Хиральные ариловые и гетероариловые эфиры глицерина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ФАЙЗУЛЛИН РОБЕРТ РУСТЕМОВИЧ

ХИРАЛЬНЫЕ АРИЛОВЫЕ И ГЕТЕРОАРИЛОВЫЕ ЭФИРЫ ГЛИЦЕРИНА: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

1 5 АПР 2015

005567269

Казань-2015

005567269

Работа выполнена в лаборатории стереохимии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

доктор химических наук, профессор Бредихин Александр Александрович

доктор химических наук, профессор Бухаров Сергей Владимирович; заведующий кафедрой технологии основного органического и нефтехимического синтеза ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

доктор химических наук, профессор Верещагина Яна Александровна; профессор кафедры физической химии ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук

Защита состоится «3» июня 2015 г. в 14.30 часов на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: г. Казань, ул. Академика Арбузова, дом 8, конференц-зал Института.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН и на сайте http://www.iopc.ru/.

Отзывы на автореферат в двух экземплярах просим направлять по адресу: 420088, г. Казань, ул. Академика Арбузова, дом 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, учёному секретарю диссертационного совета.

Автореферат разослан апреля 2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук:

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Е.Е. Барская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Всеобъемлющая роль симметрии в естественных науках сегодня не нуждается в дополнительных обоснованиях. Хиральность является фундаментальным свойством, обусловленным симметрией и заключающимся в отсутствии у рассматриваемой системы любых инверсионных и зеркально-поворотных элементов симметрии. Это свойство проявляет себя во всей шкале природных объектов, от элементарных частиц до Вселенной. Только одним из таких проявлений - до сих пор необъяснённым, но, пожалуй, самым существенным для человека - является факт гомохиральности жизни. Попадая в хиральную среду живого организма, разные энантиомеры (хиральные стереоизомеры, связанные зеркальной симметрией) действуют по-разному, то есть проявляют разные фармакологические (в том числе токсические, фармакодинамические и фармакокинетические) свойства. Это обстоятельство, подкреплённое законодательными актами, привело к тому, что хиральные лекарственные средства, составляющие большинство на рынке новых препаратов, в XXI веке производятся только в энантиочистых формах. Это, в свою очередь, во многом обусловило быстро растущую потребность в энантиочистых веществах и материалах. С другой стороны, постоянному интересу к хиральнозависимому поведению веществ в конденсированной фазе способствует далеко неполное понимание эффектов хиральности на молекулярном уровне, например, в процессах фазовых трансформаций «жидкость-кристалл» (т. е. кристаллизация, плавление или растворение), которые лежат в основе многих процессов выделения и очистки химических продуктов. На этом основании можно утверждать, что исследование влияния хиральности на химические и физико-химические свойства веществ и разработка подходов к получению соединений в энантиомерном виде являются актуальными проблемами современной органической химии и стереохимии.

Объектами настоящего исследования являются терминальные эфиры глицерина. Интерес к этому классу хиральных соединений вызван следующими причинами. Во-первых, терминальные эфиры глицерина структурно близки к липидам и некоторым классам лекарственных субстанций (ЛС), что делает их ценными синтетическими прекурсорами. Во-вторых, в ряду эфиров глицерина необычайно часто обнаруживаются случаи спонтанного расщепления рацематов на энантиомеры (редкое явление, нашедшее практическое применение при получении нерацемических веществ). Наконец, в структуре эфиров глицерина присутствуют две гидроксильные группы, способные выступать в роли доноров и акцепторов классических межмолекулярных водородных связей; при этом вторичный гидроксил, непосредственно связанный с хиральным центром, потенциально обеспечивает чувствительность кристаллической упаковки к эффектам хиральности.

Цели и задачи диссертационной работы состоят в получении некоторых хиральных ариловых и гетероариловых эфиров глицерина, выявлении особенностей и

закономерностей их хиральнозависимого фазового поведения и кристаллической структуры, определении типа рацемата и применении полученной физико-химической информации в синтезе ценных соединений в скалемическом виде.

Научная новизна. В процессе достижения поставленных целей получены результаты, составляющие научную новизну настоящей работы. Так, в рядах 3-(пара-алкилфенокси- и гетероарилокси)-пропан-1,2-диолов, с использованием как классических, так и оригинальных методов, впервые выявлены соединения, способные к спонтанному расщеплению на энантиомеры при кристаллизации, обнаружены новые супрамолекулярные гелеобразователи н термотропные жидкие кристаллы. Показано, что 4-[4-(оксиран-2-илметокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]морфолин, прекурсор ЛС малеината тимолола относится к чрезвычайно редкому типу - конгломерату с ограниченной взаимной растворимостью энантиомеров. Спланирован и успешно проведён синтез энантиочистого малеината тимолола, основанный как на стереохимии применённых реакций (Мицунобу, Якобсена и нуклеофильного замещения с участием эпнхлоргидрина), так и на особенностях кристаллизации промежуточных продуктов. Впервые проведено систематическое исследование растворимости в воде хиральной ЛС гвайфенезина и реализовано прямое расщепление его рацемата. Полученные таким образом индивидуальные энантиомеры гвайфенезина впервые применены в синтезе семейства краун-эфиров со специфическими экзоциклическими заместителями (лариат-эфиров), показавших умеренную хиральную дискриминацию в отношении некоторых эфиров аминокислот и аминов. Впервые получены прямые доказательства участия для [(орто-метоксифенокси)метил]-15-крауна-5 и неучастия для его лара-метоксизамещённого аналога атомов кислорода экзоциклического фрагмента в координации с неорганическим катионом в кристаллах комплексов этих краун-эфиров с перхлоратом натрия.

Теоретическая и практическая значимость. В работе подробно исследованы хиральные лекарственные субстанции (гвайфенезин, малеинат тимолола) и синтетические предшественники тимолола, пропранолола и пиндолола. По результатам исследования даны рекомендации для получения целевых нерацемических продуктов с требуемой степенью энантиомерной чистоты. Нами описана процедура, позволяющая расщеплять рацемический гвайфенезин, не прибегая к первоначальному энантиомерному обогащению субстрата. Предложена удобная схема синтеза малеината тимолола, в которой источником хиральности являются продукты кинетического расщепления рацемического эпнхлоргидрина, причём рацемическое сырьё целиком превращается в единственный энантиомер целевой субстанции. Также нами выявлена группа веществ, формирующих термотропные смектические жидкокристаллические фазы и супрамолекулярные гели.

Методология и методы исследования. Для выполнения настоящей работы были привлечены современные методы и оригинальные принципы исследования. Так, в комплексе использовались методы и приёмы синтетической химии, физические и физико-

химические методы исследования структуры и свойств веществ (ДСК, ВЭЖХ, РСА, порошковая дифрактометрия, спектроскопия ЯМР, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия, микроскопия, поляриметрия и др.), что позволило подтвердить высокую степень чистоты синтезированных соединений, исследовать их молекулярную и кристаллическую структуру, определить тип рацемата, идентифицировать природу кристаллических фаз и, наконец, построить фазовые диаграммы плавления и растворимости хиральных веществ.

Положения, выносимые на защиту:

• Синтез гомологических рядов 3-(лара-алкил- и Лсра-алкоксифенокси)-пропан-1,2-диолов в рацемическом и энантиочистом виде. Результаты исследования типа рацемата и способности к формированию гелей и жидкокристаллических фаз для некоторых членов этих рядов.

• Результаты исследования типов рацемата и особенностей кристаллизации прекурсоров лекарственных субстанций пропранолола, пиндолола и малеината тимолола.

• Схема синтеза лекарственной субстанции малеината тимолола в энантиочистом виде, основанная на данных о типе рацемата его прекурсоров.

• Данные по растворимости лекарственной субстанции гвайфенезин в воде и процедура избирательной кристаллизации его энантиомеров, исходя из рацемического материала.

• Синтез семейства краун-лариат-эфиров в энантиомерном виде на основе спонтанно расщеплённого гвайфенезина. Доказательство лариат-эффекта в кристаллической фазе.

Личный вклад. Автор принимал участие в постановке целей и задач исследования, обсуждении полученных результатов, формулировке научных выводов, в написании и оформлении статей, апробации результатов работы. Автор непосредственно участвовал в проведении синтеза и идентификации промежуточных и целевых соединений, расщеплении рацематов методом избирательной кристаллизации и через диастереомеры, очистке соединений до высокого уровня, требуемого для калориметрического исследования, пробоподготовке образцов, выращивании монокристаллов, исследовании растворимости. В некоторых разделах работы автор самостоятельно выполнял хроматографический анализ, регистрацию порошковых дифрактограмм, исследование

термоиндуцированных фазовых переходов.

Степень достоверности и апробация результатов. Публикации. По результатам диссертационной работы опубликовано 9 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных для размещения материалов диссертаций и тезисы 6 докладов. Материалы работы были представлены на ХП Молодёжной конференции по органической химии (2009 г., Суздаль), XIII Молодёжной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (2010 г., Новосибирск), XXIII Симпозиуме «Современная химическая физика» (2011 г., Туапсе), XI Научной конференции молодых учёных, аспирантов и студентов Научно-образовательного центра Казанского федерального

университета «Материалы и технологии XXI века» (2012 г., Казань), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (2013 г., Санкт-Петербург), XV Конференции по гетероциклам в биоорганической химии (XVth Conference on Heterocycles in Bio-organic Chemistry; 2013 г., Рига) и итоговых конференциях Казанского научного центра Российской академии наук (2009-2014 гг., Казань). Работа поддержана грантами Российского фонда фундаментальных исследований (№№ 09-03-00308 и 13-03-00174).

Объём и структура диссертация. Диссертация изложена на 150 страницах (включая приложение) и содержит 10 таблиц, 34 схемы, 32 рисунка. Текст работы разделён на введение, три главы, заключение и список цитируемой литературы, включающей 265 научных источников. Первая глава представляет собой краткий литературный обзор, посвящённый современным методам получения эфиров глицерина, а также родственных соединений - эпоксидов, в нерацемическом виде. В этой же главе обсуждаются общие закономерности фазового поведения хиралышх соединений и принципы расщепления рацематов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных синтетических, стереохимических и физико-химических результатов. Третья глава включает краткое описание важнейших экспериментов и синтетических методик. В первой и второй главах действует независимая нумерация встречающихся соединений.

Диссертационная работа выполнена в лаборатории стереохимии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии имени А. Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук. Отдельные фрагменты работы выполнены в группе физических и химических основ технологического проектирования Института динамики сложных технических систем общества Макса Планка (Магдебург, ФРГ)-

Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.х.н, проф. A.A. Бредихину за неоценимую помощь, оказанную при выполнении этой работы, а также д.х.н., доц. З.А. Бредихиной за предоставление некоторых образцов, научные консультации и ценные советы. Автор выражает искреннюю признательность к.х.н. P.M. Елисеенковой (синтез), к.х.н. O.A. Антонович (синтез), Д.В. Захарычеву (калориметрия, обработка спектров, исследование растворимости, ВЭЖХ), д.х.н. А.Т. Губайдуллину (РСА, порошковая дифрактометрия), к.х.н. A.B. Куренкову (синтез), к.х.н. В.Г. Новиковой (синтез), к.х.н. A.B. Пашагину (ВЭЖХ), к.х.н. Д.Р. Шарафутдиновой (масс-спектрометрия), проф. X. Лоренц (исследование растворимости), А.И. Самигуллиной (РСА), Е. Хорошанской (исследование растворимости), проф. А. Зайдель-Моргенштерну (исследование растворимости).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение включает обоснование актуальности работы, формулировку задач диссертационного исследования, описание практической значимости и научной новизны.

Первая глава представляет собой литературный обзор, в котором обсуждаются современные результаты в области асимметрического синтеза диолов и эпоксидов. Отдельный раздел посвящен и общим закономерностям фазового поведения хиральных соединений и базирующимся на них принципам расщепления рацематов. На основании систематизированных данных сделан вывод о том, что огромные успехи современного асимметрического синтеза не ликвидировали проблему получения значительных количеств вещества в скалемическом виде, которая в большинстве практически важных случаев решается путём расщепления рацематов. Следовательно, общие представления об особенностях кристаллизации хиральных соединений и основанные на них подходы к препаративному расщеплению являются необходимыми для химика-практика.

Вторая глава посвящена обсуждению результатов синтеза и исследования хиральнозависимого поведения серий терминальных эфиров глицерина и кратко описана ниже.

Третья глава представляет собой экспериментальную часть. В ней описаны методы, использованные в работе, методики синтеза, спектральные данные и характеристики соединений, условия жидкостной экстракции и процедуры избирательной кристаллизации.

1. Синтез и свойства иаря-алкил- и ияря-алкоксизамещённых фениловых эфиров

глицерина

1.1 Синтез. 3-(«ора-Алкил- и иара-алкоксифенокси)-пропан-1,2-диолы 1 и 2 -первый круг объектов исследования. Эти соединения являются перспективными в плане выявления новых мезогенов и гелеобразователей. Кроме этого, в ряду терминальных эфиров глицерина наблюдается высокая частота случаев спонтанного расщепления рацемата на энантиомеры при кристаллизации. Тем не менее, неизвестно ни одного представителя лара-замещённых фениловых эфиров глицерина, которые проявили это редкое и практически полезное у КгСОз Схема1

свойство. х\_/ ( (СН3)2СО

С целью синтеза Вг За-киДа-а

гомологических серий диолов .. /~Л_П —ЛР"т1х^—- х-/ У-о—/—ОН

х \_/ \_ трет-Ви0Н/Н2О \—/ V

1а-к и 2а-ё в скалемическом За.ки4а.д <з)-1а-ки2а-д НО Н

виде мы воспользовались двумя

подходами. Первый способ

(схема 1) заключался в х ^ 2 и 4] = СНз0 (а), с2н6о (ь,, ^3н7о (с), н^н9о «.), асимметрическом__н-СаНцО (е), н-СвН13о (*)■ н-с7н15о (д). _

дигидроксилировании специально синтезированных пара-алкил- и пара-алкоксизамещённых фенилаллиловых эфиров За-к и по Шарплессу с использованием смеси АЭ-пих-Р, что привело к целевым соединениям 5са/-1а-к и ,чса1-2&-% с умеренными значениями энантиомерного избытка (ее 86-92%; данные ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой). При этом длина и разветвлённость заместителя в аллилариловых эфирах За-к и 4а-§, удалённого от прохиральной стороны (кратной связи), практически не влияет на энантиоселективность реакции.

Во втором способе (схема 2) мы синтезировали оба ряда диолов (Я)-1а-к и (Я)-2а^ из (Л)-3-хлорпропан-1,2-диола (Л)-5 (ее 98%) и соответствующих фенолятов. Как известно, эта реакция идёт без рацемизации и инверсии асимметрического центра. Для получения (Л)-5 мы воспользовались процедурой энантиоселективного гидролиза эпихлоргидрина гас-6 по Якобсену. Рацемические образцы гас-1 а-к и были получены по реакции гас-5 с соответствующими фенолятами.

Для определения абсолютной конфигурации эфиров глицерина 5са/-1а-к и $са1-2ъ-%, полученных по реакции Шарплесса, мы сравнили значения их удельного вращения плоскополяризованного света [а]р° с таковыми для реперных образцов (/?)-1а-к и (К)-Установлено, что все реперные диолы имеют отрицательный знак удельного вращения МВ° в абсолютном метаноле или этаноле, тогда как продукты дигидроксилирования в тех же условиях - положительный. Кроме того, согласно данным ВЭЖХ, преобладающим энантиомером в образцах, синтезированных из (Л)-5, был энантиомер с меньшим временем удерживания, тогда как для диолов, полученных по реакции асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу - с большим. Всё это не оставляет сомнений в том, что продуктами дигидроксилирования эфиров За-к и 4а^ смесью АО-пнх-р являлись диолы.

1.2 Поиск конгломератов. Анализ разницы температур плавления рацемата и скалемата ДГ/^, полученных соединений позволил обнаружить, что для соединений 1(1 и 1Г величина Дт[А оказывается отрицательной и существенной по модулю: -14°С и -16°С в порядке перечисления. Такое соотношение температур плавления допускает, что эти соединения могут обладать свойством спонтанного расщепления при кристаллизации. Но для окончательных выводов следует принять во внимание и другие методы.

О {ЯЯУ*а1вп-Со(1И)-ОАс н п

Щ + С1

гас-6 (5)-6

1) МаОН, ЕЮН/НгО Х~Ч \)_ОН --:-X—к у—О—\ /-ОН

2)(Я)-5 4=/ V

(Я)-1а-ки2а-д Н ОН

\ 1)ЫаОН, ЕЮН/Н,0 X—к /—ОН --1-Х—Р у—О—\ /-ОН

2 )гас-5

Схема 2 гао1а-ки 2а-д ОН

Например, известно, что ИК спектр кристаллического конгломерата должен совпадать со спектром кристаллов индивидуального энантиомера. Так, высокое значение коэффициента корреляции пары спектров г = 0.99& и компактный характер корреляционной траектории (рис. 1(6)), которая в случае идентичности спектров вырождается до диагональной прямой, позволяет уверенно приписать диол 1(1 к конгломератообразующим соединениям. Коэффициент корреляции для диола К также высок (г = 0.994). Однако анализ корреляционной траектории (рис. 1(6)) позволяет обнаружить неочевидные при визуальном сравнении различия в спектрах гас- и зсаШ, которые говорят о формировании диодом Н рацемического соединения в твёрдой фазе.

Рис. 1. ИК спектры поликристаллических образцов гас- и эса1-1(1 (а) и 11 (б) (записаны в

таблетках КВг) и графическое представление корреляций между ними.___

другой эффективный способ тестирования типа рацемата " заключается в определении состава его эвтектик хеи (в мольных долях). Для получения значения хеи достаточно определить энантиомерный состав жидкой фазы, находящейся в равновесии с кристаллическим образцом, содержащим одновременно оба энантиомера в неравном количестве. В случае диола Ы величина хеи = 0.501±0.001, что позволяет с достоверностью отнести его к конгломератам. В это же время для соединения И состав эвтектики (хеи = 0.521±0.005) статистически достоверно отличается от значения 0.5, что говорит об образовании рацемического соединения.

Полученные выводы полностью подтверждаются данными РСА. На первый взгляд, упаковка кристалла образца гас-И (группа Р2,/с) практически ничем не отличается от упаковки энантиомерного аналога (5>И (группа />2,2,2,). Однако внимательный анализ микроокружения (рис. 2) молекул позволяет заметить, что одномерные спирали водородных связей, формирующие левый бислой, имеют левую направленность (т. е. это М-спирали), а правый бислой сформирован правыми Р-спиралями. Это оказывается возможным потому, что в построении бислоя принимают участие молекулы только одной конфигурации, а соседние бислои формируются их энантиомерами (М- и Р-спирали формируются Д и 5 энантиомерами соответственно). Присущие группе Р2,/с инверсионные центры симметрии находятся в промежутках между бислоями, связывая энантиомеры не попарно в центросимметричный димер, как это имеет место для подавляющего большинства рацемических соединений, а послойно. Интересно отметить, что уменьшение углеводородного заместителя на гомологическую разницу (как у образца

гас-1«1) ведёт к «симметрической реорганизации» кристалла, в результате которой соседние слои оказываются носителями той же хиральности, что и центральный (т. е. ведёт к гомохиральности).

Рис. 2. Фрагменты упаковок молекул в кристаллах рацемического образца гас-И (а) и (¡>)-1Т (б). Точками и значками обозначены центры инверсий и винтовые оси 2] соответственно.

Таким образом, исследование всего набора синтезированных диолов 1а-к позволило идентифицировать десять случаев формирования рацемических соединений и ранее не описанный случай спонтанного расщепления (н-пропильное производное 1<1). Можно также отметить, что диол 1(1 — это первый известный пример стабильного конгломерата среди лара-замещённых фениловых эфиров глицерина. Предварительные данные показали, что диолы 2а-£ демонстрируют поведение, осложнённое формированием твёрдых растворов; их исследование будет предметом наших следующих работ.

1.3 Гелеобразование и формирование ЖК фаз. Мы провели поиск супрамолекулярных гелеобразователей и мезогенов в рядах диолов 1 и 2. В целом результаты сводятся к следующему: О) выраженную способность к гелеобразованию в углеводородной среде, кроме ранее исследованного ¡са1-\ а, демонстрировали нерацемические диолы ¡са1- 1М, образующие непрозрачные супрамолекулярные гели с массовой долей гелеобразователя в диапазоне 0.8-1.6% (данные приводятся для н-гексана), (О) диолы гас- 1а-к и .?са/-1Ь-е^,к в том же интервале концентраций кристаллизуются, (¡¡г) ни один из диолов 2а-й ни в рацемическом, ни в скалемическом виде не проявил свойств гелеобразователя в углеводородной среде, ((V) по данным поляризационной термомикроскопии старшие члены рядов, гас- и $сйг/-И-к и при нагревании

претерпевают энантиотропный переход в смектическую жидкокристаллическую фазу.

2. Синтез н свойства хиральных нафтил- и индолилоксипропандиолов

3-(1-Нафтилокси)-пропан-1,2-диол 7, предшественник ЛС пропранолол, и 3-(4-индолилокси)-пропан-1,2-диол 8, предшественник ЛС пиндолол, в скалемическом и рацемическом виде были получены из 5ся/-5 и гас-5 и соответствующих фенолятов.

ГУ он

\=/ 2) (К)-5

"О

Схема 3

1) ЫаОН, еюн/н2о

2) (Б)-5

1)К2С03, СН3СЫ

НМ.

«О Н онто-8

Измеренные методом ДСК температуры и энтальпии плавления для диолов 7 и 8 мы использовали для построения бинарных фазовых диаграмм (рис. 3). ^М-Образная форма ликвидуса на фазовой диаграмме указывает на

образование диолом 7 в _

кристаллическом состоянии умеренно стабильного рацемического соединения (рис. 3(а)). Дополнительным подтверждением этого вывода является значительная разница ИК спектров гас- и (¿0-7 (г = 0.В9), значение состава эвтектики по растворному эксперименту (:хеи = 0.619±0.002) и центросимметричная пространственная группа РЬса для кристалла из рацемического образца. Положения точек пересечения различных ветвей ликвидуса фазовой диаграммы показывают, что для диола 7 эвтектика состоит из 0.62 мольных долей доминирующего энантиомера и 0.38 мольных долей противоположного

х. мольная доля Э-энантоомера

(а)

Рис. 3. Бинарные фазовые диаграммы плавления

диолов 7 (а) и 8 (б). Кружками обозначены

экспериментальные точки; линии обозначают ветви ликвидуса, рассчитанные по уравнениям Шрёдера-ван Лаара и Пригожина-Дефэ.

-----При^переходе к диолу 8 фазовая диаграмма (рис. 3(6)) меняется: купол в середине

исчезает, ветви ликвидуса пересекаются в точке * = 0.5, а вся диаграмма принимает V-образный вид. На температурной шкале пересечение ветвей ликвидуса характеризуется значением 97.2°С, что практически совпадает с экспериментальной температурой плавления рацемической эвтектики Те{= 97.5°С. Всё это указывает на то, что диол 8 кристаллизуется по типу конгломерата. Сходство ИК спектров гас- и (Д)-8 (г = 0.98), идентичность экспериментальной порошковой дифрактограммы для гас-8 и рассчитанной по результатам РСА для (Л)-8 (пространственная группа Зонке Р2\2\2\) и рацемическии состав эвтектики хеи = 0.501±0.003 по тесту через растворимость подтверждают сделанный вывод. Более того, для диола 8 был осуществлён полный цмсл расщепления рацемата на энантиомеры методом избирательной кристаллизации (или методом вовлечения).

3. Синтез малеината (5)-тимолола и свойства его хиральных прекурсоров

4-[4-(Оксиран-2-илметокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]морфолин 9 и 3-(4-1Ч-морфолино-

1,2,5-тиадиазол-3-илокси)-пропан-1,2-диол 10 - это синтетические прекурсоры лекарственной субстанции малеинат тимолола (5)-11(Ч«с-Н02ССН)2 (формулы на схеме

4). В литературе отсутствуют сведения о характере кристаллизации и фазовом поведении эпоксида 9 и диола 10. Хотя известно, что 11(ч«с-Н02ССН)2 формирует твёрдый раствор энантиомеров с отрицательным отклонением от идеальности, что существенно ограничивает применение перекристаллизации, в результате которой происходит понижение энантиомерной чистоты твёрдой фазы. Поэтому целесообразно планировать синтез (5)-11-(цыс-Н02ССЩ. таким образом, чтобы высокий энантиомерный избыток достигался на ранних стадиях и сохранялся на последующих.

3.1 Свойства эпоксида. На основании значения состава эвтектики (хеи = 0.506±0.008), определённого через растворный эксперимент, эпоксид 9 формирует конгломерат. Но при сопоставлении ИК спектров (г = 0.994) кристаллических образцов гас- и ¡са!-9 детальный анализ корреляционной траектории позволил обнаружить заметные различия в спектрах в области 400-950 см"1, что противоречит гипотезе о формировании нормального конгломерата.

Такое аномальное поведение эпоксида 9 побудило нас изучить особенности его фазового поведения более подробно методом ДСК, что позволило построить бинарную фазовую диаграмму. Из рис. 4 видно, что на диаграмме присутствуют как зоны твёрдых растворов одного энантиомера в другом, так и аналогичные конгломерату зоны, в которых сосуществуют два типа ограниченных твёрдых растворов (в случае нормального конгломерата сосуществует пара чистых энантиомеров). Границы этих зон, т. е. предельная растворимость одного компонента в другом в кристаллической фазе, по термохимическим данным находится в районе составов х ~ 0.79-Ю.92.

120-

я

»- : ;—;

110 \ \ /

100-

о!о 0.2 0.4 о!б 0.8 1.0

х, мольная доля Э-энантиомера

Рис. 4. Фазовая

диаграмма эпоксида 9.

Рис. 5. Фрагменты кристаллических упаковок эпоксида 9 из скалеми-ческого (а) и рацемического (б) образцов.

Энантиочистый (5)-9 кристаллизуется в пространственной группе Зонке Р2{2{2\ с единственной симметрически независимой молекулой. Первичный супрамолекулярный мотив в кристаллах (5)-9 (рис. 5(а)): Ш столбцы, сформированные спиральной последовательностью неклассических водородных связей С8-Н81--01, образующие правую Р-спираль. Смежные столбцы, связанные трансляцией вдоль оси 0а, формируют

сРр-о-

бислои, которые объединяются в ЗО кристаллическую упаковку за счёт дисперсионных взаимодействий тиадиазольного и морфолинового фрагментов, расположенных на периферии бислоев. Кристалл, случайным образом выбранный из рацемического образца оксирана 9, был расшифрован в низшей пространственной группе Р1 с четырьмя независимыми молекулами (на рис. 5(6) чередуются вдоль оси Ос). Причём в кристалле все симметрически независимые молекулы испытывают разупорядоченность (на рисунке не показано) по хиральному эпоксидному фрагменту по двум зеркальным позициям с заселённостями 0,77:0.23, 0.78:0.22, 0.76:0.24, 0.80:0.20. Обращает на себя внимание тот факт, что количественные характеристики разупорядочеиности оказываются очень близкими к характеристикам предельной взаимной растворимости энантиомеров в твёрдой фазе, найденным на основе совершенно независимого термохимического подхода. В целом упаковка молекул напоминает таковую для кристаллов (5)-9 (рис. 5(6)).

3.2 Свойства диола. Состав эвтектики (хеи = 0.503±0.013), определённый через растворный эксперимент для 10, сходство ПК спектров гас- и (Д)-10 (г = 0.994) и идентичность экспериментальной порошковой

дифрактограммы для гас-10 и рассчитанной по результатам РСА для (/?)-10 (группа />2,2,20 говорят о том, что кристаллизация диола 10 происходит по типу конгломерата. Этот вывод был полностью подтверждён по данным ДСК на основании У-образной формы ликвидуса бинарной фазовой диаграммы (рис.6).

Основной супрамолекулярный мотив (рис. 7) в кристаллах (Д)-10 представляет собой 20 бислой, скреплённый системой межмолекулярных связей, сгруппированных в Ш колонны вокруг винтовых осей 2Ь параллельных кристаллографической оси 06. Причём система водородных связей формирует правую Р-спираль при ^-конфигурации молекул. В процессе формирования ЗО структуры соседние бислои, параллельные в кристаллах диола 10 плоскости ОаЬ, объединяются в единое целое благодаря дисперсионным взаимодействиям. Сформированная таким образом кристаллическая упаковка оказывается очень плотной (коэффициент упаковки Китайгородского 72%) и вряд ли может быть улучшена при переходе к гипотетическому гетерохиральному варианту.

к. мольная доля Рмжантиомера

Рис. 6. Фазовая диаграмма диола 10.

Рис. 7. Фрагмент упаковки кристалла диола (/?)-! 0.

3.3 Синтез малеината (5)-тимолола. Используя принципы ретросинтетического анализа, мы спланировали подходы к получению (5)-1Г(чг/с-Н02ССН)2, в которые вовлечены вещества-конгломераты, (5)-9 и (5)-10, в качестве ключевых прекурсоров (схема 4). Последние предполагалось получить из (К)-6 и (5)-5 соответственно. В свою очередь, (7?)-6 и (5)-5 могут быть получены в рамках единой реакции частичного гидролиза гас-6 по Якобсену, катализируемого (¿'..УНа/еи-Со^Щ-ОАс. Спланированная таким образом схема позволяет оба продукта энантиоселективного гидролиза гас-6 с разной конфигурацией привести к единственному энантиомеру целевого малеината тимолола (.?)-11(цкс-Н02ССН)2.

Схема 4

'^■ы'-уо

/ N. N н

-М О

N н ОН

V (5)-11'(Н02ССН)2 2

// \\ N. „Ы Н ОН з (5)Ю

^С!

ОН^

Н

гас 6

Первый ретросинтетический путь предполагает, что реакция энантиомерного эпихлоргидрина (й)-6 с ахиральным 3-гидрокси-4-М-морфолино-1,2,5-гиадиазолом 12 ведёт к эпоксиду (>У)-9. Известно, что реакция эпихлоргидрина 6 с нуклеофилами протекает неоднозначно: в дополнение к нормальной атаке по атому С-1, имеет место атака по атому С-3, сопряжённая с раскрытием цикла и последующей генерацией нового эпоксидного кольца. Ясно, что оба указанных направления реакции замещения должны привести к разным конфигурациям атома С-2 продукта. Мы показали, что реакция избытка (К)-6 с гидроксипроизводным 12 в основном ведёт к хлоргидрину (Л)-13, в то время как оксиран (5>9 является минорным продуктом. Соединения (5)-9 и (Я)-13 в реакционной смеси характеризуются достаточно высокой энантиомерной чистотой (ее 89% и 96% соответственно, когда энантиомерная чистота исходного (Л)-6 ее 96%). Обработка реакционной смеси трет-бутилатом калия ведёт к (5')-9 с ее 94% и абсолютной конфигурацией противоположной, чем у исходного эпоксида (К)-6. Можно отметить, что единственной перекристаллизации выделенного (5)-9 достаточно для увеличения ее осадка до более чем 99%. Наконец, длительная обработка трет-бутиламином

Схема 5 но^ °ч>

Н>$ н-К

Ч + г > -я. г > ♦ Г >

О о о

(Я)-6 12 (^-13 (5)-9

(ее 96%) (ее 96%) (ее 89%)

«в)-9 + (Я)-13> (5)-9 (ее 94%)

(5)-9(ее99%) (5)-11 (ее 99%)

Условия: (/) пиперидин, 70°С, 2 ч;

(л) трет-ВиОК, ТГФ, 0°С, 1.5 ч, 72%;

(¡0) трет-ВиШ2 (50 экв ). К1. кипячение. 72 ч, 70%.

(перекристаллизованного) (5)-9 без потери энантиомерной чистоты приводит к тимололу

(5)-5, а затем к его соли (5)-11(ч«с-Н02ССН)2 (схема 5).

В свою очередь, исходя из (5)-5 Схема 6

(ее 95%) и натриевой соли с| ^ он

оксипроизводного 12, мы синтезировали <Г он 0Ма ,л С

диол (5)-10 с ее 95% (второй путь), + (£).10

причём чистоту последнего повысили ^ 'ее 96%>

одной перекристаллизацией до ее «»96%) (&>9 (ее>99%)

99.9%. Полученный таким путём диол

7 Условия: (г) ДМФА. 95°С, 20 ч, 48%; (и) РРНэ (1.2 экв.),

(5>10 нам удалось трансформировать В шс>рго2С-М=М-С02иэо-Рг (1.2 экв ), ТГФ, кипячение, 24 ч, 50 %;

оксиран (5)-9 по внутримолекулярной 1« трет-В.Ш, (50 экв.). К|, кипячение, 72 ч. 70% реакции Мицунобу (схема 6). Реакция идёт с сохранением абсолютной конфигурации хирального центра С-2 и исходной энантиомерной чистоты. Полученный оксиран (5)-9 легко был трансформирован в (5)-тимолол и целевую соль (5)-11(чис-Н02ССН)2.

4. Растворимость, особенности кристаллизации и расщепление гвайфенезина

3-(2-Метоксифенокси)-пропан-1,2-диол, гвайфенезин 14 - это хорошо известная ЛС, кроме того, диол 14 является предшественником в синтезе ЛС метакарбомола, мефеноксалона и

ь /—ОН

14 О" он

левомопролола. Ранее для рацемата диола 14 была установлена конгломератная природа и описана процедура расщепления методом вовлечения, но хорошие результаты демонстрировали лишь эксперименты с предварительным энантиомерным обогащением разделяемого материала. Несмотря на важность сведений о растворимости для фармакологии, фармацевтики и разделения рацемата без предварительного обогащения, для гвайфенезина 14 в литературе встречаются лишь противоречивые и несистематические данные, и только для рацемической формы.

4.1 Растворимость. Нами подробно исследована растворимость гас- и (Я)-14 в воде политермальным методом с помощью мультиреактора СгузЫ16™ и изотермальным методом с помощью суспензионных экспериментов в диапазоне температур от 10°С до 40°С. На рис. 8(а) продемонстрирована растворимость гвайфенезина гас- и (Д)-14 в воде как функция от температуры, полученная политермальным методом. Из рисунка хорошо виден экстремальный характер зависимости. На полученных кривых растворения можно выделить три участка с разным трендом зависимости растворимости от температуры: (/) почти линейный участок до - 32°С для гас-14 и ~ 48°С для (Д)-14, который описывает невысокую растворимость исследуемых соединений и её слабую температурную зависимость, (а) переходный участок в диапазоне температур между около 32-36°С для гас-14 и 48-53°С для (Я)-14 и (ш) линейный участок от ~ 36°С для гас-14 и - 53°С для (Я)-14 с неожиданно большим увеличением растворимости при небольшом увеличении

температуры (по сравнению с другими участками). Результаты суспензионных измерений растворимости позволили построить изотермы тройной фазовой диаграммы диола 14 в воде (рис. 8(6)). У-Образный вид изотерм растворимости подтверждает, что диол гас-14 кристаллизуется в виде рацемического конгломерата. Можно заметить, что исследуемая система не подчиняется правилу Меерхоффера уже при невысоких температурах (10°С), а коэффициент Меерхоффера а, т. е. отношение растворимостей рацемической и энантиомерной форм вещества, является выраженной функцией температуры. Отклонение а от идеального значения (для конгломератов а = 2 и не зависит от температуры) может быть вызвана ассоциацией молекул 14 в растворе, а его температурную зависимость можно объяснить тем, что при вычислении коэффициента а сравниваются соответствующие значения, находящиеся на разных участках (с разным трендом) кривых растворимости.

Рис. 8. Кривые растворения гасну (К)-14 в воде (а) и изотермы тройной фазовой диаграммы (б) для энантиомерной системы «гвайфенезин-вода».

4.2 Метастабильная зона. В рамках специального эксперимента получены данные о ширине метастабильной зоны для гас- и scal-14. Максимально возможное переохлаждение, относящееся к первичной нуклеации, для гвайфенезина 14 в воде было установлено с использованием мультиреактора Crystal 16™ (рабочие скорости охлаждения находились в диапазоне от 1.2 Кч"1 до 15 К-ч1) и оказалось равным ~ 20 К и ~ 17 К для гас- и (Л)-14 соответственно у образцов с концентрацией насыщения 25% и ~ 18 К для гас-14 у образцов с концентрацией насыщения 40%. При низких концентрациях (5-10%) и быстром охлаждении нам не удалось наблюдать нуклеации для гас-14 (экспериментальное переохлаждение при медленной скорости охлаждения 1.2 Кч~' было около 27 К). Таким образом, диол гас- и (/?)-14 характеризуются широкой зоной метастабильности, что, в свою очередь, позволяет применить высокое первоначальное перенасыщение в процессе кристаллизации. С другой стороны, резкое изменение растворимости от температуры в интервале (ш) кривой растворения предполагает практические трудности из-за высокой плотности суспензии в процессе кристаллизации. «Острый» вид изотерм (рис. 8(6)) также объясняет трудности избирательной кристаллизации рацемата гас-14.

4.3 Расщепление. В завершении нами предпринята попытка прямого разделения рацемата гвайфенезина гас-14 в воде без предварительного энангиомерного обогащения субстрата, спланированная на основе полученных данных о растворимости и ширине метастабильной зоны. Часто температуру внесения затравки выбирают так, чтобы она соответствовала половине значения ширины метастабильной зоны, т. е. в нашем случае около 30°С. Но при таком температурном режиме, из-за крутого характера кривой растворения гас-14 мы достигли бы огромного перенасыщения и, как следствие, высокой плотности суспензии. Поэтому мы добавляли затравку при более высокой температуре (35°С) с последующим охлаждением кристаллизатора до 25°С (общая скорость охлаждения около 24 К ч"1), что является компромиссом между требованиями пересыщения и внесения затравки. Для постоянного контроля над кинетикой разделения мы использовали онлайн

мониторинг с применением поляриметрии и рефрактометрии.

На рис. 9 показаны две траектории кристаллизации в виде зависимости, оптического вращения плоскополяризованного света а43 5 маточного раствора от времени эксперимента. Кривая (а) получена в предварительном эксперименте и демонстрирует динамику кристаллизации (Я)-(-)-14, взявшей своё начало с рацемического состава. Понятно, что в этом случае маточный раствор обогащается антиподом (5)-(+)-14 и, как видно из рис. 9, достигает максимального значения оптического вращения при а435 = +0.42°. Это значение характеризует момент кристаллизации

нежелательного энантиомера (5)-14, поэтому для

0.4- ш

» 00

8-о.г \ ¿Г

1

10 20 30 40 » 60 ТЦкмн. Мин 70 80

Рис. 9. Два профиля а435 маточного

раствора в процессе избирательной

кристаллизации (Я)-14 ИЗ

рацемического водного раствора.

завершения прогресса кристаллизации и отделения кристаллического урожая (Л)-14 выбрано значение оптического вращения маточного раствора а435 = +0.32°. Траектория (линия) (б) отражает осуществлённую из выше описанных соображений процедуру избирательной кристаллизации. Таким образом, на фундаментальной основе показана возможность проведения избирательной кристаллизации энантиомеров 14 из рацемического исходного материала.

5. Синтез нерацемическнх лариат-эфиров на основе гвайфенезина и их свойства

5.1 Синтез и диастереомерная дискриминация. Мы задались целью использовать оба энантиомера гвайфенезина 14 для синтеза нерацемических лариат-эфиров (краун-эфиров с экзоциклическим заместителем, способным участвовать в связывании гостя), а далее, на примере рядя аминов, исследовать способность полученных соединений к хиральной дискриминации.

Для получения лариат-эфиров 15-19, содержащих 3-(2-метоксифенокси)метильный экзоциклический заместитель в нерацемическом виде использовались оба энантиомера исходного гвайфенезина .чса!А 4, полученные по вышеописанной процедуре избирательной кристаллизации. Макроциклы 15 и 16 синтезированы по реакции циклизации хирального диола 14 с ди(ла/?а-толуолсульфонатом) три- и тетраэтиленгликоля под действием МаН при условии высокого разбавления с умеренными выходами (15-31%) (схема 7). Краун 15 получен в форме рацемата и пары энантиомеров; краун 16 был получен только в виде Я энантиомера.

Восемнадцатичленные макроциклы 17 и 18 и двадцатичленный циклический эфир 19 синтезированы взаимодействием скалемического замещённого диоксаоктандиола 20, полученного из диола 14, с дитозилатами 21а-с в присутствии основания в условиях высокого разбавления (схема 8). Краун-эфир (Д)-17 получен через циклизацию октандиола (К)-20 с дитозилатом 21а с 15% выходом. Краун-эфиры (5)-18 и (аЛ,5)-19 синтезированы

через циклизацию октандиола (¿0-20 дитозилатом 21Ь или (&S)-21c с 21% и 17% выходами соответственно; аналогично был получен краун (ай,Л)-19. _

Схема 9 _ _^

-------ОН TsO О О.

"С,

он TsO о о

44 ' 4 ' 22Ь ОН TsO о О—

ГС

Г

цт.

kJ k/O^J (RH8

o/"Y0 о-ч

Xj

(R)-14 (aR)-22e (aR,R)-19 Условия: <0 NaH, ТТФ. кипячение. Ts = ЗОг-СеНгСНз-пара. _

OH TsO О О—

Выход краун-эфиров возрастает примерно в два раза, если проводить циклизацию датозилата 22Ь,с непосредственно гвайфенезином 14 (схема 9); таким путём также удаётся избежать использования трудоёмкого в синтезе октандиола 20. Так, краун-эфиры (Ä)-18 и (aR,R)-l9 были получены циклизацией диола (Я)-14 дитозилатом 22Ь или (ай)-22с с 44% и 41% выходами соответственно.

Таким образом, лариат-эфиры 15, 18 и 19 были синтезированы в виде двух энантиомеров. Соединения 16 и 17 были получены только в виде R энантиомеров. Эфиры 15-18 содержат один асимметрический центр, а краун-эфир 19 включает в свою структуру два элемента хиральности - центр и ось. Последний элемент введён в молекулу из нерацемического 1,1'-би-2-нафтола. Мы получили и изучили только энантиомеры (аR.R)- и (a.9,.S)-19 из четырёх возможных стереоизомеров для 19.

С целью сравнения способности к комплексообразованию краун-эфиров с метоксильной группой в орто- и иара-положениях бензольного кольца нами также синтезирован гас- и (5)-[(4-метоксифенокси)метил]-15-краун-5 гас- и (5)-15а исходя из гаси (5)-3-(4-метоксифенокси)-пропан-1,2-диола гас- и (5)-2а соответственно (схема 10).

_^ Схема 10

ч Г,—\ NaH, ТГФ, кипячение —о О—. ._,

°O°-V"0H по^ 1 Со }ео-{>оч

(sy2а HÖH гО О U U

Ts = ЗОг-СбНд-СНз-лара._QTs_TsO

> K^J

(S>- 15а

Для демонстрации хиральной дискриминации с участием лариат-эфиров $са/-15-19 (в качестве молекул-хозяев) мы использовали эксперименты по экстракции гексафторфосфатных солей а-фенилэтиламина 23 НРР6 и метилового эфира фенилглицина 24НРР6 из водного в органический слой с ЯМР ]Н мониторингом по процедуре, ранее предложенной Д. Крамом.

H2N-CH-/ \ H2N—СНС-ОМе

6нз Л

23 [J 24

Можно отметить наиболее важные закономерности, наблюдаемые в экстракции. Во-первых, энантиоселективность экстракции примерно обратно пропорциональна количеству экстрагированного материала. Так, максимальный экстракционный потенциал демонстрирует краун-эфир 18 с нафтильным фрагментом, в то время как энантиоселективность такой экстракции близка к нулю. Во-вторых, эффективность экстракции лариат-эфиром 15, содержащим орто-метоксильный заместитель в бензольном кольце, в органическую фазу амина в качестве гостя примерно в 10 раз больше, чем у крауна 15а, с метоксильной группой в «ара-положении. Такое поведение мы считаем следствием лариат-эффекта, т. е. участия экзоциклического заместителя в связывании аммонийного гостя. В-третьих, введение хирального бинафтильного фрагмента (19) вместо нафтильного (18) не только увеличивает полость макроцикла, но и создаёт дополнительный хиральный барьер. В результате, способность к общему комплексообразованию для краун-эфира 19 несколько уменьшается, но энантиоселективность комплексообразования значительно возрастает. Так, при экстракции краун-эфиром («5,£)-19 в органической фазе было обнаружено 22% (мольных) (5)-23 НРР6, в то время как (7?)-23НРР6 практически не переносится в органическую фазу. Таким образом, полученные крауны демонстрируют умеренную способность к хиральному распознаванию аминов.

Система (а5',5)-19 + гас-24Ш¥6 была использована в препаративной экстракции энантиомера из водного раствора гас-24-НРР6 в органическую фазу. В результате экстракции (после разделения слоев) из перенесённого в органическую фазу комплекса был выделен нейтральный метилфенилглицинат 24, обогащенный ¡1 энантиомером и имевший оптическую чистоту 22%, что соответствовало данным по экстракции в аналитических количествах.

5.2 Особенности молекулярной структуры и лариат-эффект.

Рис. 10. Молекулярная структура комплекса в кристаллах образцов гас-15-КаСЮ4 (а) и гас-15а'МаСЮ4 (б) по данным РСА.

Скудность прямых доказательств участия бокового фрагмента лариат-эфиров в комплексообразовании побудило нас получить доказательства участия или неучастия бокового фрагмента в связывании гостя краунами на примере собственных объектов. Для этого мы специально получили кристаллические комплексы краун-эфиров 15 и 15а с перхлоратом натрия как в рацемическом, так и в энантиомерном виде и изучили их

структуру методом РСА. Как и следовало ожидать, в случае лариат-эфира 15 наряду с атомами кислорода макроцикла в комплексообразовании с катионом натрия участвуют оба атома кислорода бокового фрагмента (рис. 10(а)). Напротив, в случае эфира 15а боковой фрагмент целиком не участвует в комплексообразовании, а соответствующие координационные позиции (координационное число катиона натрия в комплексах 15МаС104 и 15а-№СЮ4 равно 7) занимает пара атомов кислорода перхлорат аниона (рис. 10(6)).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. В рацемическом виде и в обеих энантиомерных формах синтезированы гомологические ряды 3-(ляра-алкил- и лара-алкоксифенокси)-пропан-1,2-диолов. Исследованные алкилзамещённые феноксипропандиолы принадлежат к типу рацемических соединений, а к-пропильное производное обладает свойством спонтанного расщепления на энантиомеры и является первым примером конгломерата в ряду идра-замещённых фениловых эфиров глицерина. Старшие члены обоих рядов, как в рацемическом, так и в энантиомерном виде, формируют термотропные смектические жидкокристаллические фазы. Энантиочистые образцы метил-, н-бутил-, и-пентил-, н-гексил- и н-гептилзамещённых феноксипропан-1,2-диолов формируют хиральнозависимые супрамолекулярные гели в углеводородной среде.

2. Прекурсор лекарственной субстанции пиндолол, 3-(4-индолилокси)-пропан-1,2-диол, при кристаллизации подвергается спонтанному расщеплению на энантиомеры, а его структурный аналог, прекурсор лекарственной субстанции пропранолол, 3-(1-нафтилокси)-пропан-1,2-диол, формирует рацемическое соединение.

3. Синтетический прекурсор лекарственной субстанции малеинат тимолола, 4-[4-

(оксиран-2-илметокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]морфолин, кристаллизуется в виде конгломерата, осложнённого ограниченной взаимной растворимостью энантиомеров; другой прекурсор тимолола, 3-(4-Ы-морфолино-1,2,5-тнадиазол-3-илокси)-пропан-1,2-диол, представляет собой нормальный рацемический конгломерат. С учётом этих сведений разработана и реализована схема синтеза энангиочистого тимолола из рацемического эпихлоргидрина, в которой для нарушения симметрии используется стереоселективный гидролиз по Якобсену, а оба продукта гидролиза с разной конфигурацией приводят к единственному энантиомеру целевого соединения.

4. Впервые проведено систематическое исследование растворимости в воде 3-(2-метоксифенокси)-пропан-1,2-диола, лекарственной субстанции гвайфенезин. На научной основе разработана эффективная процедура избирательной кристаллизации его энантиомеров, исходя из рацемического материала.

5. Энантиомеры спонтанно расщеплённого гвайфенезина использованы в синтезе семейства нерацемических краун-эфиров. Полученные лариат-эфиры демонстрируют

умеренную диастереомерную дискриминацию некоторых аминов в процессе экстракции из водной фазы в органическую. Впервые получены прямые доказательства участия для [(орто-метоксифенокси)метил]-15-крауна-5 и неучастия для Цпара-метоксифенокси)метил]-15-крауна-5 атомов кислорода экзоциклических фрагментов в координации с катионом натрия в кристаллических комплексах краун-эфиров с перхлоратом натрия.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рекомендованных журналах:

1. Bredikhina, Z. A. Synthesis and extraction properties of some lariat ethers derived from the spontaneously resolved guaifenesin, 3-(2-methoxyphenoxy)propane-l,2-diol [Text] / Z. A. Bredikhina, R. M. Eliseenkova, R. R. Fayzullin, V. G. Novikova, S. V. Kharlamov, D. R. Sharafutdinova, S. K. Latypov, A. A. Bredikhin // ARCIVOC. - 2011. - Vol. 2011, N 10. -P. 16-32.

2. Bredikhin, A. A. Crystal structure and phase behavior of the tolyl glycerol ethers. From the conglomerate former to the chirality-driven nanogelator [Text] / A. A. Bredikhin, D. V. Zakharychev, Z. A. Bredikhina, A. T. Gubaidullin, R. R. Fayzullin // CrystEngComm. -2012.-Vol. 14, N 1.-P. 211-222.

3. Bredikhin, A. A. Crystallographic evidence of side-arm lariat effect in the series of chiral ortho- and para-methoxyphenoxymethyl-15-crown-5 complexes with sodium perchlorate [Text] / A. A. Bredikhin, A. T. Gubaidullin, Z. A. Bredikhina, R. R. Fayzullin // J. Mol. Struct.-2013.-Vol. 1032.-P. 176-184.

4. Bredikhin, A. A. Phase behavior and crystal structure of 3-(l-naphthyloxy)- and 3-(4-indolyloxy)-propane-l,2-diol, synthetic precursors of chiral drugs propranolol and pindolol [Text] / A. A. Bredikhin, A. T. Gubaidullin, Z. A. Bredikhina, R. R. Fayzullin, A. I. Samigullina, D. V. Zakharychev //J. Mol. Struct. - 2013.-Vol. 1045.-P. 104-111.

5. Bredikhin, A. A. Chiral para-alkyl phenyl ethers of glycerol: Synthesis and testing of chirality driven crystallization, liquid crystal, and gelating properties [Text] / A. A. Bredikhin, D. V. Zakharychev, R. R. Fayzullin, O. A. Antonovich, A. V. Pashagin, Z. A. Bredikhina//Tetrahedron: Asymmetry. -2013. - Vol. 24, N 13-14. - P. 807-816.

6. Bredikhin, A. A. Crystallization features of the chiral drug timolol precursor: The rare case of conglomerate with partial solid solutions [Text] / A. A. Bredikhin, D. V. Zakharychev, A. T. Gubaidullin, R. R. Fayzullin, A. V. Pashagin, Z. A. Bredikhina // Cryst. Growth Des. - 2014. -Vol. 14, N4.-P. 1676-1683.

7. Fayzullin, R. R. Solubility and some crystallization properties of conglomerate forming chiral drug guaifenesin in water [Text] / R. R. Fayzullin, H. Lorenz, Z. A. Bredikhina, A. A. Bredikhin, A. Seidel-Morgenstern // J. Pharm. Sci. - 2014. - Vol. 103, N 10. - P. 3176-3182.

Файзуллин, Р. Р. Синтез и некоторые закономерности фазового поведения хиральных л-алкоксифениловых эфиров глицерина [Текст] / Р. Р. Файзуллин, О. А. Антонович, Д. В. Захарычев, 3. А. Бредихина, А. В. Куренков, А. А. Бредихин // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51, №2.-С.214-221.

Bredikhin, A. A. Conglomerate formative precursor of chiral drug timolol: 3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)-propane-1,2-diol [Text] / A. A. Bredikhin, D. V. Zakharychev, R. R. Fayzullin, Z. A. Bredikhina, A. T. Gubaidullin // J. Mol. Struct. - 2015. - Vol. 1088. - P. 111-117.

Материалы конференций: Файзуллин, P. P. Синтез новых нерацемических лариат-эфиров на основе 3-(2-метоксифенокси)пропан-1,2-диола [Текст] / Р. Р. Файзуллин, Р. М. Елисеенкова, В. Г. Новикова, 3. А. Бредихина, Д. Р. Шарафутдинова, С. В. Харламов, Ш. К. Латыпов, А. А. Бредихин // ХП Молодежная конференция по органической химии; сборник трудов -2009.-С. 399-402.

2. Файзуллин, Р. Р. Синтез и кристаллические свойства эфиров глицерина и глицидола -ценных предшественников хиральных лекарств [Текст] / Р. Р. Файзуллин, Р. М. Елисеенкова, А. В. Пашагин, 3. А. Бредихина, Д. В. Захарычев, А. Т. Губайдуллин, А. А Бредихин И Х1П Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии»; сборник тезисов - 2010. - С. 74.

3. Файзуллин, Р. Р. Удивительное фазовое поведение толиловых эфиров глицерина: от перемены мест слагаемых сумма меняется радикально! [Текст] / Р. Р. Файзуллин, Д. В. Захарычев, 3. А. Бредихина, Л. В. Коношенко, А. Т. Губайдуллин, А. А. Бредихин // ХХШ Симпозиум «Современная химическая физика»; сборник тезисов - 2011. - С. 166-167.

4. Файзуллин, Р. Р. Хиральные лариат-эфиры на основе гвайфенезина в молекулярном распознавании [Текст] / Р. Р. Файзуллин, 3. А. Бредихина, Р. М. Елисеенкова, А. Т. Губайдуллин, А. А. Бредихин // XI Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов Научно-образовательного центра Казанского федерального университета «Материалы и технологии XXI века»; тезисы докладов - 2012. - С. 70.

5. Бредихина, 3. А. Синтез и особенности кристаллизации ценных прекурсоров хирального лекарственного средства тимолол [Текст] / 3. А. Бредихина, Р. Р. Файзуллин, А. В. Пашагин, Д. В. Захарычев, А. А. Бредихин // Кластер конференций по органической химии «ОргХим-2013»; тезисы докладов - 2013. - С. 53.

6. Bredikhina, Z. Synthesis and crystallization feature of timolol precursors [Text] / Z. Bredikhina, R. Fayzullin, A. Pashagin, D. Zakharychev, A. Gubaidullin, A. Bredikhin // XVth Conference on Heterocycles in Bio-organic Chemistry; book of abstracts - 2013. - P. 63.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань,ул. Журналистов, 2А, оф.022

Теп: 295-30-36,564-77-41, 564-77-51. Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 26.03.2015 г. Псчл. 1,5 Заказ МК-7472. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.