Алкалоиды некоторых видов растений флоры Монголии. Синтез производных элатина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

1. Литературный обзор.

1.1. Некоторые аспекты предполагаемого биогенеза дитерпеновых алкалоидов.

1.2. О систематике дитерпеновых алкалоидов.

1.3. Физические методы исследования дитерпеновых алкалоидов

1.3.1. Рентгеноструктурный анализ.

1.3.2. ЯМР-спектроскопия.

1.3.3. Масс-спектрометрия.

1.4. Особенности химических трансформаций дитерпеновых алкалоидов

1.4.1. Реакции окисления.

1.4.2. Реакции дезоксигенирования.

1.4.3. Реакции метилирования и деметилирования.

1.4.4. Реакции метиленирования и деметиленирования.

1.4.5. Реакции ацилирования и дезацилирования.

1.4.6. Перегруппировки дитерпеновых алкалоидов.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Алкалоиды хохлатки прямой (Corydalis stricta Steph.).

2.2. Алкалоиды живокости губоцветной {Delphinium, cheilanthum Fisch.) и аконита вьющегося (.Aconitum volubile Pall.).

2.3. Аконит бородатый (Aconitum barbatum Pers.) как источник зонгорина.

2.4. Z- и Е- оксимы зонгорина.

2.5. Синтез производных элатина.

2.6. Фармакологические свойства некоторых производных элатина.

3. Экспериментальная химическая часть.

3.1. Выделение и характеристики алкалоидов хохлатки прямой

Corydalis stricta Steph.).

3.2. Выделение и характеристики алкалоидов живокости губоцветной {Delphinium cheilanthum Fisch.) и аконита вьющегося {Aconitum volubile Pall.).

Растения семейств дымянковых (Fumariaceae) и лютиковых (Ranunculaceae) известны своей ядовитостью и являются богатым источником полифункциональных гетероциклических алкалоидов (протобербериновых и дитерпеноидных соответственно). Это обусловливает повышенный интерес как фармакологов, так и химиков. Особое внимание привлекают растения родов Corydalis (Fumariaceae) и Delphinium и Aconitum (.Ranunculaceae) благодаря тому, что выделяемые из них протобербериновые и дитерпеноидные алкалоиды обладают высокой физиологической активностью и широким спектром действия. В настоящее время выявлены следующие фармакологические свойства данных групп алкалоидов: курареподобные, миорелаксирующие, ганглиоблокирующие, спазмолитические, аритмогенные, антиаритмические, противовоспалительные, анальгезирующие, психостимулирующие, антидепрессивные и др.

Изученность состава лекарственных растений семейств дымянковых и лютиковых в разных регионах мира неодинакова. Состав алкалоидов растений флоры Монголии слабоизучен. В лаборатории химии природных соединений Института химии и химической технологии Монгольской академии наук (ИХХТ МАН) проводятся исследования по фитохимическому изучению лекарственных растений флоры Монголии с целью поиска источников ценных алкалоидов и создания на их основе новых эффективных лекарственных средств.

Основополагающее вещество протобербериновых (ПБ) алкалоидов — берберин проявляет широкий спектр свойств: оказывает бактериостатическое действие, обладает противоопухолевой активностью и выраженным желчегонным эффектом. Берберин бисульфат применяется при лечении хронических холециститов, гепатита, желчно-каменной болезни. В то же самое время в литературе практически отсутствуют фармакологические сведения о многих ПБ алкалоидах. Поэтому изучение химического состава и физиологической активности алкалоидов растений семейства дымянковых является актуальной задачей.

Ранее исследован состав алкалоидов надземной части хохлатки прямой (Corydalis stricta Steph.), произрастающей в Монгольском Алтае. Состав алкалоидов корней этого вида монгольского происхождения оставался неизученным. В Центральной Монголии произрастают живокость губоцветная {Delphinium cheilanthiim Fisch.) и аконит вьющийся (Aconitum volubile Pall.), алкалоидный состав которых, по нашим сведениям, малоизучен. Поэтому актуальным представлялось изучение количественного и качественного состава алкалоидов хохлатки прямой, живокости губоцветной и аконита вьющегося монгольского происхождения.

В результате работ по изучению алкалоидного состава хохлатки прямой выделены и идентифицированы ПБ алкалоиды (-)-(8)-корипальмин, (-)-(8)-изокорипальмин, (-)-(S)-скулерин и (-)-(8)-хайлантифолин, образцы которых представлены в лабораторию вирусологии Монгольского медицинского университета (ММУ) для изучения противовирусной активности.

В результате работ по изучению алкалоидного состава живокости губоцветной выделены и идентифицированы дитерпеновые алкалоиды (ДА): метилликаконитин, мезаконитин, делькозин, дельсолин и дельталин. В составе аконита вьющегося идентифицированы ДА: сенбузин А, неолин, аконитин, 12-эпидегидронапеллин, зонгорин, 12-эпинапеллин и альтаконитин, образцы которых представлены в лабораторию фармакологии ММУ для испытаний миорелаксантной, антиаритмической, инсектицидной и противовоспалительной активности.

Экстракт живокости губоцветной предложен в качестве компонента фитоагента "Дельдинит" для лечения ревматизма, экстракт аконита вьющегося послужил основой для получения инсектицидного фитоагента "Хорсит".

Поиск источников ценных алкалоидов является актуальной задачей. Одним из таких алкалоидов является стимулятор центральной нервной системы, антидепрессант и антиаритмик зонгорин. Получаемый на его основе 1-бензоилнапеллин может служить мощным анестетиком и антидотом при отравлениях аконитоподобными алкалоидами. В Лаборатории лесохимии и биологически активных соединений Новосибирского института органической химии Сибирского отделения Российской академии наук (J1JIX и БАС НИОХ СО РАН) из сухих корней аконита бородатого (Aconitum barbatum Pers.), произрастающего на Алтае, нами без применения хроматографических методов выделен зонгорин с выходом 0.60-0.65 %.

На основе зонгорина получена смесь Z- и Е- оксимов. Методом РСА установлена кристаллическая и молекулярная структура Z-оксима, строение полученного Е-оксима установлено сопоставлением его ЯМР-спектральных данных с данными для Z-изомера. Указанные оксимы могут найти применение в синтезе нейротропных агентов.

Весьма актуальной задачей представляется также изыскание и создание новых лекарственных средств на основе дитерпеновых алкалоидов и поиск новых реакционноспособных синтонов для целенаправленнного синтеза. Обнаружено, что модификация молекул алкалоидов дает широкую возможность получения соединений, спектр биологической активности которых значительно расширяется. В ЛЛХ и БАС НИОХ СО РАН проводятся работы по получению синтетических соединений на основе природных алкалоидов высокой физиологической активности.

В этой же лаборатории разработан перспективный метод выделения из корней живокости высокой (£>. е1Шит Ь.) дитерпенового алкалоида элатина, из которого получены два хиральных синтона - элатидин и элатидаль. Последний использован в синтезе иминов с первичными аминами и аминоспиртами — производными природных аминокислот Б-ряда. Для ключевого соединения - гидрата метилимина элатидаля установлена кристаллическая и молекулярная структура и тем самым доказана Е-конфигурация метилиминогруппы. Полученные данные являются косвенным подтверждением Е-конфигурации описываемых в настоящей работе алкилиминов.

Восстановлением таких иминов синтезированы новые вторично-третичные диамины -18-амино-18-дезоксипроизводные элатидина. Различие в химических сдвигах и

1 т относительных интенсивностях сигналов в спектрах ЯМР С образующихся диастереомерных диаминов позволяют определять энантиомерные соотношения в смесях I исходных хиральных первичных аминов с помощью последовательности реакций их иминирования элатидалем и восстановления полученных иминов.

М-Метилированием вторично-третичных диаминов получены двутретичные диамины, не способные к кватернизации с иодистым метилом вследствие стерических затруднений.

Фармакологические свойства производных элатина зависят от природы заместителя в положении 18 аконитанового скелета. В связи с этим нами синтезированы антраноил- и бензоилпроизводные элатидина, а также Н,М'-бис-элатидил-1,6-гександиамин. Изучены острая токсичность и миорелаксантные свойства, влияние на психоэмоциональное состояние животных (мышей), а также действие хлористоводородных солей вышеперечисленных производных элатидина на М- и Н- холинорецепторы и на а-адренорецепторы. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности синтеза новых структурных аналогов элатидина с целью создания препаратов с улучшенными свойствами. Планируется продолжить изучение нейротропной активности полученных производных элатина.

Соискатель также глубоко признателен руководству ИХХТ МАН за инициативу командирования в НИОХ СО РАН для стажировки. Огромную благодарность автор выражает академику Генриху Александровичу Толстикову за предоставленную возможность выполнения работы в руководимой им ведущей научной школе по химии природных соединений НИОХ СО РАН. Соискатель благодарит руководство НИОХ СО РАН за предоставление возможности стажировки, всех сотрудников НИОХ СО РАН за помощь в выполнении данной работы, а также выражает глубокую признательность зав. Лабораторией физических методов исследований Маматюку В.И. за прекрасную и четкую организацию работы всех подразделений данной лаборатории; сотрудникам группы ЯМР: Шакирову М.М. за съемку и помощь в расшифровке одно- и двумерных спектров ЯМР; Кандауровой В.В., Маматюк Т.В. и Скоровой А.Б. за съемку рутинных спектров ЯМР; д.х.н. Гатилову Ю.В. и к.х.н. Багрянской И.Ю., проводившим рентгено-структурный анализ; Нехорошеву С.А., Покровскому Л.М.и Лобковой Л.М. за масс-спектрометрические измерения; Морозовой Л.В. и Сагалаевой Н.И. за съемку ИК и УФ-спектров; сотрудникам Лаборатории микроанализа за проведение анализов, сотрудникам Лаборатории фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г. и Долгих М.Н. за исследование фармакологических свойств производных элатидина; д.х.н. Шульц Э.Э. за внимание и поддержку в работе; ведущему электронику Иванову Ю.А. и Митеревой Т.А. за помощь в компьютерном оформлении материалов диссертации. Соискатель выражает признательность за плодотворные дискуссии участникам семинара по изопреноидам НИОХ СО РАН и сотрудникам ЛЛХ и БАС.

Соикатель выражает благодарность коллективу Лаборатории химии природных соединений ИХХТ МАН, акад. Бадгаа Д., проф. Нарантуяа С., к.б.н. Жамьянсан Я., за поддержку в работе; к.х.н. Батбаяр Н., к.х.н. Даваасамбуу Г. за расшифровку спектров ЯМР; заведующим кафедрами фармакологии Монгольского медицинского университета и Монгольского сельскохозяйственного университета д.б.н. Мягмар Л. и к.б.н. Одсурэн Л. за фармакологические исследования препаратов.

Автор является соисполнителем в ряде грантов Российского фонда фундаментальных исследований (проекты NN 00-03-32882,00-13-97549 и 01-03-32431).

1. Литературный обзор

Настоящий обзор включает материал о предполагаемом биогенезе дитерпеновых алкалоидов. Хорошим дополнением к такому обзору было бы также обобщение о биогенезе и систематике протобербериновых алкалоидов. Однако, так как основная доля наших исследований посвящена дитерпеновым алкалоидам, а вопросы биогенеза и систематики протобербериновых алкалоидов прекрасно изложены в обзоре [1], мы ограничимся рассмотрением биогенеза дитерпеновых алкалоидов.

Выводы

1. Исследован алкалоидный состав растений флоры Монголии, принадлежащих к семействам дымянковых и лютиковых родов Corydalis, Delphinium и Aconitum.

2. Определено содержание алкалоидов корней хохлатки прямой (Corydalis strie ta Steph.) монгольской популяции. Из суммы алкалоидов выделены и идентифицированы четыре протобербериновые основания: (-)-(8)-корипальмин, (-)-(8)-изокорипальмин, (-)-(8)-скулерин и (-)-(8)-хайлантифолин.

3. Определено содержание алкалоидов в надземных частях живокости губоцветной (D. cheilanthum Fisch.) и аконита вьющегося (A. volubile Pall.). Из надземной части живокости губоцветной выделены и охарактеризованы дитерпеновые алкалоиды: метилликаконитин, мезаконитин, делькозин, дельсолин и дельталин; из надземной части аконита вьющегося - сенбузин А, неолин, аконитин, 12-эпидегидро-налеллин, зонгорин, 12-эпинапеллин и альтаконитин.

4. Модификацией дитерпеновых алкалоидов элатина и зонгорина получено 29 неописанных в литературе хиральных производных.

5. Методом PC А установлена кристаллическая и молекулярная структура Z- оксима зонгорина.

6. Конденсацией элатидаля с первичными аминами - метиламином, этаноламином, тирамином, с аминоспиртами - производными природных S-аминокислот - S- и (R,S) - аланинолами, S-валинолом, S-тирозинолом и S-метионинолом, а также с метиловыми эфирами S-аланина, S-валина, и S-тирозина получены соответствующие альдимины. Методом РСА установлена кристаллическая и молекулярная структура гидрата метилимина элатидаля и доказана Е-конфигурация метилиминогруппы этого соединения.

7. Восстановлением иминов элатидаля синтезированы вторично-третичные диамины, N-метилированием которых получены двутретичные диамины.

8. Предложен способ определения энантиомерных соотношений в смесях исходных хиральных первичных аминов с помощью последовательности реакций их иминирования новым доступным хиральным реагентом элатидалем и восстановления полученных иминов. г

1. Beecher С. W. W., Kelleher W. J. The Biosynthesis of Protoberberine Alkaloids. In : Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, ed. Pelletier S. W., Wiley, New York.-1990. -V. 6. -P. 297.

2. Pelletier S.W., Keith L. H. The alkaloids. // Chemistry and Physiology, ed. by Manske R.H.F. Academic press. New York. 1970. -V. ХП, 1.

3. Eschenmoser, L. Ruzicka, O. Jeger, D. Triterpenes stereochemical interpretation of the bigenetic isoprene. // Helv. Chim. Acta, -1955. Y.38. - P. 1890.

4. Stork G., Burgstahler A.W. Hydrophenantrene ketones, synthesis of their derivatives. // J. Am. Chem. Soc., -1955.- V.77. P. 5068.

5. Coates R. M. "Biogenetic Type Rearragements of Terpens" in: Fortschritte der Chemie organisher Naturstoffe. Wien. Springer Verlag. - 1976. - Bd. 33. - S. 73-230.

6. Clayton R. В. Biosynthesis of sterols, steroids, and terpenoids // Quart. Rev. -1965.-V. 19.-P. 168,201.

7. Султанходжаев M. H., Нишанов А. А. Предполагаемый биогенез дитерпеноидных алкалоидов //Химия природ, соединений. -1995. N3. - С. 337-354.

8. Bijvoet J. М, Peedreman А. F. Bommel A. J. Determination of optically active compounds. // Nature. -1951. -V. 168- P. 271

9. Терентьев А. П., Потапов В. M. Основы стереохимии. Изд. Химия, М., -1964

10. Потапов В. М. Стереохимия. Изд. Химия. М., -1988.

11. Allen F. Н., Kenard О., Watson D., Bramer L., Orpen A. G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. // J. Chem. Soc. Perkin Trans II. -1987.-V.12.-P. 1-18.

12. Flack H. D. On enantiomorph-polarity estimation. // Acta Crystallogr- 1983. A39.-P.876-881.

13. Fischer N. H. Modern phytochemical methods. Plenum Press. New York. -1991 P. 289.

14. Codding P. W. Structure and conformation of aconitine. // Acta crystallogr. -1982-. -V. 38.-P. 2519.

15. Машковский M. Д. Лекарственные средства, в двух томах, "Торсинг", -1997, T. 1.-С. 235.

16. Джахангиров Ф. Н., Туляганов Н. Т., Садритдинов Ф. С. Фармакология алкалоидов и их производных. Изд. ФАН. Ташкент, 1972, С. 146.

17. Садритдинов Ф. С., Курмуков А. Г. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине.Изд. Медицина, Ташкент, -1980.

18. Birnbaum G. I. X-Ray structure analysis of lappaconine. // Tetrahedron Lett. -1969. —V26. -P. 2193-2194.

19. Cydler M., Przybylska M., Edwards O. E. A keto lactam acid from lycoctonine. // Acta Crystallogr. -1982. -V. 5. -P. 1500-1504.

20. Edwards О. E., Przybylska M. The lycoctonine family of alkaloids: a stereochemical revision. // Can. J. Chem. -1982. -V.60. -P. 2661.

21. Pelletier S. W., Mody N. V., Varughese К. J., Maddry J. A., Desai H. K. Structure revision of 37 lycoctonine-related diterpenoid alkaloids. // J. Amer. Chem. Soc. -1981. -Y. 103. -P.6536-6538.

22. Joshi B. S., Pelletier S. W. X-ray crystal structures of diterpenoid alkaloids. // Heterocycles. 1987. - V. 26. - P. 2503-2518.

23. Вах A., Freeman R., Kempsel Е. Nature abundance С- С coupling observed via doublequantum coherence. II J. Am. Chem. Soc. -1980.-V.102. P. 4849-4851.

24. Hanuman J. В., Katz A. H-NMR spectra of norditerpenoid alkaloids. A review. II J. Nat. Prod., 1994. -V. 57. - P. 1473-1483.

25. Tsuda J., Marion L. The benzoyloxy group of aconitine. // Can. J. Chem., -1963. -V.41. -P. 1634-1163.

26. Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives, ed. Pelletier S. W., Wiley, New York, -1984, -V. 2, -P. 209.

27. Jones A. G., Benn M. H. The application of carbon-13 magnetic resonance to structural problems: two new diterpenoid alkaloids from Delphinium bicolor Nut. II Tetrahedron Lett. -1972,-P. 4351-4354.

28. Jones A. G., Benn M. H. Carbon-13 magnetic resonance. Diterpenoid alkaloids from Delphinium species. II Can. J. Chem. 1973. - V. 51. - P. 486-499.

29. Pelletier S.W., Mody N.V., Sawhney R. S. The application of carbon-13-NMR-spectroscopy for the structural elucidation of Ci9-diterpenoid alkaloids from Aconitum and Delphinium species. // Heterocycles. 1977. - V. 7. - P. 327-329.

30. Pelletier S. W., Djarmatti Z. Carbon-13 nuclear magnetic resonance of aconitine type diterpenoid alkaloids from Aconitum and Delphinium species. // J. Amer. Chem. Soc. -1976. V. 98. - P. 2626-2636.

31. Finer-Moore J., Mody N.V., Pelletier S.W., Computer- assisted Carbon- 13 NMR spectrum analysis and structure prediction for the C19 -diterpenoid alkaloids. // J. Org. Chem. 1981. -V. 46.-P. 3299-3406.

32. Дерендяев Б. Г., Тормышев В. М. Метод масс-спектрометрии в структурных исследованиях, Новосибирск, -1977. С. 17.

33. White F. A., Hood G. М. Mass spectrometry applications in science and engineering. Willey. New York.-1986.

34. Зенкевич H. Г., Иоффе Б. В. Интерпретация масс-спектров органических соединений. Изд. Химия, Л., -1986.

35. Chapman J. R. Practical organic mass-spectrometry. A guide for chemical and biochemical analysis. Willey, New York, -1994.

36. Нехорошев С. А., Горфинкель M. И. Алгоритм и программа (на входном языке ЭВМ "НАИРИ") для подбора возможных эмпирических формул по заданному точному значению молекулярного веса соединения. // Автометрия, -1972. N 3. - С.126.

37. Юнусов М. С. Масс-спектрометрия в структурных исследованиях дитерпеновых алкалоидов. // Изв. АН. Сер. хим. -1997 N 6 - С. 1096-1104.

38. Edwards О. Е., Marion L. Lycoctonine and its oxidation products. // Can. J. Chem. 1952.-V. 30.-P. 627-630.

39. Осадчий С. А., Шульц Э. Э. , Толстиков Г. А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 5. Синтез новых производных элатидина. // Изв. АН. Сер. хим. 2001,- N50. -С. 868.

40. Suginome Н., Imato S, Ymado S., Katsai N. Aconite alkaloids: oxidation products of lycoctonine. II Bull. Chem. Soc. Jap. -1959. Y. 32. - P. 819-824.

41. Cookson R. C., Trevett M. E. Aconitum and delphinium alkaloids environment of N atom in delpheline. // Chem. and Ind. -1956. P.276-277.

42. Вацуро К. В., Мищенко Г. J1. Именные реакции в органической химии. Химия. Москва, -1976.

43. Джексон Э. А. "Окисление йодной кислотой" в кн. Органические реакции, ИЛ, М., -1950, Сб. 2, -С. 362-400.

44. Wiesner К., Valenta Z. "Aconite-Garrya Alkaloids", in: Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe. Bd 16. Wien. Springer Verlag. -1958, -C. 63-89.

45. Chen Q. H., Wang F. P., Yu. К. B. Novel product and its derivatives from the reaction of lappaconitine with HI04 // Chinese Chem. Lett. 2000. - N 11. - P. 689-692.

46. Зинурова Э. Г., Кабальнова H. Н., Шерешовец В. В., Иванова Е. В., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А., Юнусов М. С. Окисление дитерпеновых алкалоидов диметилдиоксираном. // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - N 4. - С. 691-694.

47. Юнусов М. С., Рашкес Я. В., Юнусов С. Ю., Саметов А. С. Масс-спектры алкалоидов типа зонгорина. Строение зонгорамина. // Химия природ, соединений. 1970. - N 6. -С. 101-107.

48. Зубарев В. Е., Белевский В. И., Бугаенко Л. Т. Применение спиновых ловушек для исследования механизма радикальных процессов. // Успехи химии. 1979. - N 48. - С. 1361-1392.

49. Аметова Е. Ф., Юнусов М. С., Юнусов С. Ю. N-окись зонгорина из Aconitum monticola. II Химия природ, соединений. -1977. N 13. - С. 867.

50. Chen Z. -G., Lao A. -N., Wang Н.-С., Hong S. -Н. Structures of flavamine and flavadine from Aconitum flavum. II Planta Med. -1988. N 54. - P. 318-320.

51. Султанходжаев М. Н., Юнусов М. С., Юнусов С. Ю. Алкалоиды Aconitum saposhnikowii и A. karakolicum. II Химия природ, соединений. 1982. - N 18. - С. 265-266.

52. Wiesner К., Götz М., Simmons D.L., Fowler L.R. The structure of aconitine. // Tetrahedron. Lett. 1959. - N 2. - P. 15-24.

53. Bai Y., Desai H. K., Pelletier S. W. N-oxides of some norditerpenoid alkaloids. // J. Nat. Prod. 1995. - V. 58. - P. 929-933.

54. Осадчий С. А., Панкрушина H. А., Шакиров M. М., Шульц Э. Э., Толстиков Г. А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 4. N- Деэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитана. // Изв. АН, Сер. хим. 2000. - N 3. - С. 552557.

55. Phillipson J. D., Handa S. S. N-Oxides of hyoscyamine and hyoscine in the solanaceae. // Phytochemistry. -1975. V. 14. - P. 999-1003.

56. Wang F., Pelletier S. W. A study on alkaloidal components from Delphinium gyalanum. Marq. Et Shaw. И Chinese Chem. Lett. -1991. Y 2. - P. 103.

57. P. Kulanthaivel, S. W. Pelletier. Deoxygenation reaction of Ci9-diterpenoid alkaloids. // Tetrahedron Lett.-1988. -V. 44. -P. 4313-4320.

58. Mori Т., Murayama M., Bando H., Kawahara N. Studies on Aconitum Species. XV. Deoxygenation reaction of aconitine type alkaloids. // Chem. Pharm. Bull. -1991. -V. 39. -P. 2803-2806.

59. Barton D.H.R., McCombie S. W. Deoxidation of secondary alcohols. // J. Chem. Soc. Perkin. Trans.-1915. -V. 1. -P. 1574-1576.

60. Жамиерашвили M. Г., Тельнов В. А., Юнусов M. С., Юнусов С. Ю. Алкалоиды Delphinium iliense. II Химия природ, соединений. 1980. - N 5. - С. 663-665.

61. Jacobs W. A., Sato Y. Veratrine alkaloids, structure of jervine. // J. Biol. Chem. 1949. - N 180.-P. 133

62. Liang X., Desai H. K., Joshi B.S., Pelletier S.W. Demethylation of norditerpenoid alkaloids. // Heterocycles. 1990. - V. 31. - P. 1889-1894.

63. Joshi B.S., Barber A. D., Desai H. K., Pelletier S. W. Selective demethylation of some aconite-type norditerpenoid alkaloids. // J. Nat. Prod. 1997. - V. 60. -P. 439-443.

64. Pelletier S. W., Desai H. K., Kulanthaivel P., Joshi B. S. Methylenation of some lycoctonine-type C19 diterpenoid alkaloids: partial synthesis of delbruline and elatine. // Heterocycles - 1987 - V. 26. - P. 2835-2840.

65. Cookson R. C., Trevett M. E. Functional groups of delpheline. // J. Chem. Soc. -1956. P.3121-3129.

66. Рабинович M. С. Об аконитовых алкалоидах. VI. Элатин. // Журн. общ. химии. 1954. - N 24. - С. 2242-2245.

67. Нарзуллаев А. С., Юнусов М. С., Сиротенко Е. Г., Рашкес Я. В., Сабиров С. С. Реакции ликоктониновых алкалоидов с 7,8-метилендиоксигруппой с Na в жидком аммиаке. // Химия природ, соединений. -1989. N 4. - С. 527-532.

68. Юнусов М. С., Юнусов С. Ю. Строение дельфатина. // Химия природ, соединений. -1970,-N2.-С. 334-337.

69. Юнусов М. С., Тельнов В. А., Юнусов С. Ю. Ионное гидрирование диацетилталатизамина II Химия природ, соединений. -1970. N 6. - С. 774.

70. Takayama Н., Yamaguchi К., Okazaki Т., Aimi N., Sakai S. Chemical conversion of lycoctonine into an aconitine alkaloid, 7-deoxylycoctonine // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1987.-V. 11-p. 818-820.

71. Takayama Y., TokitaA., Ito., Sakai S., Kurosaki., Okamoto. On the alkaloids of Aconitum yesoense Nakai. II Yakugaku Zasshi. -1982. V. 102 - P. 245-257.

72. Marion L., Fonzes L., Wilkins С. K. The alkaloids of Aconitum septentrionale Koelle. // Can. J. Chem. 1967. - T. 45. - P. 969-973.

73. Тельнов В. А. Юнусов M. С., Юнусов С. Ю. Строение лаппаконитина II Химия природ, соединений. -1970. N 5. - С. 583.

74. Нарзуллаев А. С., Юнусов М. С. Реакция ликоктониновых алкалоидов с уксусным ангидридом и п-толуолсульфокислотой. // Химия природ, соединений 1991. - N 4. -С. 545-547.

75. Юнусов М. С., Цырлина Е. М., Хайритдинова Э. Д., Ковалевский А. Ю., Антипин М. Ю. Ангидроликоктонин новый дитерпеновый алкалоид из Aconitum septentrionale Koelle. II Химия природ, соединений. - 2000. N 9. - С. 1640-1644.

76. Ганбаатар Ж., Осадчий С. А., Шульц Э. Э., Толстикова Т. Г., Долгих М. П., Толстиков Г. А. Синтез и фармакологические свойства производных элатидина. // Хим.- фарм. журн. 2002. - Т. 36. - N 9. - С. 20-25.81