Межфазно-каталитические реакции карбофункциональных производных пиридина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ЛАТВИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

МЕЖФАЗНО - КАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ КАРБОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукописи

РУБИНА КИРА ИЦКОВНА

РИГА —1990

Работа выполнена в Институте органического синтеза Латвийско) академии наук ' I

Научный руководитель: доктор химических наук,

старший научный сотрудник ГОЛЬДБЕРГ Ю. Ш.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, ^

член-корр. Латвийской АН ЛИДАКА М. Ю.

доктор химических наук, профессор ЯНОВСКАЯ Л. А. Ведущая организация:

Ленинградский технологический институт им. Ленсовета.

Защита состоится .. " 199^г. в часо

на заседании Специализированного совета Д 010.05.01 по защите ди< сертаций на соискание ученой степени доктора наук при Институт органического синтеза Латвийской академии наук по адресу: 22600 Рига, Айзкрауклес, 21.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институт органического синтеза Латвийской АН.

Автореферат разослан „ " 1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета

И. К. ТУТАН

Актуальность проблемы. Карбофункциональные производные пиридинового ряда благодаря своей высокой реактивной способности представляют большой интерес для органического синтеза. Эти соединения находят разнообразное применение в качестве полупродуктов синтеза биологически активных веществ (лекарств, пестицидов, регуляторов роста растений) , а также в качестве химических реагентов. Поэтому разработка простых, удобных, безопасных и технологических методов получения карбофункциональных производных пиридина является актуальной научной задачей.

Цель настоящей работы - изучение возможностей метода межфазного катализа (МФК) в реакциях с участием карбофункциональных соединений пиридинового ряда. Метод МФК находит в настоящее время широкое применение в органическом синтезе благодаря целому ряду известных преимуществ перед традиционными однофазными способами осуществления различных реакций. Основные задачи работы: исследование реакций восстановления ацетилпиридинов, в том числе г.симмет-рического, с использованием различных подходов (гидросилилирова-ние, гидридное восстановление); изучение МФК-реакций С-алкилиро-вания ацетилпиридинов и О-алкилирования пиридинальдоксимов; разработка методов получения дигалогеналкилпиридинов и их применение в органическом синтезе.

Научная новизна. В результате проведенных исследований показана высокая эффективность индуцируемого фторид-ионом гидросилили-рования формил- и ацетилпиридинов, найден катализатор асимметрического гидросилилирования 3-ацетилпиридина - тетрагалогенцинкат Н-бензил-Я-метилэфедриния, при использовании которого получен 1-(3-пиридил)этанол с оптическим выходом ~50%. Установлено, что аце-тилпиридины с В-диклодекстрином образуют комплексы состава 1:1, восстановление этих комплексов боргидридом натрия дает хиральные вторичные спирты с небольшим оптическим выходом. Предложены простые и удобные методы получения изопропил- и (трет-бутил)пиридилке-тонов МФК-С-алкилированием ацетилпиридинов метилиодидом, практически ценных О-эфиров пиридинальдоксимов - МФК-О-алкилированием соответствующих оксимов. Разработаны способы синтеза дигалогенме-тил- и -этилпиридинов. Показано, что 2- и 3-дихлорметилпиридины являются предшественниками соответствующих пиридилхлоркарбеноидов, реагирующих с алкенами с образованием циклопропилпиридинов. МФК-

дегидрогалогенированием 2- и 3-дигалоэтилпиридинов получены соответствующие этинилпиридины.

Практическая ценность работы заключается в разработке простых препаративных методов синтеза разнообразных карбофункциональных производных пиридина, в том числе О-эфиров пиридинальдоксимов, проявляющих противоязвенную активность и обладающих гербицидными свойствами. Предложенный метод получения пиридилциклопропанов может быть использован в синтезе различных представителей этого класса. Развитые в работе подходы к асимметрическому синтезу пиридил-карбинолов могут быть использованы в асимметрических реакциях разного типа с участием соединений различных классов.

Структура работы. Работа состоит из 9-ти глав. Первые восемь посвящены обсуждению полученных экспериментальных результатов. Сначала рассмотрены реакции восстановления альдегидов и кетонов пиридинового ряда: через индуцируемое Р гидросилилирование (гл. 1), через гидросилилирование, катализируемое четвертичными зфед-риниевыми галогенметаллатами (гл. 2), через циклодекстриновые комплексы (гл. 3). Результаты изучения С-алкилирования ацетилпиридинов и О-алкилирования пиридинальдоксимов приводятся соответственно в 4-й и 5-й главах. Синтез дихлорметилпиридинов и их использование для получения циклопропилпиридинов описаны в главе 6. В 7-й главе рассмотрены реакции дихлорметилпиридинов с СС14, а в 8-й - МФК-синтез этинилпиридинов дегидрогалогенированием дигалоэтилпиридинов. В заключительной, 9-й главе (Экспериментальная часть) описаны методики проведенных синтезов, приведены физико-химические характеристики полученных соединений. Завершается работа выводами и списком цитируемой литературы.

1. Гидросилилирование пиридинальдегидов и ацетил-пиридинов, катализируемое фторидом цезия в присутствии краун-эсЬиров

Каталитическое гидросилилирование альдегидов и кетонов является одним из методов их восстановления и получения (после десилилиро-вания) соответствующих спиртов. В данной работе исследовано индуцируемое фторид-ионом гидросилилирование альдегидов и кетонов пиридинового ряда в условиях межфазного переноса. Изучены реакции изомерных пиридинальдегидов (1_а-г) и ацетилпиридинов (2а-в) с ди-метилфенилсиланом в присутствии каталитической пары С5Г/18-краун-6, а также СБГ/хиральные крауи-эфиры. Реакции проводили в дихлор-метане при комнатной температуре; молярные соотношения альдегид

(кетон):Н31РЬМе2:СзР:18-краун-6=1.0:1.1:0.05:0.05. Во всех случаях образуются силильные эфиры соответствующих пиридилкарбинолов (За-г, 4а-в) , выделенные с выходом 54-71% (таблица 1). В качестве побочного продукта в небольших количествах (<5%) в реакционных смесях присутствует дисилоксан (Ме2РЬ31)^0. Реакционная способность изомерных субстратов уменьшается в ряду у->а->6 как в случаях альдегидов, так и в случае кетонов.

Таблицг1 1 . Гидросилилирование пиридинальдегидов и ацетилпиридинов диметилфенилсиланом в присутствии СзР/18-краун-6 (25°С, молярное соотношение субстрат:Н31Ме-РЬ:СзГ:18-краун-6= 1.0:1.1:0.05:0.05, растворитель СН^СЦ)

РуССт РуСН (ОБхИе^ЬЖ

Г Г Время, I Препаративный Ру И ' Продукт „ ___ч_^ _выход, %

2-пиридил Н 9.0 За 6 7

3-пиридил Н 20.0 36 54

4-пиридил Н 4.0 Зв 6 0

6-метил- Н 1.0 Зг 58 2-пиридил

2-пиридил СН3 5.5 £а 6 7

3-пиридил СН3 15.5 £б 6 0

4-пиридил СН, 3.0 4в 71

Полученные соединения идентифицированы по данным ^Н ЯМР и хро-матомасс-спектров, а также путем превращения соединений 3, £ обработкой НС1 в известные пиридилкарбинолы.

Каталитическая система СэР/18-краун-б проявляет высокую активность в изученной реакции, хотя ионный диаметр иона цезия (3.34 8) значительно превосходит диаметр полости 18-крауна-6 (2.6-3.28). Эффективность системы СбР/18-краун-6 возможно обусловлена способностью 18-крауна-6 давать с солями цезия комплексы состава 2:1 или 3:2 ("сэндвичи" или "двойные сэндвичи"). Изучение влияния соотношения компонентов каталитической системы на ее активность в реакции кетона 2а с НБШе^РЬ в С^СЗ^ показало, что увеличение концентрации 18-крауна-6 при неизменном содержании Сэр и остальных компонентов реакционной смеси существенно интенсифицирует процесс (Таблица 2). Этот эффект особенно выражен при двукратном относительном избытке краун-эфира, что свидетельствует в пользу предположения об образовании сэндвичевого комплекса. Таким обра-

эом, "неподходящий" к иону цезия краун-эфир оказывается способным к солюбилизации фторида цезия в малополярной среде, обеспечивая высоколипофильное окружение катиона и уменьшение катион-анионного взаимодействия в образующемся комплексе, активно катализирующем гидросилилирование С=0 связи.

Таблица 2. Гидросилилирование 2-ацетилпиридина (¿а) диметилфенил-силаном, катализируемое парой СзР/18-краун-6 (25 С,молярное соотношение ¿а:Н31Ме2РЬ:СзР=1.О:1.1:0.05} растворитель СН^С!^)

18-краун-6/СБР Выход 4а, % (по данным ГЖХ)

0.5 ч 1.0 ч 1 .5 ч

1:1 19 28 '39

3:2 28 37 -

2:1 68 85 94

Обнаружение высокой каталитической активности пары СзГ/18-краун-6 в реакции гидросилилирования прохиральных ацетилпиридинов побудило нас исследовать возможность применения этого метода для асимметрического синтеза метилпиридилкарбинолов в присутствии фторидов щелочных металлов и хиральных краун-эфиров.

Изучены реакции 4-ацетилпиридина (^в) с диметилфенилсиланом в присутствии СбР, 1УэГ, КР и оптически активных краун-эфиров, структурно родственных 18-крауну-6: 18-краун-6 на основе 1 , 2 : 5,6-диизо-пропилиден-Б-маннита (№-18-краун-618-краун-6 на основе 3,5:4,6-диэтилиден-О-сорбита (С-18-краун-6) и 18-краун-6 на основе 1,4: 3 ,6-диангидро-О-маннита (ДМ-18-краун-6).

Хиральные краун-эфиры синтезированы Э.П.Серебряковым и Е.А.Эль-периной (ИОХ им. Н.Д.Зелинского АН СССР) и любезно предоставлены нам для исследования.

СН3

оЛ

снэ

сЛо

V0

СН3

ООО

\_У V./

о о

V

сн3

М-18-краун-6

С-18-краун-6

Проведенные эксперименты показали, что М-18-краун-6 и С-18-краун-

6 достаточно эффективно катализируют реакцию кетона 2в с НБХМе^РЬ при использовании Сэр в качестве источника фторид-иона (таблица 3). В присутствии ЕЬГ и КГ реакция практически не идет. Оптимальное соотношение краун:эфир:СбР зависит от типа краун-эфира. В присутствии хиралыо модифицированных краун-эфиров реакция идет заметно медленнее, чем при использовании 18-крауна-б. Это позволяло предположить стереодифферециацию в кинетически контролируемой асимметрической реакции. Действительно, в случае М-18-краун-6 (4-пиридил)этанол, полученный гидролизом соответствующего силильного эфира, бып оптически активен, однако его оптическая чистота не превышала 10%.

Таблица 3. Гидросилилирование 4-ацетилпиридина (£в) диметилфенил-силаном в присутствии Сэр и хиральных краун-эфиров (молярное соотношение 2в:Н21Ме2РЬ:СбР=1.0:1.1:0.05, растворитель - СН2С}.2

Молярное соот- Выход дтметилфенилсилильного эфира Краун-эфир нсшение краун: (4-пиридил) этанола , % (по данным ГЖХ)

эфир:СеР 25 ч 50 ч 75 ч

М-18-краун-б 1 :1 59 70 75

3:2 15 30 52

2:1 37 42 42

С-18-краун-б 1 :1 26 29 29

3:2 40 57 59

2:1 1 5 22 22

ДМ-18-краун-6 1 :1 - - -

3:2 10 15 15

Проведенное исследование показало, что каталитическая пара СбР/18-краун-6 весьма эффективна для гидросилилирования альдегидов и кетонов пиридинового ряда в малополярной среде. Гидросилилирование в присутствии хиральных краун-эфиров оказалось малоэффективным для асимметрического синтеза пиридилкарбинолов. Поэтому нами было предпринято изучение реакции гидросилилирования про-хиральных кетонов с использованием другого подхода, также основанного на методологии межфаэного переноса.

с

ДМ-18-краун-б

2. Асимметрическое гидросилилирование прохиральных кетонов в присутствии галогенметаллатов К-бензил-Ц-метилэфедриния

Известно, что четвертичные аммониевые галогенматаллаты типа

Ir.nI+ ImcI |m (mife111, Ir111, Pl1^) являются бифункциональными

' 4 ' m ' n '

и межфазными катализаторами и, в частности, эффективно катализируют гомогенное гидросилилирование фенилацетилена. Известно также, что четвертичные аммониевые соли с NjN-дизамещенным эфедриний-катионом являются асимметрическими межфазными катализаторами различных реакций в двухфазных системах. Следовательно, можно полагать, что превращение четвертичных эфедриниевых галогенидов в соответствующие галогенметаллаты с подходящим металлом даст потен-циальыне катализаторы для асимметрического гидросилилирования. нами синтезированы четвертичные эфедриниевые галогенметаллаты и исследованы их каталитические свойства в асимметрическом гидросили-лировании прохиральных кетонов.

Галогенметаллаты эфедриния были приготовлены двумя способами. Ионным обменом аниона (-)-N-бензил-М-метилэфедриний бромида (5)

на Ptcl,-анион в двухфазной системе СН„С1_/Н,0 получен гексахлор-Ь ¿. ¿.

платинат бис(N-бензил-М-метилэфедриния) (6) с выходом 76%. Бром-трихлорродат (7J был синтезирован реакцией бромида с треххлорис-тым родием при комнатной температуре с выходом 56%. Аналогичной реакцией соли с хлоридом цинка в этаноле при кипячении получен дибромдихлорцинкат бис(N-бенэил-М-метилэфедриния) (8), выход -75%.

ОН СНа+^СН3 K2PtCl6AH20/CH2Cl _У RhCl3'4H20/C2H50H

гпс1?/с?н,-0н/й

Вг

5

-«- |phCH(OH)CH(CH3)N(CH3) 2CH2Ph|2|PtClg| (¿)

-— |phCH(OH)CH(CH3)N(CH3)2CH2Ph| |RhBrCl3| (7)

-— |phCH(OH)CH(CH3)N(CH3) 2CH2Ph|2|Zi\Br2Cl2| (8)

Каталитические свойства галогенметаллатов 6_-8 были изучены в реакциях гидросилилирования ацетофенона (9^) и 3-ацетилпиридина (26) дифенилсиланом.

A\ H,SiPh, 20°С Лгх /OSiHPhs НС1/Ме,СО /0Н

с=о —----— у: -^с

сн, снГ N (С Хн

3 (0.1 мольн.%) 3 3

9, 0, Т_2: Дг=С6Н5; 2®' 11' 12: Аг=3-пиридил. Продукты гидросилилирования кетонов 9 и 26 - силильные эфиры 10 и Д - выделялись вакуумной перегонкой. В тех случаях, когда выходы 1_0 и были небольшими, их содержание в реакционной смеси определялось методом ГЖХ. Силильные эфиры 10_ и 11 количественно превращались в соответствующие вторичные спирты (1_2 и J_3) обработкой водной НС1 в ацетоне. В некоторых случаях эту обработку осуществляли без предварительного выделения силильного эфира. Оптическую чистоту и абсолютную конфигурацию получаемых вторичных спиртов определяли на основании известных максимальных величин и знаков оптического вращения чистых энантиомеров. Полученные результаты приводятся в таблице 4.

В целом полученные катализаторы характеризуются невысоко} активностью, однако селективность по силильным эфирам _1_0 и в большинстве случаев была близка к 100%. В гидросилилирования ароматического кетона 9_ наиболее активен родиевый катализатор 7, а при гидросилилировании гетероциклического кетона 26 - цинкат 8. Металлаты ]_ и £ значительно менее активны, чем хлориды этих металлов, то есть превращение нейтральных хлоридов металлов в соответствующие галогенметаллаты снижает скорость гидросилилирозания кетонов. Поскольку асимметрические реакции являются кинетически контролируемыми, указанное обстоятельство увеличивает вероятность оптической индукции.

При реакции кетона 9. с H^SiPh^ в присутствии платината и ро-дата 7. силильный эфир И) выделен с выходом 50 и 64%, соответственно. Оптический выход спирта 1_2, полученного гидролизом эфира 10, не превышал 10%. Катализатор асимметрического гидросилилирования может быть приготовлен из эфедриниевой соли и хлорида родия in situ. Каталитическая активность смеси 5 с Ehclj^H^O (1:1) в реакции кетона £ с оказалась близка к наблюдаемой для индивидуального родата 7» ПРИ этом оптический выход вторичного спирта 12 также практически не отличался от полученного при использовании катализатора 7. Цинкосодержащий катализатор 8 в гидросилили-

ровании ацетофенона мало активен. Этот катализатор оказался, однако, наиболее эффективным для гидросилилирования 3-ацетилпириди-на. В целом этот гетероциклический кетон значительно менее реак-ционноспособен, чем его ароматический аналог. Максимальная достигнутая конверсия 26 в соответствующий силильный эфир 11 в присутствии каталиазтора ¿3 не превышала 20% (при практически 100%-ной селективности. Близкий результат достигается также при использовании смеси эфедриниевой соли 5 с ZnCl^ (2:1). Обе цинкосодержащие каталитические системы позволяют получить пиридилмегилкарбинол с относительно высоким оптическим выходом - порядка 50%,

Таблица 4. Асимметрическое гидросилилирование ацетофенона (3) и 3-ацетилпиридина (26) дифенилсиланом, катализируемое галогенметаллатами Ы-бензил-И-метилэфедриния (20 С, молярное отношение кетон-.E^SiPh : катализатор=1 :1 : 0.001 )

Силильный эфир, выход, %

Время

Кетон Катализатор реаквди,

тивн. )

Вторичный спирт

,20

Оптический выход, % конфигурация

9 6 500 10 (62/50) +3.2 (б.p.) 7.0 (R)

9 7 24 10 (78/64) + 4.5 (б.p.) 9.8 (R)

9 8 720 10 (9/-) -

9 5+RhCl,'4H 0 ( 1 :11 2 24 10 (72/60) +4.25(6.p.) 9.3 (R)

^ 1б EhCl3"4H О 6 5 200 10 11 (95/-) (6/-) — —

26 7 200 11 (7/-) -

26 8 200 11 (18/15) -21.5 (¿=0.65, МеОН) 53.5 (46. (S)

26 5 + ZnCl2(1 : 1) 200 11 <15/-)6 -21.0 (с=0.5, ■ МеОН) 52.2 (S)

26 ZnCX2 200 XI (33/-) - -

а по данным Н ЯМР спектра диастереомерной смеси зфиров камфано-вой кислоты;

силильный эфир без выделения превращали в соответствующий вторичный спирт.

Таким образом, четвертичные эфедриниевые галогенметаллаты являются катализаторами асимметрического гидросилилирования прохи-*

ральных кетонов. В реакции 3-ацетилпиридина с Н-БхРЬ использова-

^ 2

ние тетрагалогенцинката Ы-бенэил-И-метилэфедриния позволяет полу-

чить 1-(3-пиридил)этанол удовлетворительной оптической чистоты.

3. Инклюзионные комплексы ацетилпиридинов с З-циклодекстринами: синтез и асимметрическое восстановление боргидридом натрия

Асимметрическое восстановление ацетилпиридинов через гидросили-лирование в присутствии хиральных катализаторов (краун-эфиров при катализе Т? или галогенметаллатов эфедриния) приводит к удовлетворительным результатам лишь в реакции 3-ацетилпиридина с дифенилси-ланом, катализируемой бис(Ы-бензил-Ы-метилэфедриния)дибромдихлор-цинкатом. Поэтому нами была изучена еще одна возможность асимметрического синтеза хиральных пиридилкарбинолов - восстановление цикло-декстриновых (ЦЦ) комплексов ацетилпиридинов боргидридом натрия. Выбор этого пути основан на том, что асимметризующее действие цик-лодекстриновой матрицы в реакциях с участием ахиральных реагентов ранее было показано на различных примерах.

К началу нашего исследования комплексы гетероциклических кето-нов с "ДЦ не были известны. Инклюзионные комплексы получали введением стехиометрического количества кетона в насыщенный водный раствор 0-ЦД при температуре 35-40°С с последующим охлаждением до комнатной температуры и выдерживанием полученного раствора в течение 12 ч. Проведенные эксперименты показали, что 3- и 4-ацетилпириди-ны образуют комплексы состава 1:1. В случае 2-ацетилпиридина комп-лексообразование не происходит.

Индивидуальные комплексы 3-КеСОРу•8-ЦД и 4-МеСОРу•6-ЦД получены с количественным выходом при упаривании их водных растворов в вакууме. Состав комплексов установлен на основании данных ^Н ЯМР спектров по соотношению интегральных интенсивностей сигналов молекулы "гостя" и "хозяина". На образование комплекса указывает сопоставление их Н ЯМР спектров со спектрами индивидуальных ке-тонов (таблица 5). Сигналы протонов пиридиновых колец в спектрах ЦЦ-комплексов смещены на 0.06-0.16 м.д. в сторону сильных полей по сравнению со спектрами чистых кетонов, в том же направлении, на 0.16 м.д. сдвинуты сигналы протонов ацетильных групп.

Восстановление В-ВД-комплексов 3- и 4-ацетилпиридинов проводили боргидридом натрия в 0.2 М водном растворе Ыа2СО^ при комнатной температуре. Восстановление комплексов, как и следовало ожидать, проходит заметно медленнее по сравнению с аналогичной реакцией свободных кетонов.

Таблица 5. ^Н ЯМР спектры ацетилпиридинов и их комплексов с ß-циклодекстрином (DjO/DSS)

Хим. сдвиг, 6 (м.д.)

сн3со н5

Ж

:ОСНа

2.67 7.56 8.27

!. 67 8.93

ß-ЦЦ-ЗРуСОСН-, С0СН3

2.51 7.42 8.18 8.54 8.87

2.68 7.83

¡.67 8.67 7.83

g-цц.4РуСОСН.

2.52 7.67

1.56 8.56 7.67

fiV0CH3

U А - е-од TT ort .В

NaBH^-О.2 М Na2CQ3

СНС1 -

vi

■H-CH3

он

46 ,B

.в -- - 0_цд

1-(3- и 4-пкридил)этанолы (46,в) образуются с количественным выходом. В обоих случаях наблюдается асимметрическая индукция (таблица 6), оптическая чистота полученных спиртов составила 20 и 6% для 3- и 4-изомера, соответственно.

Таблица 6. Асимметрическое восстановление В-ЦЦ-комплексов 3- и 4-ацетилпиридина боргидридом натрия

Исходный комплекс

Продукт восстановления

125

Оптическая чистота, %

Конфигурация

-ЦД-ЗМеСОРу -ЦЦ-4-КеСОРу

46

4в

20

(с=2.0, МеОН)

+2.5° -(с=2.0, EtOH)

Для сравнения были получены комплексы 3- и 4-ацетилпиридинов с модифицированными 3-ЦЦ: гептакис(2,6-ди-0-метил)- и гептакис ( 2,3 ,6-три-О-метил)-ß-циклодекстрином. Последние синтезированы частичным или исчерпывающим метилированием ß-ЦЦ.

Комплексы состава 1:1 (по данным ^Н ЯМР спектров) получены аналогично комплексам с неметилированным ß-ЦЦ. Проведенные эксперимен-

Н

Н

н

н

R

+

6

к

ты показали, что восстановление комплексов ацетилпиридинов с модифицированными ЦД приводит к рацемическим 1-пиридилэтанолам. Это указывает на необходимость присутствия свободных ОН-групп в В-ЦЦ-матрице для асимметрической индукции.

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что прохиральные ацетилпиридины образуют стехиометрические инклю-зионные комплексы с 0-ЦЦ, а восстановление этих комплексов позволяет получать соответствующие вторичные спирты в оптически активной форме.

4. гцткилирование ацетилпиридинов метилиодидом в условиях межфазного катализа

Стерически затруднен 1-ые по сравнению с ацетилпиридинами изопро-пил- и трет-бутилпиридилкетоны являются относительно труднодоступными соединениями, хотя известно несколько вариантов их получения.

Наиболее подходящим, простым и одностадийным методом синтеза стерически затрудненных алкилпиридилкетонов представляется "разветвление" метильной группы ацетилпиридинов путем С-алкилирования. Эффективность МФК в реакции синтеза арил(трет-бутил)кетонов метилированием арилметилкетонов (М.Ыззе1, 1978) побудила нас исследовать МФК-метилирование ацетилпиридинов 2а-в с целью разработки общего метода синтеза стерически затрудненных алкилпиридилкетонов.

Реакции кетонов 2а-в с метилиодидом в двухфазной системе жидкость/твердое тело (бензол или толуол/тв. КОН) в присутствии каталитических количеств 18-крауна-6. МФК-алкилирование 2а в системе толуол/КОН (молярное соотношение ,2а :СН31 :КОН : 18-краун-6= 1:8:10:0.01) при комнаткой температуре дает продукт ди-С-алкилиро-вания - изопропил(2-пиридил)кетон (14а), выделенный с выходом 67%. Кетон 14а образуется в результате последовательного С-алкилирова-ния метильной группы ацетилпиридина 2а, причем реакция не останавливается на стадии образования 16а даже в отсутствии избытка ме-

тилиодида

-СН3

2а~в

16а-в

14а-в 15а-в

2-пиридил: 2а, 14а, 15а, 16а;

3-пиридил: 26, 146, 156, 166

4-пиридил: 2в, 14в, 15в, 16в.

■ Если к раствору кетона 14а в толуоле, полученному в результате алкилирования ¿а, прибавить свежую порцию КОН (10 мол.экв.) и СН^! (4 мол. экв.), происходит последовательное превращение 14а в (трет-бутил) (2-пиридил)кетон (15а) , выделенный с выходом 13% (выход по ГЖХ - 45%). Низкий выход 15а, по-видимому, является с одной стороны результатом снижения СН-кислотности 14а по сравнению с 2а, а с другой - повышения основности субстрата, что, очевидно, приводит к конкурентно протекающей кватернизации, так как 14а в данных условиях претерпевает практически 100%-ное превращение .

З-Ацетилпиридин 26 в условиях, аналогичных' описанным выше для алкилирования кетона 2а , превращается в изопропил(3-пиридил)кетон 146, выделенный с 30%-ным выходом (выход по ГЖХ - 70%). Соединение _1_4б образуется через промежуточный этил (3-пиридил)кетон (166). Кетон 146, как и его изомер 14а, способен к последовательному метилированию в (трет-бугил)(3-пиридил)кетон (156).

Алкилирование 4-ацегилпиридина {2в) происходит в целом подобно алкилированию его изомеров 2а и 26, хотя кетон 2в несколько более реакционноспособен. Он также подвергается последовательному С-алкилированию, причем остановить реакцию на стадии селективного образования изопропил(4-пиридил)кетона 14в удается лишь при использовании меньшего избытка СН^1 (СН^Х:2в=3:1) и при условии, что конверсия 2в не превышает 7 5%. При больших степенях превращения 2з начинается трансформация 14в в (трет-бутил)(4-пиридил)кетон (15в) . Для завершения этой реакции после исчезновения исходного 2в в реакционную смесь (как и при синтезе 15а) необходимо прибавление дополнительного количества КОН, и 18-крауна-6.

Кроме 18-крауна-6 в качестве катализаторов изучены другие краун-эфиры, а также четвертичные ониевые соли. Эти катализаторы достаточно активны, но уступают 18-крауну-6. Так, например, период полупревращения кетона 26 при его алкилировании СН^! в присутствии твердого КОИ составил 0.2, 0.4, 0.9, 0.9, 1.3, 1.6, 3.0 и 3.5 часа при использовании соответственно 18-крауна-6, дицикло-гексано-1 8-крауна-б ,' (п-С1 8Н37) , (С^Нд) (п-С^ 6Н33) Вг ,

Е1:3Ъ1+сН2РЬс:Г,(С4Нд)4Н+ВГ~, (С4Н9)4Р+С1" и дибензо-18-крауна-6. Эти данные позволили предположить, что в присутствии менее активных катализаторов реакцию алкилирования арилметилкетонов (в частнос-

ти, 2в) можно производить более селективно. Действительно, алки-лирование ацетофенона (9) метилиодидом в системе РЬМе/тв. КОН,которое в присутствии 18-крауна~6 дает (трет-бутил)фенилкетон (М.ь1ззе1, 1987), при использовании катализатора Е^^С^РЬС! позволило получить практически чистый изопропилкетон с выходом 81%. Однако в случае ацетилпиридина 2в, используя четвертичные ониевые соли в качестве катализаторов, получить индивидуальный кетон 14в при полной конверсии 2в не удается, также как и в присутствии 18-крауна-6.

5. О-Ллкилирование пиридинальдоксимов в условиях межфазного катализа

Известные методы получения О-эфиров пиридинальдоксимов основаны на алкилировании оксимов в присутствии алкоголятов щелочных металлов или гидрида натрия; другой подход состоит а реакциях пи-ридинальдегидов с гидрохлоридами О-алкилгидроксиламина. Кетоды эти имеют ряд ограничений: применение огнеопасных реагентов и необходимость предосторожности от влаги в 1-м методе и необходимость получения О-эфиров гидроксиламина - во 2-ом.

Нами изучено КФК-алкилирование (Е)-2-, 3- и 4-пиридинальдокси-мов (17-19) и установлено, что это простой, удобный и эффективный метод получения соответствующих О-алкил- и 0-бензилпиридинальдок-симов (20-22). Реакцию проводили при интенсивном перемешивании кипящей двухфазно.й смеси, состоящей из раствора альдоксима в 10% водном растворе ЫаОН и бензольного раствора алкилирующего агента, содержащего каталитические количества межфазного переносчика. Молярное соотношение оксим:КХ:ИаОН:катализатор=1:1.2:1:0.05.

Ж >4 нх/с.н./10£ вода.N00« П ^ 17_19 катализатор 20-22

где 2-пиридил: 1_7, £0; 3-пиридил: 1_8, 21_; 4-пиридил: 1_9.> 22.

В качестве катализаторов применимы четвертичные ониевые соли и краун-эфиры, а также нерастворимые в реакционной среде полимер-носвязанные фосфониевые соли. Наилучшие результаты достигаются при использовании высоколипофильных, локализованных почти исключительно в- органической фазе, четвертичных аммониевых солей (тет-

раоктил- и тетраоктадециламмонийбромидов). Другие ониевые соли -|Ви^Ы+Вг, Ви^М+Н30^~, Ви3Ы+СН2РЬС1~, Ви4Р+С1~, Ви3Р+(п-С16Н33)Вг~| также достаточно эффективно катализируют алкилирование оксимов 1719 Краун-эфиры (15-краун-5, 18-краун-6) значительно менее активны. Сравнимую с ониевыми солями активность проявляют также полимерно-связанные фосфониевые соли Р-СН2Р+Ви3С1 и Р-(СН2>6Р+Ви3Вг , где Р - поперечно сшитый полистирол. МФК-алкилирование оксимов 17-19 происходит О-региоспецифично, соответствующие эфиры 20-22 выделены в большинстве случаев с хорошим выходом (таблица 7).

Таблица 7. МФК-алкилирование пиридинальдоксимов (катализатор -татраоктиламмонийбромид)

Оксим Е-Х Время реакции , ч Продукт, И Препаративный выход, %

12 Ме1 4 .0 20, Ие 68

21 Е1Вг 3 .5 20, Et 65

11 л.-РгВг 4 .0 20, 1.-РГ 46

11 п-ВиВг 4 .0 20, п-Ви 65а

и п-С5Н1 ^г 3 .5 20, п-С5Нп 65б

11 РЬСН2С1 4 .0 20, СН2РЬ 86

И Е1Вг 4 .0 21' Et 78

11 п-ВиВг 5 .0 21, п-Ви 70

1£ п-С^Н^ Вг 5 .0 И' п-с5ни 45

1_8 РЬСН2С1 4 .0 И' СН2РЬ 60

11 Не! 4 .0 22, Ме 39 в

11 ЕйВг 4 .0 22, ЕЬ 65В

11 1-РГВГ 4 .0 22, 1-Рг 37

11 п-ВиВг 4 .0 22, п-Ви 55

11 п-С5Н11Вг 4 .0 22, п-С5Н11 47

11 П-С8Н17ВГ 4 .0 22, п-с8н17 42

11 п-С10Н21Вг ' 4 . 0 22, п-С10Н21 14

11 РЬСН2С1 4 .0 22, СН2РЬ 42

При использовании катализатора (п-С1онз7)Бг соединение 20 (К=п-Ви) образуется 5 выходом 98% (ГЖХ/+за 1 час; в присутствии катализаторов Р-СН2? Ви3С1 и Р-(СН2),Р Ви3Вг выход 20 (Е=п-Ви) составил 90% за 1 час и 4 часа, соответственно;

6 При использовании катализаторов 15-краун-5 и 18-краун-6 выход 20_ (Е=п-СсН11) за 5.5 часов составил 22 и 54% (ПКХ) , соответственно (в случае 18-крауйа-Б в качестве водной фазы применяли 10%-ный водный раствор ЮН);

В Выход по данным ГЖХ.

Для того, чтобы удостовериться, не происходит ли изменения конфигурации при превращении (Е)-оксимов в О-эфиры, было осуществлено МФК-алкилирование (Е)-4-пиридинальдоксима-^Ы, полученного

15 1

в реакции 4-пиридинальдегида с ЫН_0Н"НС1, бутилбромидом. В Н

15

ЯМР спектре меченного N О-бутилового эфира (выделенного с 57%-

ным выходом) сигнал метинового протона наблюдается в виде дублета 2 1 15

с J ( Н, N(=2.5 Гц. Эта константа стереоспецифична и при значении 2-4 Гц однозначно указывает на то, что О-бутиловый эфир 4-пи-15

ридинальдоксима- N является (Е)-изомером. Таким образом, МФК-ал-килирование происходит с сохранением конфигурации.

Согласно' литературным данным, полученные О-эфиры пиридинальд-оксимов представляют интерес как гербициды, противоязвенные агенты, протекторы соматической интоксикации, потенциальные ювеноиды. Учитывая эти данные, а также тот факт, что часть О-эфиров получена нами впервые, была исследована биологическая активность синтезированных соединений. Некоторые из них проявили противоязвенную, седативнуга, гербицидную и ювеноидную активность. Результаты испытаний приводятся ниже.

Таблица 8. Результаты исследования противоязвенной активности О-эфиров пиридинальдоксимов

_ Эксперимэнтальная Экспериментальное Путь вве- Доза Результат, ^~'еяи е_мэдепъ_животное_дения_

21, ЯгСН^РЬ стресЬовая язва крысы персрально (ИОС-2244)

22, И=СН2РЬ стрессовая язва крьсы персрально (ИОС-2245)

мг/кг %

25 34, .5

50 36 .9

.100 67, .8

25 12, .0

50 50, .7

100 78, .7

а Проверка производилась М.З.Берэинем в Отделе медицинских и биологических исследований ИОС ЛАН.

Нейрофармакологический скрининг показал наличие седативной активности у О-амилового и О-бутилового эфиров 4-пиридинальдоксима (22; Р(=С4Нд, С5Н11; ИОС-2238; 2241) и О-амилового эфира 2-пиридин-альдоксима (^0; ИОС-2239), не превышающую активность из-

вестных препаратов (проверка производилась в Отделе медицинских и биологических исследований ЙОС ЛАН, исследователь - С.Германе).

Соединения 20 (R=CH2Ph, Me, Et) , 21_ (R^H.j1 , CH2Ph) и 22 (R=C4H3, CgH^ ^) проявили гербицидную активность, a 20^ (R=Me) и (R=C^H^ , Ci^Ph) - ювеноидную активность, не превышающую впрочем активности уже известных соединений. Эфиры 2_0 (R=Me, Et) проявили, кроме того, росторегулирующую активность (проверка осуществлялась во ВНИИХСЗР).

6. Синтез дихлорметилпиридинов, предшественников гетарилкарбе-ноидов. Новый синтез циклопропилпиридинов

Дихлорметильные производные ароматических и гетероциклических соединений являются предшественниками арил- и гетарилхлоркарбенов или карбеноидов, которые присоединяются по С=С связи алкенов с образованием производных циклопропана. Мы предположили, что из 2- и 3-дихлорметилпиридинов таким образом могут быть получены циклопро-пилпиридины. Анализ литературы показал, что имеющиеся методы синтеза дихлорметилпиридинов малопригодны для их препаративного получения. Поэтому исследования дихлорметилпиридинов как потенциальных предшественников циклопропилпиридинов потребовало предварительной разработки способа синтеза исходных соединений.

Исследование показало, что наиболее удобный путь к 2-дихлорме-тилпиридину (25) - свободнорадикальное хлорирование а-пиколина (23) N-хлорсукцинимидом (НХС).

НХС/ПБ/СС1. •

2РуСН3 -2РуСН2С1(24) 2РуСНС12(25) 2РуСС13

Основными продуктами этой реакции являются соответстзующие моно- и дихлорпроизводные 25) и небольшое количество 2-трихлор-метилпиридина. Это продукты образуются последовательно. Варьирование соотношения (23^НХС:ПБ) позволяет остановить реакцию на стадии преимущественного образования соединений 24 или 25_. Таклм образом, получены индивидуальные продукты 2£ и 2!> с препаративным выходом 27 и 54 соответственно.

Из 3-пиколина в подобных условиях также образуется смесь трех продуктов последовательного хлорирования СН3~группы. В этом случае не удалось найти условия селективного образования целевого 3-дихлорметилпиридина (26). Поэтому был применен другой метод его синтеза. Соединение _26 получено реакцией пиридин-3-карбальдегида с РС1^ в присутствии пиридина с препаративным выходом 38%.

Полученные нами дихлорметилпиридины являются удобными реагентами для синтетической химии и, в частности, для получения цикло-

пропилпиридинов. Нами установлено, что 2- и 3-циклопропилпиридины образуются при взаимодействии 2- (25^) и 3-дихлорметилпиридинов (26) с алкенами в присутствии ^бутоксида калия. Так, реакция соединения 25 с 2,З-диметилбутеном-2 (22) в бензоле при комнатной температуре в присутствии избытка Ь-ВиОК приводит к 2-(2,2,3,3-тетраметил-1-хлорциклопропил)пиридину (28) с препаративным выходом 34%.

В аналогичных условиях соединение 2£ реагирует с алкеном 2Т_ с образованием 3-(2,2,3,3-тетраметил-1-хлорциклопропил)пиридина (29) , препаративный выход - 72%.

/Ч^СНС! а _СНз

Ш (СНз)а~(СН').а кь-х^и

п I .о, л> '

СН3

1-ВиОК С, >у

25,26 28,29

2-пиридил-: 25, 28; 3-пиридил: 26, 29■

Соединения и ¿9 формально являются аддуктами 2- и 3-пиридил-хлоркарбенов с алкеном .27. Однако, как показали эксперименты, введение в реакционные смеси эквимолярного количества 18-крауна-6 ("краун-тест") полностью подавляет образование циклопропилпириди-нов. По-видимому, реакции дихлорметилпиридинов с алкеном ¿7 в присутствии -Ь-ВиОК протекают по карбеноидному механизму через промежуточные пиридилкарбеноиды.

7. Синтез трихлорметилпиридинов из дихлорметилпиридинов и че-тыреххлористого углерода в условиях межфазного катализа

2- и 3-трихлорметилпиридины, полученные вышеописанным способом, были использованы также в качестве исходных веществ для синтеза трихлорметилпиридинов МФК-реакциями с четыреххлористым углеродом в присутствии водной или твердой щелочи и межфазного переносчика.

Реакции дихлорметилпиридинов (^5, 26) с СС1^ проводили с использованием 50% водного раствора ЫаОН в присутствии каталитических количеств четвертичной аммониевой соли (система А:жидкость-жидкость) или твердого КОН в присутствии 18-крауна-6 (система Б:жидкость-твердое тело). Результаты приведены в таблице 9.

При хлорировании соединения 23 в системе А 2-трихлорметилпири-дин 27 получен с максимальным выходом (36%) при использовании катализатора Ме3М+(п-С12Н25)С1 . Выход 27 удалось существенно повысить при проведении реакции 2^ с СС1^ в системе Б. В этом случае

25 также, как в системе А, полностью превращается за 2 часа при 50°С, а препаративный выход трихлорида 2_7 составил 66%.

«Г" *

25,26 27,28

2-пиридил: 2Ъ_, 22; 3-пиридил: 26^, 28.

Превращение соединения в системе А и Б идет значительно медленнее, чем 2_5. В системе Б при 50°С полная конверсия 26 происходит за 20 часов, соединение 28 выделено с выходом 27%. Таблица 9. Реакции дихлорметиллиридиноэ в условиях МФК (50°С)

Исходное ,, ,__. Время ре- Конвер- __ Еихся (по

соединение Кататмзатср (систем) Сия,Т "Р^^ 1ЖС %)

25 Ме3К+(п-С12Н25)С1" 2 100 27 36

(А)

25 Ме3М+СН2РЬС1" 2 75 27 22

(А)

25 18-краун-6 2 100 27 66*

(Б)

26 18-краун-6 20 100 28 27*

(Б)

Препаративный выход Сопоставление полученных в данной работе результатов с известными методами синтеза трихлорметилпиридинов показывает, что двухфазный каталитический метод отличается простотой, мягкостью условий и удобством проведения, исключает возможность образования смеси продуктов хлорирования в боковую группу и в кольцо и дает целевые трихлорметилпиридины с выходами, которые в большинстве случаев превышают ранее достигнутые.

8. Межфазно-каталитический синтез этинилпиридинов Этинилпиридиныпредставляют интерес для органического синтеза и применяются как исходные соединения для получения биологически активных веществ.

Нами изучена возможность получения этинилпиридинов МФК-деГидрога-логенированием а,а- и а,6-дигалоэтилпиридинов. Ранее этот метод для получения пиридилацетиленов не применялся.

а,а-Дихлорэтилпиридины получали реакциями ацегилпиридинов с пентахлоридом в бензоле в присутствии пиридина. Достаточно селективно эта реакция протекает только в случае 3-ацетилпиридина (261, который претерпевает полное превращение в течение 4,5 ч при комнатной температуре! ЗРуСОСНд - ЗРуСС12СН3 + ЗРуСС1=СН2

Стандартная обработка реакционной смеси дает 3-(а,а-дихлорэтил)-пиридин (30) и продукт его дегидрохлорирования - 3-(а-хлорвинил) пиридин (31) в соотношении 1.4:1 (по Н ЯМР) с суммарным препаративным выходом 32%. Реакция 2- и 4-ацетилпиридинов с РС1,- идут с гораздо меньшей селективностью и низким химических выходом.

Другие предшественники этинилпиридинов -а,В-дигалоэтилпиридины получены галогенированием винилпиридинов в двухфазной системе 30% водн. Н202-водн. НВг/СС14 в присутствии ЕЬ3М+СН2РЬС1 .

¿"^СН=СН3 нвг/н?07/н?0

2-пиридил: 32а; 3-пиридил-: 326.

Реакции начинали при 0°С и заканчивали в течение часа при самопроизвольном разогреве до комнатной температуры. Гидробромиды 2- и 3-(а,6-дибромэтил)пиридинов (32а, б) получены с выходом 81-82%.

Полученные дигалоэгильные производные вводили в МФК-реакции де-гидрогалогенирования. Проведенные эксперименты показали, что наиболее подходящим является вариант МФК жидкость/твердое тело (петро-лейный эфир/тв. КОН). Оптимальным среди большого числа изученных межфазных катализаторов оказался АИдиаЪК 336 (триоктилметиламмо-нийхлорид), который брался в количестве -10 мольн.

30 + 31

.(Г"

КОН/петролейный эфир 25°С

ДНяиаЬ 336/7-15 ч 3 2а и '^СИСН 34

В присутствии этого катализатора реакция протекает в течение 7-15 часов при комнатной температуре. Активность других катализаторов - (СдН17)4И+Вг", (РЬСН2)Ме2Ы+(С12Н^5)Вг~,

(РЬСН2)Ме2Ы+(С1 6Н33) С1~*Н20, (РЬСН^Ме^ (С1 4Н3()) С1~• 2Н20 - значительно ниже. Для получения 3-этинилпиридина (33) эффективнее"использование в качестве исходного соединения смеси 3-дихлорэтилпи-ридина (30) и 3-(а-хлорвинил)пиридина (31), дегидрохлорирование

которой дает 33_ с препаративным выходом 51%. Применение МФК-дегид-рогалогенирования 326 для получения .34 оказалось менее эффективным, 2-Этинилпиридин (3_4_) получен МФК-дегидрогалогенированием соединения 32а в условиях, аналогичных описанным выше. Препаративный выход продукта составил 13%, хотя его содержание в реакционной смеси (по ГЖХ) соответствовало почти количественному выходу. Это объясняется низкой стабильностью соединения 34, легко полимеризую-щегося в ходе выделения.

Таким образом, проведенное исследование показало, что МФК вполне применим для получения этинилпиридинов. В случае 3-изомера этот метод позволяет получить целевой продукт с выходом, близким к достигаемым ранее известными способами. Однако применение МОК упрощает процедуру проведения реакции и выделения продукта.

ВЫВОДЫ

1. Изучено индуцируемое фторид-ионом гидросилилирование формил- и ацетилпиридинов в малополярной среде в присутствии краун-эфи-ров. Показана высокая эффективность каталитической пары CsF/18-краун-6 для получения силильных эфиров пиридилкарбинолов.

2. Установлено, что четвертичные эфедриниевые галогенметалл^ты являются катализаторами асимметрического гидросилилирования про-хиральных арил- и гетарилкетонов. Показано, что катализируемое дибромдихлорцинкатом N-бензил-М-метилэфедриния гидросилилирование 3-ацетилпиридина дифенилсиланом позволяет получить 1 — С3 — пиридил)этанол -50%-ной оптической чистоты. Выявлено, что катализируемое галогенметаллат-ионами гидросилилирование можно проводить в условиях межфазного переноса путем использования смесей соединений металлов (KjPtClg, Rhcl^, ZnCl^) с межфазным катализатором (эфедриниевой солью).

3. Найдено, что 3- и 4-ацетилпиридины в водном растворе образуют комплексы состава 1:1 с ß-циклодекстрином. Восстановление указанных комплексов боргидридом натрия дает соответствующие вторичные спирты с небольшим оптическим выходом (до 20%).

4. Исследованы межфазно-каталитические реакции метилирования ацетилпиридинов в системе жидкость/твердое тело (бензол/твердый -К0Н/18-краун-б). Показано, что в этих условиях происходит последовательное С-региоспецифичное алкилирование метильной группы ацетильного фрагмента. В зависимости от положения заместите-

ля и соотношения реагентов этим методом могут быть получены изопропил- или (трет-бутил)пиридилкегоны.

5. Предложен новый простой и удобный метод получения О-эфиров пи-ридинальдоксимов алкилированием оксимов в двухфазной системе бензол/10% водн. NaOH в присутствии межфазного катализатора. Показано, что наиболее эффективными являются высоколипофильные, локализованные в органической фазе четвертичные аммониевые соли. Продемонстрирована возможность применения трехфазного катализа с использованием легко регенерируемых полимерно-связанных фосфониевых солей для проведения реакции О-алкилирования оксимов .

6. Разработаны методы синтеза 2- и 3-дихлорметилпиридинов. Установлено, что эти соединения в присутствии трет-бутилата калия являются предшественниками пиридилхлоркарбеноидов и реагируют с алкенами с образованием пиридилхлорциклопропанов. МФК-реакциями 2- и 3-дихлорметилпиридинов с чегыреххлористым углеродом синтезированы соответствующие трихлорметилпиридины.

7. Показано, что МФК-дегидрогалогенирование а,а и а,8-дигалоэтил-пиридинов (полученных соответственно реакциями ацетилпиридинов с PClj- или галогенированием винилпиридинов) в системе жидкость/ твердое тело является простым и мягким методом получения 2- и З-этинилпиридинов.

Основное содержание диссертационной работы отражено в следующих публикациях:

1. Rubina K.I., Goldberg Yu., Shywanska M. Synthesis of isopropyl-and tert-butyl pyridyl ketones by alkylation of acetylpyridines with methyl iodide using phase-transfer catalysis//Synth. Com-mun.-1989.-Vol.19, N9&10.-P.1669-1676.

2. Rubina K., Goldberg Yu. , Gaukhman A. , Shymanska M. O-Alkylati-on of pyridinealdoximes under phase-transfer conditions.// Synth. Commun.-1 989.-Vol. 19, N 18.-P. 3129-3138.

3. Rubina K., Goldberg Yu., Shymanska M., Lukevics E. Asymmetric hydrosilylation of prochiral ketones in the presence of N-ben-zyl-N-methylephedrinium halometallates.// Appl. Organomet. Chem.- Vol. 1, N 5.-P. 435-439.

4. Goldberg Yu., Rubina K., Shymanska M., Lukevics E. Hydrosilylation of pyridinealdehydes and acetylpyridines catalyzed by

caesium fluoride in the presence of 18-crown-6.// Synth.Com-mun.-1990.-Vol. 20, N 16.-P. 2439-2446.

5. Lukevics E., Rubina K., Goldberg Yu., Shymanska M. New catalysts for asymmetric hydrosilylation.// 8th Int. Symp. on or-ganosilicon chem: Abstracts.-St. Louis, 1987.-P.165.

6. Goldberg Yu., Iovel I., Abele E. , Rubina K., Shymanska M., Lukevics E. Hydrosilylation under phase-transfer conditions.// XX th Int. Symp. on organosilicon chemistry: Abstracts of the lectures and oral poster contributions.-Edinburg, 1990.-2.32.

7. Рубина К.И., Гольдберг Ю.Ш., Шиманская М.В. Новый синтез цикло-пропилпиридинов.//ХГС.-1985.-В8.-С.1138-1139.

8. Рубина К.И., Иовель И.Г., Гольдберг Ю.Ш., Шиманская М.В. Свобод-норадикальное хлорирование метилпроизводных пиридина, пиразина и тиазола N-хлорсукцинимидом.//ХГС.-1989.-№4.-С. 543-546.

9. Рубина К.И., Иовель И.Г., Гольдберг Ю.Ш., Шиманская М.В. Синтез трихлорметилазинов из дихлорметилазинов и четыреххлористо-го углерода в условиях межфазного катализа.//ХГС.-1990.-№ 1,-С. 50-53.

10. Лукевиц Э., Игнатович Л.М., Рубина К.И., Гольдберг Ю.Ш., Шиманская М.В. Синтез фурил- и пиридилциклопропанов в двухфазной системе жидкость/твердое тело.//Четвертая всесоюзная конференция по химии карбенов: Тез.докл.-М.: Наука, 1987.- С.5-6.

11. Рубина К.И., Иовель И.Г., Гольдберг Ю.Ш., Шиманская М.В. Моно-, ди- и трихлорметилазины.//III Всесоюзное совещание "Состояние

и перспективы развития ассортимента химических реактивов для важнейших отраслей народного хозяйства и научных исследований" : Тез.докл.-Ашхабад, 1989.-С.105.

12. Гольдберг Ю.Ш., Рубина К.И., Абеле Е.М., Шиманская М.В. Инклю-зионные комплексы прохиральных гетероциклических кетонов с В-циклодекстринами и их восстановление боргидридом натрия.// Тезисы Ш-го Международного семинара "Соединения включения": Новосибирск, 1989.-С.98.