cunningham A.J., Underwood A.L. Cyclic voltammetry of the pyridine nucleotides and a series of nicotinamide compounds // Biochemistry. 1967. - V. 6, № 1. - P. 266-271.

98. On the mechanism of the electrochemical reduction of N-methylpyridinium ion / Grandello J.G., Latkin D., Rown J.D., Sosnowsky J.J., Banerott E.E., Blount H.N. // J. Electroanal. Chem. 1982. - V. 131, № 1. - P. 204-214.

99. Cyclic voltammery of quinolinium salts and related compounds: correlation with structure and anticancer activity. / Crawford P. N., Poye W.O., Ryan M.D., Rovacic P. // J. Phram. Sci. 1987. - V. 76, № 6. - P. 481-484

100. Grimshow J., Shirley М., Mompson N. Carbon nitrogen bond cleavage in 7t-radicals derived by reduction of N-benzyl and N-allyl pyridinium salts. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1983. - № 14. - P. 783-784.

101. Eisner U., Kuthan J. The chemistry of dihydropyridines // Chem. Rev. 1972. - V. 72, № l.p. 1-12

102. Volke J., Urban J., Volkeova V. Electrochemical reduction of 1,2,4,6-substituted pyridinium cations.// Electrochim. Acta. 1994. - Vol. 39, № 13.-P. 2049-2054.

103. Ferles М., Holic J. Pyridine series. XII. Reduction of l-methyl-2-pyridone, l,3-dimethyl-2-pyridone and l,5-dimethyl-2-pyridone with lithium aluminum hydride. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1966. - V. 31, №6.-P. 2416-2423.

104. William T.B., Feldman M.Z. Anomalous reductive dimerisation of alkylpyridinium ions. // J. Phys. Chem. 1967. - V. 71, № 11. - P. 36963697.

105. Emmert B. Uber die Konstitution der von A.W. Hoffman Aufdefundenen dialkylpyridinium Ions // Chem. Ber. 1958. - Jd. 91. -H.3. - S. 1388-1390.

106. Van Raar A., Van Ramesdonk H.J., Verhoeven J.W. The kinetic and primary isotope effect for reduction of acridinium ions by a NAD- (p)Hmodel", facts and fallacy. // Rec. Trav. Chem. Pays-bas. 1983. - V. 102, №3.-P. 157-163.

107. Tanner D.D., Kharrat A. Substrate specific reduction mechanisms of NAD models. Reduction of N-methylacridinium iodide and a,a,a-trifluoroacetophenone. I I J. Org. Chem. - 1988. - V. 53, № 8. - P. 16461650.

108. Selective reduction of pyridinium, quinolinium and pyrasinium salts to the dihydro stage with 1 -benzyl-1,2-dihydronicotinamide / Nibole A., Paglietti G., Sanna R., Acheson M.R. // J. Chem. Res. Syhop. 1984. - № 1.-P. 353-357.

109. Kinetics of the reduction of C-9 substituted acridinium cations by 1,4-dihydronicotinamides / Bunting J.W., Chew V.S.H., Chu C., Fitzgerald N.R., Yunosekara A., Oh Hyun Tack P. // Bioorg. Chem. -1984.-V. 12, №2.-P. 141-157.

110. Keay J.G. The reduction of nitrogen heterocycles with complex metal hydrides // Adv. in heterocyclic chemistry. 1986. - V.39. -Orlando: Acad. Press. - P. 2-79.

111. Kinoshita N., Namaha M., Kavasaki T. Reduction of 1-methyl-Sand 4-methoxycarbonypyridinium iodide with sodium borohydride. // Chem. Pharm. Bull. 1982. - № 10. - P. 753-755.

112. Fersal M., Kovarik M., Vondrachova Z. Pyridine series. XI. Reduction of quaternary salts of some pyridine homologs with sodium borohydride. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1966. - V. 31, № 3. - P. 1348-1354

113. Liberatore F., Carelly V., Cardellini M. Sodium borohydride reduction of l-methyl-3-cyanopyridinium iodide. Experimental study for the data of the origin of 1,2,5,6-tetrahydropyridines. // Chim. Ind. 1969. -V. 5,№ l.-P. 55-56

114. Liberatore F., Carelly V., Cardellini M. Borohydride reduction of pyridinium salts. Formation of tetrahydropyridines. // Tetrahedron Lett. -1968.-№46.-P. 4735-4758.

115. Gerrner W., Brossi A. Reduction of phenylsubstituted pyridinium methoidides with sodium borohydride. Formation of amineborane complexes in water. // Synth. Commun. 1986. - V. 15, № 10.- P. 911916.

116. Anderson P.S., Krueger W.E. Mechanism of sodium borohydride reduction of pyridinium ions. III. Formation of piperidines. // Tetrahedron Lett. 1965. - № 45. - P. 4011-4017.

117. Asherott W.R., Joue J. A. Reduction of 1-substituted 3-oxydopyridiniums. // Heterocycles. 1981. - V. 16, № 11. - P. 18831887.

118. Сосонкин И.М., Матерн А.И., Чупахин O.H. Электронный перенос при восстановлении акридиниевого катиона боргидридом. // Химия гетероцикл. соедин. 1983.- № 10,- С. 1377-1379.

119. Ziegler F.E., Sweeny J.G. Elimination during the reduction of pyridinium salts. // J. Org. Chem. 1967. - V. 32, № 10. - P. 3216-3217.

120. Lyle R.E., Nelson D.A., Anderson P.S. Mechanism of the reduction of pyridinium ions with sodium borohydride // Tetrahedron Lett. 1962. -№ 13.-P. 553-557.

121. Anderson P.S., Lyle R.E. Mechanism of the reduction of pyridinium ions by sodium borohydride. II. // Tetrahedron Lett. 1964. - № 3-4. - P. 153-158.

122. A reduction of pyridinium salts. III. Formation of Diels Alder adduct in the reduction of l-methyl-4-cyanopyridinium iodide / Liberatore F., Casini A., Carelly V., Arnone A., Mondelli R. // Tetrahedron Lett. - 1971. - № 26. - P. 2381-2384.

123. Cervinka O., Kriz O. Enamines. XI. Mechanism of formic acid reduction of pyridin nucleus. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1965. -V. 30, №5.-P. 1700-1704

124. Gizzi L.R., Joulie M.M. Mechanism of reduction of 3-carboxamidoquinolinium salts with formic acid and triethylamine. // Tetrahedron Lett. 1969. - № 36. -P. 3117-3120.

125. Восстановление муравьиной кислотой и ее производными. VII. О восстановлении соединений, содержащих пиридиновое ядро. / Л.Г. Юдин, А.Н. Кост, Ю.А. Берлин, А.Э. Шипов. // Журн. общ. химии .- 1957.- т. 27, вып. 11.- С. 3021-3026.

126. Biellman J.F., Callot H.J. Structure of the intermediate in reaction of pyridinium salts with sodium dithionite. // Bull. Soc. Chim. France. -1969.-№ 4.-P. 1299-1302

127. Селлер P.B., Решетов П.В., Кривенько А.П. Каталитическое восстановление солей пиридиния, пирилия, тиопирилия. // Химия гетероцикл. соедин. 2001.- № 7.- С. 867-893.

128. Пирилиевые соли в реакции гидроаминирования. / Решетов П.В., Федотова О.В., Кривенько А.П., Харченко В.Г. // Химия гетероцикл. соедин. 1990.- № 5.- С. 608-611.

129. Решетов П.В., Кривенько А.П., Рожнова С.А. Каталитическое гидрирование солей пиридиния. // Химия гетероцикл. соедин. -1994,-№ 1.- С. 68-72.

130. Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Решетов П.В. Каталитический синтез новых химических реагентов ряда пиперидина и его конденсированных аналогов. // Башкир, хим. журнал. 1996.- № 12.- С.125-132.

131. Решетов П.В., Селлер Р.В., Кривенько А.П. Каталитическое восстановление солей гидроакридиния. // Химия гетероцикл. соедин. 1997.-№9.- С.1279.

132. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 19. Каталитическое восстановление 10- и 9,10-замещенных солей сим.-октагидроакридиния. / Селлер Р.В., Решетов П.В., Селлер Т.С., Кривенько А.П. // Химия гетероцикл. соедин. 2000.- № 8.- С. 11081112.

133. Ушаков М.И., Иванова М.И., Кошелева Н.Ф. Каталитическая гидрогенизация смесей гидрохлоридов пиридиновых оснований. // Журн. общ. химии.- 1938.- Т. 8, вып. 18.- С. 1870-1872.

134. Dialkylamidozolium cloraminate molten salts. / Wilkes J., Levinsky J.A., Drulinger M.L., Hussey C.L. // Proc. 3rd Int. Symp. Molten Salts., Hollywood, Fla., Oct. 6-9., 1980.- Pennington, N.- Y.- P. 245-255.

135. Susan A.B. Balaban A.T. Reaction of pyrilium salts with nucleophiles. VIII. Triphenylpyridinium and methylamine. Thermal degradation of N-methyl-2,4,6-triphenylpyridines. // Rev. Roum. Chim. -1969.-Vol. 14, № l.-P. 111-120.

136. Cervinka О., Kriz О. Reactions of enamines. XI. Mechanism of formic acid reduction of pyridine nucleus. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1965.- Vol. 30, № 5. - P. 1700-1704.

137. Кост A.H., Юдин Л.Г. Восстановление муравьиной кислотой и ее производными. II. Восстановление хинолина. // Журн. общ. химии. 1955.- Т. 25, вып. 10.- С. 1947-1950.

138. Reduction of l-(2-hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl)pyridinium halides and their zwitterions. Formation of di- and tetrahydropyrido2,l-b.benzoxasoles / Fukata G., Itoh Т., Mataka S., Tashiro M. // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 1988. - № 2. - P. 327-331.

139. Keeter L.K., Lunn G. Nikel-aluminium alloy as a reducing agent. // Chem. Rev. 1989. - Vol. 89. - P. 459-502.

140. Lunn G., Sansone E.B. Facile reduction of pyridines with nikel-aluminium alloy. //J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51, № 4. - P. 513-517.

141. Van Es Т., Staskun B. Reduction with Raney alloy in acid solution. //J. Chem. Soc. 1965. - P. 5775-5777.

142. Пономарев А.А., Чеголя A.C., Дюкарева B.H. Жидкофазное гидрирование некоторых азотсодержащих гетероциклов на рутениевых катализаторах. // Химия гетероцикл. соедин. 1966.- № 2.- С. 239-242.

143. Kinetic study on hydrogenation of isoquinoline over supported ruthenium catalysts. / Okazaki H., Soeda M., Ikefuji I., Tamura R., Mochida J. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989.- Vol. 62, № 11.- P. 36223627.

144. Booth H., Bostok A.H. Proton magnetic resonance studies of cyclic compounds. Part VIII. Conformation of cis- and trans-decahydroquinolines and their acyl derivatives. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. -1972. № 5. - P. 615-621.

145. Николаева Т.Г., Петрова Н.В., Кривенько А.П. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 18. Каталитический синтез и пути образования замещенных цис-декагидрохинолинов и их изологов. // Химия гетероцикл. соедин. 1999. - № 7. - С. 929-934.

146. Заявка 61-275269 Япония. Способ получения N-алкилдекагидрохинолинов. / Окадзаки X., Тамура Д., Вада X., Ониси К., Соэси К. // РЖ. Химия. 1988. - 13068П.

147. Гидроаминирование солей пирилия. / Кривенько А.П., Федотова О.В., Решетов П.В., Харченко В.Г. // Химия гетероцикл. соедин. 1984. - № 12. - С. 1652-1655.

148. Синтез и противовирусная активность замещенных пиперидинов и пергидрохинолинов. / Решетов П.В., Кривенько А.П., Бореко Е.И., Владыко Г.В., Коробченко JI.B. // Хим.-фарм. журн. -1990.- Т. 12, № 1.-С. 27-29.

149. Bailey J.M., Booth Н., AL-Shirayda H.A.R.Y. Conformational equilibria due to ring inversion in N-Alkyl-cis-decahydroisoquinolines // J. Chem. Soc. Perkin Trans II. 1984. - № 3. - P. 583-587.

150. Hong C.Y., Kado N., Overman L.E. Asymmetric synthesis of either enantiomer of opium alkaloids and morphinans. Total synthesis of (-) and (+)- dihydrocodeinone and (-) and (+)- Morphine. // J. Am. Chem. Soc. -1993. Vol.115, № 23. - P. 11028-11029.

151. Handa S., Jones K., Newton C.G. Synthetic studies on morphine -based analgetics. Intramolecular Diels-Alder approach to 4a-aryldecahydroisoquinolines. // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1995. - P. 1623-1633.

152. Weller D.D., Rappoport H. Synthesis of cis- and trans-4a-phenyldecahydroisoquinolines. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - Vol. 98, № 21.-P. 6650-6657.

153. Hirsh J.A., Chi T.V. General synthesis of 6- and 7-carbomethoxy-trans-l-hehtradecalins and 6- and 7-carbomethoxy-trans-2-heteradecalins. // J. Org. Chem. 1986. - Vol.51, № 12. - P. 2218-2227.

154. Casy A.F., Iorio M.A., Podo F. 13C NMR studies of isomeric piperidine derivatives with opiate properties and related compounds. // Org. Magn. Reson. 1981.- Vol. 51, № 3. - P. 1782-1789.

155. Московкина T.B., Тиличенко M.H. Синтез и некоторые свойства а- и Р-форм 10-аминопергидроакридина. // Хим.- фарм. журнал. -1970.-Т. 4, № 3. С. 28-32.

156. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 16. Каталитический синтез N-арилпергидроакридинов. / Николаева Т.Г., Юдович Л.М., Комягин Н.Т., Яновский А.Н., Стручков Ю.Т., Кривенько А.П. // Химия гетероцикл. соедин. 1993. - № 8. - С. 1094-1100.

157. Алексеев В.И., Каминский В.А., Тиличенко М.Н. 9-фенил-10-алк(ар)илпергидроакридины из 9-фенил-10-алк(ар)илдекагидроакридинов. // Химия гетероцикл. соедин. 1976.-№ 7.- С. 957-962.

158. Синтез и пространственное строение 8-R-2,13у 7дигидрокситрицикло7.3.1.0' .тридеканов. / Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Юдович Л.М., Комягин Н.Г., Яновский А.Н., Стручков Ю.Т., Харченко В.Г. // Журн. орг. химии. 1987.- Т. 23, вып. 5. - С.1000-1008.

159. Barbulesky N., Potmishil F. Darstellung und Untersuchung der Hydroacridine. VII. Ein Direct-Verfaren fur Darstellung von N-alkyl- und

160. N-arylperhydroacridinen. // Rev. Roum. Chim. 1970. - Vol.15, № 10. -P. 1601-1610.

161. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 15. Каталитический синтез и изомеризация 9-замещенных-10-метилпергидроакридинов. / Николаева Т.Г., Юдович Л.М., Пастухова А.А., Кривенько А.П.// Химия гетероцикл. соедин. 1992. - № 2. - С. 200-204.

162. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. Гидроаминирование 2,2'-метиленбисциклогексанона анилином и муравьиной кислотой. // Химия гетероцикл. соедин. 1971. - № 3. - С. 376-377.

163. The facile synthesis of N-substituted piperidines from glutaraldehyde using carbonylhydrideferrate as a reducing agent. / Watanabe J., Chim S. Ch., Mitsudo T. et al. // Chem. Lett. 1975. - № 9.- P. 995-996.

164. A.C. 939442 СССР, МКИ3 С 07 D 221/06. Способ получения 2,3,5,6-бисциклано-К-(Р-оксиэтил)пиперидинов. / Харченко В.Г., Кривенько А.П., Николаева Т.Г. и др. (СССР). // Открытия. Изобретения. 1982. - № 24,- С. 9.

165. А.С. 1057496 СССР, МКИ3 С 07 D 219/00. Способ получения N-Р-оксиэтилпроизводных 2,3,5,6-бисцикланопиперидинов / Харченко В.Г., Кривенько А.П., Николаева Т.Г. и др. (СССР). // Открытия. Изобретения. 1983. - № 44. - С. 24.

166. А.С. 1010060 СССР, МКИ3 С 07 D 221/06. Способ получения N-(P-oкcиэтил)-9R-пepгидpoaкpидинoв. / Харченко В.Г., Кривенько А.П., Николаева Т.Г. и др. (СССР) // Открытия. Изобретения. 1988.- № 13.-С. 21.

167. Насыщенные азотсодержащие гетероциклы. 14. Синтез и пространственное строение К^-дициклопента6.е.пиперидинов. / Кривенько А.П., Федотова О.В., Николаева Т.Г., Комягин Н.Т. и др. // Химия гетероцикл. соедин. 1988. - № 8. - С. 1094-1099.

168. Михлина Е.Е., Янина А.Д., Рубцов М.В. Свойства и некоторые превращения 4-кето-1,5-диазобицикло4.4.0.декана и 5-кето-1,4-диазобицикло[4.4.0]декана. // Химия гетероцикл. соедин. 1969. - № 3. - С. 547-549.

169. Пат №1167760 Англ., С 2С, С 07 D 27/04. l-(hydroxyalkyl)-4-substituted piperidines. / Nakanishi Michio, Kuriyama Tsuneto, Arimura Katsuo (Yoshtomi Pharmaceutical Inds. Ltd); заявл. 19.09.67, опубл. 8.07.70. // РЖ Химия. 1971. - № 5. - Н 361П.

170. Chrzaszczewska A., Starski Н. Synthesis of esters of some aliphatic acids with N-ethanol derivatives of piperidine and piperazine. // Acta Chim. 1970. - № 15. - P. 37-42.

171. Hamilton T.S., Adams R. Reduction of pyridine hydrochloride and pyridinium salts by means of hydrogen and platinum oxide platinum black. XVII. // J. Am. Chem. Soc. 1928. - Vol. 50, № 8. - P. 2260-2263.

172. Tetrahydropyridines / Weukert E., Dave K.G., Haglid F., Lewis R.G., Osishi Т., Stevens R.V. // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 33, № 2. - P. 747-753.

173. Newton H.F., Carrol K.L., Peterson D.E. Reactions of 1,2-epoxides with salts // J. Am. Chem. Soc. 1956.- Vol. 78, № 1p. 2527-2528.

174. Поиск лекарственных веществ в ряду гидрохинолинов. / Московкина Т.В., Тиличенко М.Н., Куриленко В.Н. и др. // Хим.-фарм. журн. 1973. - № 3. - С. 3-6.

175. Katritzky A.R., Bapat J.B. Reactions of pyrylium salts with amines // J. Chem. Res. (Microfishe). 1978. - № 10. - P. 4783-4787.

176. Ziegler F.E., Sweeny J.G. Elimination during the reduction of pyridinium salts. // J. Org. Chem. 1967. - Vol.32, №10.- P. 3216-3217.

177. Barbulesku N., Ivan L., Actiunea P-monoethanolaminei asupra 5-dicetonielor si ciclocetolilor triciclici. // An. Univ. Bucuresti, ser. stiint. natur., Chim. 1966. - Vol.15. - P. 47-60.

178. Sundhu S.S., Tandou S.S., Singh H. Synthesis of 3,8-diaryl-2,5,6,7-tetrahydro-l,4,7-thia-diazonines and 3,9-diaryl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-1,4,8-thiadiazepines. I I Synthesis. 1979. - № 1. - P. 46.

179. Саверченко A.H., Каминский В. А., Тиличенко M.H. Гидроакридины и родственные соединения. XIV. Восстановительные свойства некоторых N-арилдекагидроакридинов. // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - № 6.-С. 809-811.

180. Дончак JI.H. Синтез и гетероциклизация орто-замещенных семициклических 1,5-дикетонов. // Дисс. . канд. хим. наук.-Владивосток. 1989. - 130 с.

181. Минаева Н.Н., Каминский В. А., Тиличенко М.Н. Арилиденгидроакридины из ди-(3-арилиден-2-оксоциклогексил)-метанов. // Химия гетероцикл. соедин. 1984. - № 7. - С. 1393-1395.

182. Daasch L.W. Infrared spectra and structure of reaction products of ketones and ethanolamine // J. Am. Chem. Soc. 1951. - Vol. 73. - P. 4523-4525.

183. Ионин Б.И., Ершов Б.А. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Л.: Химия, 1967. - 327 с.

184. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. М: Мир, 1984. - 478 с.

185. Vierhapper F.W., Eliel E.L. Conformational analysis. 38. 8-tert-Butyl-trans-decahydroquinolines. С and H nuclear magnetic resonanceand infrared spectra. The N-H conformational equilibrium. // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44, № 7. - P.

186. Balaban F.T., Bratu C., Rentea C.N. One-electron reduction of pyrylium salts. // Tetrahedron. 1964. - Vol. 20, № 2. - P. 265-269.

187. Neil W., Garrard C., Tomas F.G. On the electrochemistry of pyrylium ions at the mercury electrode. I. Alyphatically substituted ions in acetonitrile. // Aust. J. Chem. 1983. - Vol. 36, № Ю. - P. 1983 -1989. // C.A. - 1983. - Vol. 100. - 67629 p.

188. Ground state and existed state chargetransfer complexes between electron donor and pyrylium salts. // Wintgens V., Pouliquen J., Simalty M., Kossany J., Justesen F.K., Eriksen J. H. // J. Photochem. 1984. -Vol. 26, №2-3.- P. 131-140.

189. Берберова H.T., Дорофеенко Г.Н., Охлобыстин О.Ю. Электрохимическое восстановление пирилиевых солей. // Химия гетероцикл. соедин. 1977. - №. 3 - С. 318-321.

190. Pragst F. Electrochemical production of the triplet states. V. Electrochemical luminescence of 2,4,6-triphenylpyrylium perchlorate -rubren system. //Electrochim. Acta. 1976. - Vol. 21, № 7. - P. 497-500.

191. Elshafie S.M.M., Abd-Elgaber A.A. Polarografie studies of pyrylium salts. // Z. Phys. Chem. (DDR). 1987. - Bd. 268, № 5. - S. 1049-1056.

192. Панов В.Б., Нехорошее M.B., Охлобыстин О.Ю. Свойства свободных 2,4,6-трифенилпиранил радикалов // Доклады АН СССР. 1978.-Т. 243.-С. 372-374.

193. Fabre С., Fugnitto R., Strzeleke Н. Synthesis of pyranilidenes. // С. r. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser C. - 1976. - Vol. 282, № 3. - P. 175-177. // C.A. - 1976. - Vol. 84. - 164563.

194. Reynolds G.A., Van Allan J.A., Reagan Т.Н. The formation of dimmers from flavilium salts. // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32, № 12. -P. 3772-3774.

195. Balaban A.T., Mihai G., Nenitzesku C.D. Reduction of pyrylium salts with sodium borohydride. // Tetrahedron. 1962. - Vol. 18, № 2. -257-259.

196. Balaban T.S., Balaban A.T. A -Didropyranes and tetrahydropyranes by reduction of pyrylium salts with sodium borohydride in acetic acid. // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - P. 1341-1344.

197. Balaban T.S., Balaban A.T. 4-Phenyl-A3-dihydropyranes by reduction of pyrylium salts with sodium borohydride in acetic acid. // Org. prep, and proced. Int. 1988. - Vol. 20, № 3. - P. 231-236.

198. Gribble G.W. Sodium borohydride in carboxylic acid media: a phenomenal reduction system. // Chem. Soc. Rev. 1998. - Vol. 27. - P. 395-404.

199. Reynolds G.A., Van Allan J. A. Reduction of some flavilium salts with sodium borohydride. // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32, № 11. - P. 3616-3618.

200. Решетов П.В., Селлер P.B., Кривенько А.П. Каталитическое гидрирование солей пирилия. // Химия гетероцикл. соедин. 1998. -№5.-С. 614-617.

201. Mihai G., Balaban T.S. Catalytic hydrogenation of pyrylium salts: a convenient road to alkyl-substituted tetrahydropyranes. // Z. Naturforsch. 1986. - Vol. 416. - P. 502-504.

202. Carbon-13 NMR spectra of saturated heterocycles. IX. Tetrahydropyranes (oxanes). / Eliel E.L., Manoharan M., Pietrusiewicz K.M., Hargrave K.D. // Org. Magn. Reson. 1983. - Vol. 21, № 2. - P. 94-107.

203. Preparation and stereochemistry of some substituted 2,6-diphenyl-4-aminotetrahydropyrans. / Chandrasekrar N., Ramalingan K., Herd M.D., Berlin K.D. // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45, № 22 . - P. 43524358.

204. Селективное гидрирование поликарбонильных соединений / Харченко В.Г., Смирнова Н.С., Маркова Л.И., Рыбина Г.Н., Коршунова К.М. // Журн. орг. химии. 1979. - Т. 15, вып. 9. - С. 1961-1965.

205. Dalling D.K., Grant D.H. Carbon-13 magnetic resonance. XXIV. The perhydroantracenes and perhydrophenantrenes. // J. Am. Chem. Soc. -1974.-Vol. 96, №6. -P. 1827-1833.

206. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М: Медицина. -1986.-Т. 1.-624 с.

207. Вратанян Р.С. Синтез и биологическая активность неконденсированных циклических производных пиперидина. // Хим.- фарм. журн. 1984. - Т. 18, № 11. - С. 1294-1309.

208. Kawazu M., Kanno Т., Saito S. 5-Hydroxy-3-piperidylidenemethane derivatives as spasmolytics. // J. Med. Chem.- 1972.- Vol.15, № 19.- P. 914-918.

209. Заявка 60-149561 Япония. Производные пиперидина и способ их получения / Тэрати Ц., Накаи И. (Япония); Фудзисава Якухин коге к.к. (Япония); № 59-4987; заявл. 13.01.84; опубл 07.08.85. // РЖ. Химия. 1986.- №15.-0 90П.

210. Пат 4666905 США. МКИ А 61 К 31/535. Diphenylmethylene piperidine compositions and methods to their use / Downs D.A., Tecle H.(USA); Warner-Lambert Co (USA); № 901214; заявл. 09.09.86; опубл. 19.05.87. // РЖ. Химия. 1988. - № 4. - 0 59П

211. Пат. 4593073 США 1,3-Disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents / Sarges R. // РЖ Химия. 1986. - № 23. - О 101П.

212. Заявка 451721, Швеция, МКИ А 61 К 31/445. Piperidinederivat och on farmaceutisk beredning innekalande delta. / Ekenstam В., Aberg G.; №8503089-8; заявл. 20.06.85; опубл. 26.10.87. // РЖ Химия.-1988.- №9.-0 51П.

213. Daly J.W., Garrafo H.M., Spande T.F. // The Alkaloids / Ed. Cordell G. A. New York: Acad. Press. - 1933. - Vol. 43. - P. 186-288.

214. Comins D.L., Al-Awar R.S. Model studies toward the synthesis of the lycopodium alkaloid, phlegmarine.*// J.Org. Chem. 1995. - Vol.60. -P. 711-716.

215. Schening G., Winterhalder L. Eine Synthese der Lobelia -Alkaloide. // Lieb. Ann. 1929. - Bd. 473. - S. 126-138.

216. Баскаков Ю.А. Новые гербициды и регуляторы роста растений. // Журн. ВХО им. Д.И. Менделеева. 1984. - Т. 29, № 1. - С. 22-39.

217. Пат. 4417052 США, МКИ С 07D 211/06, 207/04. Phenyl-lower-alkyl piperidines and pyrrolidines. / Zenitz B.-L. (USA), Sterling Drug Jnc. (USA); № 291262; заявл. 10.08.81; опубл. 22.11.83 // РЖ. Химия. 1984.- №11.-0 95П.

218. Клочкова И.Н., Кривенько А.П., Норицына М.В. Пирролидиналканолы.- Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.- 1979. С. 4041.

219. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М: Медицина.-1993.-Т. 2.- С. 366-374.

220. Хоменко А.Г., Коротаев Г.А., Каминская А.А. Химиотерапия больных туберкулезом легких. // Пробл. туб. 1984. - № 11.- С. 7880.

221. Хоменко А.Г. Методика современной химиотерапии туберкулеза. // Пробл. туб. 1988. - № 8. - С. 53-57

222. Collins L., Franzblan S.G. Microplate alamar blue assay versus ВАСТЕС 460 system for high-throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. - Vol. 41. - P. 1004-1009.

223. Зависимость между пространственным строением и центральным н-холиноблокирующим действием в ряду 1,2,4-замещенных декагидрохинолинов. / Кузьмицкий Б.Б., Ахрем А.А.,

224. Ухова Л.И., Ускова Н.Ф. // Изв. АН. СССР. Сер. хим. - 1970. - № 12.-С. 2774-2778.

225. Садыков А.С., Далишов Д.Н., Годовников Н.Н. Фосфорилированные производные алкалоидов и азотсодержащих гетероциклов ингибиторы холинэстераз. // Усп. хим. - 1983. - Т. 52, вып. 10.-С. 1602-1623.

226. Столяров К.П., Григорьев Н.Н. Введение в люминесцентный анализ неорганических веществ. Л.: Химия. - 1967. - С. 312.

227. Таминов Ш.Т., Ташходжаев А.Т., Зельцер Л.Е. Применение красителя эозина для люминесцентного определения серебра и свинца. // Узбекский хим. журнал. 1972. - №5. - С. 20-24.

228. Авт. свид. №1635086 СССР. Способ обнаружения свинца. / Чернова Р.К., Хохлова Л.В., Кулапина Е.Г., Шаламова О.В., Дубело В.Д., Решетов П.В., Кривенько А.П., приоритет от 9.10.1988.

229. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters // J. Am. Chem. Soc. -1977. Vol. 99, № 15. - P. 4899-4907.

230. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semi-empirical methods. I. Method // J. Comput. Chem. 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 209221.

231. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semi-empirical methods. II. Applications // J. Comput. Chem. 1989. - Vol. 10, № 2. - P. 221-264.

232. Stewart J.J.P. MOPAC, a semi-empirical molecular orbital program. // QCPE 1983. - Program № 466.

233. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола. / Под ред. проф. Харченко В.Г. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.- 1979. - С. 3-11.

234. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола. Выпуск II. / Под ред. проф. В.Г. Харченко. -Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1985. - С. 56-62.

235. Харченко В.Г., Пчелинцева Н.В. Способы получения 1,5-дикетонов. Учебное пособие. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. - 1997. -108 с.

236. Synthesis of diketones, ketonic sulfides, nitroketons and pyridines. // Gill N., James K., Lions J., Potts K. // J. Am. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74, № 19. - P. 4923-4928

237. Molecular Architecture. 2. Synthesis and metal complexation of heptacyclic terpyridyl molecular clefts. / Bell T.W., Cragg P.J., Firestone A., Kuok A.D.-J., Liu J., Ludwig R., Sodoma A. // J. Org. Chem.- 1998.-Vol. 63, № 7.-P. 2232-2243

238. Zelinsky N. Uber eine Synthese der cyclischen tertiaren Alkohole mit Hulfe von Magnesiumhalogenalkylen. // Ber. 1901. - Bd. 34, № 2. -S. 2877-2884.

239. Farrow M.D., Kon G.A.R. Chemistry of the three-carbon system. VI. Some systems containing the benzoyl group. // J. Chem. Soc. 1926. -Vol. 128.-P. 2128-2138.

240. О взаимодействии "семициклических" 1,5-дикетонов с сероводородом и эфиратом трехфтористого бора. / Харченко В.Г., Клименко С.К., Бережная М.М., Евтушенко И.Я. // Журн. орг. химии. 1974. - Т. 10, вып. 6.- С. 1302-1307.

241. Balaban А.Т., Boulton A.J. 2,4,6-Trimethylpyrylium tetrafluoroborate // Org. Synth. Coll. 1973. - Vol. 5. - P. 1112.

242. Харченко В.Г., Блинохватов А.Ф. Новый путь синтеза сим-октагидроксантенов и сим-октагидротиоксантенов. // Химия гетероцикл. соедин. 1978. - № 12.- С. 1615-1619.

243. Fisher G.W., Hermann M. Pyryliumverbindungen. XXI. Structur und Tautomerie von Pseudobasen unsymmetrisch substituierter 2,4,6-Triarylpyryliumsalze. // J. Prakt. Chem. 1984. - Bd. 326, H. 2. - S. 287302.

244. Каминский B.A., Тиличенко М.Н. О взаимодействии 2,2'-метилдициклогексанона с анилином // Журн. орг. химии. 1969. - Т. 5, вып. 1,-С. 186.