Стереохимия некоторых структурных типов алкалоидов и сесквитерпеноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

УДК 547.314: 547.557^ $8.737

* ; 0кт Юзе

На правах рукописи

Турдыбеков Кобланды Муборякович

СТЕРЕОХИМИЯ НЕКОТОРЫХ СТРУКТУРНЫХ ТИПОВ АЛКАЛОИДОВ И СЕСКВИТЕРПЕНОИДОВ

02.00.04 - Физическая химия

02.00.10 - Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Республика Казахстан Караганда 1998

Работа выполнена в Институте органического синтеза и углехимии М] АН РК и Институте фитохимии МН-АН РК

Научный консультант: член-корр. АН РК, докт.хим.наук,

профессор С.М.Адекенов

Официальные оппоненты: член-корр. РАН, докт.хим.наук,

профессор С.Ю.Юнусов

докт.хим.наук. профессор Т.Т.Омаров

докт.хим.наук. профессор А.С.Масалимов

Ведущая организация: Казахский государственный национальный университет им. аль-Фараби

Защита состоится " 29_" октября 199Б года в " К)00" часов на зао нии Диссертационного Совета ДР 53.39.01 при Институте органичен синтеза и углехимии МН-АН Республики Казахстан по адресу: 470 г.Караганда, ул. 40 лет Казахстана. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института 0{ нического синтеза и углехимии МН-АН РК.

Автореферат разослан " " с УУ^/¿^.¿У/ь.1998 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета докт.хим.наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Поиск высокоэффективных биологически активных веществ, в частности создание новых лекарственных препаратов, всегда было одной из основных задач химической науки. Особенно актуальной эта задача становится в последние десятилетия в связи с прогрессирующим распространением ряда заболеваний и возникновением новых. В связи с этим перспективным представляется поиск новых физиологически активных веществ среди природных соединений. Природные соединения, как животного, так и растительного происхождения, всегда привлекали внимание химиков, биологов и фармацевтов, прежде всего благодаря своей биологической активности. Общеизвестны многочисленные факты применения растений в народной медицине. Многие вещества природного происхождения проявляют широкий спектр биологической активности и при этом отличаются, как правило, малой токсичностью и не вызывают побочных действии по сравнению с аналогичными синтетическими препаратами.

Интересными в этом отношении являются алкалоиды, выделяемые, в основном, из растений семейства маковых, лютиковых, бобовых и сеск-витерпеноиды, выделяемые из представителей семейства сложноцветных. Первый алкалоид морфин, выделенный из мака в 1806 году, применяется в качестве сильного обезболивающего средства, открытые в том же веке алкалоиды хинин, кодеин, эфедрин и другие до сих пор используются при различных заболеваниях. Сесквитерпеноиды также проявляют выраженную антифидантную, аттрактантную, противоопухолевую, бактерицидную и фунгицидную активность. Сантонин, один из сесквитерпеновых лактонов (СТЛ), еще в древности применялся в качестве антигельминтно-го средства, входя в состав экстракта нераспустившихся цветочных корзинок полыни. Сегодня в медицинской практике список применяемых алкалоидов, сесквитерпеноидов и их производных исчисляется сотнями. В последнее время выделение и химико-биологические исследования этих классов природных соединений активно ведутся во многих странах мира, в том числе и Республике Казахстан.

В частности, в Институте органического синтеза и углехимии МН-АН РК проводятся работы по модификации алкалоидов эфедрина, анабазина, цитизина. В Институте фитохимии МН-АН РК - по исследованию сесквитерпеноидов из растений Центрального Казахстана. В результате получен ряд новых медицинских препаратов, например, "Арг-лабин" - противораковое средство (применяется в клинике), "Цигофат" -гепатопротекторное средство (проводятся предклинические испытания).

Необходимым и важным звеном в цепи: выделение вещества - химическая модификация - биоскрининг, является установление строения полученных соединений. Информация о пространственном строении (стереохимии) соединений имеет важное значение для установления корреляций "структура - биоактивность", понимания механизмов действия пре-

паратов на человеческий организм и решения задач направленного синтеза эффективных лекарственных препаратов, новых веществ с практически ценными свойствами из промышленно доступного сырья. Поэтому остается актуальным задача комплексного исследования строения молекул, их конформационных состоянии, путей и барьеров конформацион-ных переходов. Кроме того, анализ строения полициклических и каркасных соединений, особенно содержащих десятичленный карбоцикл, представляет самостоятельный интерес для стереохимии. Полученная информация расширяет круг знаний о конформационном поведении некоторых структурных типов природных соединений - алкалоидов и сесквитерпе-ноидов.

Степень разработанности проблемы. Интенсификация в последние десятилетия работ в области химии природных соединений, в частности, в области вторичных метаболитов, подтолкнуло, естественно, к углубленному изучению и пространственного строения этих систем. Так различные аспекты стереохимии и строения различных алкалоидов и сесквитерпеноидов в разное время освещены в работах Д.Робинса (Robins D.J.) и Дж.Смнтса (Smits J.N.) (Англия), Г.Снма (Sim G.A.) (Шотландия), П.Фишера (Fischer N.H.) и В.Ватсона (Watson W.H.) (США), Д.Витербо (Viterbo D.) (Италия), С.В.Л.Нараяна (Narayana S.V..L.) (Япония), И.Партасарани (Parthasarathi V.) (Индия), Т.Деккера (Dekker T.G.) (ЮАР), У.Рыхлевской (Rychlevsks U.) (Польша), Ю.В.Гатилова, Б.Ибрагимова, Ю.Т.Стручкова, Б.Ташходжаева Б. (СНГ) и других.

Однако, несмотря на очевидный прогресс в этой области, стереохимия рассматриваемых в данной работе алкалоидов и сесквитерпеноидов либо мало изучена, либо информация о них носит разрозненный характер, вследствие большого числа структурных типов вышеуказанных классов природных соединений.

Цель исследования. В связи с вышеизложенным, в рамках научного направления "Стереохимия природных соединений", целью данной работы являлось определение стереохимических характеристик эфедриновых, цитизиновых, анабазиновых алкалоидов, а также сесквитерпеноидов эв-десманового, гваянового и гермакранового рядов.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

- определение строения алкалоидов, сесквитерпеноидов и их производных, выделенных из флоры Казахстана или синтезированных на основе доступного в Республике сырья;

- выявление возможных конформационных состоянии вышеуказанных структурных типов алкалоидов и сесквитерпеноидов и определение путей конформационных переходов;

- определение конформационных характеристик а-замещенного-у-лактонного цикла и выявление причин нарушения правила Гейссмана;

- систематизация собственных и литературных структурных данных для определения влияния на конформацию молекул различных сте-

реохимических факторов: типа и места сочленения циклов, ориентации заместителей при основном скелете.

Наиболее подходящим и использованным в данной работе для решения этих задач является рентгеноструктурный метод (РСМ) в сочетании с методом молекулярной механики (ММ), поскольку такое сочетание позволяет получать исчерпывающую объективную информацию о пространственном строении молекул и возможностях его изменения. При необходимости также привлекались методы ядерного магнитного резонанса и кругового дихроизма.

Диссертационная работа выполнялась по программе фундаментальных исследований "Создание новых лекарственных препаратов на основе биологически активных веществ растительного происхождения и их синтетических аналогов" (Ф0092) в рамках госбюджетных тем лаборатории структурной химии Института фитохимии МН-АН РК "Изучение стереохимии природных соединений. Выявление зависимости "структура-биоактивность". Создание программного комплекса интегрированной химической информации" и лаборатории синтеза и физико-химических методов исследования Института органического синтеза и углехимии МН-АН РК "Направленный синтез и физико-химическое исследование жидкокристаллических, полимерных и физиологически активных веществ на основе сырья Республики Казахстан".

Научная новизна и практическая ценность. В результате рентгено-структурного исследования и конформацнонного анализа соединений, относящихся к эфедриновым, цитизиновым и анабазиновым алкалоидам и сесквитерпеноидам эвдесманового, гваянового, псевдогваянового и гермакранового типов, впервые:

- установлено пространственное строение сорока шести новых соединений, в том числе ранее не исследованного алкалоида анабазина,

- систематизированы рентгеноструктурные данные о пространственном строении рассматриваемых структурных типов алкалоидов и сесквитерпеноидов,

- определены заселенности конформационных состоянии алкалоидов эфедрина, псевдоэфедрина, анабазина,

- выявлены закономерности влияния стерического фактора на кон-формационное поведение оксазолидиновых и оксазафосфолидиновых производных эфедрининовых алкалоидов,

- обнаружено изменение конфигурации атома азота пиперидиново-го цикла под влиянием мезомерного эффекта в производных цитизина,

- построены конформационные карты для а-насыщенного и а-нена-сыщенного у-лактонного циклов в сесквитерпеновых лактонах,

- установлено, что нарушение в некоторых сесквитерпеноидах правила Гейссмана обусловлено изменением хиральности хромофорной группы С=С-С=0 и, следовательно, знака ЭК перехода n-^-л* из-за инвертирования конформации у-лактонного цикла,

- определено влияние способа и места сочленения циклов, а также заместителей при основном скелете на реализацию конформационных состоянии в эвдесманолидах и гваянолидах (псевдогваянолидах),

- установлена возможность безбарьерного перехода между различными конформерамп в линейных псевдогваянолидах,

- детально проанализирована конформационная подвижность нелинейных и линейных Е,Е-и г^-гермакранолидов, в первом приближении определены пути и энергии конформационных переходов,

- в 2,2-гермакранолидах обнаружена новая конформация десяти-членного диенового цикла,

Полученные данные позволили однозначно установить строение ряда новых природных соединений, использовать их спектральные данные в качестве реперных при определении строения производных, объяснить в ряде случаев механизмы химических реакции. Кроме того, полученные данные могут быть использованы в базах данных, необходимых для корреляции строения веществ с их биологической активностью. Информация о пространственном строении соединений, исследованных рентгеноструктурным методом, включены в Кембриджский банк структурных данных и используются для решения различных задач в области химии алкалоидов и терпеноидов.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на XII и XIII Европейских кристаллографических конференциях (1989, Москва; 1991, Триест, Италия), VIII Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярным взаимодействиям и конформациям молекул (1990, Новосибирск), VI Всесоюзном совещании по органической кристаллохимии (1991, Киев), XIV, XV конференциях по изопреноидам (1991, Табор, Чехословакия; 1993, Закапане, Польша), V Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (1991, Черноголовка), Международной научно-практической конференции "Актуальные проблемы технологии производства, переработки лекарственного сырья и получения фитопрепаратов" (1993, Боровое; 1994, Караганда; 1996, Алматы), IV Республиканской конференции по физике твердого тела (1996, Караганда), II Международном симпозиуме по химии природных соединений (1996, Эскише-хир, Турция), Республиканской конференции "Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана" (1997, Караганда).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 работ в виде обзоров и статей и тезисы 17 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех разделов, включающих в себя одиннадцать подразделов, заключения, списка использованных источников из 263 наименовании и приложения. Работа изложена на 233 страницах, включая 99 рисунков и 53 таблиц.

Автор благодарит сотрудников лаборатории химии растений Института фитохимии МН-АН РК (рук. - чл.корр.АН РК С.М.Адекенов) и сотрудников лаборатории синтеза биологически активных веществ Института органического синтеза и углехимии МН-АН РК (рук. - чл.корр. АН РК А.М.Газалиев) за подготовку необходимых для исследования образцов монокристаллов, а также чл.корр.РАН М.Ю.Антипина (Институт элементоорганических соединений РАН), д.х.н. Ю.В.Гатилова (Институт органической химии СО РАН) и проф. В.Клегга (Университет г. Ныо-кастл) за представленную возможность проведения рентгенодифракцион-ных экспериментов.

Особую признательность за поддержку этой работы хочу выразить ныне покойному Юрию Тимофеевичу Стручкову - моему Учителю и соавтору.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Конформационные характеристики эфедриновых алкалоидов

Эфедрин является одним из наиболее изученных алкалоидов. Физиологическая активность эфедрина определяется, в первую очередь, наличием трех потенциально фармакотропных групп и большой конфор-мацнонной гибкостью молекулы:

5_6

\ 7—с7н—с8н — с9н

\=/ I I

з 2 01н жн — с10н3

Поскольку в эфедрине имеются два хиральных центра (атомы С7 и С8), то возможно существование четырех диастереомеров. Наибольший интерес вызывает биоактивная молекула 1-эфедрина и его энантиомер по атому С7 - с!-псевдоэфедрин.

Обычно для описания конформеров эфедриновых алкалоидов в литературе используют торсионные углы т (С6С1С701), ш (01С7С8Ы1), % (С7С8Ы1С10) и у (С8С701Н). Поиск по Кембриджскому банку структурных данных (КБСД) показал, что проведено ретгеноструктурное исследование 23 производных 1- и (1-эфедрина, причем большинство из них в виде соли с различными анионами. Из анализа торсионных углов этих структур установлено, что в кристаллическом состоянии реализуются две кон-формации (без учета ориентации фенильной и гидроксильной групп).

В первом состоянии конформация вдоль связи С7-С8 - +синкли-нальная (здесь и далее относительно атомов водорода), как в соли эфедрина с ацетатом З-метокси-5-кето-циклопентенила (Эф1), и соответствует наиболее вытянутой форме молекулы (рис. 1а), конформация вдоль связи С8-Ы1 - антиперипланарная. Второе конформационное состояние реализуется в большой группе соединений такой же вытянутой формы (рис.

Конформации в кристаллических структурах эфедриновых алкалоидов

Рисунок

16), но с -^синклинальной ориентацией вдоль связи C8-N1, как в солях эфедрина с диэтилфосфоротиоатом (Эф2') и тиоцианатом (ЭфЗ). При этом ориентация ОН-группы в молекулярных кристаллах не всегда соответствует наиболее устойчивой конформации, а определяется также другими факторами как влияние кристаллического поля и межмолекулярные водородные связи. Так, например, в структуре Эф2 ориентация гидрок-сильной группы определяется водородной связью с противоионом: 01-Н ...02 (x,y,z) (расстояние О...О 2.71 А, угол 0-Н...0 179.6°).

Структуры псевдоэфедрина и его производных, в отличие от эфедрина, РСМ исследовано значительно меньше. Имеются данные всего по четырем соединениям этого ряда, два из которых исследованы нами: N-ацетонитрил-с!-псевдоэфедрин (Эф4) и 1-Ы-нитрофенил-2-с1-псевдоэфед-рин (ЭфЗ). Эти соединения также принимают линейную конфирмацию (ш 40-55°) с ^-синклинальной ориентацией вдоль связи C8-N1 (рис.1 в и 1г).

Как известно, молекулы в кристаллическом состоянии принимают, как правило, наиболее выгодную конформацию. Однако в молекулах эфедрина и псевдоэфедрина возможно значительно большее количество конформеров из-за вращения фрагментов вокруг связей С1-С7, С7-С8, C8-N1 и С7-01. Исходя из вышесказанного было принято, что вдоль связей С7-С8, C8-N1 и С7-01 во всех конформерах реализуются устойчивые незаслоненные конформации и смоделировано таким образом 27 стабильных конформеров для каждой молекулы. Анализ полученных данных показал, что вероятность реализации различных конформационных состоянии эфедрина существенно зависит, в первую очередь, от невалентного взаимодействия между Ph-, Me- и ОН-группами. При этом различная ориентация этих групп характеризуется торсионными углами х и V (т.к. фенильный цикл имеет только один минимум конформационной энергии относительно связи С1-С7), а их относительное расположение определяется поворотом вокруг связи С7-С8 (торсионный угол со).

Установлено, что для эфедрина наиболее устойчивым являются конформеры (вероятность реализации 18.2, 18.2 и 12.9% без учета энтропийного вклада) с антиперипланарной конформацией вдоль связи C8-N1 и +синклинальной вдоль связи С7-01. При этом конформация вдоль связи С7-С8 не играет значительной роли, что объясняется взаимной антиориентацией атома Н гидроксильной группы и Ме-группы при атоме N1 (X и ц/близки к 180°). При значительном сближении этих групп заселенность соответствующего конформационного состояния значительно снижается. Заселенность отдельных конформационных состояний в псевдоэфедрине значительно отличается от заселенности в эфедрине. Так, наиболее устойчивые конформеры псевдоэфедрина имеют более неравномерную вероятность реализации (38.3, 13.7 и 4.9 % соответственно). Детальный анализ геометрии конформеров показал, что такое несоответствие в

■ Соединения, исследованные автором, выделены жирным шрифтом.

конформационных энергиях определяется, в первую очередь, различным дипольным моментом этих молекул.

Поскольку определить экспериментально конформационные состояния для молекул эфедрина и псевдоэфедрина в газовой среде не представляется возможным, то была сделана попытка проанализировать кон-формации этих молекул в растворе методом ПМР. Так как из спектров ПМР удается извлечь только информацию о константе вицинального взаимодействия (3J) протонов при атомах С7 и С8, то рассматривались только конформации вдоль связи С7-С8.

Известно, для эфедрина что 3J7,s равно 3.76 - 4.26 Гц и для псевдоэфедрина 7.89 - 8.28 Гц в зависимости от растворителя. На основании этих констант спин-спинового взаимодействия и с учетом того, что в растворе молекулы существуют в виде смеси конформеров установлено, что гош-форма для эфедрина является преобладающей в растворе (86.7 %) и качественно согласуется с данными расчетов методом ММ (68.5 %). Для молекулы псевдоэфедрина соответствие несколько хуже (38.5 и 61.7%), что может быть следствием того, что константы спин-спинового взаимодействия зависят не только от торсионного угла Н-С-С-Н, но и от расстояния С-С и валентных углов Н-С-С. В производных эфедрина константа вицинального взаимодействия изменяется от 3.75 до 7.0 Гц, а в производных псевдоэфедрина от 5.8 до 12.0 Гц. Такой значительный разброс связан не только с конформацией вдоль связи С7-С8, но и с длиной этой связи и валентными углами с атомоми Н.

Действительно, интервал изменения связи С7-С8 в производных эфедрина составляет 0.065 А, что соответствует изменению 3-Ь,8 на 2.28 Гц. Свой вклад вносит и изменение валентных углов Н-С7-С8 и Н-С8-С7, которые во многих соединениях меньше тетраэдрического (109.6°). Другой причиной несоответствия данных ПМР и ММ является отклонение реальных торсионных углов Н-С7-С8-Н в конформерах от "идеальных" ±60 и 180°, которые использованы в формулах для расчета заселенностей.

Конформация пятичленного цикла в оксазолидиновых и оксазафосфолидиновых производных эфедриновых алкалоидов

Химия оксазолидинов и оксазафосфолидинов, синтезированных на основе эфедриновых алкалоидов и их синтетических аналогов, интенсивно развивается в последние годы. Например, с целью получения новых противоопухолевых препаратов, был синтезирован ряд фосфамидов на основе оптически активных эпимеров эфедрина и псевдоэфедрина. При этом было показано, что наличие четырех диастереомеров эфедрина приводят к образованию нескольких хиральных продуктов с различной степенью физиологической активности. В связи с этим изучение стереохимии оксазолидинов и оксазафосфолидинов представляется актуальной для понимания процессов взаимодействия молекулы с рецептором.

Среди оксазолидиновых производных эфедрина РСМ исследовано всего пять соединений. Из них нами были исследованы с установлением абсолютной конфигурации хиральных центров структуры (2S,4S,5R)-(Ol) и (28,45,53)-3,4-диметил-5-фенил-2-цимантренилоксазолидина (02) (рис.2), полученных взаимодействием ахирального цимантренкарбаль-дегида с 1-эфедрином и d-псевдоэфедрином соответственно. Различная конфигурация хирального центра С5 в молекулах 01 и 02 и, следовательно, различное стерическое отталкивание Ph- и Ме-групп при С5 и С4 приводят к различной конформации оксазолидинового цикла. Конфор-мация относительно связи С4-С5 в 02 только близка к скошенной, поскольку торсионный угол N3C4C501 равен 37.2° и не может быть увеличен до 60° вследствие малой конформационной гибкости пятичленного цикла. Поэтому в принципе возможная конформация оксазолидинового цикла в этом случае представляет собой 4- или 5-конверт. При этом 4-кон-верт, который действительно реализуется в молекуле 02 (ACS4=2.4°) более предпочтителен, поскольку в этом случае невалентное отталкивание между Ме-группами при N3 и С4 более слабое. При этом Ph- и Ме-группа при атоме N3 имеют псевдоэкваториальную, а Ме-группа при атоме С4 -экваториальную ориентацию относительно пятичленного цикла. В молекуле 01 конформация относительно связи С4-С5 заслоненная и не может быть переведена в более выгодную скошенную, поскольку дальнейшее увеличение торсионного угла 01C5C4N3, равного минус 11.7°, привело бы к увеличению торсионного угла C501C2N3, равного минус 41.7°, и разрыву пятичленного цикла. По этой причине оксазолидиновый цикл в 01 принимает конформацию 1,2-полукресла (ДС24=1.1°). Ph-группа при С5 и Ме-группа при N3 принимают псевдоэкваториальную, а циклопен-тадиенильное кольцо при атоме С1 - экваториальную ориентацию относительно оксазолидинового цикла.

Оксазолидиновый цикл ориентирован относительно пентадиениль-ного (плоского в пределах ±0.002 А) в Ol и 02 также различным образом. В молекуле 02 конформация вдоль связи С2-С14 такова, что атомы 01 и N3 располагаются ниже плоскости Ср-кольца (торсионные углы C15C14C2N3 21.4° и C18C6G201 минус 44.4°) и отклоняются от нее в сторону Мп(С0)з фрагмента на 0.770 и 0.326 А соответственно. В молекуле Ol реализуется иная ориентация, в которой Ph-группа максимально отдалена от СО-лигандов.

Поскольку при циклизации эфедрина и псевдоэфедрина с образованием 5-членного цикла, заместитель при атоме С2 обычно имеет Р-ориен-тацию и атомы С4 и С5 также являются хирапьными, то взаимная ориентация заместителей при этих атомах и атоме азота N3 должна приводить к стабилизации определенных конформеров из всех возможных в процессе псевдовращения этого цикла.

Структуры (23,45,511)- (а) и (25,45,58)-3,4-Д1шетил-5-феннл-2-, цимантренилоксазолидина (б)

Рисунок 2

Структура 2-метокси-3,4-диметил-5-фенил-1,3,2-оксазафосфолидина

Так, в кристалнческих оксазолидиновых производных d-псевдо-эфедрина (анти-ориентация Ме-(р) и Ph-(a) групп) с такой ориентацией заместителя при С2 цикл принимает форму 4а-конверта в структуре 02 и конформацию зр-конверта в структуре 2-фенилацитилен-3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазолидина (ОЗ). Последняя конформация, также как и 4а-конверт, позволяет сохранять экваториальную ориентацию Ме-групп при С4 и псевдоэкваториальную при N3 , а также и ацетнлфенильной группы в структуре 03. Реализация других конформационных состоянии в 4а-метил-5р-фенил-оксазолидиновых циклах затруднена из-за возникающих при этом более заслоненных конфигурации вдоль связей N3-C4, С4-С5, C2-N3, чем при конформациях Зр-конверт, 4а-конверт и 3(3,4а-полукресло.

В оксазолидиновых циклах, полученных на основе 1-эфедрина, Me- и Ph-группы при атомах С4 и С5 имеют «'«-ориентацию. Это приводит к отталкиванию между ними и , в конечном счете, к уменьшению стабильности форм 4 и 5-конверт, поскольку в этом случае Me или Ph-группа вынуждена была бы принимать аксиальную ориентацию. Анализ литературных данных показывает, что наиболее часто встречающейся в кристалле формой 5-членного цикла в этом случае является Зр-конверт. В этой конформации Ме-группа при атоме азота имеет экваториальную а-ориентацию, а p-ориентированные заместители при С2 и С4-псевдоэква-ториальную. Энергетическая выгодность конформации Зр-конверт подтверждается и тем, что в молекулах с p-ориентацией заместителя при С2 реализуются формы полукресло, "соседние" с вышеуказанным креслом и относящиеся к одному семейству конформеров.

Оксазафосфолидиновые производные эфедриновых алкалоидов исследованы РСМ более подробно. В КБСД имеются данные по 10 соединениям 1,3,2-оксазафосфолидин-2-онов (со связью Р=0) и 11 соединениям 1,3,2-оксазафосфолидин-2-тионов (со связью P=S). Детальный анализ конформации этих соединении показывает, что замещение фосфорильно-го кислорода атомом серы не приводит к специфическим конформацион-ным эффектам, поскольку увеличенный по сравнению с кислородом ван-дер-ваальсов радиус серы компенсируется увеличением длины связи P=S (1.89-1.93 А) по сравнению Р=0 (1.44-1.55 А). Как и в оксазолидинах, наибольшее влияние на конформационное состояние 1,3,2-оксазафосфолиди-нов оказывает взаимная ориентация Me- и Ph-групп при атомах С4 и С5 соответственно, а также наличие четырехкоординированного атома фосфора в цикле.

Так, для 1,3,2-оксазофосфолидинов, синтезированных на основе d-псевдоэфедрина, характеризующихся аягя-ориентацией вышеуказанных Me- и Ph-групп, одной из устойчивых состоянии пятичленного гетероцик-ла является 4а-конверт. При этом реализуется p-экваториальная ориента-

ция Ме-группы при С4, а а-псевдоэкваториальная для Ме- и Р1ьгрупп при N3 и С5 и, тем самым, уменьшается конформационная напряженность молекулы. Такая конформация цикла наблюдается в структуре 2-метокси-3,4-днметид-5-дифенил-1,3,2-оксазафосфолидина (04) (рпс.З). Другой устойчивой конформацией этого цикла является 5а, 4р-полукрес-ло, реализуемое в структуре (211,411,5И)-2-фенокси-2-оксо-3,4-диметил-5-дифенил-1,3,2-оксазафосфолидина (05) (ДС2| = 1.2С). Еще одна конформация - 4а,Зр-полукресло, обнаружена в исследованных нами структурах 2-(3-метил-1 -винил-1,2-бутадиеннл)-3,4-диметил-2-оксо-5-фенил-1,3,2-окса-зафосфолана 06 (ДС2|=0.5°) и 2-диэтиламино-3,4-диметил-5-дифенил-2-тио-1,3,2-оксазафосфолана 07 (ДС21=2.5 и 1.8° в двух кристаллографически независимых молекулах). В этой конформации Ме-группа при атоме С4 имеет экваториальную ориентацию, а заместители при N3 и С5-псев-доэкваториальную. При этом в структуре 07 псевдоаксиальная ориентация диэтиламинной группы приводит к искажению конформации цикла по сравнению с конформацией в структуре 06, где 3-метил-1-винил-1,2-бутадиенильная группа ориентирована экваториально.

Как следует из вышеизложенного в оксазафосфолидиновых производных псевдоэфедрина число реализуемых конформеров ограничено 4-конвертом и двумя соседними твисг-формами, то есть анти-ориентация Ме- и РЬ-групп при С4 и С5 достаточно жестко "фиксирует" эти конфор-меры. При этом молекулы имеют вдоль связи С4-С5 выгодную, насколько позволяет гибкость пятичленного цикла, скошенную конфигурацию (соответственные экзоциклические углы равны минус 83.0, 83.6, минус 94.0 и минус 87.9 (86.8)°).

В оксазофосфолидиновых производных эфедрина 5ш-ориентация Ме- и РЬ групп при С4 и С5 соответственно приводит к увеличению отталкивания между ними и, следовательно, к уменьшению устойчивости конформации, реализуемых при а//п/-ориентацин этих групп. В целом оксазофосфолидиновый цикл становится более лабильным, что приводит к возможности реализации шести из десяти теоретически возможных конформеров. При этом обнаруженные конформации пятичленного цикла относятся к двум семействам.

Первое семейство представлено тринадцатью соединениями, из которых четыре синтезированы на основе б-эфедрина, и пятичленный цикл принимает пять возможных конформации, четыре из которых образуют неполный круг псевдовращения на участке С4...С5...01. Второе семейство оксазофосфолидиновых производных 1-эфедрина представлено всего лишь тремя соединениями. Как и в первом семействе, пятичленный цикл принимает одну из наиболее устойчивых конформации 4-конверт, но с отгибом атома С4 в а-сторону. Вторая конформация -Зр,4а-полукресло.

Как следует из вышеизложенного, в оксазафосфолидиновых циклах, полученных на основе 1- и (1- эфедрина, предпочтительно реализуют-

ся конформации первого семейства. Это связано, по видимому, с sin-ориентацией Ме- и Ph- групп при атомах С4 и С5 соответственно. При этом один из заместителей при С4 и С5 вынужден принимать аксиальную или псевдоаксиальную ориентацию и вступить в 1,3-взаимодействие с одним из заместителей при атоме фосфора. Поскольку ван-дер-ваальсов радиус Ме- и Ph- групп приблизительно одинаков (2.0 и 1.8 А соответственно, то преимущественно экваториальную ориентацию будет иметь фенильная группа, обладающая большей свободной конформационной энергией (12.1 ккал/моль) по сравнению с метальной (7.1 ккал/моль).

Пространственное строение цитизина и его производных

Цитизин, впервые выделенный из семян ракитника и в настоящее время широко используется в медицинской практике в виде 0.15% водного раствора, известного под названием цититон.

С целью получения данных по связи биоактивности (-)- цитизина (Ц1) с его строением три группы авторов независимо друг от друга провели ректгеноструктурный анализ цитизина. Было установлено, что ди-гидронпридиновый цикл имеет плоское строение, тетрагидрогшридиио-вый - форму софы с выходом мостикового атома С8 из плоскости остальных, пиперидиновый цикл принимает конформацию кресло.

С целью получения новых биологически активных соединении в Институте органического синтеза и углехимии был синтезирован ряд производных цитизина и для четырех из них: N-ацетонилцитизина (Ц2), метилового эфира N-цитизинилуксусной кислоты (ЦЗ), N-ацетонитрил-цитизина (Ц4) и О.О-диметил-Ы-цитизиниламидофосфата (Ц5) нами был проведен рентгеноструктурный анализ (рис.4).

В целом дигидропиридиновый цикл в структурах Ц1-Ц5, за счет наличия двух двойных связей СЗ-С4, С5-С6 и кетонной функции С2=01, принимает плоскую конформацию. Атомы цикла находятся в одной плоскости с точностью ±0.01 А, атом кислорода выходит из этой плоскости незначительно (не более более чем на 0.08 А). Тетрагидропиридиновый цикл в цитизине имеет лишь один элемент симметрии - плоскость, проходящую через атомы N1 и С8, которая выполняется с хорошей точностью (ACs8=0.9-2.4°). При замещении атома водорода вторичной аминогруппы различными заместителями симметрия этого цикла значительно ухудшается, при этом отклонение торсионных углов в соединениях Ц2-Ц5 от "идеальных" в Ц1 особенно заметно по связям С9-С10 (Д<ртах=9.9°). Отметим, что асимметрия этого цикла не коррелируется с объемистостью заместителя при атоме N12. Так в структуре Ц4 наличие ацетонитрильной группы дает большее значение параметре асимметрии (8.4°), чем более объемистой диметоксифосфорильной в структуре Ц5 (2.7°).

Анализ конформации пиперидинового цикла в молекуле цитизина и его производных показал, что в отличие от более конформационного

Структуры ацетонитрилцитизина (а) и 0,0-диметил-Н-цитизинил-

амидофосфата

а

жесткого тетрпгидропиридинового, он может, кроме конформации кресло, принимать форму ванны в жидкой фазе. По данным ИК-спектроско-пии барьер инверсии для N-метилцитизина при этом составляет 9.5 ккал/моль. Тем не менее повышенная лабильность пиперидинового цикла не проводит к значительному ухудшению параметров асимметрии этого цикла в кристаллических структурах Ц1-Ц5. При этом плоскость симметрии через атомы С8 и N12 даже лучше выполняется в производных цити-зина, за исключением структуры Ц5.

В целом, соответственные геометрические параметры пиперидинового цикла в структурах Ц1-Ц5 имеют близкие значения. Исключение составляют валентные углы при атоме азота N12, которые варьируют в достаточно широких пределах. Так в молекуле цитизина усредненная по трем независимым экспериментальным данным сумма валентных углов у атома N12 (£co(N12)) равна 330.2°. Несколько большие значения Xco(N12) наблюдаются в соединениях Ц2-Ц4, однако наличие более объемистого заместителя у атома азота не приводит однозначно к уплощенной конфигурации. Например, в структуре Ц4 2m(N12) составляет 340.9°, но и при этом конфигурация атома N12 остается близкой к пирамидальной (рис. 4а). В отличие от этого в структуре Ц5 соответствующая сумма равна 354.8° и конфигурация атома азота становится фактической плоско-три-гональной (рис. 46). Поскольку, как указывалось выше, корреляции между объемистостью заместителя у атома азота и его типом координации не наблюдается, то, возможно, в структуре Ц5 наблюдается мезомерный эффект. В этом случае делокализация электронной плотности должна привести к увеличению валентных углов у атома азота, к удлинению связи Р=0 и укорочению связи P-N.

Для подтверждения этой гипотезы по КБСД был проведен анализ соответствующих геометрических параметров в соединениях, содержащих фрагмент Х-Р(0)(0СНз)2, где Х- атом углерода или азота, входящий в состав шестичленного цикла. Оказалось, что длина связи С-Р в среднем составляет 1.797 А, тогда как длина связи N-P 1.611 А. Поскольку кова-лентный радиус атома азота только на 0.07 А меньше чем у атома углерода, то наблюдается значительное сокращение длины связи N-P (в структуре Ц5 - 1.629(2) А). При этом необходимо отметить, что удлинение фос-форильной связи не наблюдается, поскольку получаемая разница в длинах связей (С-Р=0 (сред.) 1.455 А и N-P=0 (сред.) 1.457 А) лежит в пределах ошибки (0.004 А) рентгеноструктурного эксперимента.

Конформационныс характеристики анабазина

Анабазин (А1) относится к пиридиновым алкалоидам и оказывает возбуждающее действие на органы дыхания и сердечную деятельность. Поскольку анабазин является в некоторой степени аналогом алкалоида никотина, то гидрохлорид анабазина применяется в практической меди-

цине в качестве средства для отвыкания от курения. С целью получение новых формокологически активных соединений были синтезированы более сотни различных производных анабазина, которые испытываются на различные виды биологической активности. В связи с этим для корреляции "структура-активность" представлялось интересным установить кон-формационные характеристики анабазина. Известно, что молекула пиперидина может принимать две устойчивые конформации: ванна (твист-ванна) и кресло. В молекуле анабазина, за счет инверсии пиперидинового цикла, возможно существование четырех конформеров: кресло с экваториальной и аксиальной ориентацией заместителя (Ala и Alb соответственно) и ванна с таким же расположением заместителя (Ale и Aid). Расчет методом ММ показал, что возможно существование всех форм, однако, с вероятностью 99% , реализуется конформер Ala.

Поскольку пиридиновый цикл содержит атом азота, то он не является симметричным относительно пиперидинового цикла и можно различать два его положения. Тогда фактически молекула анабазина имеет восемь конформеров. Расчет методом ММ для наиболее устойчивого кон-формера Ala показал, что образующиеся при вращении пиридинового цикла вокруг связи СЗ-С8 два конформера имеют одинаковую вероятность реализации и пиридиновый цикл почти перпендикулярен плоскости атомов С7,С9,С10 и С12 (торсионный угол С2СЗС8Н8 равен 12.9 и минус 167.4°). Барьер конформационного перехода ДЕ* незначителен (3.0 ккал /моль).

Поскольку экспериментальных данных по строению молекулы анабазина и его производных обнаружить не удалось, то мы провели рент-гнострухтурное исследование двух солей анабазина с 0,0-диэтил-(А2 ) и О.О-диизопропилтиофосфатом (A3). Строение катиона и аниона в структуре А2 изображено на рис.5а. Конформация пиперидинового цикла в двух кристаллографически независимых катионах - кресло (ДС:9 |0=5.8 и 1.8° (max.)) и совпадает с рассчитанной для молекулы анабазина. Пиридиновый заместитель находится в экваториальном положении. Координация атомов фосфора в двух анионах- искаженная тетраэдрическая.

Строение катиона и аниона в структуре A3 изображено на рис.56. Конформация пиперидинового цикла в четырех кристаллографически независимых катионах совпадает с найденной в А2. Максимальные значения параметров асимметрии этих циклов составляют: ДС210,11=6.5°, ДС/9=10.0°, ДС28'9=6.1° и ДС29'ш=3.5° соответственно. Интересно отметить, что кристаллографически независимые катионы в А2 и A3 различаются поворотом пиридинового цикла: в катионах А2-1, АЗ-1 и АЗ-З торсионный угол С2СЗС8Н8 составляет 3(1), 29(1) и 31(1)° (цисоидное расположение атомов С2 и Н8), а в катионах А2-2, АЗ-2 и АЗ-4 этот угол составляет 168(1), минус 178(1) и минус 173(1)° (трансоидное расположение). Эти значения близки к рассчитанным для молекулы анабазина и реали-

Строение солей анабазина с 0,0-диэтил- (а) и 0,0 диизопропилтиофосфатом (б)

а

(Г

зация двух указанных конформеров в одном кристалле свидетельствует о их примерно равной энергетической выгодности.

Пространственное строение эвдесманолидов

Как известно, циклогексан может принимать две основные конфор-мации - кресло и ванна (твист-ванна), причем возможен выход любых атомов цикла из плоскости остальных как в а- так и в р-сггорону (эффект псевдовращения). В эвдесманолидах 6-членный карбоцикл (далее А), конденсирован с другим таким же карбоциклом (далее В), который в свою очередь конденсирован с у-лактонным (далее С). Вследствие этого в цикле А отсутствует полный круг псевдовращения, что ограничивает реализацию для него всех возможных конформеров, а конформационная гибкость цикла В значительно меньше (конкретно - в зависимости от типов сочленения циклов).

При более детальном анализе возможных конформации шестичлен-ных циклов в нелинейных эвдесманолидах из моделей Дрейдинга было найдено, что при транс,транс-сочленении единственно возможной кон-формацией насыщенного цикла В является 5а,8(3 -кресло, что подтверждается экспериментальными структурными данными. На рис.6а представлено строение молекулы нитрозина (1р-ацетокси-1,7,13а,бР(Н)-ев-десм-4(15)-ен-6,12-олид) (Э1) с таким типом сочленения. Как следует из анализа конформации циклов, в нелинейных эвдесманолидах наблюдается увеличение внутрициклических торсионных углов по связям С5-С6, С6-С7 и иногда С7-С8 цикла В по сравнению с торсионными углами в циклогексане (55.6° согласно данным газовой электронографии), из-за сочленения с лактонным циклом, приводящего к большему отклонению атома С6, чем С9, из плоскости атомов С10,С5,С7,С8 и нарушению симметрии цикла. Действительно, увеличение торсионных углов С4С5С6С7 и С5С6С7С8 согласуется с максимальной асимметрией относительно поворотной оси второго порядка, проходящей через середины связей С5-С10 и С7-С8, а меньше всего нарушается симметрия зеркальной плоскости через атомы С6 и С9. В случае, когда увеличены и торсионные углы по связям С7-С8 и С7-С8, С8-С9, наибольшая асимметрия наблюдается относительно оси 2 через середины связей С5-С6 и С8-С9. При раскрытии лактонного цикла конформация цикла В становится более имметричным, как в структуре 12-ацетат-Зр,4,6а-гидрокси-11(13)-ен-эвдесмана (Э2), за счет уменьшения значения торсионного угла по связи С6-С7. Однако, в общем, асимметрия цикла остается достаточно значительной. Наличие двойной связи С4=С5 в цикле А (по месту сочленения циклов А/В) не приводит к заметным изменениям конформации цикла В по сравнению с насыщенными аналогами. Как следует из торсионных углов и параметров асимметрии цикла В в Д4(5),транс-эвдесманолиде 1-оксимграцилине

Строение нигрозина (а) и пульхеллина (б)

(1-оксим-3-кето-7а,6,11Р(Н)-евдесм-4-ен-6,12-олид) (ЭЗ), характер наблюдаемых искажении такой же, как и в насыщенных аналогах.

В линейных В/С-цис-эвдесманолидах конформация цикла В также является обычной - 5а,8р- кресло. Однако, характер искажений относительно идеального кресла в этом случае существенно иной. Так, если для транс,транс-сочленения АС(шах) цикла В варьирует в пределах 6-17°, то в этом случае ДС(гпах) находится в интервале 17-23°, причем наблюдается не увеличение, а уплощение торсионных углов по связям С6-С7 и С7-С8. Причиной столь значительного искажения цикла В является аксиальная ориентация атома 01 цикла С относительно цикла В и возникающее вследствие этого стерическое отталкивание между 01 и Ме-группой при СЮ, как в структуре пульхеллина С (2а,Зр-дигидрокси-5,7,8а(Н)-евдесм-4(15), 11 (13)-диен-8,12-олид) (Э4), изображенного на рис. 66.

Цикл А, не содержащий внутрициклических двойных связей, в эв-десманолидах теоретически может принимать как конформацию кресло, так и ряд ваннообразных конформации, поскольку в отличие от цикла В, он конденсирован только по связи С5-С10. Однако экспериментально обнаружено, что цикл А принимает только конформацию За, ЮР-кресло при транс-сочленении циклов А и В и в Д5-эвдесманолидах, а также при цис-сочленении по нестероидоподобному типу. В случае же цнс-сочлене-ния по стероидоподобному типу конформация цикла А инвертированная - Зр,10а-кресло. При А/В -транс-сочленении конформация цикла А почти идеальное кресло и значения торсионных углов близки к их значениям в циклогексане.

Поскольку РСМ исследовано ограничение количество объектов, то полученные данные не дают полной картины о стереохимии эвдесмано-лидов. Поэтому, в дополнение к экспериментам, мы провели конформа-ционный анализ методом ММ некоторых соединений с целью выяснения энергетической выгодности различных изомеров и конформеров, а также установления влияния заместителей на конформацию циклов. В качестве модельных были выбраны молекулы содержащие основной каркас наиболее распространенных транс,транс- и транс,цис-сочлененных нелинейных и линейных эвдесманолидов:

14

14

14

Н

О

О

1 -8

9-12

13-20

1: 6pH,13cx, 15а 2: 6pil,13(5,15а 3: бри, I За, 153 4: брн, 13Р, 15р

5: 6аН,1 За, 15а 6: 6аН,1 Зр, 15а 7: 6аН,13а,15р 8: 6аН,13р,15Р

9: брн, 13а 10: брн, IЗр 11: 6аН, 13а 12: баН, 13р

13: 8рН, 13а, 15а 14: 8рН, 13Р, 15а 15: 8рН, 13а, 15р 16: 8рН, 13Р, 15р

17: 8аН,13а, 15а 18: 8аН,13Р,15а 19: 8аН,13а,15Р 20: 8аН,13р,15р -

При этом различные конформационные состояния моделировались для цикла В, поскольку из экспериментальных данных следует, что цикл А всегда принимает конформацию За, Юр-кресло (зС10).

По результатам анализа установлено, что для молекул 1-4 предпочтительной конформацией цикла В является 5а,8(3-кресло (зС8), значительно более искаженное, чем в цикле А. Параметры асимметрии близки в циклах близки к соответствующим значениям в экспериментально исследованных структурах. Еще большая деформация цикла В наблюдается в молекулах 5-8, вследствие вынужденной аксиальной p-ориентации атома кислорода лактонного цикла, что также хорошо согласуется с экспериментальными данными. Кроме того, для цикла В в изомерах с экваториальной ориентацией Ме-группы при атоме С4 (5 и 6), помимо конформа-ции кресло (5А и 6А), становятся возможными конформации 5а,8а-ванна (Вз.а) или близкая 5а,8а-твист (Ts.s) (5В и 6В), но с низкими вероятностями реализации (меньше 1%) . При этом конформации цикла В в них существенно деформирована.

Ранее сообщалось о существовании нового типа стереоизомеров А/В-транс-сочлененных эвдесманолидов с а-ориентацией метильной группы при атоме СЮ. При этом предполагалось, что цикл В в таких соединениях может принимать конформации 5р,8а-кресло, 5р,8р- и 7а, 10а-ванна или соответствующие твист-формы. По результатам расчета методом ММ молекул этого структурного типа (9-12) установлено, что для В/С-цис-сочлененных молекул 11 и 12 с различной вероятностью реализуются в цикле В конформации 5р,8а-кресло и 5р,8р-твист со значительным отклонением от идеальных. При этом а-ориентация метильной группы в лактонном цикле молекулы 11 приводит почти к полному доминированию формы кресло (99%), а Р-ориентация в 12 - к преобладанию формы твист (70%). Для гипотетических (не обнаруженных в природе) соединений типа 9 и 10 цикл В принимает конформацию 7а, 10а-твист. Интересно отметить, что конформационная энергия этих изомеров значительно выше, чем у других стереоизомерных эвдесманолидов. Возможно, вследствие этого они и не образуются в процессе биогенеза. Сопоставление данных расчета для С4-эпимеров (1 и 3, 2 и 4, 5А и 7, 6 и 8) показало, что экваториальная а-ориентация метильной группы С15 на 3.2-4.2 ккал/моль выгоднее чем аксиальная, в первую очередь, за счет невалентного взаимодействия с метильной группой при атоме СЮ. Следствием стерического отталкивания при p-ориентации атома С15 является большее искажение конформации цикла А от идеальной в С15р-эпиме-

рах. Для ваинообразных конформеров 11В и 12В с цис-сочлененнем циклов В и С значение ДЕ составляет 3 ккал/моль. При этом торсионная компонента приблизительно равна1.5 ккал/моль, остальной вклад вносят искажения валентных углов и (в 12В) невалентное взаимодействие с участием псевдоаксиально ориентированной Ме-группы С13, находящейся при аксиально ориентированном (относительно цикла В) атоме СП.

Анализ линейных эвдесманолидов 13-20 показал, что при транс,транс-сочленении молекулы 13-16 становятся конформацнонно жесткими. Цикл В в них может принимать только конформацшо кресло, причем даже сильная деформация при наличии объемистых заместителей не должна вывести цикл из этой конформации. Однако различная ориентация метальной группы при атоме С4 все же приводит к некоторому различию в симметрии циклов А и В. Так конформация цикла А в 13 и 14 менее симметрична, чем в 15 и 16, хотя в первых двух Ме-группа С15 имеет экваториальную, а в последних - аксиальную ориентацию. При детальном рассмотрении значении торсионных углов в цикле А обнаруживается, что меньшая величина ДС в 15 и 16 вызвана пространственным отталкиванием Ме-групп при атомах С4 и СЮ (торсионный угол С2С1С10С14 увеличен от минус 67° в 13 и 14 до минус 72° в 15 и 16, следствием чего является уменьшение суммы торсионных углов и выравнивание их разброса в цикле А (Еср 333° в 13 и 332° в 14, Дер = 5°; 2<р 317° в 15 и 16, Дер = 3°), как в замещенных производных циклогексана. Цикл В в 13-16 значительно более искажен от конформации идеального кресла. Это в значительной мере обусловлено присутствием сопряженного по связи С7-С8 лакгонного цикла.

В случае цис-сочленения циклов В и С в 17-20 первый становится более лабильным и теоретически возможно его существование в трех конформациях: 5а,8р-кресло (sC8), 5,8а- и 7,10р-ванна или соответствующие твист-формы (Вз,8-Т5,8; B7,io-T7,io). Однако расчеты показали, что вторая форма может реализоваться только при экваториальной ориентации Ме-группы при С4 (17 и 18), причем с очень низкой вероятностью, третья форма не реализуется вообще. Отметим, что экспериментально ваннооб-разные формы цикла В для линейных эвдесманолидов не обнаружены. При этом конформация цикла А в 17А и 18А - симметричное, но несколько уплощенное кресло (1ф = 332°), в 17В, 18А, 19 и 20 - значительно более искаженное. Цикл В во всех изомерах сильно деформирован. Столь большое искажение вызвано тем, что при цис-сочлене-нии циклов В и С атом Ol аксиально ориентирован относительно цикла В.

Пространственное строение гваянолидов и псевдогваянолидов

Гваянолиды и псевдогваянолиды имеют бициклический азулено-вый скелет, сочлененный по связи С6-С7 (нелинейные) или по связи С7-С8 (линейные) с лактонным циклом. Подавляющее большинство гваяно-

лидов имеет нелинейное строение, а псевдогваянолидов - линейное. При исследовании пространственного строения СТЛ гваянового и псевдогва-янового рядов особый интерес в плане изучения их конформационной гибкости представляет семичленный карбоцикл (В). Известно, что цикло-гептан в процессе псевдовращения может принимать 4 набора канонических конформаций: кресло (С), твисг-кресло (ТС), ванна (В) и твист-ванна (ТВ). Однако сочленение этого цикла с 5-членными карбоциклом (А) и у-лактонным циклом (С) существенно ограничивает число возможных конформаций цикла В в гваянолидах и псевдогваянолидах. Дополнительным фактором, влияющим на конформацию 7-членного цикла, является также присутствие при атомах С4 и СЮ метильных групп.

Памп впервые были структурно исследованы, относящиеся к транс,транс-сочлененым нелинейным гваянолидам, три производные арг-лабина (1р,10р-эпокси-5,7а,6(3(Н)-евдесм-3,11(13)-диен-6,12-олид) (Г1) с насыщенным циклом В - 1р,10а-диоксиарглабин ((Г2) (рис.7а), и 1р-окси-Зр,4р-эпокси-10а-хлорарглабин (ГЗ) и 1р,4р-диокси-За, 10а-дихлораргла-бин (Г4), в которых обнаружена одна и та же конформация цикла В -6,7а,1,5р-ТС. Детальный анализ торсионных углов в 7-членном цикле этих соединений выявил, однако, некоторые различия. Разный тип замещения в Г2-Г4 приводит и к определенному разбросу значений соответственных торсионных углов (Дф,„ах=9°). При этом на степень искажения цикла В от идеального твист-кресла, в первую очередь, влияет не большая стерическая перегруженность молекул, а наличие двойной связи СЗ=С4 (Г2) в цикле А или эпоксимостика (ГЗ) по той же связи, стабилизирующего в этом цикле конформацию 5р-конверт, и, следовательно, конформацию 6,7а,1,5р-ТС в цикле В.

Еще одна конформация - 7а, 1,10р-С реализуется в молекулах исследованных нами арборесцина (1р,10р-эпокси-5,7а,6,11Р(Н)-евдесм-3-ен-6,12-олид) (Г5) (рис.7б), Г1 и изоэпоксиэстафиатина (1,10р,3,4р-диэпокси-5,7а,бр(Н)-евдесм-11(13)-ен-6,12-олид) (Г6), которые также можно условно отнести к транс,транс-сочлененным гваянолидам, поскольку атом 03 эпоксидного мостика по связи С1-С10 имеет Р-ориентацию. В данных молекулах такая конформация стабилизируется за счет стягивания эпоксидным мостиком атомов С1 и СЮ. Аналогичная конформация цикла В обычно реализуется в 1,10-ненасыщенных 7-членных циклах гваянолидов и псевдогваянолидов, например, в исследованной нами молекуле аустри-цина (2-кето-8а-окси-5,7а,6,11р(Н)-евдесм-3,1(10)-диен-6,12-олид) (Г7). Соответственные торсионные углы в цикле В молекул Г1, Г5 и Г6 имеют близкие значения (Дер < 10°). Конформация цикла В в этих молекулах более симметрична чем в Г7 (ДСз7=5.5°), возможно вследствие значительного уплощения (±0,04 А) цикла А в последнем, вызванного л-сопряжением кетогруппы С2=0 и двух двойных связей С1=С10 и СЗ=С4.

Для выяснения вопроса о том, какие конформации вообще могут быть реализованы для молекул соединений этого ряда и для определения относительной устойчивости возможных конформеров мы провели кон-формационный анализ 4 модельных стереоизомерных молекул (21-24) гваянового ряда с различной конфигурацией хиральных центров - атомов С4 и СЮ и транс,транс-сочленением циклов А/В и В/С:

21: 14(3,15а 22:14(3,15(5 23: 14а,15а 24: 14а,15(3

о

После оптимизации геометрии четырех исходных идеализированных конформеров с конформациями 7-членного цикла a-d молекул 21-24 оказалось, что устойчивыми для 21 являются лишь три копформера: 21 А, имеющий несколько искаженную форму 7а, 1,10(3-С (AC.s'=7.9° и £2/(Es+£2)=0.7), 21В, представляющий форму, промежуточную между 5а,8,9(3-С и 6,7а1,5(3-ТС (ACS5=17.8°, ДС29=18.8° и 22/(Zs+S2)=0.4) и 21С, в форме 1,10а,5,бр-ТС (ДС28=10.5° и Е2/(Х8+22)=0.2). Наиболее устойчивым из всех конформеров молекулы 21 оказался 21С, несколько менее устойчив 21В (АЕ=1.1 ккал/моль), тогда как вероятность реализации 21А очень незначительна (АЕ=4.1 ккал/моль). Конформеры 21В и 21С реализуются в соотношении 1:6.

Аналогичным образом установлено, что для изомера 22 реально возможны 2 конформера: в первом (22А), также как и в 21 А, сохраняется конформация цикла В, близкая к идеальному 7а,1,10[3-С (ACS7=5.0° и Z2/(Zs+S2)=0.9), а во втором (22С) реализуется конформация 1,10а,5,6(3-ТС (ДС28=9.9° и X2/(£s+£2)=0.2). Устойчивая конформация 6,7а,1,5(3-ТС (22В), по аналогии с 21В для этой молекулы не обнаружена, что, по видимому, объясняется аксиальной (3-ориентацией Ме-группы при С4. Действительно, в случае реализации такого конформера должно было бы возникнуть существенное невалентное отталкивание между Ме-группой С15 и атомами Н6 и 01 (рассчитанные для 22В расстояния С15...Н6 2.43 А и С15...01 2.93 А, заметно меньше сумм ван-дер-ваальсовых радиусов соответствующих атомов. Для сравнения укажем, что в конформере 22С расстояния С15...Н6 и С15...01 составляют соответственно 3.94 и 3.27 А. Разность энергии конформеров 22А и 22С (конформер 22А на 5.1 ккал/моль

менее стабилен, чем 22С) близка к найденной для 21А и 21С. Как и для 21 А, вероятность реализации 22А мала и составляет всего 0.1" п.

В изомерах 23 и 24, по данным расчета методом ММ. рсаличукнся два конформера: 23В и 24В, аналогичные 21В и 22В, а так:и' 231) и 240. в которых цикл В принимает конформацию, промежуточную между исходным 7а,1,10р-С и 8,9а,6,7р-ТС (АС57=17.5 и 18.2°, АС;1 24.0 и 19.2" соответственно, ^/(^Б+^г)=0.4), ближе к твист-форме. В копформерлх 23В и 24В цикл В лишь немного искажается от идеальной формы (ЛСг''^ 5.0 и 5.4° соответственно, Е2/(2.ч+~;)-0.1 и 0.2). Отметим, чю вероятность реализации обоих конформеров молекул 23 и 24 значительна, поскольку величины ДЕ невелики и составляют 0.7 (23) и 0.9 (24) ккал/мо.и,.

Нелинейные цпс.транс-сочлепеннме гваяполиды. в отличие 01 транс,транс-сочлененных, исследованы экспериментально более подробно. Сравнительный анализ пространственного строения 21 соединений этого ряда, по литературным данным, показал, что 7-членный цикл и них принимает три конформации: 7,8а.9,10р-ТС, 1,10а,5,бр-ТС и 1,5а.8р-С.

Нами исследовано строение еще пять нелинейных гваянолидов с цис,транс-сочленением циклов; 10а(14)-эпокси-гвай-11(13)-ен-4(3).6(12)-диолид (Г8), 8-эпидезацнлцинаропнкрин (Зр,8р-диоксп-1,5,7и.бР(11)-гвай-4(15),10(14),11(13)-трпен-6,12-олпд) (Г9),. анолид (Зи.4р-диоксп-1,5,7а,бр(Н)-гвай-10( 14), 11(13)-дпен-6,12-олид) (Г10), гроссгемин (3-кето-8а-окси-1,5,7а,4,бр(Н)-гвай-10(14). 11(13)-диен-6,12-олид) (Г11) и его ацетат (Г12). Цикл В в молекулах Г8, Г9 и Г11 принимает конформа-цию 7,8а,9,10р-ТС, в молекуле Г12 - 1,10а,5,6р-ГС и в ПО - 1,5<*.К|1-<' (рис.8).

Детальный анализ конформации 7-члеиного цикла в соединениях этого ряда показал, что на реализацию того или другого ТС-конформера оказывает влияние присутствие эндоцпклических двойных связей в 5-членном карбоцикле, а также экзометиленовых групп в основном каркасе. В связи с этим представляет интерес рассмотрение относительной устойчивости данных конформеров. Для решения этой задачи, а также выявления других возможных конформации 7-членного цикла мы провели конформационный анализ четырех модельных стсреошомероп цис.транс-сочлененных гваянолидов.

14

Н

мсГ^л

3 А 1 в 8

\4, 5

15 Н / С 1 Оиь

о

25: 14р,15а 26: 14р,15р 27: 14а, 15а 28: 14а,15р

Структуры 8-эпидезащшцинаропикрина (а), анолида (б) и ацетата гроссгемина (б)

После оптимизации геометрии молельных молекул 25-28 из исходных конформеров мы полумили для каждого стереоиюмера но 3 копфор-мера. Конформация цикла В в них принимает форму 7,8а.1). 10р-ТС (25А-28А), 1,10а,5,бр-ТС (25В-28В) и 7,8а,5,6р-ТВ (25С-28С). Причем различная ориентация Ме-групп в этих молекулах, в отличие от 21-24, не накладывает ограничений на реализуемость этих конформеров. однако существенным образом сказывается на вероятности их реализации. Так ванно-образные конформеры наименее устойчивы и вероятность их реализации очень незначительна. Вероятность реализации ТС-конформеров в каждой молекуле существенно различна. Для 27 и 28, имеющих а-орнента-цию Ме-группы С14, конформеры А выгоднее, чем В на 1.6 и 2.5 ккалУмоль.

Для молекулы 25 из-за аксиальной Р-ориентации Ме-группы С14 в конформере А он устойчивее, чем В, всего на 0.7 ккал/мо;п>. В молекуле 26 аксиальная сда/-ориентация обоих метпльных групп в р-сюрону в конформере А, делает его менее устойчивым, чем В, на 2.3 ккалУмоль. Эти результаты хорошо согласуются с рентгеноструктурными экспериментальными данными, поскольку, как указывалось выше, изменения окружения основного каркаса, а также и и нем самом, влияют на реамн кщшо и кристалле того или иного конформера цнс.транс-сочлепсинмч гиаяполндоп. Отметим, что конформация 1,5а,8[1-С цикла В молекул 25-28 нестабильна и переходит в 7,8а,9,10р-ТС. Это косвенным образом подтверждает возможную стабилизацию этой конформации за счет межмолекулярных водородных связей в кристалле.

Из линейных псевдогваянолидов наибольшую группу представляют транс,транс-сочлененные соединения. Из них РСМ исследованы 15 кристаллических структур, 4 из которых изучены нами. Это структуры брита-нина (2а,6а-диацетокси-4р-оксп-1,7а,8,Юр(Н)-псевдогва1\-и(13)-ен-8.12-олид) (ПЗ), инучиненолида С (2а,4р-диацетокси-6а-окси-1,7а,8,10р(Н)-псевдогвай-11(13)-ен-8,12-олид)(Г14), 2,4-диокси-дезацнлпнучиненолида С (Г15) и спатулина (бр,9Р-диацетокси-2а,4а-диокси-1,7а.8.10Р(Н)-псев-догвай-11(13)-ен-8,12-олид) (Г 16).

Анализ торсионных углов в этих соединениях показал, что конформация цикла В в них варьирует от идеальной 9а,5,6р-С до идеальной 1,10а,8,9Р-ТС, т.е. наблюдается эффект частичного "псевдовращения". Так конформация 1,10а,8,9р-ТС цикла В наблюдается в Г13 (ДС2"=8.2е). В Г14-Г16 цикл В принимает конформацию промежуточную между ТС и С (ДС39=19.2-28.9°; ДС2б=16.0-22.6°). Конформация несколько искаженного кресла 9а,5,бр-С наблюдается в молекуле 11,13-днбромпульхеллипа (Г 17) (ДСз9=7.0 и 4.6°) (рис.9).

Вполне естественно предположить, что причиной значительных различий в экспериментально наблюдаемых конформацнях цикла В является присутствие различных заместителей в циклах Л и В, их тип,

Строение молекул британина (а), спатулина (б) и 11,13-дибромпульхеллина (в)

сГ

число и ориентация. Однако детальное сравнение строения рассматриваемых соединении показало, чю корреляция между типом замещения и конформацией цикла В не наблюдается. Другой причиной может быть существование одной широкой потенциальной ямы внутри которой возможен сравнительно легкий переход от 9а,5,6[}-С к I, Юи,8,9Р-ТС, осуществляющийся даже при небольших изменениях энергии кристаллического поля. Для подтверждения возможности влияния кристаллической упаковки на конформацию цикла В мы промоделировали методом молекулярной механики псевдовращение для молекул Г13 (ТС), Г17 (С), Г14 и Г16 (промежуточные конформацни).

Оказалось, что для молекул на данном участке исепцоврпщсння действительно возможен безбарьерный переход из конформацни ТС в С. Разница конформационной энергии (ДЕ) для конформеров С и ТС при этом изменяется от 0.3 ккал/моль в Г17 до 1.6 ккал/моль в Г16, причем для молекулы Г17 конформацни кресло оказывается несколько более выгодной, чем твист-кресло. Как и следовало ожидать, реальные минимумы для всех рассматриваемых молекул находятся в области, промежуточной между 9а,5,бр-С и 1,10а,8,9р-ТС, концентрируясь в области значений Ф5.6 =20-30°. Особенно значительно различие между наблюдаемой в кристалле конформацией цикла В и рассчитанным положением минимума для молекулы Г17 (Дф5.б=26°). Однако различие в энергии, вследствие пологости потенциальной ямы, составляет лишь 0.2 ккал/моль.

Расчет методом ММ конформеров двух модельных эпнмеров с вышеуказанным типом сочленения и с различной ориентацией Ме-группы при атоме СЮ (29: 14а, 30: 14Р) подтвердил наши предположения. Установлено, что в 29 единственно возможной конформацией цикла В является промежуточная между 1,10а.8,9р-ТС и 9а,5,бр-С (ACS"=20.8°, ДС26= 22.5°, Z2/(£s+£2)=0-4)- В случае молекулы 30 реализуются два конформе-ра: 30А, которая имеет почти такую же конформацию цикла В, как и 29А (ACS9=18.2°, ДС26=29.4°, Z2/(Zs+Z2)=0.5) и ЗОВ, в котором цикл В принимает конформацию 1,10а,8,9р-ТВ, значительно искаженную в сторону 1,7,Юа-В (ДС26=14.4°, ДС39=26.1°, E,/(2s+S2)=0.3), причем эта конформа-ция на 5.8 ккал/моль менее устойчива, чем ЗОА. Для молекулы 29 теоретическая невозможность реализации конформацни 1,10а.8.9р-ТВ (аналогичной в ЗОВ), по-видимому, обьясняется тем, что в цикле 13 в этом случае наблюдалось бы стерическое отталкивание не только между псевдо-аксиально p-ориентированной Ме-группой С15 и Р-аксиальными атомами Н8 и Н9 (расстояния С15...Н8 и С15...Н9 равны 2.98 и 2.93 А), но и между а-аксиально ориентированной Ме-группой С14 и «-аксиальными атомами HI и Н7 (оценочные величины расстояний CI4...111 и С14...117 равны 2.27 и 2.17 А).

Пространственное строение Е,Е- и 2,г-гермакранолидов

Природные СТЛ с гермакрановым скелетом представляют 10-членный карбоцикл (далее А), которой конденсирован с у-лактонным циклом (далее В) по связи С6-С7 (линейное сочленение) или С7-С8 (нелинейное сочленение) как по цис-, так и транс-типу.

Известно, что циклодекан может принимать большое число кон-формаций. Однако присутствие в гермакранолидах двойных связей в цикле (обычно С1=С10 и С4=С5) и Ме-групп (реже других заместителей) при С4 и СЮ, а также сочленение с у-лактонным циклом значительно ограничивают число возможных конформаций. Согласно расчету С.Са-мека в транс,транс-гермакранолидах 10-членный цикл принимает четыре конформации: кресло-кресло типа ,5D5,iD14 (а), кресло-ванна типа isDVDu (b), ванна-ванна типа i5D5,iD14 (с) и ванна-ванна типа l5Ds,'Di4 (d).

Большинство природных нелинейных Е,Е-гермакранолидов имеет транс-сочленение 10-членного карбоцикла с у-лактонным. Анализ внут-рициклических торсионных углов в этих соединенях показал, что десяти-членный цикл обычно принимает конформацию - кресло-кресло типа 15Ds,iD". Такая конформация, в частности, наблюдается в исследованных нами ханфиллине (Зр-окси-7а,бр(Н)-гермакр-1(10),4,11(13)-триен-6,12-олид) (Ге1), салонитенолиде (8а,15-диокси-7а,бр(Н)-гермакр-1(10),4,11(13)-триен-6,12-олид)(Ге2) и юринеолиде (8а-ангелокси-15-окси-7а,бр(Н)-гермакр-1(10),4,11(13)-триен-6,12-олид)(ГеЗ).

Линейные Е,Е-гермакраиолиды исследованы РСМ значительно меньше. В этих соединениях по данным РСМ и ЯМР-спектроскопии сочленение происходит только по транс-типу. Если в случае нелинейных Е,Е-гермакранолидов конформация почти всегда однозначно определяется характером сочленения, то в линейных обнаружены все четыре конформации. Исследованные нами структуры 6а-ацетокси-13-метокси-1(10),4(5)-диэпокси-1,5,7а,8,Пр(Н)-Е,Е-гермакр-8,12-олида (Ге4) и тамирина (1 -кето-6а-ацетокси-7а,8Р(Н)-гермакр-4,10(14), 11 (13)-триен-8,12-олид) (Ге5) также относятся к линейным транс,транс-гермакрано-лидам и в них 10-членный цикл принимает формы and соответственно. Конформации b реализуется, например, в спициформине (ба-ацетокси-4(5)-эпокси-7а,8р(Н)-Е,Е-гермакр-8,12-олид) (Геб), а форма с - в молекуле халлерола (бр,12р-диокси-7,11а,8р(Н)-Е,Е-гермакр-8,12-олид) (Ге7).

Самой малочисленной среди гермакранолидов является подгруппа Z,Z-H30Mep0B. По этой причине стереохимия этих соединений практически не исследована. РСМ ранее было проанализированы лишь две структуры: нелинейные транс-сочлененные Z,Z-repMaKpanonnflbi - лангикорин А (8р,9р-изобутокси-2р,15-диокси-10-ацетокси-7а,8р(Н)-Е,Е-гермакр-6,12-олид) (Ге8) и мельрозин (8р,9а-метакрилокси-2р,15-диокси-10-аце-

токси-7а,8Р(Н)-Е,Е-гермакр-6,12-олид) (Ге9), в которых цикл А принимает конформацию кресло-кресло isDi.'D14 (а). Для получения новых данных о пространственном строении ¿^-гермакрадиенолпдон мы исследовали строение Д1 (10)г,4г-ханфпллина (ГеЮ), полученного фотохимическим путем из известного Е,Е-изомера. Исходя из значений торсионных углов в 10-членном цикле 1,5-диеновому циклу в ГеК) можно приписать конформацию ванна-ванна типа |5D5>1D|4. Такая конформация деся-тичленного карбоцикла обнаружена впервые.

В связи с малым числом структурно исследованных Z.Z-гермакра-нолидов, а также с целью более подробного изучения стереохимии гер-макранолидов нами был проведен конформационный анализ методом молекулярной механики нескольких модельных Е,Е-(31-34) и Z.Z-изо-меров (35-38).

10 8

А

5 7

1)

\ В

15 о<—

31: бр,7а(Н); 32: 6а,7а(Н) 35: бр,7а(Н); 36: 6а,7а(Н)

33: 7а,8р(Н); 34: 7а.8а(11) 37: 7а,8Р(Н); 38: 7а,8а(Н)

Из результатов расчета следует, что в молекулах 31-34 реализуются все четыре теоретически возможных конформера. Для нелинейного А/В-транс-сочлененного гермакранолида 31 наиболее устойчивым является конформер 31а (рис. 10а), в котором цикл А принимает конформацию кресло-кресло типа |505,|0Ы . Этот конформер предпочтительнее остальных на 4.1-5.2 ккал/моль, вероятность его реализации (Г) без учета энтропийного фактора составляет 96.6" о. Для нелинейного цнс-сочлененного гермакранолида 32 наиболее устойчивым является конформер 32Ь, который более энергетически выгоден, чем остальные на 1.1-4.2 ккал/моль, вероятность его реализации - 86,6%. Десятичленный цикл в 321) принимает форму кресло-ванна типа иО^,' Эм(рис. 106).

В линейных Е, Е- гермакранолидах, в отличии от нелинейных, величина ДЕ различных конформеров не превышает 1.3 ккал/моль. Вероятность их реализации не одинакова, но все же представляег значительную величину и для конформеров а и с!, что предполагает большую конфор-мационную гибкость 10-членного цикла в этом ряду соединений. Наиболее устойчивый конформер 33с, который выгоднее других на 0.1-1.3 ккал/моль и вероятность его реализации равна 39.0%, представлен на

Рисунок 10

рис.Юв. В данном конформере реализуется конформация ванна-ванна типа |505, !Ои цикла А. Для стереоизомера 34 наиболее устойчивыми с учетом вкладов всех подконформеров основного состояния является семейство кресло-кресло типа |505,1014 (а), суммарная вероятность их реализации равна 55.1%. На рис. Юг изображен наиболее устойчивый подконформер 34а'.

Известно, что в 1(10^,42-гермакранолидах 10-членный цикл предположительно может принимать четыре конформации типа: кресло-кресло типа 1505,'0и (а), ванна-ванна типа ^Оз^Бн (Ь), кресло-полукресло типа 1505,|Вн (с) и типа '^О5,^14 (ё). После оптимизации геометрии молекул 35-38 с вышеуказанными конформациями цикла А было установлено, что в нелинейном транс-сочлененном гермакранолиде 35 реализуются все четыре теоретически возможных конформера. Наиболее устойчивым является конформер 351)', в котором цикл А принимает конформацию ванна-ванна (рис.11а). Этот конформер предпочтительнее остальных на 1.56.5 ккал/моль, вероятность его реализации составляет 89.9 %.

В случае цис-сочленения циклов реализуются лишь с и с! конформации, причем из них более стабильным является конформер 38с, в котором десятичленный цикл принимает форму кресло-полукресло (рис.116). Вероятность его реализации составляет 96.2 %.

Для линейной молекулы 37 с различной вероятностью возможна реализация всех четырех "канонических" конформеров с конформациями а-(1 цикла А, а в молекуле 38 реализуются три основных конформера с конформациями а, Ь и с. Необходимо отметить, что для молекулы 37 заселенность семейств конформационных состояний а-(1 является более равномерным с преобладанием конформера 37а (рис.11в), тогда как для молекулы 38 конформер 38а (рис.11г) с конформацией 10-членного цикла кресло-кресло типа является доминирующим (вероятность реализации составляет 95.5 %).

После определения основных конформеров были смоделированы конформационные переходы в соединениях 31-38 и оценены их энергетические барьеры. В первом приближении все взаимные переходы в 10-членных гермакрановых циклах можно моделировать вращением вокруг связей СЗ-С4 и С9-СЮ. На рис.12 показаны пути конформационных переходов доя молкул 33 и 34. Как видно из рисунка барьеры конформационных переходов изменяются в достаточно широких пределах (от 2 до 27 ккал/моль для всех молекул). При этом на некоторых путях конформационных переходов обнаружены локальные минимумы, соответствующие иодконформерам основных состояний. Вероятность их реализации, как правило, меньше 1 %.

Пути конформационных переходов молекул 33 и 34

и>

оо

-80 -i,o о АО го (го чео -го -ао о чо so <20 ieo

9J,A,rPßü fi, 4, ГРЯД

Рисунок 12

Конформация у-лактонного цикла и абсолютная конфигурация сесквитерпеновых лаптопов

Основной конформационной особенностью пятичленных у-лактон-ных циклов является стремление сложноэфирного фрагмента С(С=0)0С к плоскостности, при которой в нем максимально реализуется р0-7гс=о-сопряжение. По этой причине конформационные характеристики лакто-нов больше похожи на наблюдаемые для соответствующих циклических олефинов, а не циклоалканов. Так, расчеты конформации у-бутиролак-тона методом ММ показывают, что наиболее устойчивой формой его цикла действительно является конверт с почти плоским фрагментом С(С=0)0С и выведенным из этой плоскости (3-атомом углерода. В СТЛ, однако, на конформацию у-лактонного цикла оказывают существенное влияние и другие пространственные и электронные факторы, связанные прежде всего с типом его сочленения с конкретным углеродным каркасом и с присутствием в этом цикле или по соседству с ним тех или иных заместителей.

Из конформационных карт, построенных по экспериментальным данным, следует, что в большинстве СТЛ предпочтительной конформа-цией у-лактонного цикла является 7а-конверт (в а,р-насыщенных) и бр,7а- или 7а,8р-полукресло (в а-ненасыщенных) в нелинейных и линейных молекулах соответственно. Часто наблюдаются и промежуточные формы между этими конформациями. В некоторых соединениях лактон-ный цикл принимает конформации, инвертированные по отношению к обычным. Это связано с изменением знака сопряженного торсионного угла в карбоцикле или превышением этим же углом значения 120° (может быть реализовано в гермакранолидах), что приводит к изменению конформации вдоль связи С6-С7 (С7-С8). Реже наблюдаются конформации конверт или полукресло с выходом из плоскости цикла других его атомов или уплощение у-лактонного цикла.

Ранее в работах Штоклина и др, Бичмана, Мак Файла и др. было установлено, что знак эффекта Коттона (ЭК) п -> к* перехода хромофора а-метилен-у-лактонов в области 240-280 нм, коррелирует с типом сочленения у-лактонного и карбоцикла. Так, для СТЛ с транс-сочленением по связи С6-С7 обычно наблюдается отрицательный ЭК, а для транс-сочле-ненных по связи С7-С8 - положительный. Напротив, в случае цис-сочле-нения по связи С6-С7 ЭК имеет положительный знак, а по связи С7-С8 -отрицательный (правило Гейссмана). Однако в некоторых соединениях упомянутое правило не выполняется.

Основываясь на результатах вышеупомянутых авторов, мы определили абсолютную конфигурацию ранее рентгеноструктурно исследованных нами соединений, содержащих ненасыщенный лактонный цикл. Полученные спектры КД показали, что для соединений Э2, Э4, Г2, ГЗ, Г8, Г9-Г11 и ГеЬГеЗ наблюдается отрицательный ЭК, а для соединений Г14-

Г16, Ге5 - положительный ЭК в области 230-280 нм. На оснований указанных эмпирических правил хиральным центрам в исследованных нами молекулах была приписана соответствующая конфигурация.

Единственными исключениями, не подчиняющимся эмпирическому правилу Гейссмана, в исследованном нами ряду CTJ! являются молекулы цис,цис-ханфиллина (ГеЮ) и арголида (3-кето-4,7сс,бр(Н)-гермакр-1(10),11(13)-диен-6,12-олид) (Pel 1). В связи с этим обращает внимание на себя тот факт, что во всех исследованных нами соединениях, подчиняющихся правилу Гейссмана, конформация у-лактонного цикла "прямая" и варьирует в линейных CTJI от 7а-Е как, например, в Ге5 до 7а,8р-Т как в Г14, а в нелинейных - от 7а-Е как в Ге1 до бр,7а-Т как в ГЗ и других. В случае же молекул ГеЮ и Ре 11, поскольку торсионный угол С5С6С7С8 больше 120° (145.1 и 147.2° в двух кристаллографически независимых молекулах ГеЮ и 151.4° в Ге11), то конформация у-лактонного цикла становится промежуточной между 7р-Е и 6а,7р-Т, т.е. "инвертированной" относительно обычной.

Следствием инверсии у-лактонного цикла является изменение хи-ральности хромофорной группы С=С-С-0 и, следовательно, знака эффекта Коттона перехода п л*. Таким образом, в молекулах ГеЮ и Ге11, при формальном сохранении типа и места сочленения у-лактонного цикла с сесквитерпеновым каркасом, наблюдается обратный, против обычного, знак эффекта Коттона, что и приводит к нарушению правила Гейссмана.

Методики рентгенодифракционного эксперимента, конформационных расчетов и хироптических измерений

Все экспериментальные рентгенодифракционные данные (параметры элементарных ячеек и наборы интенсивностей отражений) получены на автоматических днфрактометрах "Hilger&Watts", "Sintex P2i", "Siemens P3/PC", "Siiemens CCD" и "CAD-4" на монохроматпзированном MoK«- или CuKa-излучении. Съемка на всех дифрактометрах, за исключением "CAD-4", проводилась методом 8/28-сканиравания, на дифрак-тометре "CAD-4" - методом со/6-сканирования (со:0= 1.2:1).

Все структуры расшифрованы прямым методом и уточнены блок-диагональным или полноматричным методом наименьших квадратов (МНК). Атомы Н, как правило, выявлены в разностном синтезе, в некоторых случаях задавались геометрически. Окончательные значения R-факторов в пределах 2.9-8.3%. Абсолютные ошибки в значениях длнн связей не превышают 0.01 А, валентных углов - 0.8°, торсионных углов -1.0°. За положительный знак торсионного угла принято вращение дальнего атома по часовой стрелке.

Все рентгеноструктурные расчеты проведены по комплексам программ "SHELX-76", "SHELXTL", "INXTL", "SDP PLUS", "SHELXL95" и "SHELXTL-PLUS/PC" на ЭВМ ЕС-1022, ЕС-1035, "Eclipse S/200", PDP 11/23 PLUS, "Silicon graphics" и IBM PC/AT.

Конформационные расчеты для модельных молекул эвдесманоли-дов, гваянолндов выполнены на ЭВМ ЕС-1065 по программе ММ2 с полной оптимизацией геометрии молекул и использованием имеющихся в данной версии программы параметров потенциалов, за исключением параметров для валентного угла 01С12С11 и торсионных углов С601С12С11, С7С11С1201, С13С11С1201 и С13СПС1202, взятых из других источников. Расчеты для модельных молекул псевдогваянолидов гермакранолидов, а также эфедрина и анабазина выполнены на ЭВМ IBM PC/AT по программе ММХ с полной оптимизацией геометрии молекул.

Корректность применения этих программ для расчета геометрических и энергетических параметров проверялась выборочно на отдельных соединениях различных классов. Было установлено, что различие между рентгеновскими и расчетными данными по метрике молекул не превышает 10%.

Спектры КД снимали на спектрополяриметре "Spectropol-I" для раствора в этаноле; спектры ПМР - на радиоспектрометре Bruker АС-200 в CDCI3, внутренний стандарт - ТМС.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

В результате рентгеноструктурного исследования сорока шести соединений, относящихся к эфедриновым, цитизиновым и анабазиновым алкалоидам и сесквитерпеноидам эвдесманового, гваянового, псевдогвая-нового и гермакранового типов, при необходимости дополненных информацией из спектров ПМР и КД соответствующих молекул, расчета методом молекулярной механики конформационных характеристик алкалоидов эфедрина, псевдоэфедрина, анабазина и сорока модельных молекул сесквитерпеновых у-лактонов, а также с использованием литературных данных установлены стереохимические характеристики рассматриваемых структурных типов алкалоидов и сесквитерпеноидов. Показано, что:

1. В кристаллических структурах производных эфедрина реализуются два конформера с линейной формой молекул, отличающиеся конформаци-ей вдоль связи C8-N1 и один линейный конформер в псевдоэфедрино-. вых алкалоидах. Фенильный цикл всегда находится в одной конформа-ции относительно остальной части молекул, а атом водорода гидрок-сильной группы принимает различные, в основном незаслоненные, . ориентации. При этом:

а) Реализуемая в кристалле линейная форма (-с//я-клинальная ориентация вдоль связи С7-С8) эфедриновых алкалоидов не является преобладающей для свободной молекулы, в которой заселенность этих конформа-ционных семейств приблизительно равновероятна, а связано с возможностью образования наиболее плотной упаковки.

б) Свободные молекулы 1-эфедрина и d-псевдоэфедрина с различной долей заселенности принимают все возможные незаслоненные конформа-ции вдоль связей С7-С8, C8-N1 и С7-01. Вероятность реализации того или иного конформационого состояния определяется, в первую очередь, ван-дер-ваальсовым взаимодействием метильных, гидроксильной и фенильной групп.

2. В оксазолидиновых производных эфедриновых алкалоидов, конформа-ция цикла существенным образом зависит от ориентации Me- и Pli-групп при атомах С4 и С5. При д//77/-ориентации этих групп преимущественная конформация оксазолидинового цикла 3 пли 4-конверт. В случае j/и-ориентации реализуются ряд конформации с выходами двух атомов цикла из плоскости остальных. Наиболее стабильными среди них являются 3-конверт и 3,4-полукресло. При этом ориентация Ме-группы при атоме азота не является существенной, в следствии способности последнего к инверсии.

3. В оксазофосфолидиновых производных эфедриновых алкалоидов, как и в оксазолидиновых, па коиформационное состояние существенным образом влияет ориентация метильной и фенильной групп при атоме С4 и С5 и конфигурация вдоль связи С4-С5. В соединениях на основе псевдоэфедрина в цикле реализуется конформация 4-конверт и соседние с ним твистовые формы, поскольку при этом обеспечивается экваториальная ориентация большинства имеющихся заместителей. В соединениях на основе эфедрина число реализуемых конформации значительно больше, вследствие невозможности одновременно экваториально ориентировать метильную и фенильную группы. При этом реализуется два семейства конформеров, из которых преобладающим является семейство с экваториальной ориентацией фенильной группы при атоме С5, вследствие большей свободной конформационной энергии.

4. Цитизиновые алкалоиды в кристаллическом состоянии имеют достаточно жесткую конформацию циклов. Дигидропиридиновый цикл принимает плоскую конформацию, тетрагидропиридиновый- конформацию 8а-софа, пиперидиновый- форму кресло. При этом тетрагидропиридиновый цикл больше подвержен влиянию заместителя при атоме азота N12, что сказывается на симметричности этого цикла. Пипереди-новый цикл с хорошей точностью сохраняет свою симметрию независимо от объемности заместителя при N12, ориентированного экваториально. Тем не менее циклический азот при этом может изменят свою конфигурацию под влиянием мезомерного эффекта, как в молекуле

О.О-диметил-К-цитизиниламидофосфата. Этот же эффект обнаружен и в оксазофосфолидиновых производных эфедриновых алкалоидов.

5. По данным молекулярной механики молекула анабазина может находится в восьми конформационных формах. Наиболее устойчивым из них являются конформеры с конформацией кресло пиперидинового цикла и экваториальной ориентацией относительно него пиридинового кольца. Последний может принимать относительно пиперидинового цикла с равной вероятностью два устойчивых состояния с барьером 3.0 ккал/моль. Впервые полученные экспериментальные данные по структуре анабазина полностью совпадают с расчетными.

6. Преимущественной конформацией а-насыщенного у-лактонного цикла в сесквитерпеновых лактонах является 7-конверт, а в а-ненасьиценном - 6,7- (нелинейные СТЛ) или 7,8-полукресло (линейные СТЛ). Ориентация атома С7 или атомов С6,С7 (С7,С8) в а- или р-сторону определяется способом (цис или транс) и местом (С6-С7 или С7-С8) сочленения, а также (в случае цис-сочленения) знаком сопряженного торсионного угла в карбоцикле. Установлено, что нарушение в некоторых СТЛ правила Гейссмана обусловлено изменением хиральносги хромофорной группы С=С-С=0 и, следовательно, знака ЭК перехода п—>к* из-за инвертирования конформации у-лактонного цикла.

7. Наиболее распространенная конформация шестичленных насыщенных карбоциклов А и В в эвдесманолидах - кресло. Степень искажения конформации кресло цикла А определяется в основном ориентацией Ме-группы при С4 и других заместителей в цикле, а также характером сочленения циклов А и В. При цис-сочленении наблюдается некоторое искажение цикла А, транс-сочленение практически не вызывает искажении. На степень искажения конформации цикла В относительно идеального кресла в первую очередь влияет тип сочленения с у-лактонным циклом С. При транс-сочленении асимметрия цикла В значительно меньше чем при цис-сочленении, причем в первом случае наблюдается увеличение складчатости цикла В, а во втором - уменьшение (уплощение). Необходимо отметить также, что цикл В, как правило, более искажен, чем цикл А.

8. Конформация семичленного цикла в гваянолидах и псевдогваянолидах определяется местом и способом его сочленения с двумя пятичленны-ми циклами. В нелинейных соединениях это, как правило, твист-кресло; в линейных соединениях семичленный цикл более гибок, может принимать форму ванна, причем при некоторых способах сочленения

. возможно псевдовращение цикла. При этом:

а) Пятичленный карбоцикл, как правило, принимает две устойчивые конформации: конверт и полукресло. При этом направление выхода каких-либо атомов цикла из плоскости коррелирует со знаком торсионного угла С10С1С5С6.

б) В нелинейных транс,транс-сочпененных гваянолндах на принимаемую конформацию семпчленного цикла существенно влияет ориентация Ме-группы при атоме СЮ: при ß-ориентации реализуется l,10a,5,6ß-ТС и при а-ориентации - 6,7a,l,5ß-TC. Ориентация Ме-группы при атоме С4 и заместителей по другим положениям (обычно окси- и слож-ноэфирные группы) влияют на относительную устойчивость конфор-меров, но не приводят к появлению новых.

в) В нелинейных цис.транс-сочлененных гваянолндах для семичленного цикла наиболее стабнльна форма 7,8cx,9,10ß-TC. Исключение составляет диастереомер с ß-i-й-ориентацией Ме-групп, в котором наиболее устойчивой является конформация l,10a,5,6ß-TC, наблюдаемая для других только как минорная.

г) В линейных транс,транс-сочлененных псевдогваянолидах в семичлен-ном цикле реализуются конформации 9a,5,6ß-C и 1,10a,8,9ß-TC. Между этими конформациями возможен безбарьерный переход и под влиянием различных заместителей цикл принимает и ряд промежуточных форм.

9. В линейных Е,Е-гермакранолидах могут реализовываться все возможные конформации десятичленного цикла, при этом наличие каких-либо заместителей значительно влияет на принимаемую конформацию. В нелинейных Е,Е-гермакранолидах в зависимости от способа сочленения (транс или цис) в десятичленном цикле реализуется конформация кресло-кресло или кресло-ванна, не подверженная существенным изменениям при наличии различных заместителей. Для Z.Z-гермакраноли-дов в при транс-сочленении возможна реализация всех четырех кон-формаций 1,5-диенового цикла, а при цис-сочленении реализуются две (нелинейное сочленение) и три(линейное) конформации. Наиболее устойчивыми из них являются для 6,7-транс-лактонизированных конфор-мер с конформацией десятичленного цикла кресло-кресло и ванна-ванна (обнаружен впервые) и для 7,8-транс-лактонизированных конфор-мер кресло-кресло. Для цис-лактонизированных доминирующими являются конформеры с конформацией кресло-полукресло и кресло-кресло типа при нелинейном и линейном сочленении циклов соответственно.

Список опубликованных статей по теме диссертации

1.Турдыбеков K.M., Адекенов G.M., Гатилов Ю.В. Исследование кристаллической структуры сесквитерпенового лактона арборесцина // Ж. структ. химии. - 1988. С. 172-173.

2. Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т., Газалиев A.M., Фа-зылов С.Д., Журинов М.Ж. Синтез диалкилтиофосфатов эфедрина. Крис-аллическая и молекулярная структура диэтилтиофосфата эфедрина // Химия природ, соед. - 1989. С.88-91.

Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т., Газалиев A.M., Нуркенов O.A., Журинов М.Ж. Молекулярная и кристаллическая структура 2-метокси-3,4-диметил-5-фенил-2-оксо-1,3,2-оксазафосфоли-дина // Химия природ, соед. - 1989. С.291-293.

4. Турдыбеков K.M., Адекенов С.М., Тимофеева Т.В., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Молекулярная и кристаллическая структура гермак-ранолидов салонитенолида и ханфиллина // Химия природ, соед. -

1989. С.781-785.

5. Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Адекенов С.М., Стручков Ю.Т. Молекулярная и кристаллическая структура сесквитерпенового лактона аустрицина // Химия природ, соед. - 1989. С.788-791.

5. Adekenov S.M., Budesincky M., Abdikalikov M.A., Turdybekov K.M., Saman D., Bloszyk E., Drozdz В., Holub M. Sesquiterpene lactones of the Inula caspica Blume Species // Coll. Czech. Chem. Commun. - 1990. - 55. P.1568-1579.

7. Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Тимофеева Т.В., Стручков Ю.Т. Конформация циклов и относительная устойчивость изомеров транс,транс- и транс,цис-эвдесм-6,12-олидов U Химия природ, соед. -

1990. С.193-197.

В. Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Тимофеева Т.В.,- Стручков Ю.Т. Конформация циклов и относительная устойчивость изомеров транс,транс- и транс,цис-эвдесм-8,12-олидов // Химия природ, соед. -1990. С.334-338.

9. Газалиев A.M., Журинов М.Ж., Нуркенов O.A., Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Кристаллическая и молекулярная структура 2е-диэтиламино-Зе,4е-диметил-5е-фенил-2а-тио-1,3,2-оксаза-фосфолана//Химия природ, соед. - 1990. С.386-389.

10.Газалиев A.M., Журинов М.Ж., Дюсамбаев С.А., Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Малеев A.B., Стручков Ю.Т. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура анабазиний 0,0-диалкилтиофосфатов // Химия природ, соед. - 1990. С.500-505.

11.Адекенов С.М., Абдыкалыков М.А., Турдыбеков K.M., Стручков Ю.Т., Пущин А.Н. Пульхеллин С и инучиненолид С из Inula caspica // Химия природ, соед. - 1990. С.748-757.

12.Турдыбеков K.M., Адекенов С.М., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Молекулярная и кристаллическая структура гермакролида тамирина // Изв. АН КазССР, сер.хим. - 1990. 3. С.60-64.

13.Адекенов С.М., Айтуганов К.А., Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В. Реакции по двойной связи и эпоксигруппе арглабина // Химия природ, соед. - 1991. С.33-42.

14.Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Тимофеева Т.В., Стручков Ю.Т. Возможные конформации семичленного цикла и относительная устой-

чнвость lß,5a,6ß,7a(H)- и 1а,5а,бр,7а(Н)-гвай-11(13)-ен-6,12-олидов II Химия природ, соед. т 1991. С. 198-203.

15.Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Тимофеева Т.В., Стручков Ю.Т. Конформация 10-членного цикла и относительная устойчивость кон-формеров // Химия природ, соед. - 1991. С.335-339.

16.Турмухамбетов А.Ж., Турдыбеков K.M., Адекенов С.М., Гатилов Ю.

B. Грацилин - новый сесквитерпеновый лактон из Artemisia gracilescens //Химия природ, соед. - 1991. С.339-343.

17.Адекенов С.М., Турдыбеков K.M., Кадирберлина Г.М., Линдеман

C.B., Стручков Ю.Т. Молекулярная и кристаллическая структура юри-неолида - гермакранового лактона из Jurinea multiflora // Химия природ, соед. - 1991. С.490-494.

18.Адекенов С.М., Кадирберлина Г.М., Турдыбеков K.M., Стручков Ю. Т. Терленоиды Crépis tectorum. Молекулярная и кристаллическая структура сесквитерпенового лактона 8-эпидезацилцинаропикрина // Химия природ, соед. - 1991. С.638-642.

19.Адекенов С.М., Айтуганов К.А., Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Молекулярная и кристаллическая структура гермак-ранолида арголида из Artemisia glabella // Химия природ, соед. - 1991. С.653-657.

20.Адекенов С.М., Гафуров Н.М., Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Химическая модификация транс,транс-гермакраноли-да стизолицина. Синтез, молекулярная и кристаллическая структура 6а-ацетокси-13-метокси-1(10),4(5)-диэпокси-1,5,7аН,8,1 lßH-E,E-гермакр-8,12-олида // Химия природ, соед. - 1991. С.782-789.

21 .Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Пространственное строение сесквитерпеновых у-лактонов по кристаллоструктурным данным //Проблемы кристаллохимии. - 1992. С.118-183 .

22.Газалиев A.M., Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т., Тулеуов Б.И., Журинов М.Ж. Синтез, молекулярная и кристаллическая структура 0,0-диметил-Н-цитизиниламидофосфата // ЖОХ - 1992. -'62. 2. С.456-461.

23.Газалиев A.M., Нуркенов O.A., Касенов Р.З., Турдыбеков K.M., Стручков Ю.Т. Кристаллическая и молекулярная структура 2-(3-метил-1-винил-1,2-бутадиенил)-3,4-диметил-5-фенил-оксазафосфоли-дина II ЖОХ - 1992. - 62. 7. С. 1522-1525.

24.Адекенов С.М., Гафуров Н.М., Турдыбеков K.M., Линдеман C.B., Стручков Ю.Т. Трансаннулярная циклизация Е,Е-гермакрадиенолида ханфиллина//Химия природ, соед. - 1992. С.508-517.

25.Лойм Н.М., Кондратенко М.А., Соколов В.И., Турдыбеков K.M., Стручков Ю.Т. Использование оксазолидиновой защиты в энантиосе-лективном синтезе планарнохиральных производных цимантрена. Молекулярные структуры, абсолютная конфигурация и конформации

хиральных цимантренилоксазолидинов II Металлоорг. химия - 1992. -5. С.1176-1186.

26.Адекенов С.М., Турмухамбетов А.Ж., Турдыбеков К.М. О строении нитрозина и биогенезе сесквитерпеновых лактонов Artemisia nitrosa // Изв. АН РК, сер. хим. - 1992. 1. С.79-86.

27.Адекенов С.М., Гафуров Н.М., Турдыбеков К.М. Реакции эпоксиди-рования эстафиатина // Изв. АН РК, сер. хим. - 1992. 4. С.79-88. •

28.Моисеенков A.M., Жузбаев Б.Т., Веселовский В.В., Турдыбеков К.М., Буевич А.В., Адекенов С.М., Стручков Ю.Т. Новый синтез сесквитер-пеноидов на основе транс-3-изопропенил-2-(2'-метокси-карбонил-этил)циклопентан-1-она // Изв. РАН., сер. хим. - 1993. С. 126-131.

19.Турдыбеков К.М., Джазин К.А., Адекенов С.М., Стручков Ю.Т., Шалтаков С.Н. Кристаллическая структура 2,4-дидезацетилдиокси-инучиненолида С. Эффект псевдовращения в семичленном цикле линейных транс-сочлененных псевдогваянолидов // Химия природ, соед. - 1993. С.536-542.

50.Адекенов С.М., Турдыбеков К.М., Айтуганов К.А., Линдеман С.В., Стручков Ю.Т., Шалтаков С.Н. 1(3,10а-диоксиарглабин - новый сесквнтерпеновый лактон из Artemisia glabella //Химия природ, соед. -

1993. С.825-830.

il.Turdybekov К.М., Gafurov N.M., Adekenov S.M., Struchkov Yu.T. Photochemical transformation of hanphilline and crystal structure of 1(10)Z,4Z-hanphilline // Mend. Commun. - 1994. 3. P.81-82.

52.Adekenov S.M., Rakhimova B.B., Dzhazin K.A., Alikov V.B., Sliaushekov Z.K., Turdybekov K.M. Sesquiterpene lactones from Artemisia glabella Kar. Et Kir// Fitoterapia. - 1994. - 6. P.421-428.

»З.Турдыбеков K.M., Фазылов С.Д., Касенов P.3., Газалиев A.M., Стручков Ю.Т. Кристаллическая и молекулярная структура роданида 1-эфед-риния // ЖОХ - 1994. - 64. 3. С.503-504.

14.Турдыбеков К.М., Турмухамбетов А.Ж., Адекенов С.М., Стручков Ю. Т. Анолид - новый гваянолид из Achillea nobilis И Химия природ, соед. -

1994. С.500-504.

15.Turdybekov К.М., Adekenov S.M., Raldugin V.A., Muldakhmetov Z.M., Struchkov Yu.T. Conformation of the a-Methylene-y-lactone Ring and Violation of Geissman's Rule in Sesquiterpene Lactones // Mendeleev Commun.- 1995. 1. P.42-44.

>6. Турдыбеков K.M., Едильбаева T.T. Конформационный анализ сесквитерпеновых лактонов гермакранового типа. .Сообщение 1.

- 1(10)Е,4Е-гермакранолиды // Изв. РАН, сер. хим. - 1996. С.2890-2893.

7.Нуркенов О.А., Газалиев A.M., Ибрагимов Б., Жакина А.Х., Турдыбеков К.М. Синтез, строение и некоторые превращения метилового эфира N-цитизинилуксусной кислоты // ЖОХ - 1996. - 66. 7. С.1212-1215.

38.Турдыбеков K.M., Гафуров Н.М., Едильбаева Т.Т., Адекенов С.М,, Мулдахметов З.М. Строение Z.Z-гермакранолида l(10)Z,4Z-xamt»ui-лина // Химия природ, соед. - 1996. С.50-53.

39.Турдыбеков K.M. Возможные конформации семичленного цикла и относительная устойчивость С10-эпимеров транс,транс-, транс,цис- и цис.транс-сочлененных псевдогвай-11(13)-ен-8,12-олидов // Химия природ. соед. - 1996. С.357-361.

40.Кулыясов А.Т, Сейтембетов Т.С., Турдыбеков K.M., Адекенов С.М. Эпоксидированле алантолактона и изоалантолактона // Химия природ, соед.-1996. С.879-884.

41.Канахин А. В, Шалбаева А.Б., Турдыбеков K.M., Нуркенов O.A., Газалиев A.M., Буранбаев М.Ж., Гладий Ю.П. Кристаллическая и молекулярная структура Н-ацетонитрил-с1-псевдоэфедрина //Изв. АН PK, сер. хим. - 1996. 5. С.27-29.

42.Турдыбеков K.M., Едильбаева Т.Т. Конформационный анализ нелинейных 1(10)Е,4Е-гермакранолидов // Вестник КарГУ. -1996. 3. С101-104.

43.Турдыбеков K.M., Едильбаева Т.Т. Конформационный анализ сескви-терпеновых лактонов гермакранового типа. Сообщение 2. 1(10)Z,4Z-гермакранолиды // Изв. РАН, сер. хим. - 1997. С.268-271.

44.Пономарев Д.Л., Турдыбеков K.M., Букетова Г.К., Турмухамбетов А.Ж., Адекенов С.М. Пространственное строение изоэпоксиэстафиа-тина // Химия природ, соед. - 1997. С.66-67.

45.Турдыбеков K.M. Стереохимия эвдесманолидов по кристаллострук-турным данным. // Поиск и создание методов получения фитопрепаратов // Сб. научн. тр. Института фитохимии - Алматы: Гылым, ¡997. -

С.168-185.

Turdybekov Koblandy Muboryakovich

Abstract of dissertation "Stereochemistry of some structural types of alkaloides and sesquiterpenoides", presented on scientific degree Doctor of chemical sciences on speciality 02.00.04 - physical chemistry, and 02.00.10 - bioorganic chemistry, :heinistry of natural and physiologically active compounds.

As a result of X-ray and conformational analysis of compounds related to :phedrine, citizine and anabasine alkaloides and sesquiterpenoides of eudesmane, guaione, pseudoguaione and germacrane types, it had been established structure of 46 new compounds, including not previously studied alkaloid anabasine and X-ray iata of structures of these compounds are systematised.

For ephedrine, pseudoephedrine, anabasine, population of conformation states lud also effect of steiic factors on conformation behavior of oxazolidinc and Dxazaphospholidine derivatives of ephedrine alkaloids are determined. The change }f nitrogen atom's configuration of piperidin cycle because of mesomeric effect is ~ound.

In case of sesquiterpenoides effect of way and sites of ring fusions, and also ¡ubstitutes at frame on realization of conformational states is determined. For ;ermacranolides in first approach the ways and conformational transitions are ietermined. It has been found possibility of nobarrier transitions between various ;onformers for linear pseudoguainolides and a new conformation of ten-membered iiene cycle in Z,Z-germacranolides.

The conformation charts for y-'actone cycles in sesquiterpene lactones were nade up. It has been found that violation of Geissman's rule in case of some sesquiterpenoides is caused by change of chirolity of chromophore group I=C-C=0, and, therefore, the sign of CE transition n->7r* because of inverting of '-lactone cycle's conformation.

Турдыбеков К,обланды Мубарак-улы

"Алкалоидтар мен сесквитерпеноидтардыц кейб1р к,урылымдык, турлершщ стереохимиясы" так,ырыбына 02.00.04. - физикалык, химия жэне 02.00.10 - биорганикалык, химия, табиги жэне физиоло-гиялык, белсенд1 крсылыстар химиясы мамандык,тары бойынша химия рылымдарыньщ докторы дэрежесш алу угшн к,оргалатын дис-сертацияньщ резюмеа

Эфедринд1, цитизинд1, анабазинд1 алкалоидтар мен сесквитерпеноидтардыц эвдесманды, гваянды, псевдогваянды жэне гермак-ранды турлерше жататын к,осылыстардьщ конформациялык, анализ! мен рештенк,урылымдык, зерттеушщ нэтижесшде 46 к,осылыстьщ кещспктж к,урылысы анык,талды, оныц ¿шшде бурын зерггелмеген анабазин алкалоиды бар жэне кдрастырылган алкалоидтар мен сесквитерпендердщ к,урылымдын; турлершщ рентгенк,урылымдьщ белплер) жуйелендь

Эфедрин, псевдоэфедрин, анабазин ушш конформациялык, куйлердщ орналасуы аньщталды, сонымен кдтар стерияльщ фак-тордыц эфедринин алкалоидтарыныц оксазафосфолидин жэне окса-зодидин туындыларыньщ конформациялык, куйше эсершщ занды-льщтары аньщталды. Цитизиннщ фосфор туындыларында мезомер-Л1 эффектшщ эсер1мен пиперидин циклындагы азот атомыныц кон-фигурациясыньщ озгеру1 аньщталды.

Сесквитерпеноидтарда циклдардьщ мушеленушщ жэне непзп скелеттеп орын басушылардьщ конформациялык, куйлерд! ¡ске асыруыньщ орны мен эд1сшщ эсер! аньщталды, ал гермакранолид-тер ушш б1ршип жуьщтауда конформациялык, етулердщ жолы мен энергиясы аньщталды. Тузу сызьщты псевдогваянолидтерде эртурл! конформерлердщ арасында барьероз эту мумкшдт аньщталды жэне ЕД-гермакранолидгерде онмушелжт! диен циклыныц жаца конформациясы аньщталды.

Сесквитерпенд1 лактондардары у-лактонды цикл ушш конфор-мационды карталар салынды жэне кейб1р сесквитерпеноидтарда Гейсманн ережесшщ бузылуы хромофор группасыныц С = С-С = 0 хиральдырыньщ, сонымен к,атар у-лактон циклындагы конформа-цияныц инвертирлеушен егушщ ЭК белпсшщ езгерулершен

болады.