Синтез и свойства 3-диазопирролидонов

Галина, Юлия Рашитовна

Синтез и свойства 3-диазопирролидонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Галина, Юлия Рашитовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства 3-диазопирролидонов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства 3-диазопирролидонов"

На правах рукописи

ГАЛИНА ЮЛИЯ РАШИТОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА З-ДИАЗОПИРРОЛИДОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

12 СЕН 2013

005532997

Уфа-2013

005532997

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Докичев Владимир Анатольевич

Официальные оппоненты: Султанов Рифкат Мухатьярович

доктор химических наук, старший научный сотрудник, ведущий научный сотрудник лаборатории химии высоких энергий и катализа Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук

Боцман Лариса Петровна

кандидат химических наук, доцент, старший научный сотрудник лаборатории биорегуляторов насекомых Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет»

Защита состоится " 27 " сентября 2013 г. в 16 — часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Тел./факс: +7(347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра Российской академии наук.

Автореферат разослан " 27 " августа 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Диазокарбонильные соединения находят широкое применение в органическом синтезе, что объясняется их разнообразной и порой уникальной реакционной способностью. Известно множество разнообразных алифатических диазокарбонильных соединений, однако поиск новых классов этих веществ по-прежнему актуален. Особенно привлекательными являются полифункциональные молекулы, содержащие наряду с дназогруппой другие реакционноспособные фрагменты.

В настоящее время большое внимание уделяется получению четырех-, пяти-, шести-и семичленных циклических а-диазоамидов, так как лактамный гетсроцикл обуславливает широкий спектр физиологической активности многих синтетических и природных соединений, а диазогруппа обеспечивает возможность направленной модификации гетероциклического фрагмента. В частности, З-диазопирролидин-2-оны представляют интерес в качестве структурных фрагментов для получения аналогов у-аминомасляной кислоты - основного ингибитора нейротрансмиттера в центральной нервной системе млекопитающих, обладающих ноотропной и антиаритмической активностью. В литературе на момент наших исследований в ряду данных соединений были описаны стабильные З-диазоиндолин-2-оны, 3-диазопирролидин-2,4-дионы и //-замещенные 3-диазопирролиноны. Попытки получения З-диазопирролндона и его алкилпроизводных на основе Я-нитрозопроизводных были безуспешными.

В связи с этим исследования в области целенаправленного синтеза диазопирролидонов, изучение особенностей их строения и реакционной способности с целью разработки новых селективных способов получения азотистых гетероциклов является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме: «Направленные синтезы азот-, кислород- и серосодержащих гетероциклических систем с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 01201152190) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований №1 Отделения химии и наук о материалах РАН "Теоретическое и экспериментальное изучение природы химической связи и механизмов важнейших химических реакций и процессов».

Цель работы. Синтез 3-диазопирролидонов из 3-аминопирролидонов и разработка методов получения на их основе производных пирролидона и азотсодержащих конденсированных гетероциклов.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач:

- разработать методику синтеза производных 3-диазопирролидона из 3-аминопирролидонов;

- экспериментально и теоретически исследовать строение 3-диазопирролидонов;

- изучить термическую стабильность полученных 3-диазопирролидонов и их аддуктов с трифенилфосфином;

исследовать закономерности взаимодействия 3-диазопирролидонов с электронодефицитными алкенами, спиртами и кислотами.

Научная новизна и практическая значимость. На основе пиразолин-3-карбоксилатов, образующихся в реакции 1,3-диполярного присоединения диазомстана или метилдиазоацетата к алкенам, предложен удобный трехстадийный способ получения 3-диазопирролидонов - эффективных синтонов при синтезе моно- и дизамещенных пирролидин-2-онов. Путем нитрозирования З-аминопирролидин-2-онов изо-амилнитритом в присутствии ледяной уксусной кислоты разработана методика синтеза неизвестных ранее З-диазопирролидин-2-онов. С помощью квантово-химических расчетов и изучения распада полученных соединений в условиях масс-спектрометрии отрицательных ионов установлено, что величина энергии сродства к электрону для 3-диазопирролидонов коррелируется с временем жизни их молекулярных отрицательных

ионов в масс-спектре.

Впервые методом рентгеноструктурного анализа изучена структура [(фосфоранилиден)гидразоно]пирролидона. Показано, что лактамньш цикл 5-

[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан^-она имеет

практически плоское строение, а его молекулы в кристаллическом состоянии объединены в центросимметричные димеры за счет образования межмолекулярных водородных связей.

Установлено, что 1,3-диполярное циклоприсоединение синтезированных 3-диазопирролидонов к элегаронодефицитным алкенам приводит к образованию спиропиразолинпирролидонов, с преимущественным содержанием изомеров, имеющих 5Д*,9Д "-конфигурацию. Наблюдаемая селективность свидетельствует о том, что определяющим в этой реакции является стеричсский фактор.

Термическим разложением аддуктов метилметакрилата с 3-диазопирролидонами получен ряд новых метиловых эфиров 1-метал-4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-1-карбоновой кислоты, являющихся аналогами проявивших высокую противовирусную активность спиро[оксиндол-циклопропан]карбоновых кислот.

На основе взаимодействия 3-диазо-4-фенилпирролидин-2-она с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты и 5-диазо-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-она с хиноном предложен метод синтеза труднодоступных гетероциклических соединений, содержащих пиразоло[1,5-с]пиримидиновый фрагмент.

Впервые исследована реакционная способность 3-диазопирролидолов в реакциях со спиртами, соляной и уксусной кислотами. Показано, что взаимодействие с кислотами протекает с преимущественным образованием транс-изомеров, а Ш12(ОАс)4 является стереоселективным катализатором в синтезе цис-5-алкокси-эк?о-Ъ-

азатрицикло[5.2.1.02,й]декан-4-онов.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на XIV Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), УШ Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий (Уфа, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), III Международной научно-практической конференции «Коршуновские чтения» (Тольятти, 2012), XXIV конференции «Современная химическая физика» (Туапсе, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в российских рецензируемых научных журналах, входящих в список изданий, рекомендованных ВАК РФ, и тезисы 6 докладов.

Структура и обьем работы. Диссертация изложена на 140 страницах и состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу и свойствам а-диазоамидов, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает 204 наименования.

Автор выражает благодарность к.х.н„ с.н.с. лаборатории металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН Султановой Р. М. за помощь, оказанную при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

На момент наших исследований для получения соединений, содержащих диазопирролидоновый фрагмент, в основном использовались тозилатный метод и реакция Бэмфорда-Стивенса. Нитрозированием аминопирролинононов в ДМФА нитритом натрия в присутствии концентрированной соляной кислоты при 0°С был получен ряд И-

замещенных диазопирролинонов, однако при этом авторы отмечают, что попытка нитрозировать ЛГ-незамещенные диазопирролиионы в этих условиях оказалась безуспешной.

В то же время реакция нитрозирования после выбора подходящих нитрозирующих агентов и подбора условий проведения реакции довольно успешно позволяет получать некоторые четырех- и шестичленные диазолактамы. Исходя из этого, в качестве исходных реагентов для синтеза 3-диазопирролидонов мы выбрали доступные 3-аминопирролидоны и провели поиск в направлении выбора подходящей методики диазотирования.

1. Сннтез 3-ам1Шопнрролидонов

З-Аминопирролидоны 1-4 получали взаимодействием олефинов с диазометаном или метилдиазоацетатом и последующим каталитическим гидрированием образующихся пиразолин-3-карбоксилатов в автоклаве в присутствии №-Ренея, протекающим с разрывом связи ¡М-И и одновременной цшслокондснсацией в фармакофорный 3-аминопирролидоновый фрагмент.

Гидрирование проводили при температуре 100°С в течение 5 ч под давлением водорода 75 атм. Выход 3-аминопирролвдонов 1-4 составил 37-91%. З-Амино-4-метшширролидин-2-он (2), 3-амино-4-феш1лп1фролидин-2-он (3) и 5-амнно-экзо-З-азатрицикло[5.2.1,02'б]декан-4-он (4) были выделены в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 4:9, 3:5 и 1:6 соответственно.

,С02Ме Р!1 ИИ2

^ат _ ! \ Н2/№

к1

н Н

1-4

Вь[ход (%) цис.транс ЪИ'-И'-Н 87

2: К1 -Ме,11:-Н 91 4:9

3:К'-РЬ,К2-Н 62 3:5

37 1:6

Взаимодействие 4-винилпиридина с 10%-ным мольным избытком метилдиазоацетата при 25°С протекает с образованием смеси пиразолинов 5-7 с общим выходом 64% в соотношешш 1:1.4:1.1. МП-Замещенпый пиразолин 7 является продувом присоединения ш1разолина 6 по связи С=С 4-винилпиридина. Соотношение пиразолинов установлено методом ЯМР 'Н на основании интегральных интенсивностей

неперекрывающихся сигналов метановых протопов Н(5) (5н - 5.03, 4.51 и 4.10 м.д. соответственно).

COjMe С02Ме С02Мс

Структура полученных пиразолинов установлена методам гомо- и гетсроядерной ЯМР-спектроскопии с применением двумерных корреляционных методик, а также подтверждена методом масс-спектрометрии высокого разрешения.

Для соединений 5 и 6 положение связи C=N установлено на основании анализа корреляционных взаимодействий в 'Н-13С НМВС спехсгре (рис. 1.). в 'н- с нмве спектре для соединения 5 наблюдаются кросс-пики между сигналами протонов карбоксиметильной группы (5Н 3.83 м.д.) и ¿^г-гибридизованным атомом углерода С(3) (5С 140.32 м.д.), между протоном Н(З') (8ц 7.25 м.д.) пиридин-4-илового заместителя и метиновым атомом углерода С(5) (5С 64.16 м.д.), а также взаимодействия протонов Н„.(4) и Нь(4) с атомами азотаN(1) и N(2) (5N -233.52 и -12.45 м.д.).

Рис. 1. !Н-13С НМВС и 'H-15NІШВС корреляционные взаимодействия в спектрах

соединений 5 и 6.

В 'Н-13С НМВС спектре соединения 6 для сигнала протонов карбоксиметильной группы (5н 3.76 м.д.) кросс-пик наблюдается с метиновым атомом углерода С(5) (8С 60.84 м.д.), а для протона Н(З') пиридин-4-нлового заместителя (5Н 7.47 м.д.) кросс-пик с sp2-гибридпзованным атомом углерода С(3) (5с 148.32 м.д.).

При гидрировании смеси пиразолинов 5, 6 в автоклаве при 100°С в течение 6 ч под давлением водорода 75 атм. в присутствии №-Ренея не происходит образование 3-амино-5-пиридилпирролидин-2-она.

2. Синтез З-диазопирролидонов

Нами установлено, что кипячение 3-аминопирролидонов 1-4 с шо-амшшитритом при мольном соотношении 1:1.1 в среде хлороформа в присутствии ~ 15 мольн. % ледяной уксусной кислоты в течение 20-40 мин приводит к образованию диазопирролидонов 8-11 с выходами 50-71%.

Н н н

1_4 8-11 12

Выход (%)

1. 8,12: Я1 = Я2 = Н

2, 9: Я1 = №,^ = 11 '1 3,10: Я1 = РЬ, Я2 = Н 61 4,11: Я1 + Я2 = К 61

1,11:Я' + Я2- К

¿С"

Необходимо отметить, что использование 7%-ного водного раствора КаНСОз при 0°С для нейтрализации уксусной кислоты после нитрозирования 3-аминолактама 1 вызывает интенсивное разложение диазосоединения 8. В связи с этим в процессе получения диазолактамов 8-11 для нейтрализации применяли твердый МаНСОз.

Образование нестабильного З-диазопирролидона (8) было доказано с помощью трифенилфосфина, взаимодействие с которым приводит к образованию устойчивого кристаллического 3-[(трифенилфосфораш1лиден)гидразоно]-пиррол1щин-2-она (12) с

выходом 50%.

Выделенные в индивидуальном виде диазопирролидоны 10, 11, содержащие в качестве заместителей фенильный и конденсированный норборнановый фрагмент стабильны в отсутствии света в течение 6 месяцев. Согласно данным термогравиметрического анализа разложение 5-диазо-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-она (11) на воздухе и в атмосфере аргона происходит при температуре выше 104°С, а 3-диазо-4-фенилпирролидин-2-он (10) плавится с разложением при 110°С.

Для ИК-спектров полученных диазопирролидонов 8-11 характерным является наличие узкой интенсивной полосы поглощения диазогруппы при 2068-2077 см1 и широкой полосы поглощения средней интенсивности с максимумом при 3215-3254 см вызванной колебаниями протона амидной группы.

Отнесение сигналов в спектрах ЯМР полученных диазопирролидонов 8-11 выполнено на основании корреляционных спектров 'Н-С ШСЗС и Н-С НМВС, а также 'Н-15Ы Ш(2С и 'Н-'5Х НМВС. В спектрах ЯМР ,5.\т диазоамидов 8 и 11 с развязкой от протонов (без ЯЭО) сигналы атомов азота диазогруппы наблюдаются при -101.99 и -102.29 м.д. (С=К>>П, 36.17 и 36.27 м.д. (С=>1+=Ш соответственно. В спектрах 'Н-1^ НМВС для данных сигналов наблюдаются кросс-пики с протоном, расположенном в а-положении к диазогруппе. Атом азота амидной группы конденсированного диазопирролидона 11 проявляется при 5М -256.94 м.д., а сигнал его протона имеет кросс-пик в спектре \OESY с узловым протоном Н(1) (2.21-6.95 м.д.), норборнанового фрагмента. Атомы азота амидных групп моноциклических 3-диазопирролидонов 8-10 проявляются в интервале 5N -281.14-^-278.84 м.д. (табл. 1).

Таблица 1

Химические сдвиги в спектрах ЯМР 13С и 3-диазопирролидонов 8-11,

N2CH2 и N2CHC02Me

Диазосоединение С(5) С=0 cn2 С(4) NH C=N=N C=N=N

N2CH2 - - 23.3 - - -90 14

N2CHC02Me - 167.6 46.3 - - -113 0.0

8 39.76 172.14 51.59 21.01 -278.84 -101.99 36.17

9 48.03 171.22 57.18 29.50 -281.14 - -

10 49.39 171.25 57.41 40.54 -279.92 -105.53 32.26

11 59.91 172.06 54.88 43.40 -256.94 -102.29 36.27

Квантово-химические расчеты структур 8-11, выполненные на уровне теории B3PW91/6-311 +G(2df, 2pd), показали, что по значениям потенциалов ионизации и энергии сродства к электрону высоколабильные диазолактамы 8, 9 близки к диазоалканам, в то время как диазолактамы 10,11 - к диазокарбонильным соединениям (табл. 2).

Захват электронов молекулами диазопирролидонов 9-11 происходит на нижнюю вакантную молекулярную орбиталь, локализованную на CN2 группе, с образованием молекулярных отрицательных ионов (ОИ, М"), которые наблюдаются в спектрах соединений 9, 11, имеющих положительное значение энергии сродства к электрону. Время жизни та данных ОИ относительно автоотщепления электрона равно соответственно 239 и 180 мкс. Дпазопирролидон 10 содержащий электроноакцепторный

фенильный заместитель и имеющий отрицательное значение энергии сродства к электрону не образует долгоживущих молекулярных ОИ.

Таблица 2

Потенциал ионизации (ПИ), энергия сродства к электрону (СЭ), глобальный индекс электрофильности ((%), заряды на атомах диазоамндного фрагмента по данным N80-анализа 3-диазопирролидонов 8-11 и ХдСН;.

Соединение ПИ, эВ СЭ, эВ togs, эВ C=N=N C=N=N c=n2 о=с N-H

CH2N2 9.11 0.668 2.830 -0.0448 0.0544 -0.4644 - -

8 8.49 0.114 2.209 0.0143 0.0889 -0.1342 -0.6208 -0.6506

9 8.40 0.119 2.192 0.0118 0.0899 -0.1322 -0.6223 -0.6507

10 8.21 -0.157 1.937 0.0241 0.0959 -0.1332 -0.6227 -0.6495

11 8.14 0.043 2.068 0.0088 0.0926 -0.1333 -0.6264 -0.6492

Наиболее интенсивные пики наблюдаются для ионов (M-N2)", что связано с энергетически выгодным процессом, сопровождающимся выбросом молекулы азота, и подтверждается наличием метастабильных ионов mi с m/z 75.2 и m/z 125.5 в спектрах соединений 9 и 11 соответственно.

Для масс-спектра 3-диазо-4-метилпирролидин-2-она (9) характерным является наличие еще двух пиков ОИ. Пик иона с m/z 222 обусловлен молекулярным ОИ, образовавшимся при взаимодействии карбена и молекулы диазопирролндона 9. Аналогичное образование молекулярных ОИ наблюдали ранее для метилдиазоацетата. Ион (M-N2-CO)'" с m/z 69 образуется из (M-N2)'" в процессе элиминирования молекулы СО (рис. 2).

». 'г 97 (9), т'г 154(101. го/г l-W (II)

I M-N,-CO| m'z 69 (9)

10:R' = Ph,R2=H

„,-222(9) дат 111 (9)

Рис. 2. Схема распада диазопирролидонов 9-11 в условиях масс-спсктрометрш!

отрицательных ионов резонансного захвата электронов.

3. Свойства З-диазопирролидонов.

На сегодняшний день основными межмолекулярными реакциями диазоамидов, обусловленными наличием диазогруппы, являются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, каталитического и фотохимического внедрения по связи водород-гетероатом и циклопропанирования.

3.1. Получение 3-[(трифснилфосфоранилиден)гндразоно]пирролидин-2-онов

Аддукты фосфорорганических соединений с диазосоединениями - фосфазины используются для идентификации нестабильных диазосоединений и получения органических веществ. Нами установлено, что трифенилфосфин стабилизирует синтезированные 3-диазопирролидоны 8-11 и позволяет использовать их в органическом синтезе в виде фосфазинов. Так, взаимодействие диазопирролидонов 8-11 с трифенилфосфином при эквимольном соотношении реагентов в среде диэтилового эфира при 25°С в отсутствии света, приводит к образованию фосфазинов 12-15 с выходами 1750%.

уи*

1, ,1 I

8-11

12-15 16

Время реакции, ч Выход (%)

8,12: Я1 = Я2 = Н 20 50«

9,13: Я' -Ме, Я2 = Н 72 17

1в, 14:К' = РЬ,К: = П 240 27

240 41

11,15: r1 +

• Выход указав в пересчете на исходный ампоолактам.

Интересно отметить, что образование 3-(гидразоио)пирролидин-2-она (16) под действием трифенилфосфина в эфире наблюдалось исключительно, для диазопирролидона 10. Вероятной причиной образования гидразона 16 может являться гидролиз фосфазина 14 под действием воды, содержащейся в неабсолютированном диэтиловом эфире.

У/

Th,

CXo

PIijPO

Исследование методом термогравиметрического анализа термической стабильности 3-[(трифенилфосфоранилиден)гвдразоно]пиррол11Дин-2-оца (12), полученного из наименее стабильного З-диазопирролидин-2-она (8), показало, что разложение данного фосфазина происходит ступенчато и сопровождается экзотермическими эффектами при температуре выше 182°С (рис. 3).

Структура полученных фосфазинов 12т° ^— 15 установлена методами ИК- и ЯМР (*Н,

13С, 15N, 31Р) -спектроскопии.

В ШС-спектрах синтезированных фосфазинов присутствуют характерные полосы поглощения для связей C=N (1571-

_ 1591 см"1) и P=N (1093-1114 см"1).

о ют зпо ^

г .с В спектрах ЯМР С фосфазинов 12-

15 атомы углерода С(2) и С(3) проявляются в Рис. 3. Кривая термогравиметрического областях 5с 169.62_170.22 и 149.05-150.49 анализа фосфазина 12 на воздухе м д ß ^^ слабом поле по сравнению с

аналогичными атомами углерода в известных фосфазинах. Сигнал атома фосфора (5Р 17.72 м.д.) в спектрах ЯМР 31Р наоборот наблюдается в сильном поле. Наличие в NOESY спектре фосфазина 15 кросс-пиков между сигналами протонов групп HN(3) (5Н 6.19 м.д.) и HsynC(10) (5Н 1.49 м.д.) говорит о том, что в растворе CDC13 фосфазина 15 амидный протон находится в син-положении к атому водорода при С(10).

С целью определения конфигурации синтезированных

[(фосфоранилиден)гидразоно]ш1рролидонов, установления строения пирролидонового фрагмента и его влияния на кристаллическую структуру был выполнен РСА 5-[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-она (15).

Общий вид молекулы соединения 15 представлен на рисунке 4. Торсионные углы -160.18(14)° для C(5)-N(l)-N(2)-P(l) и -160.93(12)" для C(17)-P(l}-N(2)-N(l) подтверждают s-трансоидную (Е) конфигурацию C(5)=N(1)-N(2)=P(1) фрагмента

фосфазина 15. Лактамный цикл имеет практически плоское строение, что позволяет предполагать, что неподеленная пара электронов амидного атома азота находится в сопряжении с системой сопряженных Р*"М"1М"0"С"'0-связей. В соединении 15 значения

длин связей Ж1)-Н(2) (1.394(2) А), Р(1)=Г4(2) (1.609(2) А) и М(1)=С(5) (1.282(2) А)

практически совпадают со средними значениями аналогичных связей для фосфазинов.

В кристалле, согласно данным РСА, молекулы образуют центросимметричные димеры за счет водородной связи 1М(3)-Н-0(1)=С (N...0, 2.831(2) А; Н...О, 1.93 А; <ШО 178°) и фрагменты сопряженных Р—Ы—№"С"0*0-связей оказываются в одной плоскости. Остальные межмолекулярные взаимодействия в кристалле Ван-дер-Ваальсовы.

Так как, значение констант 3/ср соединений 12-14 практически совпадает со значением 3Уср фосфазина 15 (42.7 Гц), структура которого была установлена методом РСА, можно сделать вывод о том, что фосфазиыы 12-14 также находятся в ¿-трансоидной конфигурации.

3.2. 1,3-Диполярное цик.топрнсоединенне З-диазопирролидонов к электронодефпцитным алкенам

Следующим этапом нашей работы явилось исследование химических свойств полученных соединений. В этом плане наиболее важным направлением на пути к синтезу биологически активных веществ является модификация З-диазопирролидонов по диазогруппе. Известно, что пирролидоны, содержащие спиросочлененный фрагмент по

Рис.4. Общий вид молекулы 15 в представлении атомов эллипсоидами атомных смещений с 50% вероятностью.

С(3) атому углерода обладают седативным, диуретическим и противоконвульсивным действием1.

С целью синтеза новых спиропроизводных, содержащих фармакофорный пирролидоновый фрагмент, изучено взаимодействие диазопирролидонов 8-11 с электронодефицитными алкенами (метилвинилкетон, акрилонитрил, метилакрилат, метилметакрилат). Опыты проводил» в растворе диэтилового эфира при температуре 25°С.

Анализ ЯМР спектров полученных адцуктов показал, что в исследуемой нами реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения наблюдается образование одного или

смеси двух диастереомеров с выходом 10-78%. %

17-19

68 78

2:1 4 : 1 100:0

8,20: R1 = R2 = H 9,17,21: R1 = Me, R2 = Н 10,18,22: R' = Ph, R2 = Н

ii.^^R'+R2» К

¿СГ

2fr23

Выход (%) 5S',9S* :55",9Я' 10

29 3:1

77 100:0

Существенное влияние на стереоселективность реакции оказывает природа заместителей как в диазосоединении, так и при связи С=С алкена. Введение фенильного заместителя вместо метилытой группы в 4-положение пирролидонового цикла приводит как к увеличению соотношения 5К*,9Д*:5£*,9Д*-изомеров 6-оксо-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2-ен-3-карбонитрилов 17, 18, образующихся в реакции с акрилонитрилом, так и выхода с 31 до 68%. Реакция с метилвинилкетоном, содержащим ацетильный заместитель при двойной связи, протекает более стереоселективно. Так, для адцукта метилвишигкетона с диазолактамом 9 соотношение 5Д*,9Д :55 ,9Я -изомеров 3-ацетил-9-метил-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2-ен-6-она (21) составляет 3:1 при выходе 29%, а введение фенильного заместителя в диазопирролидоновый фрагмент приводит к селективному образованию (5Д*,9й*)-3-ацетил-9-фенил-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-2-ен-6-она (22) с выходом 77%. Для трициклического диазолактама 11 стереоспецифичность и высокий выход (72-78%) (1Д*,25*,5Д*,6/г*,75*)-дипздросгофо[[3]азатрицикло[5.2.1.02'6]-

1 Macaev F., Geronikaki A., Sucman N. Targets in heterocyclic systems: chemistry and properties, 2011,15, 294.

декан[4]он-5, З'-пиразолов] 19, 23, 27, 31 наблюдались в реакциях со всеми электронодефищгшыми алкенами.

25-27 (5Я ,9Я -изомеры) Выход (%) 23

62 74

8, 25,28: Я1 = Я2 = Н

9, 29: Я1 = Ме, К2 - II 10,26,30: К'=РЬ,К2 = Н 11, 24, 27,31: Я1 + Я2 =

¿Ь

28-31 (5Я ,9Я -изомеры) Выход (%) 35 18 52 72

В ряду исследованных нами электронодефицитных алкенов, наименьшая селективность наблюдалась в реакциях с акрилонитрилом. Взаимодействие с метилметакрилатом для всех синтезированных 3-диазош1рролидонов протекает селективно с образованием 5К ,9/{ -изомеров. Низкий выход (10-32%) продуктов 1,3-диполяриого циклоприсоединения для диазолактамов 8, 9 может быть обусловлен низкой стабильностью данных диазосоединений. Это подтверждается тем фактом, что увеличение времени реакции диазопирролидона 9 с метилметакрилатом до 48 ч не приводит к повышению выхода метилового эфира (5Д*,9Л*)-3,9-диметил-б-оксо-1,2,7-триазаспиро[4.4]нон-1-ен-3-карбоновой кислоты (29). При взаимодействии диазоласгама 11 с метилакрилатом в течение 30 мин при 25°С с выходом 59% был выделен достаточно устойчивый Д'-пиразолин - метиловый эфир (1/?*,25*,5Д*,бй*,75*)-4',5'-дигидроспиро[эюо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-он-5, 3'-пиразол]-5'-карбоновой

кислоты (24).

Наличие в аддуктах 3-диазопирролидонов с метилакрилатом спиропиразолинового фрагмента побудило нас изучить термолиз этих соединений с целью синтеза пирролидонов, содержащих в 3-положении спироциклопропановое кольцо. Были проведены систематические исследования данной реакции и установлено, что в кипящем

диоксане спиропиразолины 28-31 дедиазотируются с сохранением конфигурации спироуглеродного атома, давая с выходами 24-68% соответствующие 4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептаны 32-35.

2М1 (5Х ,9Х -изомеры)

28,32: ї*1

29, 33: я1 = ме, я2 = н

30, 34:я'=рь, к2 =11

31, 35:

32-35 (ЗЯ ,7И -изомеры)

3: Я + Я = К

¿£г

Структура всех полученных спиросоедішений 17-35 доказана методами 'Н, 13С и ЯМР спектроскопии с применением двумерных корреляционных методик.

Стереохимическая конфигурация спироуглеродного атома относительно заместителей в пирролидоновом цикле была определена с использованием КОЕ-экспериментов. Так, для 5К ,9Я -изомеров характерно наличие КОЕ-взаимодейстпий между аминным протоном пиразолинового цикла и протонами заместителя в пирролидоновом кольце или между сильнопольным протоном метиленовой группы пиразолинового цикла и метиновым протоном пирролидонового кольца.

ЫОЕ 55*.9я*-изомер

КОЕ 5д",9и -изомер

Для 55*,9Д*-изомеров характерно наличие ІЧОЕ-взаимодействий между аминным протоном пиразолинового цикла и метиновым протоном пирролидонового кольца или между протонами заместителя в пирролидоновом фрагменте и сильнопольным протоном метиленовой группы пиразолинового цикла.

При взаимодействии диазолактама 11 с хиноном в диэтиловом эфире в течение 12 ч при 25°С с выходом 48% образуется продукт присоединения в виде желтого мелкокристаллического осадка, для которого методом масс-спектрометрни высокого

разрешения определено значение m/z равное 285.1108, что соответствует аддукту хинона и диазолактама. Однако в присутствии воздуха в растворе DMSO-d6 полученный продукт быстро темнеет, что связано с окислением пиразолинового цикла в пиразольный. Данные гомо- и гетероядерной ]Н, 13С, l5N ЯМР спектроскоп™ и измеренная методом масс-спектрометрии высокого разрешения молекулярная масса продукта окисления m/z 283.0951 соответствуют структуре зюо-3,5.7-триазапентацикло[13.2.1.02,,4.05'13.07'12]-октадец-6,9,12-триен-4,8,11-триона (37).

Согласно литературным данным для спиро-3//-пиразолов известны случаи перегруппировки по правилу Бредга в конденсированные азотсодержащих системы2, что позволило предложить механизм реакции, который включает стадии окисления пиразолина и перегруппировки спиропиразола 36.

По аналогичной схеме протекает взаимодействие диазолактама 10 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты в безводном толуоле при температуре 165°С в течение 16 ч. В результате реакции получен диметиловьш эфир 7-оксо-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-с]пиримидин-2,3-дикарбоновой кислоты (38) с выходом 75%.

м2

С02Ме

Ме02с >h-

38 "н

Образование тетрагидропиразоло[1,5-с]пиримвдинового фрагмента в соединении 38 подтверждается характерными для пиразольного фрагмента N—N=C значениями химических сдвигов атома углерода С(2) (5с 146.50 м.д.), атомов азота N(l) (5n -79.90 м.д.) и N(8) (йм -160.03 м.д.). Сочленещ1е тетрагидропиримидинового и пиразольного цикла установлено на основании 'Н-13С и !H-15N НМВС кросс-пиков: На(5)-С(3), Нь(5)-С(3а), H(4)-N(8) и H(6)-N(8).

2 Padwa A., Woolhouse A.D., Blount J.J. J. Org. Chem., 1983, 48, 1069.

3.3. Реакции внедрения 3-диазоиирролидонов

Ранее было показано, что 5-амино-эгао-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-он обладает антиаритмической активностью на моделях, воспроизводящих различные нарушения ритма сердца, включая наиболее опасную для жизни - фибрилляцию3. По ряду фармакологических свойств данное соединение относится и к ноотропным средствам, превосходя известные в настоящее время препараты.

С целью разработки стереоселективного способа синтеза 3-монозамещенных пирролидонов, а также получения новых биологически активных производных пирролидона исследовано взаимодействие 5-диазо-эюо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-она (11) со спиртами и кислотами.

Диазоамид 11 реагирует с метанолом при фотохимическом облучении в течение 3 ч при 25°С, давая с выходом 88% метоксилактам 39 в виде смеси цис- и транс-изомеров (цис.транс= 1:1). При взаимодействии с аллиловым спиртом в выбранных условиях наблюдается существенное осмоление реакционной массы и выход эфира 40 составил 12%.

39: r = me (88%); 40: r = (12%)

Соотношение цис- и транс-изомеров соединений 39 и 40 определяли по интегральной интенсивности протонов находящихся в а-положении к карбонильной группе. В спектре ЯМР 'Н эфира 39 сигнал протона Н(5) цце-изомера проявляется при 5н 3.94 м.д. в виде дублета с КССВ 9.8 Гц, а протон Н(5) транс-изомера 39 дает сигнал при 5ц 3.55 м.д. в виде дублета с КССВ 2.8 Гц.

Каталитическое взаимодействие диазолактама 11с метанолом и аллиловым спиртом в присутствии соединений родия протекает в мягких условиях селективно и приводит к образованию цис-изомеров 39 и 40. Так, катализируемая Rhî(OAc)4 реакция стереоселективного внедрения карбенового фрагмента в связь О-Н аллилового спирта при 25°С дает чмс-3-аллилоксипирролидон 40 с выходом 67% (табл. 3).

3 Патент ГФ №2281938 (2006).

Таблица З

Выход пирролидонов цис-39, цис-40

Я Катализатор Выход, %

Ме ИІ2(ОАс)4 39

АН Шъ(ОАс), 67

аЬ2(СР,С02)4 41

ЯиСІ2'2(л-цимол) 3

На выход 5-аллилокси-экзс)-3-азатрицикло[5.2Л.02'6]декан-4-она (40) существенное влияние оказывает природа катализатора. Применение Си- и Ии-содержаишх катализаторов оказалось неэффективным: под действием КиС12'2(и-цимол) образование эфира 40 не превышает 3%, а в присутствии трифлата меди при температуре 75-80°С не наблюдается разложение диазолактама 11. Наличие ярко выраженной стереоселективности в данном процессе вероятно связано с образованием металокарбеноида из диазосоединения, что и приводит к цис-внедрению гидроксигруппы.

Диазолактам 11 в присутствии катализатора КЬ;(ОЛс)4 или при УФ-облучении условиях не реагирует с морфолином. Однако в этих же условиях при использовании меркаптоэтанола наблюдается восстановление диазоамида 11 в гидразон 41 с выходами 37 и 41%.

В ИК-спектре для соединения 41 характерным является исчезновение сигнала диазогруппы в области 2000-2100 см"1 и появление узкой интенсивной полосы поглощения в области 3335-3422 см"1, принадлежащей аминогруппе. В спектре ЯМР 13С гидразона 41 сигнал углерода С(5) дает сигнал в более слабом поле (5с 139.54 м.д.), чем в диазолактаме 11 (5с 54.88). В спектре ЯМР 15К с развязкой от протонов (без ЯЭО)

наблюдаются сигналы атомов азота С=Ы-фрагмента при 8ы -33.90 м.д., атома азота амидной группы при 8к -248.67 м.д. и атома азота ЫНг-группы при 5N -261.71 м.д. Наличие >ТОЕ-взаимодействий между протонами >Ш2-группы (8н 7.02 м.д.) и протонами Н(6) и Н(7) указывает на то, что гидразон 41 имеет ^-конфигурацию.

В реакции внедрения диазолактамов 10, 11 по связи водород-гетероатом соляной и уксусной кислот, напротив, наблюдается преимущественное образование транс-изомеров. Так, в реакции с НС1 при мольном соотношении реагентов 1:1.1 в диэтиловом эфире при 0°С выделены хлорпирролидоны 42 и 43 с выходами 48 и 43%.

25'С, 1 ч, Е!;0

10,42: К1 = РЬ, Я2 - Н 11,43:10 + И2 =

42,43

Выход (%) транс-.цис 48 3.2 : 1

43 8.6 : 1

При взаимодействии диазолактама 11 с уксусной кислотой наблюдается снижение стереоселективности реакции.

44 (транс-.цис = 1.6:1)

Ориентация заместителей относительно пирролидонового кольца установлена методами ЯМР ]Н и 3С. В спектре ЯМР С для цис-изомера соединения 42 наблюдается сильнопольное смещение сигналов метановых углеродов С(3) (А5с = 1.84 м.д.) и С(4) (Д5 = 4.63 м.д.) относительно транс-изомера, вызванное син-взаимодействием. В спектре ЯМР 'Н цие-изомера 42 сигнал протона Н(3) проявляется при 8ц 4.52 м.д. в виде дублета с КССВ 6.2 Гц. В то время как протон Н(3) транс-изомера 42 дает сигнал при 5Н 4.49 м.д. в виде дублета с КССВ 9.0 Гц.

В ходе исследований установлено, что 5-диазо-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-он (11) не вступает в реакцию циклопропанирования с аллиловым спиртом, 2,3-диметил-1,3-бутадиеном, винилэтиловым эфиром и норборненом в присутствии Иі2(ОАс)4.

3.4. Превращения 3-[(трифенилфосфоранилііден)гидразоно]пирролидин-2-онов

Известно, что в реакции 1,3-диполярного циклоприеоединения к электронодефицитным алкенам фосфазины могут выступать в роли синтетических эквивалентов диазосоединений.

Изучение превращений 3-[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]пирролидин-2-она (12) показало, что он достаточно устойчив, не вступает в реакцию с метилакрилатом в растворе дихлорэтана в темноте при комнатной температуре в течение 7 суток, в бензоле при 80°С и в присутствии Шіг(ОАс)4 в качестве катализатора. Однако, фосфазин 12 реагирует с йодистым метилом при 25°С в бензоле с образованием З-диазопирролидона (8), который взаимодействует с метилакрилатом, давая спиропиразолин 25 с выходом 10%.

РРІїз

25°С, 24 ч. ОД^ Ь: 25°С, 1 ч, Et2G; с: 80°С, 2 ч, ОДі і: 25'С, 0.5 мольн. % Rh2(OAc)4, С2Н4С]2; е: 25°С, 7 дней, С,Н4С12.

Фосфазин 15 реагирует с бензальдегидом по реакции диаза-Витгага с образованием диазина 45, который в растворе хлороформа превращается в симметричные диазины 46 и 47.

Хромато-масс-спектр высокого разрешения смеси наряду с молекулярным ионом диазина 45 с m/z 267.134 показал наличие пиков М' с m/z 208.100 и m/z 326.174, относящихся к диазинам 46 и 47 соответственно.

ВЫВОДЫ

1. Разработана новая методика синтеза неизвестных ранее 3-диазопирролидонов на основе шггрозирования З-аминопирролидин-2-онов изо-амилнитритом в присутствии ледяной уксусной кислоты.

Методом маес-спектрометрии отрицательных ионов резонансного захвата электронов с использованием квантово-химических расчетов установлено, что процесс диссоциации молекулярных отрицательных ионов 3-диазо-4-метилпирролидин-2-она и 5-диазо-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-она доминирует над процессом автоотщепления электрона и устойчивость образующихся молекулярных отрицательных ионов определяется величиной энергии сродства к электрону нейтральных молекул. 3-Диазо-4-фенилпирролидин-2-он, содержащий фенильный заместитель и имеющий отрицательное значение энергии сродства к электрону, не образует долгоживущих молекулярных отрицательных ионов.

Трифенилфосфин стабилизирует 3-диазопирролидоны, образуя 3-[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]пирролидин-2-оны. Показано, что применение фосфазинов в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения возможно путем генерирования диазолактамов из данных соединений под действием СНз1. Методом РСА показано, что лактамный цикл 5-[(трифенил-фосфоранили-ден)гидразоно]-э/сзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-она имеет практически плоское строение, а его молекулы в кристаллическом состоянии объединены в центросимметричные димеры за счет образования межмолекулярных водородных связей.

Установлено, что 57?',97?"- и 55\9й*-конфигурации и соотношение изомеров, образующихся в результате реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения спиропиразолинпирролидонов, контролируются как объемом заместителя при связи С=С электронодефицитного алкена, так и объемом заместителей при атомах С(4) и С(5) 3-диазопирролидонов.

Предложен метод синтеза труднодоступных гетероциклических соединений, содержащих гшразоло[1,5-с]пиримидиновый фрагмент, на основе перегруппировки Ван-Альфена-Хюттеля продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения — З-диазо-4-фенилпирролидона с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты и 5-диазо-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-она с хиноном.

Найдено, что взаимодействие 3-диазопирролидонов с соляной и уксусной кислотами приводит преимущественно к продуктам внедрения с транс-конфигурацией. Напротив, каталитическая реакция 5-диазо-эхзо-3-азатрицикло[5.2.1.02'6]декан-4-она с метиловым или аллиловым спиртом в присутствии Ш12(ОАс)4, протекающая с внедрением карбенового фрагмента в связь О-Н, проходит стереоселективно с образованием ^ыс-З-алкоксипирролидонов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Галина Ю. Р., Лобов А. Н., Султанова Р. М., Докичев В. А., Томилов Ю. В. Синтез 3-диазопирролидонов //Журн. орг. химии. — 2012. — Т. 48. - С. 874-876.

2. Галина Ю. Р., Лобов А. Н., Султанова Р. М., Спирихин Л. В., Докичев В. А.,

Супоницкий К. Ю. Молекулярная структура 5-[(трифенилфосфоранилиден)гидразо-но]-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.0г'6]декан-4-она // Журн. структур, химии. - 2013. - Т. 54.-С. 405-407.

3. Галина Ю. Р., Печерская В. Л., Лобов А. Н., Султанова Р. М., Сафарова В. Г. Синтез и химические превращения 5-диазо-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-она // Материалы XIVМолодежной конференции по органической химии. - Екатеринбург. -2011.-С. 67-69.

4. Галина Ю. Р., Алимбаева Г. С., Султанова Р. М., Биглова Р. 3. Синтез 5-алкокси-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-онов // Материмы VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». —Уфа. —2011. -С. 31.

5. Галина Ю. Р., Султанова Р. М., Докичев В. А., Томилов Ю. В. Синтез и химические превращения З-диазопирролидин-2-онов // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. — Волгоград. - 2011. - Т. 1. - С. 156.

6. Галина Ю. Р., Султанова Р. М., Докичев В. А. Синтез и превращения 3-[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]пирролидин-2-онов // Тезисы докладов XV Молодежной школы-конференции по органической химии. — Уфа. - 2012. - С. 115.

7. Галина Ю. Р. Синтез и превращения 3-диазо-4-фенилпирролидин-2-она // Сборник научных трудов III Международной научно-практической конференции «Коршуновские чтения». — Тольятти. - 2012. - С. 50-52.

8. Мавродиев Д. В., Галина Ю. Р., Гамирова Д. В., Сайниев Д. А., Докичев В. А., Фурлей И. И. Резонансный захват электронов производных диазопирролидона // Тезисы докшдов XXIV конференции «Современная химическая физика». - Туапсе. - 2012. - С. 224-225.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 26.08.2013 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 150 экз. Заказ №272

Типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Галина, Юлия Рашитовна, Уфа

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УФИМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

04201362272

ГАЛИНА ЮЛИЯ РАШИТОВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА З-ДИАЗОПИРРОЛИДОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Докичев В.А.

Уфа-2013

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................................................6

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.........................................................................8

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА а-ДИАЗОАМИДОВ...............................................................8

1.1. Методы получения диазоамидов......................................................................8

1.1.1. Метод диазопереноса.................................................................................9

1.1.2. Нитрозирование первичных аминов......................................................11

1.1.3. Другие методы синтеза а-диазоамидов.................................................13

1.2. Масс-спектрометрия диазоамидов..................................................................14

1.3. Химические свойства диазоамидов................................................................17

1.3.1. Внутримолекулярные реакции...............................................................17

1.3.1.1. Изомеризация....................................................................................17

1.3.1.1.1. Образование триазолов.............................................................17

1.3.1.1.2. Образование диазиринов..........................................................18

1.3.1.2. Реакции дедиазотирования..............................................................19

1.3.1.2.1. Фотохимическая циклизация линейных диазоамидов..........19

1.3.1.2.2. Каталитическая циклизация линейных диазоамидов............21

1.3.1.2.3. Фотолиз циклических диазоамидов........................................35

1.3.2. Межмолекулярные реакции....................................................................37

1.3.2.1. Реакции внедрения...........................................................................37

1.3.2.2. Окисление-восстановление.............................................................44

1.3.2.3. 1,3-Диполярное циклоприсоединение ...........................................45

1.3.2.4. Реакции [2+1]-циклоприсоединения ..............................................47

1.3.2.5. Реакции СН-внедрения....................................................................52

1.3.2.6. Мультикомпонентные реакции ......................................................53

1.3.2.7. Другие реакции ................................................................................55

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...........................................................57

2.1. Синтез 3-аминопирролидонов.........................................................................57

2.2. Синтез 3-диазопирролидонов..........................................................................60

2.3. Свойства 3-диазопирролидонов......................................................................68

2.3.1. Получение 3-[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]пирролидин-2-

онов..........................................................................................................69

2.3.2. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-диазопирролидонов к

электронодефицитным алкенам............................................................73

2.3.3. Реакции внедрения 3-диазопирролидонов.............................................81

2.3.4. Превращения 3-[(трифенилфосфоранилиден)гидразоно]пирролидин-2-

онов .........................................................................................................86

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.......................................................88

ВЫВОДЫ......................................................................................................................120

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................122

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ас - ацетил Alk - алкил All - аллил Ar - арил Вп - бензил

Вое - трет-бутилоксикарбонил BTMSM - бшс-триметилсилилметил Ви - бутил

BUDAM - тетра-га/?ет-бутилдианизилметил сар - капролактам Су - циклогексил

DMAD - диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты DMB - 3,4-диметоксибензил Et - этил Hai - галоген Ме - метил

MED AM - тетраметилдианизилметил

Ms - метилсульфонил (мезил)

NBS - iV-бромсукцинимид

Ph - фенил

Phth - фталоил

Piv - пивалоил

Рг - пропил

Ру - пиридин

TBS - т/?е/и-бутил(диметил)силил

Ts - ла/гд-толилсульфонил (тозил)

ДМСО - диметилсульфоксид

ДМФА - диметилформамид

КБСД - Кембриджская база структурных данных

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

РСА - рентгеноструктурный анализ

ТГФ - тетрагидрофуран

ХИ - химическая ионизация

ХИАД - химическая ионизация при атмосферном давлении

ХС - химический сдвиг ЭУ - электронный удар

ВВЕДЕНИЕ

Диазокарбонильные соединения находят широкое применение в органическом синтезе, что объясняется их разнообразной и порой уникальной реакционной способностью. Известно множество разнообразных алифатических диазокарбонильных соединений, однако поиск новых классов этих веществ по-прежнему актуален. Особенно привлекательными являются полифункциональные молекулы, содержащие наряду с диазогруппой другие реакционноспособные фрагменты.

В настоящее время большое внимание уделяется получению четырех-, пяти-, шести- и семичленных циклических а-диазоамидов, так как лактамный гетероцикл обуславливает широкий спектр физиологической активности многих синтетических и природных соединений, а диазогруппа обеспечивает возможность направленной модификации гетероциклического фрагмента. В частности, З-диазопирролидин-2-оны представляют интерес в качестве структурных фрагментов для получения аналогов у-аминомасляной кислоты - основного ингибитора нейротрансмиттера в центральной нервной системе млекопитающих, обладающих ноотропной и антиаритмической активностью [1, 2]. В литературе на момент наших исследований в ряду данных соединений были описаны стабильные З-диазоиндолин-2-оны, 3-диазопирролидин-2,4-дионы и ТУ-замещенные 3-диазопирролиноны. Попытки получения 3-диазопирролидона и его алкилпроизводных на основе нитрозопроизводных были безуспешными.

Автор выражает благодарность сотруднику лаборатории металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН кандидату химических наук, доценту P.M. Султановой за помощь, оказанную при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает сотрудникам лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН кандидату химических наук А.Н. Лобову за помощь в интерпретации спектров ЯМР и кандидату химических наук М.Ф. Абдуллину за проведение исследований по масс-спектроскопии отрицательных ионов.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА а-ДИАЗОАМИДОВ

В настоящее время большее число публикаций в литературе относится к синтезу и свойствам линейных диазоамидов [3], повышенный интерес к которым обусловлен их уникальной реакционной способностью и применением в органическом синтезе.

Среди циклических диазоамидов наиболее широко изучены синтез и свойства диазопеницилланатов и диазоцефалоспоронатов - относящихся к /?-диазолактамам. Однако в последние годы всё чаще объектом исследований становятся у-диазолактамы [4, 5]. Данные о синтезе и свойствах других диазолактамов немногочисленны и разрознены.

Свойства диазоамидов определяются наличием трех функциональных групп находящихся в а-положении С=0, С-Ы и С=№2. Характерными реакциями диазоамидов, обусловленными наличием диазогруппы являются реакции изомеризации, 1,3-диполярного присоединения, каталитического и фотохимического внедрения, [2+1]-циклоприсоединения.

1.1. Методы получения диазоамидов

Первые алифатические диазоамиды описаны О. Димротом в 1910 году, впервые выдвинувшим предположение и доказавшим, что нейтральным изомерам гидрокситриазолов, ранее считавшихся гидрокситриазолонами, соответствует структура диазоамидов. Одним из доказательств послужила изомеризация диазомалондиамида 2, полученного диазотированием гидрохлорида аминомалондиамида 1, в кристаллический 5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбоксамид 3 под действием этилата натрия [6].

кн, № н2ы-/

'тт " ТТ 8о°сеюн нсА-м

0 0 О О !

1 2 3

В настоящее время для получения диазоамидов, существует несколько основных методов [7, 8], из которых лишь некоторые применимы для получения диазолактамов.

1.1.1. Метод диазопереноса

Соединения 5, содержащие метиленовую группу, активированную двумя электроноакцепторными фрагментами, могут быть превращены в соответствующие диазосоединения 7 путем обработки сульфонилазидами 4 в присутствии оснований

[9].

/>CH3-C6H4-SCb-N=N2 + Н2С

-»- />CH3-C6H4-S02-NH2 + N2=C

4 5 к 6 7 К'

Данный метод является одним из основных в синтезе линейных диазоамидов 8 и 9, содержащих карбонильную или сульфонильную группы в а-положении к диазогруппе. Основным реагентом для диазопереноса в настоящее время является п-мезилазид [10-18]. я-Ацетамидобензолсульфонилазид [19, 20] и п-(азидосульфонил)бензойной кислоты [21] не нашли широкого применения.

R •

MeS02N3, Et3N R i OAlk-N

OAlk

2) PhSQ2Na

4OPh

p-ABSA

4OPh 9

На1 = С1,Вг

Среди циклических диазоамидов данный метод был использован в синтезе 3-диазопирролидин-2,4-диона 10а и его производных, выход которых составил 8195% [22-25].

-■ы

MsN3) Et3N, CH3CN

0 -25°С,3 ч

a: R1 = R2 = Н, b: R1 =Н, R2 = Me, с: R' = DMB, R2 = Me, d: R1 = Bn, R2 = BnSCH2,

Незамещенный диазопирролидиндион 10a достаточно устойчив, не разлагается при нагревании до 150 °С.

При синтезе производных фентанила для биоогических испытаний на связывание опиат-рецептора был синтезирован ряд диазоамидных производных

[26]. При попытке деацетилования диазоамида 11 авторы наблюдали неожиданное образование спиродиазопирролидиндиона 12.

Ме02С N

Me1

Ph О

etJ

/>TsN3, Et3N, MeCN

Me02C N

Ph O

25°C,48 ч

Me1

(CH2)2Ph

(Me3Si)2NH, MeOH

N I

(CH2)2Ph 11

5°C, 1 ч

_ N—Ph

О Л

Me-

N I

(CH2)2Ph 12

Реакция диазопереноса хорошо применима в случаях, когда метиленовая группа активирована двумя соседними карбонильными фрагментами, в случаях же когда карбонильный фрагмент всего один стандартная методика М. Регитца не работает. И хотя иногда удовлетворительных результатов можно достичь путем оптимизации системы: основание - реагент диазопереноса {vide infra), однако, лучшие результаты получают способом деформилирующего диазопереноса [3]. Данный метод был успешно применен при получении циклических а-диазокетонов с различным размером цикла [27], но данные по получению циклических диазоамидов реакцией деформилирующего диазопереноса в литературе отсутствуют.

В работе [28] при получении метилового эфира 2-диазо-4-бензилоксикабониламинобутановой кислоты 13 путем модифицированного Р. Данхейзером [29] диазопереноса в качестве побочного продукта с выходом 20% наблюдалось образование iV-замещенного 3-диазопирролидона 14.

ВпО

1) (Me3Si)2NH. h-BuLi. ТГФ. -78 -30 "С, 3 ч.

2)CF,CO,CH,CFv-78 -50 °С. I ч. ОМе -

3) ШНС1. Et20.

4) TsN3. Et3N, CH3CN. 25 °C, 16 ч

ОМе

0 + n у

BnO N-"\

L/=N'

14 (20%)

Авторы связывают образование диазопирролидона 14 с протекающей in situ внутримолекулярной циклизацией диазокарбонильного соединения 13.

X. Балли [30] сообщил об успешном применении стабильных гетероциклических азидиниевых солей в качестве реагента диазопереноса при рН 0-8. Так взаимодействием соответствующих а-незамещенных лактамов с тетрафторборатом 2-азидо-З-этил-бензотиазолия 15 в этаноле с выходом 82-85%

были получены диазоамиды 16-19. Данный метод не применим в случае, если соединение с активной метиленовой группой не образует анион в данных условиях или диазосоединение неустойчиво в присутствии кислот.

15 16 17 18 19

1.1.2. Нитрозирование первичных аминов

Для подтверждения того, что 6-диазопенициллиновая кислота является интермедиатом в синтезе 6-хлорпенициллиновой кислоты из 6/?-аминопенициллиновой кислоты в 1968 г. И. Макмилланом был получен бензил 6-диазопеницилланат 21а с выходом 8% [31]. Реакцию проводили путем добавления водного раствора нитрита натрия, пропущенного через колонку Амберлит ИК-120 (Н+), к водному раствору бензил 6/?-аминопеницилланата 20а при 0°С.

" Ï . ? s V° „ в £ S

H*jÇx ^^ V

0 H "CO2R 0 H7"CO2R O^ /-c02R o/ H "'CO2R

20 a,b 21 a,b 22 a,b

a: R = Bn, Условия реакции i NaN02, H20 / Амберлит ИК-120 (Н+), 0°С, 15 мин, (8%), [31]

b:R = Cl3CCH2 и NaN02, ДМСО / CF3COOH, 12°С, 1 ч (15%), [32]

ш NaN02, Н20 / Me2CO / (COOH)2, 1 ч, (21 %), [33]

IV N204, СН2С12 / AcONa, -5°С, 2 5 ч, [33]

V Kieselgel, СН2С12, 25°С, 30 мин [33]

VI Ру / СН2С12, 40 °С 3 ч. (72%) [34]

Взаимодействием аминопеницилланата 20а с нитритом натрия в безводном ДМСО в присутствии 3 экв. трифторуксусной кислоты диазопеницилланат 21а был выделен с выходом 15% (25 % по спектрам ЯМР) [32].

В работе [33] при синтезе диазоамида 21а нитрозирование оксалата соединения 20а проводили нитритом натрия в водном ацетоне. Позднее Дж. Шихан и Й. Ло [34] используя за основу методику разработанную Д. Хаузером и X. Сиггом [33] для получения нитрозоамидов, предложили в качестве основания для последующей обработки соединения 22Ь. использовать пиридин что позволило выделить /?Д/?-трихлорэтил 6-диазопеницилланат 21Ь в кристаллической форме с выходом 72%

В настоящее время для получения производных 3-диазоазетидинонов (выход > 90%) из 3-аминоазетидинонов в качестве нитрозирующих агентов применяют изо-пропил- или шо-амилнитрит в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты [35].

Н2ы

Я-ОЫО, 3 мольн % СР3СООН

о^-^ 20°С, 1 ч, >90% Я = Рг', (СН3)2СН(СН2)2

Реакция нитрозирования первичных аминов нашла применение и при синтезе

пятичленных циклических диазолактамов. В 1960 г. Д. Фарнум с сотрудниками [36]

диазотированием 4-амино-5-фенил-3#-пиразол-3-она (23) нитритом натрия в водной

уксусной кислоте получили 4-диазо-5-фенил-2,4-дигидро-ЗЯ-пиразол-3-он (24).

Диазопиразол 24 не разлагался как при кипячении в ксилоле в течение 12 ч. так и

при кипячении в метанольном растворе гидроксида калия в течение 30 мин.

Н^ РЬ 1Ч2\ РЬ N. РЬ 1) №N02, АсОН / Н20 \-^ ^-^

2) N314003, Н2О

23 Н Н 24

В работе [37] диазопирролиноны 26а,Ь получены с выходом 61-70%

нитрозированием аминопирролинононов 25а,Ь в ДМФА в присутствии

концентрированной соляной кислоты нитритом натрия при 0°С. Попытка

нитрозировать незамещенный диазопирролинон (Я=Н) в тех же условиях привела к

образованию 3-гидроксипирролинона.

х .О Нг^' \ ПН, '"'г?4' ^ ' NaN02, НС1конц, ДМФА ^ \-^ '

0°С, 1ч ^ X А

25 а,Ь а: Я = Вп; Ь: Я = Ви 26 а,Ь (61-70%)

В 1955 г О. Зюс и К. Мёллер под действием изоамилнитрита на гидрохлорид аминооксипиридина 27 в спирте в присутствии соляной кислоты при 0°С .получили гидрохлорид диазооксипиридина 28 [38].

аЫНз С1 ¿-амилнитрит. ЕЮН/ НС1

0°С, 20 мин к А 'НС1

27 28 (60%) И. Хатчинсон [39], взяв за основу условия проведения реакции нитрозирования, предложенные в 1974 году Н. Такамурой для нитрозирования

линейных аминокислот [40], диазотированием З-аминопиперидин-2-она 29 с изо-амилнитритом в присутствии каталитических количеств ледяной уксусной кислоты в кипящем хлороформе получил З-диазопиперидин-2-он 30 с выходом 60%.

/-амилнитрит, 15 мольн. % АсОН, СНС1з

ч1чГ "О 60°С, 15мин.

I I

н н

29 30 (60%)

Авторы отмечали, что увеличение времени реакции и количества уксусной кислоты существенно снижает выход диазосоединения 30.

При получении семичленного циклического а-диазоамида 32 Г. Флинн с сотрудниками [41] нитрозирование аминолактама 31 3 экв. н-пропилнитрита проводили в среде кипящего хлористого метилена в течение 1 ч. в присутствии 0.2 экв. уксусной кислоты.

я-РЮШ, АсОН, СН2С12 С02СН3 -»

31 ° 32 (70-85%)

Данным методом диазосоединения могут быть получены, только при условии, что депротонирование метастабильного диазониевого интермедиата протекает быстрее, чем его дедиазотирование.

1.1.3. Другие методы синтеза а-диазоамидов Среди других путей получения а-диазоамидов, нашедших применение можно выделить реакцию Форстера (оксимный метод) [42] и реакцию Бэмфорда-Стивенса (разложение тозилгидразонов) [43, 44].

Так, диазоамиды 35а,Ь были получены из дикетонов 33а,Ь, с выходами 47% и 43% [42]. Авторы отмечали, что полученные соединения 35а,Ь нестабильны при комнатной температуре.

к я

Н2К'ОН-НС1 и-/3 №ОН. НО-БОзО-ЫЬЬ

МеОН, 64 °С, 2 ч ' К^Л^^Ч^^ N МеОН / Н,0. 0 °С. 3 ч

чн он

33а,Ь а: Я = Н (47%), Ь: Я = Ме02С (43%) 34а,Ь 35а,Ь

Диазолактам 38 получен из индолдиона 36 по реакции Бэмфорда-Стивенса с общим выходом 86% [43]. Для элиминирования я-толуолсульфинат-иона от сульфонилгидразона 37 вместо водного гидроксида натрия, образующего двух

фазную системы, можно использовать суспензию основного алюминия (рН 10.010.5) в дихлорметане или этилацетате [44].

о ^-ЫН802С7Н7

Н2ШН502С7Н7, МеОН ^

2ч, 91%

При синтезе линейных диазоамидов часто используют метод введения диазоамидного^фрагмента путем взаимодействия аминов с алкиловыми эфирами 3-хлор-2-диазо-З-оксопропионовой кислоты [17, 45, 46]. В качестве примера представлена реакция получения диазоамида 40 из 2-(бензиламино)пиридина 39.

ЕЮ2ССМ2СОС1, EtзN | ^НВп ^ N О

Вп

39 40 (83%)

Линейные диазоамиды, содержащие в а-положении к диазогруппе атом водорода, получают щелочным гидролизом а-ацетилдиазоамидов [21, 47]. Так в работе [47] синтез соедине�