Синтез и свойства новых производных эфедрина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУЕПИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИШИ ШЕНИ АКАДЕМИКА САДЫКОВА A.C.

•°Г0 0,1

о ^ правах рукописи

АЦЦУЛ АЗИЗ

УД{ 547.313.632+632.936.2

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЭФВДРИНА

02.00.10 - биоорганическая химия, химия природных и физиологически активны* веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ташкент - 1993

Диссертационная работа выполнена в Институте биоорганической химии имени академика Садыкова A.C. АН РУ.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Зедущая организация:

член-корреспондент АН РУ

A.А.Абдувахабов

кандидат химических наук

B.С.Абдукахаров

доктор химических наук профессор С.А.Ауелбеков

кандидат химических наук старший научный сотрудник

C. Л. ¿.¡ухамедханова

Узбекский научно-исследовательский институт химической технологии и катализа

Защита состоится "ОЛ" 994 Г. в

оо

часов

на заседании специализированного совета Д 015.21.21,при Институте биоорганической химии имени академика Садыкова A.C. АН РУ по адресу: 700143, Ташкент, улица академика Х.Абдуллаева,83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии имени академика Садыкова A.C. АН РУ.

Автореферат разослан Qesiaßj 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук

Н.И.Барам

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Изучение химии природных, физиологически активных соединений- позволяет решать важнейшие проблемы современной биоорганической химии. Среди них особое значение имеют растительные основания - алкалоиды. Они привлекают к себе внимание своей физиологической активностью и структурным многообразием. Значительный интерес представляют алкалоиды эфедринового ряда и их производные. Использование этих соединений в качестве инструмента для установления структурных особенностей реакционных форм и информационных состояний молекул, определяющих их специфичность и функциональные преимущества, позволяет использовать их для изучения ферментов, а также как хиральные индукторы в асимметрических реакциях.

Холинэстеразы относятся к важнейшей группе ферментов, участвующих в передаче нервного сигнала в организме. Метод субстратного анализа дает значительную информацию о структуре и механизме действия холинэстераз. Важное место, при этом, занимает изучение механизма гидролиза не только природных субстратов, но и их синтетических производных. С помощью этих исследований можно получить данные о конформации поверхности ферментов.

Повышенный интерес к биологически активным соединениям объясняется в первую очередь острой необходимостью найти удовлетворительную в экологическом отношении замену инсектицидам оироко-го спектра действия. Высокая избирательность большинства соединений этого типа, их высокая биологическая активность, безопасность для человека и теплокровных животных явились причиной активизации работ по выделению и идентификации феромонов, их синтезу, изучению физиологических и биохимических механизмов действия на различные биологические системы. Многие из феромонов имеют хиральные центры в молекулах и их биологическая активность зависит от энан-тиомерного состава. Поэтому, только с разработкой методов синтеза определенных изомеров возможна разработка приемов их практического использования. При этом большую роль могут сыграть хиральные вспомогательные реагенты и, в частности, хиральные катализаторы на основа природных соединен!:;', позволяющие получать синтетически активные скнтэн*', необходимее для синтеза определенных изомеров феромонов.

Цель работы. Изучить взаимодействие четвертичных солей ацетатов N -алкилэфедринов для использования в субстратном анализе топографии активных центров холинэстераз. Синтезировать на основе алкалоидов эфедрина и псевдоэфедрина их производные с лу-пинином и эпилупинином для получения оптически активных синтонов в синтезе хиральньтх феромонов. Исследовать реакции асимметрического алкилирования и разрыва гольца прохиральных циклических ангидридов кислот с помощью синтезированных катализаторов. Показать возможность получения оптически активных синтонов необходимых для синтеза хиральных феромонов.

Научная новизна. Впервые синтезирован ряд четвертичных солей О-ацетил-W-алкилэфедринйв. Получены новые обратимые ингибиторы холинэстераз для их использования в субстратном анализе. Впервые синтезированы новые производные алкалоидов эфедрина и псевдоэфедрина с алкалоидами лупинином и эпилупининоы. Проведена компьютерная оптимизация конформаций полученных соединений.

В результате исследования реакций асимметрического алкилирования и разрыва кольца прохиральных циклических ангидридов двухосновных кислот, полученные новые производные эфедрина и псевдоэфедрина предложены в качестве новых хиральных катализаторов. Показана возможность их использования для получения оптически активных синтонов в синтезе хиральньтх феромонов.

Практическая значимость работы. Получены новые обратимые ингибитор1,' холинэстераз для использования в субстратном анализе. Впервые синтезирован новый класс производных алкалоидов эфедрина и псевдоэфедрина, отличающиеся конформационным строением. Впервые предложены новые хиральные катализаторы для получения оптически активных гинтонов в синтезе хиральных феромонов.

Апробация работы. Результаты исследований по теме дисссота-ции ежегодно докладывались на Ученом совете Института биооргакл-ческой химии имени академика Садыкова A.C. АН РУ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи.

Обьем и структура работы. Диссертация изложена на страницах va-шшописного текста, содержит jO таблиц, g рисунков. Список цитируемой литературы включает /¡?б наименований.

¿¿юсерта'^ия состоит из введения, литературного обзора по методам синтеза хиральных феромонов и асимметричной индукции с помощью хираль {кх катализатороз, содерисап^х атом азота, обсуж- •

3 у

дения полученных в диссертационной работе результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Синтез N-алкилзфедринов и их ацетатов

3 молекуле 1-фенил-2-метиламинопропанола-1 содержатся 2 асимметричных атома углерода, в связи с чем возможно существование нескольких оптически активных изомеров. Наибольшее значение из них имеет эфедрин (эритро-изомер) и псевдоэфедрин (трео-изо-мер), существующие в виде двух оптически•активных форм.

Нами для изучения ингибирования холинэстеразы производными эфедрина был проведен синтез ряда N-алкилпроизводных. N-Алкил-эфедрины были получены алкилированием эфедрина иодистыми алкилами Стабл. 1).

Ацилирование N -алкилэфедринов проводили хлорангидридом уксусной кислоты в присутствии триэтиламина в бензоле (таблица 2).

Строение синтезированных соединений подтверждены данными ПМР-спектров и элементным анализом.

В Ш,1Р-спектре О-ацетил-Н-этилэфедрина в СС14 в области слабого поля 7,1-7,3 м.д. расположены сигналы пяти протонор фе-нильного радикала. Дублет при 5,70 м.д. ( /=4,5 Гц) принадлежит метиновому протону СН-0 фрагмента. Сигнал другого метинового протона резонирует при 2,92 м.д. в виде мультипл^та. Квартет при 2,47 м.д. и триплет при 0,85 м.д. относятся к этильному радикалу. Два трехпротоннкх синглета при 2,15 м.д. и 1,96 м.д. относятся соответственно к N-метильной и ацетильной группам. Дублет при 0,97 м.д. относится к метильной группе основного фрагмента эфедрина. [ЫР-спектры других 0-ацетил- А/-алкилэфедринов отличаются только сигналами N -алк [л-радикалов и соответствуют их структуре.

Синтез четвертичных N -алкил- производных 0-ацетил- Д|-алкил эфедрином

Иодалкилаты 0-ацетил- N-алкилэфедринов по структуре

О ОН, й

« 11 + сн,— С-о—ОН-он - N—ОН?

I I

СЬН5 к'-а

Физико-химические константы N-алкил-эфедрннов

/Л-ен-М-Ма

^ ОН М—РНз

Таблица I

Г.1;'-' пп! 8 ! ! Выход, % |

I СНо О 74 -29,О4

2 С2Н5 73 -Ь4,5б

3 СоЯу О г 82 -36б

А С4нэ 78 -39б

5 С5НП £5 -33б

В метаноле; ® в толуоле.

Таблица 2

Физико-химические константы О-ацетил-М-алкил-эфедринов

сн-сн-сн5

Р N - СН5

.'■'Л пп! Я 1 ! Ьыход, | Т.кип. ! °С /2 им -|рт.ст. ! Яг 6 ! ! /и/^ | 1

: ск3 7С 99-100 0,723 -72,7а

^ е.. К,-о 7Ь ЮЬ-107 0,71 -Юоа

п Ы 110-112 С,7Э -1иса

" ^ тлг-.'оле. 6 Сил;::! •ол, гексан: :эфир:зтанол - 10:3:2.

являются аналогами ацетилхолина - естественного субстрата холин-эстераз: Ц

СКгС-О-СНгСНгЙ^)!

В связи с этим, с целью изучения взаимодействия четвертичных солей ацетатов N -алкилэфедринов были синтезированы три ряда соединений.

Строение синтезированных соединений подтверждены данными ПМР-спектров и элементным анализом.

'В ПЫР-Спектре иодм^тилата 0-ацетил- /V-этилэфедрина 3>г0 в области слабого поля 7,3-7,5 м.д. расположены сигналы пяти фениль-ных протонов. При 6,35 м.д. и 3,82 м.д. расположены сигналы ОСН и МСН метиновнх протонов, соответственно. Сигналы двух N -метил ьных групп неэквивалентны и резонируют при 3,17 и 3,10 м.д.. При 3,58 м.д. расположен сигнал метиленовых протонов этильного радикала. Сингле? при 2,15 м.д. относится к протокам ацетильной группы, а сложный сигнал в области 1,42 м.д. представляет собой наложение двух сигналов остальных метальных групп. 3 спектрах других производных появляются дополнительные сигналы, интенсивность которых пропорциональна количеству метиленовых групп при ато'ле азота. Физико-химические константы полученных соединений, а также кинетические параметры взаимодействия их с холинэстераза-ми представлены е табл. 3.

Исследование ингибирования холинэстераз четвертичными алкилатами 0-ацетил- N -алкилэфедринами

Присутствие бензольного остатка в -положении и метальной группы в аС -положении спиртовой части молекулы синтезированных соединений сказывается на характере взаимодействия с холинэсте-разами. Ацетилхолин подвергается быстрому расщеплению под действием этих ферментов, а ацетаты //-алкилэфедринов не гидролизуют-ся. Достичь ощутимого гидролиза соединений не удалось ;;ая:е при десятикратном увеличении концентрации холинэстераз. В отличие от ацетилхолина все иодметилаты угнетали каталитическую активность АХЭ и БуХЗ, т.е. они оказались обратимыми ингибитора:,!'.! обеих ферментов. Ингибирование ферментов четвертичными соединениями косило преимущественно конкурентный характер.

Физико-химическая характеристика синтезированных соединений и кинетические параметры их вэаимодойствия с холинэстеразами

Таблица 3

си—-сн—ен3

• I + .

к

№! • пп! 1 ■й 1 ! Выход,% ! Т.пл.°С! /¿/2° (аЬ 1 ! ^ I 1 . ! ! БуХЭ рК; ! АХЭ

1.1. сн3 сн3. 83 215-216 -63,63 4,38 3,28

1.2 сп3 С2Н5 69 216-217 -52,27 4,45 • 3,60

1.3 си3 С31'17 66 216-219 -36,36 4,51 3,92

1.4. с»з С4К0 69 130 -29,54 4,66 4,84

1.5. с»з С5НП 60 125-126 -40,90 4,72 4,01

2.1 с2н5 С2Н5 66 200 -31,81 4,00 3,81

г* о СоНг. О с3н7 72 196-197 -27,27 4,20 3,95

2.3 с2н5 С4Нд 76 ' гигроско- -5,45 4,15 4,05

пичен

2.4. с2н5 С5НН 59 гигроско- -5,45 4,28 4,10

пичен

3.1 сз!Ь С4НЭ 53 130 -22,72 3,87 3,00

3.2 С3"7 сь"н 45 120 -11,36 3,00 3,60

а Ь воде.

ст>

Четвертичная аммониевая группировка 0-ацетил-N-алкилэфед-ринов, несущая положительный заряд указывает, что их сорбция происходит на анионном пункте ферментов за счет возникновения кулоновских сил. При этом кислотная часть молекулы ингибиторов ориентируется на эстеразном пункте. Видимо, из-за имеющихся различий в структуре иодалкилатов (и ацетилхолина) происходит нарушение согласованной сорбции. Такое нарушение мешает сближению ацетильной группы эффекторов с гидроксилом серина, входящего в . "состав эстеразного пункта, и фермент теряет способность гидроли-зовать четвертичные соли ацетатов N -алкилэфедринов. Помимо этого, причиной негидролизуемости 0-ацетил-М-алкилэфедринов может быть плотность образующегося сорбционного комплекса, а также возможное изменение конформации ферментов, затрудняющие доступ эффектора к эстеразному пункту.

Значения величин констант ингибирования (табл. 3), характеризующие степень связывания веществ с холинэстеразами, показывают, что активность иодалкилатов 0-ацетил-N-алкилэфедринов зависит от структуры N -алкильных радакалоз и природы фермента, оти данные свидетельствуют о том, что кроме кулоновского взаимодействия в анионном пункте происходит и гидрофобное связывание. Несомненно, что 5 и Я* иодалкилатов 0-ацетал-А/-алтшлэфедринов связываются с гидрофобными образования;-;«, обрамляющие анионные пункты холинэстераз: чем вьме сродство К, тем меньше значение величин констант ингибирования.

3 первом ряду соединений, где Й^Н^, а И меняется от СН-до Се^Н^, сильным ингибитором АХЭ и БуХЗ является соединение 1.5. Ингибирующая активность этой серии соединений по отноиен;по к РуХУ на порядок выше, чем АХЭ. Характерным является возрастание эффективности с увеличением числа углеродных атомов в И . При замене мсткльного радикала на этильнкй (соединения 2.1-2.4) наблюдается такая же картина возрастания активности веществ в зависимости от И, хотя в целом антихолинэстеразн.ая эффективность этой серии ветцэстн несколько ниже, чем соединений 1.1-1.5. Чувствительность ферментов к соединениям 3.1-3.2 существенно ниже, по сравнению с веществами первого и второго ряда.

¿нтихолинэстеразная активность полученных ингибиторов зависит от их структуры и определяется в основном характеристикам:! алкильных заместителей, а закономерности, связывающие структуры

данных заместителей с их активностью в отношении АХЭ и БуХо различны, что свидетельствует о различиях в строении гидрофобных образований анионного пункта ферментов.

Таким образом можно заключить, что нами синтезирована новая группа обратимых ингибиторов холинэстераз - кодалкилаты 0-ацетил- N-алкилэфедринов, которые шжно использовать в качестве инструментов для исследования топографии активных центров холинэстераз.

Синтез W-лупинанэфедрина, А/-лупинанпсевдоэфедрина, W-эпилупинанэфедрина, УУ-эпил.упинаннсевдоэфедрина, //-этил-2-диэтиламино) эфедрина

Синтезированы производные эфедрина и псевдоэфедрина с лу-пкнином и эпилупинином для использования их, как новых хираль-ных катализаторов в реакции образования углерод-углеродной связи с дальнейшим использованием в синтезе хиральных феромонов.

Для синтеза N-лупинанэфедрина и N-лупинанпс'евдоэфедрина в качестве синтона использовали бромлупинин, который получали при добавлении трехбромистого фосфора к раствору лупинина в бензоле при охлаждении. Реакционную смесь кипятили в течение пяти часов, удаляли растворитель, подщелачивали до рН=8 и экстрагировали эфиром. После удаления эфира и фракционной перегонки получали ч'/.етгй брсмлупинан. Синтез хиральных катализаторов проводили в запаянной ампуле в металлической бомбе, заполненной глицерином. 3 случае Н-лупинанэфедрина металлическую бомбу нагревали в течение 12 часов при температуре песчаной бани 120°С, после окончания реакции реакционную смесь промывали"эфиром и остаток растворяли в IUfo KCl. Образующийся раствор подщелачивали до p:i=II-I2 и экстрагировали эфиром. После высуыиван/я и удаления эф/ра остаток очищали колоночной хроматографией. Выход продукта составил L9%. В случае N-лупкнанпсевдоофпдрика реакцию проводили аналогичным образом, но в течение 1Ь часов и температуре IЬЬ-1С0°С. Выход продукта lUf..

Д:я синтеза ЕТг>рой пары хиральных катализаторов в качестве одного из синтонов был выбран эпилупинин. Хупияин И ЭПИЛУПИ"ИН я.е.'гхгея сгерооизомерами, причем эпилулинин более устг-РчлЕ, т.е. лулпнич м.т.ет перехэдить путем изомеризации в эчи.пупин/-:.Реакцию

эпимеризации лупинина в эиилупинин провели действием диспергированного металлического натрия в н-ксилоле. Бромистый эпилу-пинин получали в тех же условиях, как и бромлупинин, действием трехбромистого фосфора. (V -Зпилупинанэфсдрин и М-зпилупинан-псевдоэфедрин были также синтезированы в металлической бомбе, в стеклянной ампуле, заполненной глицерином, при нагревании в течение 15 часов при температуре 120-130°С. Выход ^-эпилупинан-эфедрина составил 93$-, а /V -эпилупинанпсеадоэфедрина 91«. Синтезированные сселинения были охарактеризован!.' физико-химическими константами и спектральными данными и приведены в таблице 4.

3 ПМР-слектре самого эфедрина наблюдаются следующие сигналы. В области ",0-7,4 м.д. тасположены сигналы протонов аромати-® ©

ОН СНГ СНГ

ческого цикла, сигнал протона Нд резонирует при 4,74 м.д. и расщеплен в дублет с ^=2,8 гц из-за спин-спинового взаимодействия с соседним протоном Н^, сигнал которого расположен при 2,76 м.д-в виде сложного мультиплета. Сигнал вторичной метильной группы в виде дублета = 6 гц) резонирует при 0,84 м.д., а сигнал N-метильной группы расположен при 2,42 м.д. в виде синглета. Сигнал ОН и NN групп в результате изотопного обмена дают один сиг-мал с виде уширенного синглета при 2,78 м.д. Параметры соответствующих сигналов в П'.1Р спектре псспдоэфедрина следующие: Нд= 4,20 м.д., ^'=4,7 гп, Нр-2,61 м.д., Нр-0,81 м.д. и Нд-2,30 м.д. Т.е., наличие двух асимметрических центров в молекуле эфедрина и песвдоэфодрина вызывает различие не только оптических свойств соединений, но и различия в параметрах П.МР-слектров и даже их физических свойств.

При конденсации эфедрина с лупинином параметры сигналов эфедрина меняются Нд-4,72 м.д., Н^-1,00 м.д., Нд-2,14 и.д. отражая э'д'ект замещения А/11 протона обьемным заместителем. Кроме тоге, в спектре появляются сигналы самого лупинина: в области 2,2-2,9 м.д. расположены сигналы протонов заместителя и

экьчториальные протоны Н^ и Н^. В более сильных полях 0,9-2,0 м.д. расположены сигналы остальных протонов лупининового скелета. При конденсации с элилулинином наибольшее изменение химического сдвига сигналов эфедриновой части молекул претерпевает протон Нд

Таблица 4

Физико-химические константы и -лупининовьтх и // -эпи-лупининовых производных эфедрина и псевдоэфедрина

И?! пп!

Формула ! Выход,%! ¿р (а>! И»

I 1 ^ I I

(б)

/Л-СН-ОН-ОН,

^^ он ^ —сн,

1-Н

52

+97,

О, оо

-СН»

2 СНа 70 +79,54 0,55

н И°-Рн

93

+268

0,60

О

уу

Н СН-ОН

СН&СНь

91

+220

0,60

{ Ч>-РН-СН-СН5

5 ОН Ы-СН$

78

-38,ЬЗ

СНГ СНГМ

а. 3 метоноле. б. Алифол, эфир:гексан:этанол-10:5:2.

0,56

(4,57 м.д.), тогда как сигналы метальных групп и Нд (0,92 м.д. и 2,17 м.д. соответственно) меняются незначительно. Сигналы протонов , находящихся в и. -положении к азотам расположены более компактно по сравнению с лупинином и занимают область 2,2-2,8 ;л.д. При конденсации псевдоэфедрина с лупинином и эпилупинином параметры спектров псевдоэфедринозой части молекулы меняются более заметным образом, по сравнению с аналогичными производными в случае эфедрина. Так, например, если сигнал вторичной метальной группы Н^. в случае эфедрина смещается в сторону слабых полей, то в случае псевдоэфедрина эти сигналы смещаются в сильное поле.

Анализ позволяет сделать заключение об определенной зависимости химических сдвигов эфедриновой и псевдоэфедриновой частей синтезированных молекул от ориентации по отношению к хинолизиди-новому скелету. Хотя спектры хинолизидиновой части молекул меняется во всех четырех соединениях, однако сложность спектров из-за наложения сигналов не позволяет однозначно интерпретировать эти изменения.

С целью изучения взаимодействия структуры и конформацисн-ного состояния на индукцию хиральности продуктов реакции алкили-рования было синтезировано //-производное эфедрина, содержащее атом азота вне цикла по следующей схеме:

№

+

N — ОНг,—СНа,—N.

Исходный 1-хлор-2-диэтиламиноэтан получали добавлением диэтиламиноэтанола к холодному хлористо?,1у тионилу. Выпавшую твердую массу отфильтровывали, пропивали эфиром и перекристал-лиэовывали из этилового спирта. Погучснннй хлоргидрат переводили в основание подщелачиванием. N-(2-Диэтилачино)этиленэфедрин синтезировали при наг'реаании в течение 12 часов при температуре 6Ь-70°С 1-хлор-2-диэтиламиноэтана с эфедрином в бензоле. После окончания реакции смесь обрабатывалась обычным образом и фракционировалась . Для получения высокоочищенного вещества основная фракция хроматографировалась на колонке с окисью алюминия в системе эфир:бензол:этанол - 2:5:1. Выход продукта составил 78%.

Реакция асимметричной индукции с помощью производных

эфедрина и нсевдооФедрцна на примере г.заимедействия бензальдегида с диэтилцинком

Цинкдиалкилы представляют собой жидкости легко самовоспламеняющиеся. С водой цинкооргашчеекие соединения реагируют весьма энергично, поэтому работу с ними проводят б атмосфере сухого инертного газа. Нами с этой целью использовался азот.

С целью получения диэтилцинка применялись три способа. -Согласно Ноллеру использовалась смесь бромистого и иодистого этила. К цинк-медной паре добавляли галоидэтилаты и нагревали реакционную смесь, через некоторое время начиналась энергичная реакция. По окончании реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перегоняли в вакууме непосредственно из реакционной колбы, /¡ля предотвращения воспламенения продукта реакции все операции были проведены в токе азота. Диэтилцинк был также получен нами согласно Мейеру который рекомендует применять вместо цинк-медной пары смесь цинковой пыли и гранулированного цинка. Реакция проводилась путем нагревания цинковой пыли, гранулированного цинка и иодистого этила при Вб-ЭО^С (до прекращения стекания иодистого этила из холодильника) и последующей отгонкой получали диэтилцинк. Для синтеза диэтилцинка нами применялись магнийорганические соединения. Безводный хлористый цинк растворяли в эфире и прибавляли при комнатной температуре к раствору реактива Гриньяра, полученному из магния и бромистого этила в эфире. В качестве растворителя также использовался толуол.

В качестве модельной реакции для выяснения возможности хи-ральной индукции полученных нами новых производных эфедрина,была

выбрана реакция алкилирования бензалъдегида диэтилцинком. ¿то связано с тем, что изучая именно эту реакцию было предложено несколько теоретических гипотез для обьяснения механизма реакции. С другой стороны наши соединения содержат третичные атомы азота, способные образовывать стабильные комплексы с диалк:и;цин-ковыми соединениями. Жесткая структура лупининовой и эпилулини-ковоЯ части молекул также.делают атом азота подходящим для образования комплекса.

Типичная реакция проводилась следующим образом. Бысулзнную колбу наполняли азотом, добавляли в колбу раствор диэтилцинка при постоянном токе азота и затем при перемешивании катализатор и трет-бутилат лития. После перемешивания в течение 15-30 минут смесь охлаждали, прикапывали раствор бензальдегида. После окончания реакции в реакционную смесь приливали эфир и перемешивали в течение 5-10 минут, промывали органический слой 10%-ной соляной кислотой. Водный слой экстрагировали эфиром, тщательно промывали водой и сушили безводным сульфатом магния, растворитель удаляли, остаток хроматографировали.

Полученные данные суммированы в таблицах 5,6,7.

3 случае реакции диэтилцинка с бензальдегидом по литера- • турит,-м данным, используя N-алкилэфедрины в качестве хиралъных катализаторов, при *-70°С была достигнута 7,2% энантиоселективнос-тк, а при -25°С '¿Ь% энантиоселективности. Оптимальная температура проведения реакции, согласно этим данным, является комнатная тс-.'лсдатура. ¡¡аи;: эксперименты подтвердили это. Проведение реакции при комнатной температуре и -Ю°С дают одинаковый оптический выход - 11,25% (таблица 5).

При исследовании влияния соотношения количества взятого в реакции диэтилцинка и бензальдегида установлено (таблица 5), что при увеличен',»! доли диэтилцинка оптический выход увеличился с 11,253 до 23,75$.

Влияние конформационного строения синтезированных

хиралъных катализаторов на стереоселективкость реакции алкилирования

Для понимания механизма протекания реакции и влияния конформационного строения хиральнъгх катализаторов на стереоселектиЕ-ность реакции и а:/и были синтез'лрованы производные эфедрина и

Таблица 5

Параметры реакции бензальдегида с диэтилцинком,катализируемая синтезированными соединениями

Катали- ! Кол-во ! Кол-во ! Темпе- ! Время ! г. т20 ! ! Соотношение

затор ! диэтил- ! бензаль-! ратура 1 реакции ! 1 ! " % ! диэтилцинка

! цинка ! дегида ! реакции ! Iчас.) .'(толуол) ! ! к бензальде-

| в гр. ( в гр. |_|_]_|_[' гиду

2 2,5 1,7 комн. 9 -9,5 23,75 1:0,68

2 2 1,72 0 12 -6,2 20,5 1:0,86

2 2.4 3,6 комн. 8 -4,5 11,25 1:1,58

2 2.4 3,8 -10 7 -4,5 11,25 1:1,58

а. снантиомерный избыток.

Влияние конформации катализаторов на асимметричную индукцию в реакции взаимодействия бензальдегкда с диэтил цинком

Таблица б

Катализатор! 1 ! Кол-во ! диэтил- ? цинка в ! ,! Кол-во ! бензаль-! дегида ! гр. | Температура реакции Выход, в | | ^толуол) 1 ! ее % а ! 1 ! Время . ! (час.) ! I

I 2 1,72 0 84 -9,1 22,8 12

2 2 1,72 0 90 -8,2 20,5 12

3 2 .1,72 0-2 84,4 -11,0 27 9

4 2 1,72 0-2 72 -11,35 28,4 9

5 I 0,9 0 81 -12-12 30,3 12

б 2 1,7 0-2 79 -8,18 20' 8

а. ЭнантиомерныА избыток.

псевдоэфедрина с алкалоидами лупинином и эпилупинином.

С целью изучения влияния конформацнонного строения синтезированных нами хиральных катализаторов был проведен компьютерный анализ. В качестве примера рассмотрим молекулу //-лупинан-гфедрина.

■ После проведения компьютерных расчетов по оптимизации конформацнонного строения молекулы общая.энергия составляет 34.1676 ккал. Она складывается из энерги.; напряжения длины связи - 2.212В ккал, энергии напряжения валентных углов - 9.5716 ккал, энергии совместного искажения длины связи и валентных углов - 0.9701 ккал, Вандервальсовских взаимодействий - 19.6730 ккал, торсионного взаимодействия - 6.1016 ккал. Знергия диполь-диполь/зарядного взаимодействия дает отрицательную величину 40.4001 ккал), как и другие виды энергии - (-3.9614 ккал).Энергия минимизирована с точностью до 0,0044 ккал. При рассмотрении длин связей и их напряжения видно, что наибольшее напряжение между связями С-4 и С-5 0.2842 ккал и С-4 и С—II 0.2303 ккал. То есть наиболее искажены связи по линии С-5 - С-4 - С-П.

Для диполь-дипольного взаимодействия характерно выгодное расположение диполя, фактически дипольное взаимодействие образовано одной парой С—14 - С-19 и 0-16 - Н-51. Энергия этого взаимодействия - 0.4122 ккал,.при общей энергии дипольного взаимодействия - 0.4001 ккал.

При Ван дер-Заальсовом взаимодействии наибольшее напряженке между следующими парами атомов : С-17 и С-20, С-18 и С-21, С-19 и С-22, что является естественным взаимодействием в бензольном кольце. Следует также отметить взаимодействие между водородными атомами кетиленового углерода С-П и водородами у углеродных атомов С-2 и С-7: Н-32 и Н-40 1.0683 ккал, Н-26 и Н-39 0.7505 ккал.

При рассмотрении энергии вале1;тных углов наибольшее напряжение валентных углов атсмов С-12 -N-15 - С-оЗ 1.2649 ккол, С-П -N-15 - С-12 1.1'/?? кпп, С-4 - С-1! -Н- 15 1.0961 ккал. При рассмотрении энергий совместного искажения длины связи и валентных углов следует отметить энергию атомов С-П,N-15,-С-12; С-4, С-П, N-15; С-14,.С-12, N-15.

Наибхипая торсионгая энергия 1.02Е ккал связана с атомами С-4, С-П, N-15, С-12.

Из вышеизложенного следует, что наибольший вклад в энергию молекулы вносит напряжение связанное с местом соединения двух молекул, то есть по атомам С-4, С-П, N -15, С-12.

В соответствии с этим промежуточ1:ый каталитический комплекс можно представить следующим образом:

Иэ данных таблицы следует, что влияние кинформации в молекуле хирального катализатора остатка эфедрина или псевдоэфедрина не столь существенно для оптического выхода реакции. При использовании N -лупинанэфедрина и N-лупинанпсевдоэфедрина оптическая чистота полученного продукта была соответственно 22, и 20.5р. При использовании эпилупинанэфедрина и эпилупинанпсевдо-эфедрина оптическая чистота конечного продукта реакции составляла, соответственно 27.ОХ. Из этих данных следует, что в проявлении хиральнссти важ:г/ю роль играет конформация хинолизидиновой части молекулы. Наиболее благоприятной является конформация эпи-лупинина. ото связано, вероятно, с прочностью переходного ката-талитичсского центра. При использовании в качестве катализатора ациклического производного эфедрина -Я-этил-(2-диэтиламино) эфедрин оптический выход составил 30,3%, что сопоставимо с данными полученными при использовании производных эпилупинина. Сопоставление конформаций, полученных при компьютерной оптимизации, с данными по асимметричному синтезу позволяет сделать вывод о каталитическом переходном комплексе, который ложится в- рамки предложенного профессором Кори "механического" комплекса.

Таким образом нами показана возможность использования синтезированных нами производи« эфедрина и псевдоэфедрина в реакции асимметрического алкилирования.

Асимметрическое аикилиропанио на примере анисового'

Н

альдегида

В рамках изучения реакции асимметрического алкилирования, нами проведено исследование взаимодействия диэтклцинка с анисо-

Компьютерная оптимизация конформации N -лупинанэфедрина

вым альдегидом в присутствии синтезированных нами хиральных катализаторов. Анисовый альдегид отличается от бенэальдегида наличием метокси-группы в пара-положении.

Таблица 7

Каталитическое асимметрическое алкилирование на примере анисового альдегида

Катали- ! затор I ! Альдегид | ! ! Темпе-' ! ! ратура ! | реакции ! ! Выход, ! * |(толуол)| !Время ! (час.) !

2 анисовый 0 76,7 -9,1 27,2 12

2 бензальдегид 0 90 -8,2 20,5 12

4 анисовый комн. 76 -11,84 29,6 9

4 бензальдегид комн. 72 -II,X 28,4 9

а. Энантиомерный избыток.

В наших исследованиях при использовании в качестве катализатора А^-лупннанпсевдоэфедрина спирты, получаемые в результате реакции, и:.:оли оптическую чистоту для бенэальдегида 20.5% и 27,2% для анисового альдегида. При использовании в качестве хирального катализатора Л'-эпилупинянпсевдоэфедрина оптический выход спиртов составлял в случае бенэальдегида 28,4% и в случае анисового альдегида 29.Ь%. Таким образом в результате на'пих исследований показано, что введение в пара-положрние бензольного кольца ме-токсильной группы приводит либо к увеличению энантиоселективнос-?и -реакции в случае Л'-лупинанпсевдоэфедрина, либо энантиогслек-тивность реакции примерно одинакова для Л'-эпилулннанпсевдоэфед-рина. Увеличение энпнтиоселективности реакции в первом случае позволяет надеяться, что при использовании других альдегидоз возможно получение спиртов с достаточно высокой стереоспепифичнос-тыэ, что очень важно в химии феромонов.

Реакция разрыва кольца циклических ангидридов дву(основных кислот с помощью хиральных катализаторов

Асимметричная индукция, основанная на разнице между энан-тиотролными группами лрохнральньх молекул может быть признана как новая, подающая надежды стратегия асимметрического синтеза.

С этой точки зрения каталитические процессы являются более привлекательными для использования в асимметричных синтезах. Одним из таких синтезов является асимметричное открытие кольца

прохиральных циклических ангидридов кислот метанолом: D • D

¡I н

+ СМИ ¿Í2-

5 »

о 0

Асимметричная индукция в реакции открытия кольца циклических ангидридов кислот возникает, потому что только одна из двух энантиотропных карбонильных групп атакуется нуклеофилом, а другая остается неатакованной, как внутримолекулярная уходящая группа. И в этой реакции большую роль играет конфигурация, используемого катализатора.

С целью расширения области применения полученных нами хи-ральных катализаторов было проведено исследование асимметричной индукции при раскрытии кольца циклического ангидрида 3-метилглу-таровой кислоты, Учитывая, что отщеплечие водь: от молекулы глута-ровой кислоты способствует образованию шестичленного цикла (правило Блана), циклический-ангидрид был получен при осторожном нагревании 3-мстилглутаровой кислоты с двойным избытком хлористого ацетила до прекращения выделения хлористого водорода. В качестве хирального катализатора нами был использован.N-лупкнанпсевдо-эфедрина. Отот катализатор был выбран, так как согласно литературным денным егуМго основания показывают высокую каталитическую активность для ангидридов, особенно для шестичленных ангидридов, однако использова."ие авторами в качестве хирального катализатора N-метилэфедрина дало невысокую стереоспецифичность -.8,8$. ' ' .

Реакцию проводили следующим образом: циклический ангидрид и Л'-лупинанэфедрин (1:0,1) растворяли в сухом толуоле, перемешивали в течение нескольких минут и добавляли метанол. Реакционную емесь перемешивали при комнатной температуре, контролируя ход реакции с помощью тонкослойной и газожидкостной хроматографии (ХЕ-60; 160 С; гелий - 40 мл/мин).

Результаты измерения оптической чистоты полученного моно— метилового эфира 3-метилглутаровой кислоты дало 64,6$ энантио-

« <

мерной чистоты. Этот результат сравним с данными, полученными с помощью алкалоидов хинина (56-70%). Таким образом, намЛ показана возможность использования полученных нами хиральных катализаторов в реакции асимметрического открытия кольца циклических ангидридов двухосновных кислот.

Таким образом в результате проведенных исследований получены хиральные синтоны, необходимые для синтеза оптически активных феромонов. Предложенные новые хиральные катализаторы могут быть использованы для асимметричной индукции в других типах реакций. Одним из перспективных направлений в этом плане является асимметричное восстановление кетонов с использованием хиральных матриц, что позволяет получать необходимый синтон с высокой знан-тиомерной чистотой.

ВЫВОДЫ

1. Впервые синтезированы три ряда четвертичных 0-алкилатных солей 0-ацетил-W-алкилэфедринов и проведено исследование их анти-холинэстеразной активности.

2. Показана возможность использования полученных четвертичных солей в качестве обратимых ингибиторов б субстратном анализе холинэстсраз.

3. Впервые синтезированы новые производные алкалоидов эфедрина и псевдоэфедрина с алкалоидами лупинином и эпилупинин:»'. Проведена компьютерная оптимизация хокфориацмй по/учгнчых соединений.

Проведено ипеледогание реакции асимметрического алкил'»-рол'1Ния на примере взаимодействия бензальдегида с дяотилцянком, используя в качестве катализаторов производные эфедрина и псидо-эфедлина.

5. Исследована реакция разрыва кольца прохирял^ных циклических ангидридов двухосновных кислот, используя в качестве ката лизптора W-лупинлнпссвдоэфедрин.

6. Впервые предложены н^вые хиральные катализаторы для получения, оптически активных синтонов в синтезе хиральных феромонов.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

I. Абдул Азиз, Тилябаев 3., Абдувахабов A.A. Доклады Академии наук УзССР. 13Э1. С.41.

2. Абдул Азиз, Тилябаев 3. Тезисы докладов на 5 конференции биохимиков республик Средней Азии и Казахстана; Ташкент 12-15 ноября 1991 г. Из-во "ФАН". С.4.

3. Абдул Азиз, Абдукахаров B.C., Тилябаев 3., Абдуваха-бов А.А. Узбекский химический журнал 1993, № 5.

Эфедрин катори алкалоидлари ва уларнинг хосилалари алохи-да ахамиятга эга. Бу моддаларни молекуланинг комформация холати ва реакцион шаклларнинг узига хос тузими хусусиятларини урганиш-да асбоб сифатида ишлатилиши, уларнинг асимметрии реакцияларда хирад индуктор сифатида, шунингдек феромонларни урганишда куллаш имконини беради.

Эфедриннинг янги хосилалари олиш ыаксадида, О-ацетил-N-алкилэфедриннинг уч катор туртламчи тузлари синтез килинди ва уларнинг холинэстеразага карши фаоллиги урганилди. Уларни фер-ментларнинг фаол сиртини урганишда куллаш имкони курсатилди.

Янги оптик фаол катализаторлар олиш максадида эфедрин ва псеЕдоэфедриннинг лупинин ва эпилупинин алкалоидлари билан хосил килган янги бирикмалари олинди. Олинган модцалар учун компьютер-да энг кулай конформацион холат аникланди.

Олинган катализаторлар ёрдамида асимметрии алкиллал реакциям: тадкик килкнди ва икки асосли кислоталар ангидридларнинг прохирал циклик халкасини узиши урганилди. Хирал феромонлар син-тезида оптик фаол синтонлар пайдо (олиш) имкони курсатилди.

Syiithtesls and properties oi nev7 ephedrlne derivatives

For the first time' the number of tetratlory salts of 0-acetyl-N-aikylephedrlnes has dttn synthetlzed. New reversable Inhibitors of chollnesterases for their use In substrate analysis have been received. For the first time new derlvatlvts of alkaloids ephedrlr.e and psevdoephedrlne with alkaloids luplnln and eplluplnln were synthetlzed. Coputer optimization of the conformations of the produced compounds has been carried.

As a result of the studies of the reactions of assymmetrlc alkylatlon and rupture of the rlnq of prochiral cyclic anhydrides of twobase acids, produced ephedrine and .psevdoephedrlne derivatives were fuqqested az new chiral catallzators. The possibility of their use for the production of optically active syntons In the synthesis of chiral feromones was shown. CilAf