Синтетические трансформации дитерпенового алкалоида лаппаконитина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РОМАНОВ ВАСИЛИЙ ЕВГЕНЬЕВИЧ

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ДИТЕГПЕНОВОГО АЛКАЛОИДАЛАППАКОНИТИНА

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат

Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 6 МАЙ 2011

Новосибирск - 2011

4847725

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожиова СО РАН

Научный руководитель: академик РАН. доктор химических наук,

профессор

Толсти ко Г! Генрих Александрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Шкурко Олег Павлович

кандидат химических наук, доцент

Хлебникова Татьяна Борисовна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Иркутский институт химии им. А.6. Фаворского СО РАН

Защита состоится «17 » июня 2011 года в 15:00 на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при\новосибирском институте органической химии им. H.H. ВорожцоваСО РАН - 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9. „

Р

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожиова СО РАН.

Автореферат разослан «J^7» мая 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук . Т.Д. Петрова

/г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Отличительной особенностью многих растительных метаболитов углеводной, терпеноидной, фенольной и алкалоидной природы является наличие в качестве структурных фрагментов эфирносвязанных ароматических кислот. Таким соединением является антраниловая кислота. Этот фрагмент определяющим образом влияют на биологическую активность метаболитов. В последнее время развитие получают исследования, направленные на изучение синтетических трансформаций доступных природных антраннлатов, в частности, дитерпенового алкалоида лаппаконитина. Среда превращений, затрагивающих модификацию антранилатного фрагмента лаппаконитина, заслуживают внимания синтез 5'-бром- и 5'-иодлаппаконитина, а ташке единичные примеры участия 5'-гапогензамещеннных производных лаппаконитина в реакциях образования С-С связи: Хека, Соногаширы и Меервейна. Получают развитие исследования, связанные с модификацией дитерпенового остова лаппаконитина. Показано, что модификация структуры алкалоида существенно изменяет его антиаритмическую активность. В связи с этим, разработка методов модификации структуры лаппаконитина, а также модельного соединения - метилового эфира антраниловой кислота, получение данных по взаимосвязи «структура-активность» является актуальным и представляет большие перспективы в синтезе новых агентов с селективностью фармакологического действия.

Цель работы. Изучение синтетических трансформаций природных и синтетических антранилатов (лаппаконитина , М-дезацетиллаппаконитина и метилантранилата) для создания широкого круга фармакологически ценных агентов.

Научная новизна и практическая значимость рабогы.В результате исследования получены новые данные о реакционной способности лаппаконитина по отношению к электрофильным реагентам. Впервые разработаны методы введения нитро- и аминогрупп, а также атома хлора в ароматическое кольцо лаппаконитина и Ы-дезацетиллаппаконитина; предложен альтернативный способ получения 5'-бромлаппаконитина. Получили развитие исследования, связанные с применением методов мегаплокомплексного катализа в химии дитерпеновых алкалоидов. Исследована реакция Хека 5'-иодлаппаконитина с различными олефинами. Синтезированы дитерпеновые алкалоиды нового структурного типа, содержащие 5'-виниларильные и винилгетероарильные заместители.

На основе превращений 5'-(2-метил-5-винилпиридил)лаппаконитина получены дитерпеновые алкалоиды с индолизииовым фрагментом. Выявлена

региоселективность реакции диполярного циклоприсоединения с участием несимметричного диполярофила

Впервые получен ряд производных N-дезацетиллаппаконитина, содержащих различные заместители при атоме азота ароматического фрагмента, в том числе соответствующие амиды, глициламиды, сульфамиды, а также димерные алкалоиды.

Проведены превращения 5'-бромлаппаконитина по атому азота гетероциклического фрагмента, включающие расщепление N-оксида по реакции Коупа и дегидрирование Ы-дезэтил-Ы-гидроксиламина до соответствующего нитрона.

Исследована реакция Хека 5'-иодантранилата с различными терминальными олефинами. Синтезированы антранилаты новых структурных типов, в том числе содержащие винилимидазольный, винип-1,2,4-триазольный, а также

винилиндолизиновый фрагменты.

Совместно с сотрудниками лаборатории фармакологических исследований НИОХ, изучивших фармакологические свойства новых производных лаппаконитина, проведен анализ зависимости структура - аитиаритмическаям активность. Подтверждена ранее установленная роль солеобразования с бромистым водородом, как фактора, определяющего высокий уровень антиаритмического действия производных лаппаконитина.

Для метоксисульфониламинопроизводного N-дезацетиллаппаконитина обнаружена противовирусная активность в отношении вируса гриппа штамма A/FPV/Rostock/34.

Среди новых производных метил-5'-винилантранилата выявлены соединения, обладающие значительной цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на Российских и Международных конференциях «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008 г.), 2nd Annual Russian-Korea Conference on «Current issues of natural products chemistry and biotechnology» (Новосибирск, 2010 г.), ХИ1 Молодежной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано печатных работ, в том числе статей, материалы докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему «Фармакологически ценные природные и синтетические производные антраниловой кислоты», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка

цитируемой литературы (225 наименований) и приложения. Работа содержит схему, таблиц и рисунков.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН по приоритетному направлению Программы фундаментальных научных исследований 5.6 "Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения", при частичной финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине", грантов РФФИ (№ 09-03-00183 и 08-0300340) и фантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (№ НШ-1589.2006.3, НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объектами исследования являются дитерпеновый алкалоид лаппаконнтин 1, Ы-дезацетиллаппаконитин 2, а также модельное соединение метиловый эфир антраниповой кислоты 3.

.оси,

сосн,

1 Синтез производных метилантраннлата, содержащих олефиновые заместители

1.1 Взаимодействие метилового эфира 2-ацетиламино-5-иодбензойной кислоты с различными олефинами

Ранее в нашей лаборатории было показано, что взаимодействие метил 2-ацетиламино-5-иодбензоата 4 с этилакрилатом или 5-винил-2-метилпиридином протекает в ДМФА при катализе Рс!(с1Ьа)2 в присутствии триэтиламина и приводит к образованию (Е)-5-винилзамещенных антранилатов.

Нами получены новые данные о реакция Хека метил 2-ацетиламино-5-иодбензоата 4 с различными олефинами: стиролом 5, 4-метоксистиролом 6, а также, с М-винилгетероциклическими соединением 1-винил-1,2,4-триазолом 7 (схема ]).

Взаимодействием иодида 4 с таким реакционоспособньш олефпном, как стирол 5, нами с выходом 67% был выделен уже известный из литературы продукт 8.

Реакцией иодида 4 и 4-метоксистирола в аналогичных условиях был получен продукт кросс-сочетания 9 с выходом 65%. Спиртовый раствор этого соединения обладает интенсивной зеленой окраской, что лишний раз доказывает наличие длинной цепи я-л-сопряжения.

При проведении реакции Хека иодида 4 с 1 -винил-1,2.4-триазолом 7 выход продукта кросс-сочетания 10 оказался весьма умеренным (12%).

Обработка метил-5-пиридинилвинилантранилата И фенацилбромидами 12-14 в эфире приводит к образованию соответствующих пиридиниевых солей (выход 68-71%) (схема 2). Полученные пирндинийбромиды 15-17 вводили в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 18 в хлористом метилене в присутствии триэтиламина. В результате реакции получали индивидуальные замещенные индолизины 19-21, которые выделяли с выходом 51-54%. Варьирование условий взаимодействия пиридиниевой соли 15 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 18, а именно: изменение времени выдерживания реакционной смеси после смешивания реагентов от 10 мин до 3 ч; изменение порядка смешения реагентов; постепенное добавление основания и ацетилена в раствор соли пиридиния - привело к выводу, что оптимальным для хороших выходов является проведение реакции в хлористом метилене при комнатной температуре в течение I ч.

Схема 1

Условия реакции: нодид 7 и оленин ([:)). 5%экв РЛ^Ьа);, и Р(о-То!), 14экпНЕ(- 120 оС, 7 ч, в ДМФА

1.2. Синтез производных метил-5-винилантранилата, содержащих индолизиновый фрагмент

при постепенном добавлении раствора триэтиламина и липолярофила в хлористом метилене к раствору пиридинийбромида (схема 2).

Схема 2

На примере взаимодействия этенилантранилата пиридиния 17 с несимметричным диполярофилом - метиловым эфиром пропиоловой кислоты 27 обнаружена региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения. Проведение реакции по стандартной методике привело к образованию 1-метоксикарбонилзамещенного индолизина 23, который был выделен с выходом 54% (схема 2).

2. Изучение электрофилыюго замещения влаппаконитине 2.1. Получение нитропроизводных лаппаконитина и 5'-бромлаппаконитина и их восстановление С целью получения нитропроизводных мы исследовали нитрование лаппаконитина. Необходимо подчеркнуть, что нитрование субстратов с подобной сложностью структуры не описано. Особое опасение при осуществлении нитрования вызывает сложноэфирная связь, соединяющая ароматический и полициклический фрагменты молекулы алкалоида и амидная связь в антраниловом фрагмента лаппаконитина, также чувствительная к кислой среде.

Действие нитрата калия в растворе уксусной кислоты также не давало искомых продуктов. Однако, замена уксусной кислоты на более сильную трифторуксусную привело нас к успеху. При действии на лаппаконитин 1 нитрующей системы нитрат калия - трифторуксусная кислота образуется смесь 5'-нитро- и З'-нитропроизводных лаппаконитина 24, 25 (выход 80%) в соотношении 1 : 1.25 (по данным спектра ЯМР 'Н) (схема 3). Изомеры разделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Нитрование в описанных условиях 5'-бромлаппаконитина 26 позволило получить индивидуальное 5'-бром-З'-нитропроизводное лаппаконитина 27 (выход 76%).

Схема 3

Основным нашим интересом было восстановления нитрогруппы в указанных соединениях.

В опытах с нитропроизводными лаппаконитина 24, 25, 27 нами исследовалось несколько подходов: гидрирование в присутствии (М/С, восстановление гидразин гидратом на никеле Ренея, цинком в уксусной кислоте и хлоридом олова (II) в соляной кислоте.

При гидрировании 5'-нитролаппаконитина 24 в растворе метанола водородом ( I атм.) в присутствии Р<3/С (20°С) заметного протекания реакции не отмечалось, даже при длительном выдерживании выделяли исходный 5'-нитролаппаконитин 24. Аналогичный результат наблюдали при попытке восстановления с помощью гидразин гидрата и никеля Ренея в метаноле. При выдерживании раствора 5'-нитролаппаконитина 24 в метаноле в присутствии 5%-ного Рс1/С (водород 120 атм., 50°С, 20 ч) был получен раствор, содержащий по данным ЯМР 'Н продукты частичного восстановления 5'-нитролаппаконитина 24.

Восстановления нитросоединений хлоридом олова (И) в соляной кислоте позволило получить новые производные дитерпеновых алкалоидов, содержащие дополнительную

аминогруппу в ароматическом фрагменте. При этом, помимо процесса восстановления нитрогруппы в соединениях 24, 25, 27 в условиях реакции протекает снятие ацетильной зашиты по аминогруппе в положении С(2'). Поэтому в качестве продуктов восстановления выделяли производные №-дезацетиллаппаконитина н Ы'-дезацетило'-бромлаппаконитина - соединения 28, 29, 30 (выход 57-63%) (схема 4). В случае восстановления 3'-нитро-5'-бромлаппаконитина 27 время нагревания реакционной смеси было увеличено с 2 до 5 ч, так как выход целевого продукта составлял 23%.

Известны методы введения атома хлора в ароматическую систему антраниловой кислоты. Лаппаконитин, в отличие от антраниловой кислоты, является более лабильным соединением, и поэтому применение таких сильных окислителей как свободный хлор или гипохлорит кальция нецелесообразно. Для исследования реакции хлорирования лаппаконитина мы использовали взаимодействие N-дезацетиллаппаконитина 2 и сульфурилхлорида 31 (1,1 экв.). После проведения реакции, обработки и пропускания раствора через тонкий слой силикагеля, для очистки от продуктов осмоления, нами была получена реакционная смесь, которая по данным ЯМР содержала продукты моно- А и дихлорирования Б, а так же исходный N-дезацетиллалпаконитин 2 (схема 5). При увеличении времени выдержки до 4 часов была получена смесь, значительно обогащенная продуктами хлорирования, при этом по данным ЯМР 'Н наблюдалась более высокая конверсия исходного N-дезацетиллаппаконитина 2 (Таблица 1). Интересно отметить, что в аналогичных условиях модельный объект - метиловый эфир антраниловой кислоты 3 - оказывается более реакционоспособным, и соотношение между продуктами моно и дихлорирования иное, нежели для N-дезацетиллаппаконитина 2.

Схема 4

28, 29,30(57-63%)

R. 24,25,27 1

R, -- Н, R, = NH2 (28); R, = NH2 R, = Н (29); R, - NH2 R, - Br (30).

2.2 Исследование способов получения галогеиидов лаппаконитина

Схема 5

";осн3

У

Таблица 1. Состав реакционной смеси хлорирования

производных антраниловой кислоты: метилантранилата 3 и Ы-дезацетиллаппаконитина 2*

Исходное соединение Время выдержки 2 ч Время выдержки 4 ч

Состав, % Состав, %

Исходное соединение А Б Исходное соединение А Б

Антраниловая кислота - 49 22 - - -

Ы-дезацетиллаппаконитин 2 64 23 13 36 39 25

Метиловый эфир антраниловой кислоты 3 62 23 5 10 72 16

*Из данных спектра ЯМР 'Н реакционной смеси

Для получения индивидуальных хлорсодержащих производных лаппаконитина реакционная смесь после хлорирования Ы-дезацетиллаппаконитина 2 подвергалась ацшшрованию. Были обнаружены интересные факты: при использовании системы хлористый ацетил - хлористый метилен - триэтиламин реакционная смесь заметно осмолялась и содержала как исходные соединения, так и продукты ацилирования; в системе уксусный ангидрид - пиридин конверсия была значительно больше, чем в случае хлористого ацегила, и не содержала побочных продуктов; при нагревании на водяной бане в течение 6 часов продуктов хлорирования в уксусном ангидриде была получена смесь, содержащая лаппаконитин 1, 5'-хлорлаппаконитин 32 и 3',5'-дихлор-1<1-дезацетиллаппаконитин 33 (схема 6) По всей видимости, стерические затруднения не позволяют в этих условиях образовываться 3',5'-дихлорлаппаконитину. 3',5'-Дихлор-№-

дезацетиллаппаконнтин 33 был выделен в виде осадка при охлаждении спиртового раствора реакционной смеси с выходом 23% в пересчете на исходный М-дезацетиллаппаконитин 2.

* 1но/

32(32Ч| 33(23%)

Гидробромид 5-бромлаппаконитина 26 является мощным антиаритмиком, но в тоже время его изомер - З'-бромлаппаконитин - еще не был описан. Последнее обстоятельство стимулировало опробирование РуНВгС12 34 в нашей работе в надежде синтезировать еще не описанный З'-бромлаппаконитин. Оказалось, однако, что бромирование лаппаконитина 1 действием 1 экв. указанного реагента в хлористом метилене не протекает; бромирование в этаноле дает сложную смесь продуктов включающую Ы-дезацетиллаплаконитин 2, 5'-бромлаппаконитин 26, Ы-дезацетил-5'-бромлаппаконитин и др. При использовании дихлорбромата пиридиния 34 соединение 26 было выделено с выходом 32% лишь при действии 5 экв. реагента в хлористом метилене (схема 7). Образование З'-бромлаппаконитина отмечено не было. Для синтезированного 5'-бромлаппаконитина 26 получены данные рентгеноструктурного анализа, подтвераждающие его структутру.

1ЧНАС

26 (32%)

5'-Иодлаппаконитин 35 согласно фармакологическим исследованиям проявляет себя селективным агентом при аритмии на хлоридкальциевой модели. Кроме того, 5'-иодлаппаконитин 35 является исходным соединением для изучения синтетического потенциала лаппаконитина I в реакциях кросс-сочетания, катализируемых комплексами переходных металлов, в частности в реакциях Хека и Соногаширы. Разработанный ранее способ получения 5'-иодлаппаконитина 35 заключаются в трехстадийном синтезе: снятие ацильной защиты с лаппаконитина 1, иодирование иодохлором в растворе уксусной кислоты и ацилирование уксусным ангидридом. Общий выход соединения 35 достигает 76%. Нами была предпринята попытка разработки одностайдийного способа получения этого ценного субстрата.

Иодирование с помощью элементарного иода и мощных окислителей широко используется в органическом синтезе. Одним из таких методов является иодирование с использованием такого окислителя, как церий аммоний нитрат (IV) (CAN).

При иодироваинии лаппаконитина 1 кристаллическим иодом в присутствии церий аммоний нитрата (IV) в среде хлористого метилена и в уксусной кислоте образование продуктов иодировании нами не было обнаружено. При замене уксусной на трифгоруксусную кислоту, было выделено соединение (выход 46%), которое оказалось 5'-нитролаппаконитином 24, полученным нами ранее (схема 8). Следует сказать, что продукта З'-замещения получено не было.

Таким образом, действие церий аммоний нитратом (IV) на лаппаконитин 1 представляет альтернативный селективный подход получения 5'-нитропроизводного 24.

Схема 8

24 (46%)

CAN = (NH4)2Ce(N03),

23 Взаимодействие 5'-иодлаппакошпнпа с различными олефинами в условиях реакции Хека

Ранее в нашей лаборатории реакцией кросс-сочетания 5'-иодлаппаконитина 35 с этилакрилатом и 5-винил-2-метилпиридином были получены получены (£)-5'-винилзамещенные производные лаппаконитина и, таким образом показана принципиальная возможность вовлечения производных дитерпеновых алкалоидов в реакцию Хека.

Нами были получены новые данные по реакции кросс-сочетания 5'-иодлаппаконитина 35 с различными олефинами. В качестве олефиновой компоненты в реакции Хека были исследованы: стирол 5, метилвинилкетон 36, винилэтиловый эфир 37 и 1-вииил-1,2,4-триазол 7. Введение указанных олефинов в реакцию Хека позволило не только синтезировать новые производные лаппаконитина 1, но и получить новые данные по реакции Хека 5'-иодлаппакоиитина 35 с разнообразными по своей природе олефинами, в том числе с К-вииил гетероциклическими соединениями.

Установлено, что взаимодействие 5'-иодлаппаконитина 35 со стиролом 5 при катализе дибензальацетоном палладия [Рс!(с]Ьа);>] в присутствии триэталамина в атмосфере аргона гладко приводит к ^-5'-стириллаппаконитииу 38 (выход 86%) (схема

9)-

Схема 9 жОСН,

ра(аьа).

о=с

/

г0

Р(о-То1)-, БМР

о=с

/

о

35

38 (86%)

При взаимодействии 5'-иодлапапконитина 35 с метилвиншжетоном 36 в качестве единственного продукта реакции был выделен (£)-5'-(3-оксобутенин)лаппаконитин 39, но выход реакции уже значительно снижается - до 51 % (схема 10).

Схема 10

Интересные результаты были получены при изучении взаимодействия 5'-иодлаппаконитина 35 с винилэтиловым эфиром 37. В качестве единственного продукта реакции нами был получен 5'-ацетиллапппаконитин 40 (выход 42%). К сожалению более высокого выхода, в этой реакции достигнуть, пока не удалось. Это связано с низкой конверсией процесса, вызванной летучестью винилэтилового эфира в условиях проведения реакции - конверсия 5'-иодлапапконитина 35 достигает 60% (схема И). Соединение 40 образуется, вероятно, в результате гидролиза первичного продукта реакции Хека 41, который образуется в результате арилирования винилэтилового эфира по Р-положению. Следует заметить, что образование продукта Р-присоединения 41 по двойной связи, в используемых нами условиях реакции - иодарильное производное и богатый электронами лиганд - весьма ожидаемо. Аналогичная региоселективность реакции наблюдалась ранее в реакции арилирования виниловых эфиров галогенидами, содержащих электронодонорные заместители.

Нами исследована возможность конденсации 5'-иодлаппаконитина 35 с 1-винил-1,2,4-триазолом 7 в условиях реакции Хека. Проведение реакции в стандартных условиях позволило получить продукт 42, содержащий в молекуле лаппаконитина дополнительный гетероциклический фрагмент (выход 55%) (схема 12). Как видно, выход продукта конденсации в этой реакции оказался намного больше, чем в случае реакции N1-винилгетарена 7 с 5-иодметилантранилатом 4.

NHj (aq)

42 (55*/.)

2.4 Синтез «гибридных» структур на основе лаппаконитина

После установления строения и выявления важных фармакологических свойств димерных алкалоидов изохинолинового (метаболиты растений родов Thalictrum и Berberís) и индольного типов (из растений родов Vinca, Sirychnos, ¡boga и Catharantus) возрос интерес к дизайну и синтезу димерных оснований различных алкалоидов. Успешно развиваются исследования по превращениям полусинтетического алкалоида апгидровинбластина, отличающегося от винбластина модификацией каггарантинового звена, и обладающего существенно большей цитотоксической активностью на клетках человеческой опухоли легкого Н-460 и противоопухолевой активностью на некоторых видах карциномы на животных.

Для полумения димерных соединении, содержащих фрагменты лаппаконитина и индолизина, мы использовали в качестве исходного соединение 43 - продукт реакции кросс-сочетания 5'-иодлаппаконитина 35 с 5-винил-2-метилпиридином. В этой части работы мы успешно использовали данные полученные из экспериментов на модельном объекте метил-5-пиридинилвинилантранилате 11, подробно описанные в разделе 1.2.

Пиридиниевые соли 44-46 получены при взаимодействии соединения 43 с фенацилбромидом 15, 4-метоксифенацилбромидом 16 и 3,4-дихлорфенацилбромидом 17 в ацетоне (выход 70-73%) (схема 13). Указанные пиридинийбромиды 52-54 реагировали с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты 18 в присутствии триэтиламина с образованием дитерпеноидных индолизинов 47-49 (выход 50-55%) (схема 13).

Взаимодействие пиридиниевой соли 46 с метиловым эфиром пропиоловой кислоты 22 также протекало региоселективно с образованием 1-метоксикарбонилзамещенного индолизина 50 (выход 49%) (схема 14). Аналогичная региоселективность наблюдалась нами ранее при исследовании реакции пиридиниевой соли пиридинвинилметилантранилата 18 с метилпропиалатом 22 (схема 2). Как видно, реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения пиридиниевых солей к ацетиленовым соединениям успешно применена нами для синтеза соединений "гибридной"' структуры, содержащих в своем составе фрагменты алкалоидов дитерпенового и индолизинового типов.

Схема 13

-|АОСНз

' -осн3

он

,осн3

(44, 47); Я.ЧЮН, Я-,=Н(45,48); К|=^=С1 (46. 49)

Схема 14

^»ОСН, Э1 ГОСН,

С1

50 (49%)

2.5 Синтез производных ¡Ч-дезацетиллаппаконитина и 5'-бром-М-дезацетш1лаппаконитина, содержащих разнообразные заместители при атоме азота N(2')

Модификация антраниловой кислоты и ее эфиров по атому азота привела к получению разнообразных биологически активных соединений, в том числе селективных агонистов ниациновых рецепторов. Обращает внимание, что разнообразие заместителей по атому азота природных антранилатов существенно влияет на их фармакологические свойства (например, метильные заместители в сукцинимидном фрагменте метилликкаконитина и его аналогов). Нами получены новые производные Ы-дезацетиллаппакошггина и 5'-бром-Ы-дезацетиллапконитина модифицированные по атому азота антранилатного фрагмента.

Установлено, что взаимодействие Ы-дезацетиллаппаконитина 2 с хлорангидридами бензойной, метакриловой, кротоновой, коричной и 2-хлоруксусной кислот в безводном хлористом метилене в присутствии пиридина приводит к соответствующим Ы-ацильным производным дезацетшшаппаконитина 51-55 (выход 72-86%) (схема 15).

" 51-55(72-86%) Я, = РЬ (51). С(=СНг)СНз (52), С1КНСН, (53), СН=СНРЬ 54), СН2С1 (55). Иных продуктов взаимодействия хлорангидридов кислот с третичным атомом азота N(20) или со свободными гидрооксильными группами обнаружено не было. В

Схема 15

2

аналогичных условиях протекает реакция Ы-дезацетил-5'-бромлаппаконитина 56 с хлорангидридом бензойной кислоты, давая соединение 57 (выход 77%) (схема 16).

.осн, тосн,

CI

СН2С12. Ру

При взаимодействии М-дезацетиплаппаконитина 2 с хлористым оксалилом, хлорангидридом янтарной или терефталевой кислоты (0.5 экв.) с высоким выходом получены бивалентные лиганды аконитанового типа 58-60 (65-71%) (схема 17). Соединения 58-60 представляют собой белые аморфные порошки с четкой температурой плавления.

«

,СОС1

гол

с^гЧЛ-^

58п-0 59 п=1

Нами найдено, что при обработке Ы-дезацетиллаппаконитина 2 метансульфохлоридом в хлористом метилене легко образуется N-сульфамид дезацетиллаппаконитина 61 (выход 92%) (схема 18). Это соединение первое серусодержащее производное лаппаконитина. Попытка расширить круг таких соединений, путем введения в реакцию Ы-дезацегиллаппаконитина 2 и М-дезацетил-5'бромлаппаконитина 56 с трифторметансульфохлоридом, не увенчалась успехом - во обоих случаях были выделены исходные соединения.

.-.^ОСН,

у"!-осн.,

Схема 18 ^ОСН,

7" I"ОСЧ)

он

он

7°

ОуБО/П

о

/

нл

СН,С1;

II

СГ,—в—NH

II

О

о

2

61 (92%)

]Ч-Хлорацетил->Г-дезацетиллаппаконитина 55 был использован нами для получения производных, содеражащих дополнительные азотистые функции в ароматическом остатке алкалоида. При взаимодействии Ы-хлорацетата-Ы'-дезацетиллаппаконитина 55 с вторичными аминами (диэталамином, морфолином и >}-мстилпнперазином) получали соответствующие N -замещенные глициламиды дитерпеновых алкалоидов 62-64 (выход 61-74%) (схема 19).

ОА-иЧ \\ll- /ЧУ»/

III = Я2 -Е1 (62). Ш + К2 = -(СН2)20(П12)2- (63). +К2 = -(СН2)2->;(СНЗНСИ2)2(64)

2.6 Трансформации 5'-бромлаппаконитина по Г\'(20)-атому азота

Учитывая высокую фармакологическую активность 5'-6ромлаппаконитина 26, мы осуществили его превращения, направленные на изменение строения одного из ключевых центров - гетероциклического фрагмента молекулы.

Окисление надбензойной кислотой 5'-бромалаппаконитина 6 привело к индивидуальному Ы-оксиду 65 (выход 80%) (схема 20).

При нагревании в вакууме соединение 65 претерпевало расщепление по Коупу. Реакция протекает с отщеплением молекулы этилена и приводит к образованию гидроксиламин - 1\1-дезэтил-М-гидрокси-5'-бромлаппаконитина 66 (выход 75%) (схема 20). При окислении последнего действием системы К.3Ре(СМ)й/Ыа2СО; образуется нитрон М-дезэтил-5'-бромлаппаконитина 67 (выход 74%) (схема 20).

Схема 19

3. Фармакологические исследования

На моделях хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии получены данные об антиаритмической активности гидробромидов соединений 24-27,66, а также соединений 65-67. Из полученных данных следует, что наиболее активными антиаритмиками являются производные лаппаконитина, содержащие атомы брома в ароматическом фрагменте молекулы (гидробромиды соединений 26, 27). Введение З'-нитрогруппы в ароматический фрагмент 5'-бромлаппаконитина приводит к агенту с селективным фармакологическим действием (соединение 27).

Соединение 61 обладает противовирусной активностью по отношению к вирусу |риппа птиц (штамм А/РРУЖозШкШ); в дозах 100, 20, 5 мкМ полностью ингибируют репродукцию вируса гриппа птиц (штамм Л/РРУЖохЮк/ЗД).

Соединения 19-21, 23 обладают значительной цитотоксичностью на опухолевых клетках СЕМ-13 (ССГО» составляет 7.8-10.7 мкМ).

ВЫВОДЫ

1. Изучено поведение 5'-иодлаппаконитина в реакции Хека с различными олефинами. Синтезированы производные лаппаконитина, содержащие стирильный, 3-оксобутенильный, ацетильный и Ш-1,2,4-триазол-1-илвинильный заместители в положении С-5'. Показана высокая активность 1-винил-1,2,4-триазола в реакции кросс-сочетания. Установлено, что наличие дитерпенового остатка в молекуле алкалоида не снижает активность в реакции Хека.

2. Разработаны методы синтеза производных антраниловой кислоты и лаппаконитина, содержащие индолизиновый фрагмент, основанные на превращениях (£)-винилпиридилантранилатов. Установлена региоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 2,5-дизамещенных пиридиниевых солей винилантранилатов с метиловым эфиром пропиоловой кислоты.

3. Получены новые данные по реакции электрофильного замещения в ароматическом фрагментелаппаконитина:

- Впервые исследовано нитрование лаппаконитина. Показано, что нитрование лаппаконитина под действием нитрата калия в трифторуксусной

кислоте приводит к образованию 3' -нитро и 5г-нитропроизводных в соотношении 1 1.2. Найдены условия селективного образования 5'-нитролаппаконитина и 5'-бром-3'-нитролаппаконитина.

- Реакцией N-дезацетаплаппаконитина и сульфурилхлорида впервые получены хлорсодержащие производные лаппаконитина. Обнаружена легкость образования 3',5'-дихлор-Ы-дезацетиллаппаконитина.

- Предложен альтернативный способ получения 5'-бромлаппаконитина, получены данные РСА.

4. Синтезированы разнообразные производные N-дезацетиллаппаконитина по атому азота ароматического фрагмента, в том числе, соответствующие амиды, глициламиды, сульфамиды, а также димерные алкалоиды.

5. По реакции Коупа из N-оксида 5'-бромлаппаконитина синтезирован гидроксиламин, дегидрированием которого был получен соответствующий нитрон.

6. Получены данные о взаимосвязи «структура-ангиаритмическая активность» производных лаппаконитина, модифицированных в ароматическом фрагменте и по гетероциклическому атому азота. Индолизиновинилзамещенные производных антраниловой кислоты обладают значительной цитотоксической активностью на линиях опухолевых клеток человека. N-сульфамид дезацетиллаппаконитина проявляет высокую активность на модели вируса гриппа птиц (штамм A/FPV/Rostok/34).

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих сообщениях:

1. Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э., Брызгалов А.О., Хвостов М.В., Романов В.Е., Осадчий С.А., Толстиков Г.А. Влияние строения производных лаппаконитина на антиаритмическую активность // Химия в интересах устойчивого развития. - 2007. -т. 15,-№5.-С. 599-607.

2. Романов В.Е., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтез новых ацилатов N-дезацетиллаппаконитина // Химия природных соединений. - 2008. - № 3. - С. 275-279.

3. Романов В.Е.. Гатилов Ю.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Молекулярная структура 5'-бромлаппаконитина // Химия природных соединений. - 2008. - № 6. - С. 598-600.

4. Романов В.Н., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтез "гибридных'" структур на основе дитерпенового алкалоида лаппаконитина // Доклады Академии наук. -2010. - Т. 430. - № 3. - С. 337-341

5. Романов В.Е., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 17. Синтез азотсодержащих производных дитерпенового алкалоида лаппаконитина // Химия природных соединений. - 2010. - № 4.

- С. 499-502.

6. Беловодский А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Романов В.Е.; Элмурадов Б.Ж., Шахидоятов Х.М., Толстиков Г.А. Синтез гибридных молекул, включающих фрагменты сесквитерпеновых лаптопов и растительных алкалоидов // Химия природных соединений. -2010.-№б.-С. 747-751.

Основные результаты диссертации доложены на отечественных и международных

конференциях:

7. Романов В.Е., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Химические трансформации дитерпеновых алкалоидов. Нитрование лаппаконитина // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии". - Новосибирск. - 2007. -С. 154.

8. Романов В.Е., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез новых производных N-дезацетиллаппаконитина // Тезисы докладов научной конференции "Органическая химия для медицины". - Черноголовка. - 2008. - С. 213.

9. Romanov V.E., Shults Е.Е., Tolstikov G.A. N-Dezacetyllappaconitine derivatives and their antiarrhythmic activity // Abstracts of the third international conference on chemical investigation and utilization of natural resources. - Ulaanbaatar. - Mongolia. -2008. - P. 123125.

10. Romanov V.E., Shults E.E., Tolstikov G.A. Synthesis of New Lappaconitine Derivatives Containing Indolizine Framework // Book of abstracts of the 2nd Annual Russian-Korea Conference on "Current issues of natural products chemistry and biotechnology". 15-18 March.

- Novosibirsk. - Russia. - 2010^ - P. 123.

11. Романов B.E., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Реакция Хека в синтезе производных лаппаконитина, содержащих олефиновый заместитель // Тезисы докладов XII! Молодежной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии". -Новосибирск. - 2010. - С. 159.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Тираж 120 экз.

Отпечатано на ротапринте Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

630090, Новосибирск, просп. академика Лаврентьева, 9.

Список сокращений

Введение

Глава 1. Фармакологически ценные природные и синтетические производные антраниловой кислоты

1.2. Синтетические антранилаты в качестве фармакологических ценных агентов

1.2.1. Анальгетические агенты

1.2.2. Антигипертензивные и диуретические средства

1.2.3. Производные антраниловой кислоты — активаторы РРАЯ рецепторов

1.2.4. Производные антраниловой кислоты — ингибиторы тирозинкиназных рецептов УЕОБ типа

1.2.5. Производные антраниловой кислоты - антагонисты ССК] рецепторов

1.2.6. Производные антраниловой кислоты — ингибиторы вирусных ферментов

1.2.7. Производные антраниловой кислоты — агонисгы ниациновых рецепторов

1.2.8. Синтез антранилагов - производных дифосфоновых кислот

1.3 Производные З-амино-2-нафтойной кислоты - ингибиторы гликоген фосфорилазы (вРа)

1.4 Природные антранилаты

1.4.1 Растительные алкалоиды

1.4.1.1 Дитерпеновые алкалоиды аконитов и дельфиниумов

1.4.1.2 Фармакологические свойства дитерпеновых алкалоидов-антранилатов

1.4.1.3 Подходы к синтезу аналогов метилликаконитина

1.4.1.4 Алкалоиды - антранилаты гармалы Pegaшm ¡шгтсйа 41 1.4.1.5. Алкалоиды индолпиридохиназолинового типа

1.4.2 Терпеновые соединения

1.4.2.1 Форболовые эфиры, содержащие остаток антраниловой кислоты

1.4.2.2 Антранилаты тритерпеновых гликозидов

1.4.3 Пептиды, содержащие фрагменты антраниловой кислоты 48 Заключение

Глава 2. Обсуждение результатов. Синтетические трансформации лаппаконитина и метилантранилата 53 2.1 Синтез производных метилантранилата, содержащих олефиновые заместители

2.1.1. Взаимодействие метилового эфира 2-ацетиламино-5-иодбензойной кислоты с различными олефинами

2.1.2. Синтез производных метил-5-винилантранилата, содержащих индолизиновый 56 фрагмент

2.2. Изучение электрофильного замещения в лаппаконитине

2.2.1. Получение нитропроизводных лаппаконитинаи 5-бромлаппаконитина и их восстановление

2.2.2. Исследование способов получения галогенидов лаппаконитина

2.3 Взаимодействие 5'-иодлаппаконитина с различнымиолефинами в условиях реакции Хека

2.4 Синтез «гибридных» структур на основе лаппаконитина

2.5. Синтез М-ацилзамещенных производных дезацетиллаппаконигина

2.6. Трансформации 5'-бромлаппаконитина по 1Ч(20)-атому азота

2.7. Некоторые вопросы установления строения синтезированных производных дитерпеновых алкалоидов и гетероциклических производных антраниловой кислоты РСА

2.7.1. РСА 5'-бромлаппаконитина

2.7.2. Анализ ЯМР спектров синтезированных производных лаппаконитина

2.7.3. Сравнительный анализ химических сдвигов сигналов атомов углерода лаппаконина, лаппаконитина и его производных

2.8. Создание сополимеров на основе производного лаппаконитина

2.9. Фармакологические свойства новых производных дитерпеновых алкалоидов

2.9.1. Антиаритмическая активность производных лаппаконитина

2.9.2. Противовирусная активность

2.9.3.Цитотоксическая активность индолизинсодержащих производных лаппаконитина и метилантранилата

3. Экспериментальная часть 92 Выводы

Отличительной особенностью многих растительных метаболитов углеводной, терпеноидной, фенольной и алкалоидной природы является наличие в качестве структурных фрагментов эфирносвязанных ароматических кислот. Очень часто эти фрагменты определяющим образом влияют на биологическую активность метаболита. В подавляющем большинстве случаев упомянутые кислотные компоненты - это бензойная и коричная кислоты, а также, что преимущественно, их гидрокси- и метоксипроизводные.

Особенности биогенеза метаболитов алкалоидной природы влияют на структуру эфирносвязанных ароматических кислот, а также определяют выбор базовых соединений, на основе которых построены остовы молекул алкалоидов.

Таким соединением является антраниловая кислота. Именно она, а также ее N-замещенные производные входят в структуры дитерпеновых алкалоидов, продуцируемые широко распространенными растениями родов Aconitum и Delphinium. К производным антраниловой кислоты можно отнести также алкалоиды хиназолинового, хиназолонового и индолопиридохиназолонового типов, среди которых обнаружены ряд ценных для медицины соединений. Примечательно то обстоятельство, что О-антранилаты найдены в ряду тритерпеновых сапонинов, а продуцируемые грибами и морскими организмами пептиды включают антраниловую кислоту в качестве аминокислотного компонента.

Таким образом, речь идет о целой группе природных метаболитов, биогенетически связанных с антраниловой кислотой.

Ценная биологическая активность этих соединений, активно изучаемая на протяжении второй половину минувшего века и наступившего десятилетия, не могла не стать одной из причин, стимулировавших исследования по синтезу фармакологически перспективных производных антраниловой кислоты. Крупнейший вклад в изучение дитерпеновых и нордитерпеновых алкалоидов внесен школой С. Ю. и М. С. Юнусовых. В числе особо важных разработок этой школы находится антиаритмический препарат "Аллапинин". Основу препарата составляет алкалоид лаппаконитин - эфир N-ацетилантраниловой кислоты.

Целый ряд дитерпеновых и нордитерпеновых алкалоидов, включая, лаппаконитин, относится к числу метаболитов растений широко распространенных на территории нашей страны. При надлежащей постановке фитохимического производства эти метаболиты могут стать промышленно производимыми продуктами. Одним из рациональных подходов к созданию лекарственных агентов является направленная модификация структуры растительных алкалоидов. С использованием этого подхода создано значительное число препаратов, нашедших применение в медицинской практике и 5 фармакологии - это соединения индольного и карболинового типов, например, винпоцетин (кавинтон) из (+)-винкамина, морфинанового типа (бупренорфин, буторфанол), а также агонисты и антагонисты опиатных рецепторов (налоксон, налтрексон) из изохинолинового алкалоида тебаина. В связи с этим разработка селективных методов модификации доступных растительных алкалоидов является практически важной и актуальной задачей.

В Отделе химии природных и биологически активных соединений Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН впервые начаты планомерные исследования по синтетическим трансформациям дитерпеновых и нордитерпеновых алкалоидов.

Настоящая работа проводилась по двум параллельным направлениям. Первое (и главное) предусматривало исследование синтетических трансформаций алкалоида лаппаконитина с целью пополнения фармакологически перспективных производных дитерпеновых алкалоидов. Второе направление посвящено трансформациям антраниловой кислоты, (для моделирования превращений лаппаконитина), а также синтезу новых антранилатов, представляющих самостоятельный интерес в качестве биологически активных агентов.

Целью настоящей работы является изучение синтетических трансформаций природных и синтетических антранилатов (лаппаконитина , N-дезацетиллаппаконитина и метилантранилата) для создания широкого круга фармакологически ценных агентов.

В результате исследования получены данные о реакционной способности лаппаконитина по отношению к электрофильным реагентам. Впервые разработаны методы введения нитро- и аминогрупп, а также атома хлора в ароматическое кольцо лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина; предложен альтернативный способ получения 5'-бромлаппаконитина. Получили развитие исследования, связанные с применением методов металлокомплексного катализа в химии дитерпеновых алкалоидов. Исследована реакция Хека 5'-иодлаппаконитина с различными олефинами. Синтезированы дитерпеновые алкалоиды нового структурного типа, содержащие 5'-виниларильные и винилгетероарильные заместители. На основе превращений 5'-(2-метил-5-винилпиридил)лаппакоиитина получены дитерпеновые алкалоиды с индолизиновым фрагментом. Указанный ряд превращений включает в себя реакцию Хека 5'-иодметилантранилата с 2-метил-5-винилпиридином, получение фенацилпиридиневых солей и 1,3-диполярное циклоприсоединение диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты или метилового эфира пропиоловой кислоты. Выявлена региоселективность реакции диполярного циклоприсоединения с участием несимметричного диполярофила.

Впервые получен ряд производных N-дезацетиллаппаконитина, содержащих различные заместители при атоме азота ароматического фрагмента, в том числе соответствующие амиды, глициламиды, сульфамиды, а также димерные алкалоиды.

Проведены превращения 5'-бромлаппаконитина по атому азота гетероциклического фрагмента, включающие расщепление N-оксида по реакции Коупа и дегидрирование N-дезэтил-К-гидроксиламина до соответствующего нитрона.

Исследована реакция Хека 5'-иодантранилата с различными терминальными олефинами. Синтезированы антранилаты новых структурных типов, в том числе содержащие винилимидазольный, винил-1,2,4-триазольный, а также винилиндолизиновый фрагменты. Синтез последних осуществлен реакцией диполярного циклоприсоединения кватернизованного производного пиридинилвинилантранилата с диполярофилами.

Методами ИК, УФ, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена стерическая направленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры 5'-бромлаппаконитина, а также подтверждена региоизбирательность протекания реакций электрофильного 5'-замещения в антранилатном фрагменте. Совпадение полученных результатов с выводами о регио- и стереоизомерной принадлежности, сделанными на основе анализа спектров ЯМР 'Н и 13С, свидетельствует о надежности выбранных спектральных критериев и позволяет рекомендовать их для использования при исследовании строения структурно однотипных соединений.

Совместно с сотрудниками лаборатории фармакологических исследований НИОХ, изучивших фармакологические свойства новых производных лаппаконитина, проведен анализ зависимости структура - антиаритмическаям активность. Подтверждена ранее установленная роль солеобразования с бромистым водородом, как фактора, определяющего высокий уровень антиаритмического действия производных лаппаконитина.

Для метоксисульфониламинопроизводного N-дезацетиллаппаконитина обнаружена противовирусная активность в отношении вируса гриппа штамма A/FPV/Rostock/34.

Среди новых производных метил-5'-винилантранилата обнаружены соединения, обладающие значительной цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по приоритетному направлению Программы 7 фундаментальных научных • исследований 5.6 "Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения", при частичной финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине" проект № 21.9 "Разработка методов направленных синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов и фенольных соединений с целью создания оригинальных кардиотропных препаратов", грантов РФФИ (№ 06-0332150 и 08-03-00340) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (№ НШ-1589.2006.3, НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03).

Соискатель выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований к.х.н. В.И. Маматюку; сотрудникам группы ЯМР: Шакирову М.М. за съемку и помощь в расшифровке спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии и эффекта Оверхаузера, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; д.х.н. Гатилову Ю. В., проводившему рентгепоструктурный анализ, за ценные советы и полезные обсуждения; зав. лабораторией микроанализа д.х.н. Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологии д.б.н. Толстиковой Т.Г., к.б.н. Брызгалову А. О. и Хвостову М. В. исследование фармакологических свойств некоторых полученных соединений.

Самую глубокую благодарность я выражаю своему научному руководителю д.х.н., академику Толстикову Генриху Александровичу и моему непосредственному куратору д.х.н., проф. Шульц Эльвире Эдуардовне за внимательность, требовательность и терпение, проявленные в период выполнения работы, коллективу лаборатории медицинской химии за поддержку и помощь в выполнении работы, а также всем сотрудникам Отдела химии природных и биологически активных соединений.

Выводы

1. Изучено поведение 5'-иодлаппаконитина в реакции Хека с различными олефинами. Синтезированы производные лаппаконитина, содержащие стирильный, 3-оксобутенильный, ацетильный и 1Н-1,2,4-триазол-1 -илвинильный заместители в положении С-5'. Показана высокая активность 1-винил-1,2,4-триазола в реакции кросс-сочетания. Установлено, что наличие дитерпенового остатка в молекуле алкалоида не снижает активность в реакции Хека.

2. Разработаны методы синтеза производных антраниловой кислоты и лаппаконитина, содержащие индолизиновый фрагмент, основанные на превращениях (Е)-винилпиридилантранилатов. Установлена региоселективность реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения 2,5-дизамещенных пиридиниевых солей винилантранилатов с метиловым эфиром пропиоловой кислоты.

3. Получены новые данные по реакции электрофильного замещения в ароматическом фрагменте лаппаконитина:

- Впервые исследовано нитрование лаппаконитина. Показано, что нитрование лаппаконитина под действием нитрата калия в трифторуксусной кислоте приводит к образованию 3' -нитро и 5'-нитропроизводных в соотношении 1 : 1.2. Найдены условия селективного образования 5'-нитролаппаконитина и 5'-бром-3'-нитролаппаконитина.

- Реакцией 1\[-дезацетиллаппаконитина и сульфурилхлорида впервые получены хлорсодержащие производные лаппаконитина. Обнаружена легкость образования 3',5'-дихлор-Ы-дезацетиллаппаконитина.

- Предложен альтернативный способ получения 5'-бромлаппаконитина, получены 'данные РСА.

4. Синтезированы разнообразные производные Ы-дезацетиллаппаконитина по атому азота ароматического фрагмента, в том числе, соответствующие амиды, глициламиды, сульфамиды, а также димерные алкалоиды.

5. По реакции Коупа из Ы-оксида 5'-бромлаппаконитина синтезирован гидроксиламин, дегидрированием которого был получен соответствующий нитрон.

6. Получены данные о взаимосвязи «структура-антиаритмическая активность» производных лаппаконитина, модифицированных в ароматическом фрагменте и по гетероциклическому атому азота. Индолизиновинилзамещенные производных антраниловой кислоты обладают значительной цитотоксической активностью на линиях опухолевых клеток человека. М-сульфамид дезацетиллаппаконитина проявляет высокую активность на модели вируса гриппа птиц (штамм А/РРУ/11оз1:ок/34).

Заключение

Таким образом, изучение литературы, посвященной химии и биологической активности синтетических и природных производных антраниловой кислоты, позволяет сделать следующие обобщения.

Во-первых, успешно развиваются исследования по функционализации антраниловой кислоты и получению аптранилатов новых структурных типов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Как видно, введение разнообразных гетероциклических фрагментов в молекулу антраниловой кислоты позволяет синтезировать селективно действующие агенты — ингибиторы и активаторы различных рецепторов и ферментов.

Во-вторых, важное место в ряду биологически активных антранилатов занимают природные соединения, содержащие фрагменты антраниловой кислоты - алкалоиды, терпеноиды и пептиды. Характерно, что отечественная наука накопила огромный задел по изучению алкалоидоносных растений стран СНГ, в части нахождения алкалоидов в растительных источниках, изучения биологической активности и выявления промышленно перспективных растений-продуцентов ряда алкалоидов. Эти исследования позволили получить доступные растительные алкалоиды-антранилаты - лаппаконитин, элатин и метилликаконитин - метаболиты растений Aconitum и Delphinium.

Наконец, рассмотренный материал позволяет судить о высокой перспективности природных антранилатов для медицинской химии. При этом можно отметить значительное внимание исследователей к таким задачам, как изучение состава и строения растительных метаболитов, массированное развитие фармакологических исследований индивидуальных соединений, ресурсоведческие работы, включая введение в культуру растений-дикоросов, фитохимические технологии и др. В плане изучения химических превращений природных метаболитов привлекательными являются исследования по синтезу аналогов биологически активных растительных алкалоидов, например, метилликаконитина, для получения фармакологически ценных веществ с пониженной токсичностью. Внимания заслуживает активное развитие работ по синтезу селективно действующих агентов — реагентов для экспериментальной фармакологии, путем модификации природных антранилатов.

Таким образом, на основе совокупности данных по доступности ряда природных антранилатов, прежде всего дитерпеновых алкалоидов, можно констатировать, что развитие работ по исследованию их превращений, а также превращений модельного соединения - метилового эфира антраниловой кислоты, получение данных по взаимосвязи «структура-активность», является актуальным и представляет большие перспективы в синтезе новых ценных агентов с селективностью фармакологического действия. t I

Глава 2. Обсуждение результатов.

Синтетические трансформации лаппаконитина и метилантранилата

Проведенный в главе 1 анализ литературных данных свидетельствует о том, что соединения, содержащие фрагмент антраниловый кислоты в своей структуре, обладают разнообразной и ценной фармакологической активностью.

Проведенные структурные модификации синтетических антранилатов затрагивают преимущественно ацетамидный фрагмент и кислотную функцию антраниловой кислоты; фармакологически перспективными соединениями являются продукты аннелирования по атомам С(4,5) (производные 3-аминонафтольных кислот) и 5-ацетамидозамещенные производные (препарат фуросемид). При этом установлено, что такое варьирование заместителей существенно изменяет фармакологические свойства соединений и селективность связывания с рецепторами и ферментами.

В последнее время развитие получают исследования, направленные на изучение синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов [162]. Среди превращений, затрагивающих модификацию антранилатного фрагмента лаппаконитина I1 и 14-дезацетиллаппаконитина 2* заслуживают внимания окислительное бромирование с образованием К-деэтил-5'-бромлаппаконитина [163], бромирование и иодирование лаппаконитина 1 [164], примеры участия 5'-галогензамещеннных производных лаппаконитина в реакциях Хека [164] и Соногаширы [165], и, наконец, замена азотсодержащего заместителя в ароматическом кольце алкалоида 1 на ненасыщенный фрагмент [166]. Показано, что такие модификации существенно влияют антиаритмическую активность нативного алкалоида.

В связи с этим основной задачей настоящей работы является синтез новых производных природных и синтетических антранилатов на основе превращений лаппаконитина 1 и метилантранилата 3*.

Работа выполнялась по следующим направлениям:

1. Синтез производных метилантранилата 3, содержащих разнообразные заместители в положении С(5) (стирильные, винилимидазольный, винил-1,2,4-триазольный и винилиндолизиновый фрагменты).

2. Синтез ряда функционализированных производных лаппаконитина 1 с помощью реакции Хека 5'-иодлаппаконитина 4 с разноообразными алкенами. Получение данных о влиянии структуры реагирующих компонентов на выход продуктов реакции.

Соединения (1) упомянуто в гл. 1 под номером (106), (2) - (101), (3) - (24).

3. Оценка синтетического потенциала (£)-5'-[2-(6-метилпиридин-3-ил)винил]лаппа-конитина 5. Получение фенацилпиридиниевых солей и изучение реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с ацетиленовыми диполярофилами.

4. Разработка методов введения атома хлора, нитро- и аминогрупп в ароматическое кольцо лаппаконитина 1 и М-дезацетиллаппаконитипа 2; получение новых данных по реакционной способности лаппаконитина 1 по отношению к электрофильным реагентам.

5. Синтез производных Н-дезацетиллаппаконитина 2, содержащих разнообразные заместители при атоме азота антранилатного фрагмента.

6. Получение новых производных 5'-бромлаппаконитина 6, модифицированных по атому азота терпенового остатка.

7. Анализ данных о фармакологической активности производных лаипаконитина и антраниловой кислоты.

2.1 Синтез производных метилантранилата,содержащих олефиновые заместители 2.1.1. Взаимодействие метилового эфира 2-ацетиламино-5-иодбензойной кислоты с различными олефинами

Реакции кросс-сочетания предоставляют возможность быстро и эффективно получать сложные молекулы, путем композиции из уже готовых составных блоков. Известно огромное количество реакций образования С-С связи с участием разнообразных субстратов и реагентов. Одной из таких реакций является реакция Хека, заключающаяся во взаимодействии арилагалогенидов или трифлатов с олефинами в присутствии соединений палладия [167-169].

Наше внимание привлекла возможность получения производных лаппаконитина, содержащих разнообразные заместители в положении С-5', соединенных с остатком антраниловой кислоты с помощью этиленового линкера. Подходящим методом для получения таких соединений является реакция Хека. Для подбора подходящих условий синтеза в качестве модельного объекта нами использовался метил 2-ацетиламипо-5-иодбензоат 7, который вводили в реакцию с терминальными алкенами. Полученные продукты реакции представляют самостоятельный интерес, так как было показано, что соединения со схожей структорой обладают значительной биологической активностью [164].

Ранее в нашей лаборатории было показано, что взаимодействие метил 2-ацетиламино-5-иодбензоата 7 с этилакрилатом 8 или 5-винил-2-метилпиридином 9 протекает в ДМФА при катализе Рс1(ёЬа)2 в присутствии триэтиламина и приводит к образованию (Е)-5-винилзамещенных антранилатов 10,11 (схема 19) [164].

СОСНз IIб

AcHN

P(o-Tol)3 Et3N, DMF

10

СОСНз

AcHN

P(o-Tol)3 Et3N, DMF

AcHN

В указанных условиях нами была проведена реакция Хека иодида 7 с различными олефинами: стиролом 12, 4-метоксистиролом 13, а также, с N-винилгетероциклическими соединением 1-винил-1,2,4-триазолом 14 (схема 20).

Взаимодействием иодида 7 с таким реакционоспособным олефином, как стирол 12, нами с выходом 67% был выделен уже известный из литературы продукт 15. Следует отметить, что синтез 5-стирил-2-ацетамидобензоата 15 был описан в патенте [170]. Соединение получали с сопоставимым выходом реакцией 5-бром-2-ацетиламинобензой кислотой со стиролом 12 в присутствии Pd(OAc)2 с последующим метилированием.

Реакцией иодида 7 и 4-метоксистирола 13 в аналогичных условиях был получен продукт кросс-сочетания 16 с выходом 65%. Спиртовый раствор этого соединения обладает интенсивной зеленой окраской, что лишний раз доказывает наличие длинной цепи л-л-сопряжения.

При проведении реакции Хека иодида 7 с 1-винил-1,2,4-триазолом 14 выход продукта кросс-сочетания 17 оказался весьма умеренным (12%). Характерно, что снижение выхода продукта реакции Хека 11 наблюдается в реакции метил 2-аце гиламино-5-иодбензоата 7 с 5-винил-2-метилпиридином 9 (выход 72%), по сравнению с выходом продукта реакции указанного винилпиридина с 5'-иодлаппаконитином 4 (выход 83%) [164].

1. Moffett, R. В.; Aspergren, В. D. Aminoalkylphenothiazines//J. Am. Chem. Soc. 1960. -82. - P.1600-1607.

2. Pat. Int. Appl. US (3318636). Cuchion / Callum, G. H. US Rubber CO - US - 06. 10. 1965. -28 pp.

3. Pat. Int. Appl. US (3313848). Anthranilic acids and derivatives / Scherrer, R. A.; Short, F. W. Parke Davis - US - 11. 04. 1967. - 51 pp.

4. Carrasco, R.; Pellon, R. F.; Elguero, J.; Goya, P.; Paez, J. A. The Use of Ultrasound in the Synthesis of N-Anthranilic Acids by the Ullman Goldberg Reaction H Synth. Commun. — 1989. -V. 19 № 11\12 - P. 2077-2080.

5. Pello, R. F.; Carraso, R.; Rodes, L.; Synthesis of N-Phenylanthranilic Acids Using Water as Solvent // Synth. Commun. 1993. - V. 23 - № 10. - P. 1447-1453.

6. Pellon, R. F.; Mamposo, Т.; Carraso, R.; Rod, L. Use of Pyridine as Cocatalyst for the Synthesis ofN-Phenylanthranili Acids // Synth. Commun. 1996. - V 26. - № 20. - P. 38773883.

7. Sturm, K.; Siedel, W.; Weyer, R.; Rushing, H. Synthesen von 5-Sulfamoyl-anthranilsäure-Derivaten // Chem. Ber. 1966 - V. 99. - P. 328.

8. Pat. Int. Appl. Ger.Pat, (1213846). Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsaeuren / Sturm, K.; Siedel, W.; Weyer, R. Hoechst A.-G. - Germany - 13. 04. 1963. - 213 pp.

9. Aktiengesellschaft Germany - 09. 05. 2000. - 43 pp (CAN 135:357772). .

10. Varnavas, A.; Lassiani, L.; Valenta, V.; Berti, F.; Mennuni, L.; Makovec, F. Anthranilicacid derivatives: a new class of non-peptide CCKi receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. -2003,-V. 11(5,6)-P. 741-751.

11. De Luca, S.; Savino, M.; Lassiani, L.; Yannakopoulou, K.; Stefanidou, P.; Aloj, L.; Morelli,

12. G.; Varnavas, A. Anthranilic Acid Based CCKi Receptor Antagonists and CCK-8 Have a Common Step in Their "Receptor Desmodynamic Process" // J. Med. Chem. 2006. - V. 49 (8).- P. 2456-2462.

13. H.-H. Laboratorios del Esteve S. F. - Spain - 30. 07. 2003. - 427 pp (CAN 142:240323).

14. Gordon, C. P.; Keller, P. A. Control of Hepatitis C: A Medicinal Chemistry Perspective // J. Med. Chem. 2005. - V. 48(1). - P. 1-20.

15. Wang, M.; Fotsch, C. Small-Molecule Compounds that Modulate Lipolysis in Adipose Tissue: Targeting Strategies and Molecular Classes // Chem. And Biology, 2006. - V. 13 - P. 1019.

16. Deng, Q.; Frie, J. L.; Marley, D. M.; Beresis, R. T.; Ren, N.; Cai, T.-Q.; Taggart, A. T. P.;126

17. Cheng, К.; Carballo-Jane, E.; Wang, J.; Tong, X.; Waters, M. G.; Tata, J. R.; Colletti, S. L. Biorg. Med. Chem. Lett. 2008. - V. 18. - P. 4963-4967.

18. Pat. Int. Appl. WO (2006052555). Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment. / Colletti, S. L.; Tata, J. R.; Chen, W.; Shen, H. C.; Ding F.-X.; Frie, Beresis, R. Т.; Marley, D. M.; Deng, Q.;

19. Frie, J. L. Merck - US - 04. 11. 2004. - 43 pp.

20. Pat. Int. Appl. WO (2006085113). 2-Substituted 5-membered heteroaryl carboxylates as HM74A receptor agonists. / Pinto, I. L.; Simpson, J. K. Smithkline Beecham Corp. - US - 14. 02. 2004.- 17 pp.

21. Pat. Int. Appl. WO (2006085111). Anthranilic acid derivatives active at the HM74A receptor. / Mason, A. M.; Pinto, I. L.; Rahman, S. S. Smithkline Beecham Corp. - US - 14. 02. 2005.-24 pp.

22. Pat. Int. Appl. WO (2006085112). Anthranilic acid derivatives as HM74A receptor agonists. / Mason, A. M.; Pinto, I. L.; Hatley, R.; Smith, I. E. D. Smithkline Beecham Corp. - US - 14. 02. 2005.-38 pp.

23. Maalouf M.A., Wiemer A.J., Kuder C.H., Hohl R.J., Wiemer D.F. Synthesis of fluorescently tagged isoprenoid bisphosphonates that inhibit protein geranylgeranylation // Bioo rganic and Medicinal Chemistry. 2007. - V. 15 (5). - P. 1959-1966.

24. Zimmet, P.; Alberti, K. G. M. M.; Shaw, J. Global and societal implications of the diabetes epidemic // Nature. 2001.-V.414.-P. 782-787.

25. Marion, L.; Fonzes, L.; Wilkins, C. K.; Boka, Y. R.; Sandberg F.; Thorsen, R.; Linden, E. The alkaloids of Aconitum septentrionale Koelle // Canad. J. Chem. 1967. - V. 45. - P. 969.

26. Yu, D.; Das, В. C. Alkoloids of aconitum barbatum // Planta Medica. 1983. - V. 49. - P. 85.

27. Бешиташвили, JI. В.; Султанходжаев, M. H. Алкалоиды Aconitum Orientale II Хим. Прир. Coed.- 1989.- № 3. P. 435.

28. Мануков, A. H.; Вайсов, 3. M.; Денисенков, О. M.; Челомбятько, H. Д. Алкалоиды Aconitum Orientale H Хим. Прир. Coed. 1996. - № 6. - С. 864.

29. Усманова, С. К.; Гаельков, В. А.; Абдуллаев, Н. Д. Строение нового алкалоида септенина IIХим. Прир. Соед. 1993. - № 3. - С. 412.

30. Jiangs, S.-N.; Zhu, X.-L.; Zhao, Z.-Y. I/Acta Pharmac. Sinica. 1983. - V. 18. - P. 440.

31. Шакиров, P.; Тележенецкая, M. В.; Бессонова, И. А.; Арипова, С. Ф.; Исраилов, К. А.; Султанходжаев, M. Н.; Виноградов, Т. С.; Салимов, Б. Т.; Тельнов, В. А. Алкалоиды. Растения, структура, свойства. Обзор'в 6 номерах //Хим. Прир. Соед. 1996. — № 1-6.

32. Нишанов, А. А.; Султанходжаев, M. Н.; Юнусов, М. С.; Кондратьев, В. Т.; Алкалоиды Aconitum Rubricundum IIХим. Прир. Соед. 1991. - № 3 - С. 403.

33. Clardy, J.; Van Duyne, G.; Gallardo, A.; Manta, E.; Martin, J. D. A new diterpene with with two polymorphic modifications from a marin alga // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28 (52). - P.6699.

34. Телнков, В. А.; Юнусов, М. С.; Юнусов, С. Ю. Строение лаппаконитина // Хим. Прир. Соед. — 1970. — № 5.-С. 583.

35. Тельнов, А. В.; Юнусов, М. С.; Абдуллаев, Н. Д.; Жамиерашвилли, М. Г. N-ацетилсепаконитин новый алкалоид из Aconitum Leucostomum II Хим. Прир. Соед. -1988. -№ 5 -С. 556.

36. Федоров, Н. И.; Мартьянов Н. А.; Никитина, В. С.; Шибирдина, J1. М. // Растит. Ресурсы. 1996. - Т. 32(3). - С. 96.

37. Федоров, Н. И.; Мартьянов, Н. А. И Растит. Ресурсы. 1993. - Т. 29 (3). - С. 29.

38. Усманова, С. К.; Телнков, М. Г.; Юнусов, М. С.; Абдуллаев, Н. Д.; Шретер, А. Н.; Филипкова, Г. Б. Сепаконитин новый алкалоид из Aconitum septentrionale II Хим. Прир. Соед. - 1987. — № 6. - С. 879.

39. Тельнов, А. В.; Юнусов, М. С.; Юнусов, С. Ю.; Ибрагимов, Б. ULI. Строение аконорина. IIХим. Прир. Соед. 1975. -№ 6. - С. 814.

40. Каримов, 3.; Жамиерашвилли, М. Г.; Кристаллическая и молекулярная структура дитерпенового алкалоида талатизина. ПХим. Прир. Соед. — 1981. № 3 — С. 259.

41. Нишаков, А. А.; Ташходжаев, Б.; Юнусов, М. С. Алкалоиды надземной части Aconitum Tallasium. Строение акталина. //Хим. Прир. Соед. 1989. — № 6. - С. 39.

42. Нишанов, А. А.; Султанходжаев, M. Н.; Юнусов, М. С. 11-Дегидрокобусин -— новый алкалоид из Aconitum thalassicum. // Хим. Прир. Соед. 1989. - № 6. - С. 857.

43. Нишанов, А. А.; Султанходжаев, M. Н.; Юнусов, М. С.; Юсупова, И. М.; Ташходжаев, Б. Изучение строение лектинов семян Aconitum Talassicum. //Хим. Прир. Соед. 1996. -№ 1 - С. 93.

44. Wang FP, Peng CS, Jian XX, Chen DL. Five new norditerpenoid alkaloids from Aconitum sinomontanum. II J. Asian Nat. Prod. Res. 2001. - V.3(l). - P. 15-22.

45. Tan JJ, Tan CH, Ruan BQ, Jiang SH, Zhu DY. Two new 18-carbon norditerpenoid alkaloids from Aconitum sinomontanum. // J Asian Nat Prod Res. 2006. - V. 8(6). - P. 535-9.

46. Итоги исследования алкалоидоносных растений. II Ташкент. Изд-во «ФАН», АК Республика Узбекистан, 1993, с. 37

47. Юсупова, И. М.; Ташходжаев, Б.; Бессонова, И. А.; Юнусов, М. С.; Ягудаев, М. Р.; Шретер, А. И. Алкалоиды Aconitum Coreanum. III. N-окись 2-изобутирил-13-ацетил-14129гидроксигетезина. IIХим. Прир. Coed. — 1990. —№ 3. — С. 378.

48. Бессонова, И. А.; Самусенко, А. Н.; Юнусов, М. С.; Кондратьев, П. С. Алкалоиды Aconitum Coreanum. VI Строение акоридина. II Хим. Прир. Соед. 1991. — № 1. - Р. 91.

49. Юсупова, И. М.; Бессонова, И. А.; Ташходжаев, Б.; Юнусов, М. С.; Ягудаев, М. Р. Алкалоиды Aconitum Coreanum. VII Строение корифина представителя нового типа дитерпеновых алкалоидов. IIХим. Прир. Соед. - 1991. — № 3. — С. 396.

50. Хайретдинова, Э. Д.; Цырлина, Е. М.; Спирихин, Л. В.; Антипин, M. Ю.; Юнусов, М. С. Ангидроликаконитин новый дитерпеновый алкалоид из A.septentrionale. // Молодежная научная школа по органической химии. — 2000. - С. 299.

51. Хайретдинова, Э. Д.; Цырлина, Е. М.; Спирихин, Л. В.; Юнусов, М. С. Нордитерпеновые алкалоиды A.septentrionale. VIII. // Молодежная научная школа-конференция по органической химии. — 2005. Казань. — С. 417.

52. Shim, S.H., Kim, J.S., Son, К.Н. Alkaloids from the roots of Aconitum pseudo-laeve var. erectum. II J.Nat. Prod. 2006. - V. 69. - P. 400-402.

53. Wang, F.P., Chen, Q.IL, Liu, X.Y. Diterpenoid alkaloids. // Nat. Prod. Rep. 2010. - V. 27.-P. 529-570.

54. Ulubelen, A.L; Mericli, A.H.; Mericli, F.; Kolak, U.; Ilarslan, R.; Voelter, W. Diterpenoid alkaloids from Delphinium crispulum. // Phytochemistry. 1998. -V. 50(3). - P. 513-516.

55. Салимов, Б. Т.; Юнусов, M. С.; Юнусов, С. Ю. О-ацетилделектин новый алкалоид Delphinium Dictyocarpum IIХим. Прир. Соед. - 1977. -№ 6. - С. 716.

56. Pelletier, S. W.: Olsen, Y. D.; New alkaloids from Delphinium Andersomi Gray // Heterocycles. 1989. - V. 28. - P. 107.

57. Тельнов, А. В.; Голубев, H. M.; Юнусов, M. С.; Юнусов, С. Ю. Умброзин новый алкалоид из Aconitum Umbrosum. И Хим. Прир. Соед. - 1976. - № 6 - С. 675.

58. Pelletier, S. W.; Mody, N. V.; Sawhney, R. S.; Bhattacharya, Y. Application of Carbon-13 NMR Spectroscopy to the Structural Elucidation of C19-Diterpenoid Alkaloids from Aconitum and Delphinium Species // Heterocycles. 1977. - V. 7. - P. 327.

59. Mannersm Y. D,; Panter, К. E.; Ralphs, M. N.; Pfistery, A.; Olsen, Y. D.; Asyaic, J. // FoodChem- 1993. V. 41. - P. 96.

60. Салимов, Б. Т.; Юнусов, М.С.; Юнусовб С. Ю. Алкалоиды Delphinium dictiocarpum // Хим. Прир. Соед.- 1977. № 1. - С. 128.

61. Shrestha, P. M.; Katz, A. Norditerpenoid Alkaloids from the Roots of Delphinium stapeliosum // J. Nat. Prod. 2000. - V. 63. - P. 2.

62. Хайретдинова, Э. Д.; Цырлина, E. M.; Спирихин, Л. В.; Сафина, Р. Н.; Федоров, Н. И.; Антипин, М. Ю.; Юнусов, М. С. Нордитерпеновые алкалоиды D.alpinum. // VIII130

63. Молодежная научная школа-конференция по органической химии. — 2005. Казань. — С. 416.

64. Pelletier, S. W.; Harraz, F. М.; Badawi, М. М.; Tantiraksachai, S.; Wang, F. P.; Chen, S. Y. The diterpenoid alkaloids of Delphinium delavayi Franch var pogonanthum (H.-M.) Wang // Heterocycles. 1986. - V.24. - P. 1853-1865.

65. Benn, M. H.; O'Kanga, F. I.; Manavu, R. M. The principal alkaloids of Delphinium macrocentrum.from Mt Kenya. // Phytochem. 1989. - V. 28. - P. 919.

66. Вайсов, 3. M.; Тельнов, А. В.; Бессонова, И. А. Алкалоиды культивируемых видов. Aconitum Tauricum и Delphinium Elatum. IIХим. Прир. Coed. 1993. - с № 1. - С. 919.

67. Джахангиров, Ф. К.; Салимов, А. В.; Бессонова, И. А.; Султанходжаев, М. Н. Поиск и изучение курареподобных препаратов среди дитерпеновых алкалоидов. // Хим. Прир. Соед.- 1995. -№ 6.-С. 841.

68. Осадчий, С. А.; Шульц, Э. Э.; Толстиков, Г. А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 2. Дитерпеновые алкалоиды живокости шертистой // Изв. АН, сер.хим. 1999. - № 4. - С. 800.

69. Юнусов С. Ю. Алкалоиды. // Справочник. Издание 3. // Ташкент., «ФАН». 1986/

70. Gardner, D. R.; Manners, G. D.; Panter, К. E.; Lee, S. T. and Pfister, J. A. Three New Toxic Norditerpenoid Alkaloids from the Low Larkspur Delphinium nuttallianum. // J. Nat. Prod. 2000.- V. 63 (8). -P. 1127-1130.

71. Хайритдинова, Э. Д., Цырлина, E. M., Спирихин, JT. В., Федоров, Н. И., Юнусов, М. С. Альпинини новый дитерпеновый алкалоид из Deplphinium Alpinum // Хим. Прир. Соед. - 2005. - №5. С. 469.

72. Султанходжаев, М. Н.; Итоги исследования алкалоидоносных растений // Ташкент, Изд. «ФАН». 1993. - С. 37.

73. Юнусов С. Ю. Алкалоиды. // Справочник. Примечание II. // Ташкент., «ФАН». 1989.

74. Ф. Н. Джахангиров. Дитерпеновые алкалоиды — новый класс природных веществ с антиаритмической активностью. // В кн. «Азотистые гетероциклы и алкалоиды», под ред. В. Г. Карцева и Г. А. Толстикова. // Изд. «Иридиум-пресс». 2001. - У.2. - С. 296-299.

75. Кузовков, А. Д.; Платнова, Т. Ф. Исследование аконитовых алкалоидов. XX Изоэльделин, его строение и превращения //Ж.Общ.Хим. 1964. -№ 34. - С. 1666.

76. Pelletier, S. W.; Desai, Н. V.; Kularthaivel, P.; Yoshi, В. S. Methylenation of some lycoctonin-type Cig-diterpenoidalkaloids: partial synthesis of delbruline, and elatine // Heterocycles 1987. -V. 26. -P.l2835.

77. Hardick, D. Y.; Blagbrough, I. S., Cooper, G.; Potter, В. V.; Creitchley, Т.; Wonnacott, S.; Nudicaline and elatine as potent norditerpenoids ligands at rat neuronal a-byngarotoxin binding131sites. II J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 4860.

78. Юнусов, С. Ю. Алкалоиды // Ташкент, Изд. «ФАН». 1986.

79. Косымова, К. Р.; Джахангиров, Ф. Н.; Режепов, Ж. Фармакология аксаритмина. Актуальные проблемы химии природных соединений. // Тезисы коиф. Узбекистан. -2009.-С. 237.

80. Садритдинов Ф. С., Курмуков А. Т. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине. // Ташкент. «Медицина» - Узб.ССР. - 1980. - С. 245.

81. Юнусов, М. С. Алкалоидная флора бывшего СССР источник биологически активных соединений // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. - 5. № 1. - С. 41.

82. Машковский М. Д. Лекарственные средства. // Изд-во XV. Москва. - «Новая Волна» - 2005. - С. 389.

83. Пат. РФ. 2180583. Юнусов, М. С.; Толстиков, Г. А.; Муринов, Ю. И.; Цырлина, Е. М.; Толстикова, Т. Г.; Сорокина, И. В.; Воевода, Т. В.; Юнусова, С. Б.; Докичев, В. А.

84. Толстиков Г. А., Балтина Л. А., Транкина В. А., Кондратенко Р. М., Толстикова Т. Г. // Солодка. Биоразнообразие. Химия. Применение в медицине. // Новосибирск. Академическое издание «ГЕО». 2007. - С. 194.

85. Толстикова, Т. Г.; Брызгалов, А. О.; Сорокина, И. В.; Долгих, М. П.; Шульц, Э. Э.; Осадчий, С. А.; Толстиков, Г. А. II Докл. АН. 2007. - 415. № 6. - С. 837.

86. Wang, F.-P.; Liang, Х.-Т. The Alkaloids, // Elsevier Science. 2006. - V. 59. - Chap. 1

87. Косымова, К. P.; Джахангиров, Ф. H.; Режепов, Ж. Фармакология аксаритмина. Актуальные проблемы химии природных соединений. // Тезисы коиф. Узбекистан. -2009. - С. 237.

88. Taber, D. F.; Liang, Y.-L.; Cai, L.; Chen, B. A model study toward the total synthesis of N-deacety 11 appaconitine. II J. Org. Chem. 2005. -V. 70. - P. 8739.

89. Машковский M. Д. Лекарственные средства. // Изд-во «Медицина» Москва. - 1984. -С. 265.

90. Goodall, K.J., Brimble, М.А., Barker, D. A review of advances in the synthesis of analogues of the Delphinium alkaloid methyllycaconitine. // Synlett, 2005. - V. 12. - P. 18091827.

91. Bergmeier, S. C.; Ismail, H. A. Synthesis of monosubstituted succinic acid from tert-butylsuccinate. // Synthesis. 2000. - V. 10 - P. 1369.

92. Coates, Ph. A.; Blagbrough, I. S.; Rowan, M. C.; Potter, В. V. L. Rapid and efficient entry to substituted 2-succinimidobenzoate-3-aza-bicyclo3.3.1]-nonanes. // Tetrah. Lett. 1994. -V. 35 (46).-P. 8709.

93. Абу Али ибн Сина. Канон врачебной науки // кн. 2, Ташкент. 1956.

94. Тележнецкая, М. В.; Юнусов, С. Ю. Алкалоиды Peganum Harmala // Хим. Прир. Соед. 1977. - № 6. - С. 732.

95. Каримов, А.; Тележнецкая, М. В.; Юнусов, С. Ю. Синтетические аналоги алкалоидов Peganum. 1) Синтез метокси- и оксизамещенных дезоксивазицинонов и дезоксипеганинов. И Хим. Прир Соед.- 1982. № 4 - С. 498.

96. Каримов, А.; Плугарь, В. А.; Тележнецкая, М. В.; Юнусов, С. Ю. Углеводы Peganum Harmala И Хим. Прир. Соед. 1983. - № 3. - С. 273.

97. Дьяконов, А. Л.; Тележнецкая, М. В.; Юнусов, С. Ю. Синтетические аналоги алкалоидов Peganum Harmala. Ill Пентаметиленхиназолоны 11 Хим. Прир. Соед. 1986. -№4.-С/465.

98. Wiklund, P., Bergman, J. The chemestry of anthranilic acid // Current Organic Synthesis.- 2006. — V. 3.-P. 379.

99. Хужаев, В. У.; Ташходжаев, Б.; Арипова, С. Ф. Алкалоиды Arunda donax. Донаксин- новый пирриолидиновый алкалоид Arundo donax. И Хим. Прир. Соед. 1995. - № 5. - С. 72.

100. Bergman, J.; The alkaloids. Chemistry and Pharmacology // Brossi A., Ed., Acad. Press. -1983. V. 21. - Ch. 2. - P. 29-54.

101. Wu, T.-S.; Yeh, J.-H.; Wu, P.-L. 7-Hydroxyrutaecarpine from Tetradium glabrifolium and Tetradium ruticarpum.// Heterocycles. 1995. - V. 41 (5). - P. 1071.

102. Ikuta, A.; Urabe, H.; Nakamura, T. A. New Indolopyridoquinazoline-Type Alkaloid from Phellodendron amurense Callus Tissues // J. Nat. Prod. 1998. - V. 61 (8). - P. 1012.

103. Li, X.-C.; Dunbar, D. C.; El-Sohly, H.N. Indolopyridoquinazoline alkaloid from Leptothyrsa sprucei. // Phytochemistry. 2001. - V. 58 (4). - P. 627.

104. Christopher, S.; Bedir, E.; Dunbar, D. C. Indoloquinazoline Alkaloids from Araliopsis tabouensis. // Helv. Chim. Acta. 2003. - V. 86 (8). - P. 2914.

105. Wattanapiromsakul, C.; Forster, P. I.; Waterman, P. G. Alkaloids and limonoids from Bouchardatia neurococca: systematic significance // Phytochemistry. 2003. - V. 64 (2). - P. 609.

106. Matsuda, H.; Yoshikawa, M.; Ко, S. Antinoiceptive and anti-inflammatory a evodiamine and rutaecarpine. // Nat. Med. 1998. - V.52 (2). - P. 203.

107. Moon, N. C.; Murakami, M.; Kido, I. A new class of COX-2 inhibitor, rutaecarpine from Evodia rutaecarpa // Inflamm. Res. 1999. - V. 4 (5). - P. 621.

108. Woo, H. G.; Lee, C. H.; Noh, M.-S. Rutaecarpine, a Quinazolinocarboline Alkaloid, Inhibits Prostaglandin Production in RAW264.7 Macrophages // Planta. Med. 2001. - V. 67 (4).-P. 505.

109. Kong, Y. C.; Hu, H. A.; Lu, K. F. Potential Anti-fertility Plants from Chinese Medicine // Am. J. Chin. Med. 1976. - V. 4 (1). - P. 105.

110. Wang, W. F.; Wu, C. Y.; Chen, C. F. Yasorelaxing Action of Rutaecarpine: Effects of Rutaecarpine on Calcium Channel Activities in Vascular Endothelial and Smooth Muscle Cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - V. 289 (2). - P. 1237.

111. Hu, C. P.; Xiao, L.; Deng, H.-W.; Li, Y.-.T. The Depressor and Vasodilator Effects of Rutaecarpine are Mediated by Calcitonin Gene-Related Peptide // Planta Med. 2003. - V.691..-P. 125.

112. Park, C. H.; Lee, Y.-J.; Lee, S. H. Dehydroevodiamine-HCl Prevents Impairment of Learning and Memory and Neuronal Loss in Rat Models of Cognitive Disturbance // J. Neurochem. 2000. - V.74 (1). - P. 244.

113. Ueng, Y. F.; Jan, W.-C.; Lin, S. H. The Alkaloid Rutaecarpine Is a Selective Inhibitor of Cytochrome P450 1A in Mouse and Human Liver Microsomes // Drug Metab. Dispos. 2002. V. 30(3).-P. 349.

114. Ikuta, A.; Nakamura, T.; Urabe, H. Indolopyridoquinazoline, furoquinoline and canthinone type alkaloids from Phellodendron amurense callus tissues // Phytochemistry. 1998. - V. 482..-P. 285.

115. Danieli, B.; Palmisano, G.; Ferrari, G. R. G. Minor indolopyridoquinazoline alkaloids from Euxylophora paraensis // Phy to chemistry. 1973. - V.12 (10). — P. 2521.

116. Haji, A.; Momose, Y.; Takada, R. Increased Feline Cerebral Blood Flow Induced by Dehydroevodiamine Hydrochloride from Evodia rutaecarpa //./. Nat. Prod. 1994. - V. 57 (3). -P. 387.

117. Don, M.-J.; Lewis, D. F. W.; Wang, S.-Y. Effect of structural modification on the inhibitory selectivity of rutaecarpine derivatives on human CYP1A1, CYP1A2, and CYP1B1 // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13 (15). - P. 2535.

118. Kan, S.-F.; Huang, W. J.; Lin, L. S.; Wang, P. S. Inhibitory effects of evodiamine on the growth of human prostate cancer cell line LNCaP // Chem. Abstr. 2004. - 141 46919.

119. Decker, M. Novel inhibitors of acetyl- and butyrylcholinesterase derived from the alkaloids dehydroevodiamine and rutaecarpine. // Eur. J. Med. Chem. — 2005. V. 40 (3). - P. 305.

120. Hanid A., Elomri A., Daich A. Expedious and practical synthesis of the bioactive alkaloids rutaecarpine, euxylophoricine A, deoxyvasicinone and their heterocyclic homologues // Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47 (11). - P. 1777.

121. Hoocker, L. D. The Flora of British India; // L. Reeve & Co Ltd,: Ashford, Kent. 1875. V. 5. - P. 812.

122. Chantapromma, K.; Seechamnanturakit, V.; Ponglimanont, C.; Pakawatchal, C.; Fun, II. K.; Sivakumar, K. 2,3-Dihydro-5-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-phenyl-4H-l-benzopyran-4-one (Onysilin) II Acta Crystallogr. C. 1997. - V. 53. - P. 734-736.

123. Chantapromma, K.; Seechamnanturakit, V.; Lojanapiwat, V.; Karalai, C. A chalcone and a dihydrochalcone from Uvaria dulcis // Phytochemistry. 1999. - V. 53. - P. 511-513.

124. Laphookhieo, S.; Karalai, C.; Chantapromma, S.; Fun, H. K.; Usman, A.; Rat-a-pa, Y.; Chantapromma, K. Atomic charges of cerbinal // Acta Crystallogr. C. 2001. - V. 57. - P. 1352-1353.

125. Collins, L.; Franzblau, S. G. Microplate alamar blue assay versus BACTEC 460 system for high- throughput screening of compounds against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium // Antimicrob. Agents Chemother. — 1997. V. 4. - P. 1004-1009.

126. Tsehesche, R.; Wulf, G. Chemie und Biologie der Saponine, Fortschritte der Chemie Organisher Naturstoff. // Zechmeister L. V. 30. - Wien. Spriugu-Verlag. - 1973. - S. 462-607.

127. Güslü-Üstündag, Ö.; Nazza, G. Sapponins: Properties, Applications and Processing II Crit. Rev. in Food Sei. and Nutrition. 2007. - V. 47. - P. 231.149. Über triterpene XXIX. Zur struktur des avenacins. II Tetrahedron. - 1973. - V. 29. - P. 629.

128. Бейли, Д. А.; Мансфилд, Д. Б. Фитоалексины. // Киев. «Наукова думка». 1985.

129. Krief, S.; Thoison, O.; Sevenet, Т.; Wrangham, R. W.; Lavaud, C. Triterpenoid saponin anthranilates from Albizia grandibracteata leaves ingested by primates in Uganda // J. Nat. Prod. 2005. - V. 68 (6). - P. 897-903.

130. Kobayashi, R.; Samejima, Y.; Nakajima, S.; Kawai, K.-I.; Udagawa, S.-I. Studies on fungunal products. XL. Isolation and structure of novel cyclic pentapeptides from Aspergillus sp. NE-45 // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V. 35 (4). - P. 1347.

131. Dalsgaard, P. W.; Larsen, Т. O.; Frydenvang, K.; Christophersen, C. Psychrophilin A and cycloaspeptide D, novel cyclic peptides from the psychrotolerant fungus Penicillium ribeum // J. Nat. Prod. 2004. - V. 67. - P. 878.

132. Dalsgaard, P. W.; Blunt, J. W.; Munro, M. H. G.; Larsen, Т. O.; Christophersen. C. Psychrophilin В and C: cyclic nitropeptides from the psychrotolerant fungus Penicillium ribeum // J. Nat. Prod. 2004. - V. 67. - P. 1950.

133. Holzapfel, C. W.; Koekemoer, J. M.; Van Dyk, M. S. Isolation, structure, and synthesis of viridic acid, a new tetrapeptide mycotoxin of Penicillium viridicatum. Westling. South Africa // J. Chem. 1986. - V. 39 (2). - P. 75.

134. Thongtan, J.; Saenboonrueng, J.; Rachtawee, P.; Isaka, M. An antimalarial tetrapeptide from the entomopathogenic fungus Hirsutella sp. BCC 1528 II J. Nat. Prod. 2006. - V. 69. - P. 713.

135. Komatsu, K.; Shigemori, H.; Kobayashi, J. Dictyonamides A and B, new peptides from marine-derived fungus. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 6189.

136. Gao, Y.; Lee, Y. C.; Facile synthesis of new L-argenine derivatives as substrates for trypsine-like proteases // Synth. Commun. 2004. - V. 34 (19). - P. 3465.

137. Philipova, I.; Linden, A.; Heimgartner, H. Application of the "direct amide cyclization' to peptides containing an anthranilic acid residue. // Helv. Chim. Acta. — 2005. V. 88. - P. 1711.

138. Wang, F.-P., Chen Q.-H., and Liu. X.-Y. Diterpenoid alkaloids // Nat. Prod. Rep. 2010. -V.27.-P. 529

139. Chen, Q. I-I.; Wang, F. P. NaI04-catalyzed bromination of the aromatic ring of lappaconitine. // Chin. Chem. Lett. 2001. - V. 12. - P. 421.

140. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 13. Синтез ацетилениллаппаконитинов // Известия АН. Серия химическая. — 2007. № 2. - С. 344-348.

141. Малыхина, Н.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков. Г.А. Новые превращения дитерпеновых алкалоидов антранилатного типа. // ДАН (Химия). -2004. Т. 394. - № 3. - С. 343-346.

142. Tsuji J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovation in Organic Chemistry. // Wiley, Chichester. 1995.-P. 695.

143. Larhed M., Hallberg A. The Heck Reaction. In: Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis. // Wiley, New York. 2002. - P. 1133.

144. Beletskaya I.P., Cheprakov A.V. The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium // Catalysis. Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 3009.

145. US 6479548 B2. Patterson, J., Lum, R., Wayne R„ Substituted stilbenes as glucose uptake enhancers. 2002.

146. Джоуль Д., Смит Г. Основы химии гетероциклических соединений // Москва, «Мир»- 1975.-С. 399.

147. Sundberg R.J., Smith S.Q. In: The Alkaloids. Chemistry and Biology. //Ed. G. A. Cordell. N.Y.: Acad. Press. 2002. - V. 59. - Ch. 2. - P. 281.

148. Foster C., Ritchie M., Selwood D.L., Snowder W. II Antiviral. Chem. Chemother. 1995.- V. 6. P. 289. C.A. -1995. - 123, 246074v.

149. Weide Т., Lars A., Prinz H., Waldmann H., Kessler H. 3-Substituted indolizine-1-carbonitrile derivatives as phosphatase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - V. 16. -P. 59.

150. Пат. 2 287706. Okada S., Sawada K., Kuroda A., Watanabe S., Tanaka H. 1995. C.A. Япония, - 1996. - 124, 175847n.

151. Gundersen L.-L, Charnock C., Negussie A.H., Rise F., Teklu S. Synthesis of indolizine derivatives with selective antibacterial activity against Mycobacterium tuberculosis // Eur. J. Pharm. Sci. 2007. - V. 30. - P. 26.

152. Hohg-Bin Sun, Ruimao IIua,.Yingwu Yin, Highly Efficient Nitration of Phenolic Compounds in Solid Phase or Solution Using В1(Ъ10з)з-5Н20 as Nitrating Reagent // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - P. 9071.

153. Olah, G. S., Malhotra, R., Narag, S. C. Nitration: Methods and Mechanism, // VCH Publisher: New York. 1989. - P. 212.

154. Романов, В.E., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Толстяков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 17. Синтез азотсодержащих производных дитерпенового алкалоида лаппаконитина. // Хим. Прир. Соед. 2010. - № 4. - С. 499-502.

155. Иоффе, С. JL, Тартаковский, В. А., Новиков, С. С. Селективное восстановление алифатических функциональных нитросоединений // Успехи химии. 1966. - № 35 :1. - С. 43-69

156. Элмурадов, Б. Ж., Абдуразаков, А. Ш., Шахидоятов. X. М. Взаимодействие 2,3-тетраметилен-3,4-дигидрохиназалон-4 и его проивзодных с ароматическими аминами и фурфуролом И Хим. Прир. Соед. 2009. - V. 4. - С. 334.

157. Романов, В.Е., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Толстиков. Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 17. Синтез азотсодержащих производных дитерпенового алкалоида лаппаконитина. И Хим. Прир. Соед. — 2010. № 4. - С. 499-502.

158. R. Garth Pews, James Е. Hunter and Richard M. Wehmeyer. Synthesis of 2,6-disubstituted and 2,3,6-trisubstituted anilines. // Tetrahedron. 1993. - V.49. - P. 4809-4820

159. Masami, O., and Ruen-Chu, S. Improved synthesis of 2-amino-5-chlorophenyl-2'-pyrrylketone, a key intermediate in the synthesis of HIV Tat-antagonists. // Tetrahedron. 1995. -V. 51.-P. 1861-1866

160. Margaret M. Endicott, Betty W. Alden, Mary L. Sherrill Quinazoline Derivatives.1 III. The Synthesis of 4-(3'-Diethylaminopropoxy)-6-chloroquinazoline (SN 12,254) // J. Am. Chem. Soc.- 1946.-V. 68 (7).-P. 1303-1304

161. Muathen, Н. A. Pyridinium Dichlorobromate: A New Stable Brominating Agent for Aromatic Compounds // Synthesis. 2002. - V. 2. - P. 169.

162. Романов, В.E., Гатилов, Ю.В., Шульц, Э.Э., Толстиков. Г.А. Молекулярная структура 5'-бромлаппаконитина. //Хим. Прир. Соед. 2008. - № 6. - С. 598-600.

163. Осадчий, С.А.,. Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., .Полухина, Е.В., Степанов А.А,. Толстиков Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 13. Синтез ацетилениллаппаконитинов // Известия АН. Серия химическая. 2007. - № 2. - С. 344348.

164. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Васильев, В.Г., Толстиков. Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа II Доклады академии наук. 2007. - Т. 416. - № 6. - С. 769-774.

165. Мапа Isabel Rodriguez-Franco, Isabel Dorronsoro, a, Ana I Hernandez-Higuerasa and Gema Antequeraa A mild and efficient method for the regioselective iodination of pyrazoles // Tetr.Lett. 2001. - V. 42. - P. 863-865.

166. Anderson, C.-M.; Hallberg, A. Regiochemistry of palladium-catalyzed arylation reactions of enol ethers. Electronic control of selection for a- or p-arylation. // J. Org. Chem. 1987. - V. 52.-P. 3529-3536.

167. Юнусов M.C. Алкалоидная флора бывшего СССР источник биологически активных соединений // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. - Т. 1. - С. 41.

168. Szantay С. In: The Alkaloids. Chemistry and Biology. // Ed. G. A. Cordell. N.Y.: Acad. Press. 1998. - V. 50. - Ch. 10. - P. 377.

169. Sundberg R.J., Smith S.Q. In: The Alkaloids. Chemistry and Biology. Ed. G. A. Cordell. N.Y.: Acad. Press. 2002. - V. 59. - Ch. 2. - P. 281.

170. Tietze L.F., Bell H.P., Chandrasekhar S.Natural Product Hybrids as New Leads for Drug Discover. // Angew. Chem. 2003. - V. 34. - P. 3996.

171. Hagishita S., Yamada M., Shirahase K. et al. Potent Inhibitors of Secretory Phospholipase A2: Synthesis and Inhibitory Activities of Indolizine and In dene Derivatives II J. Med. Chem. -1996.-V. 39-P. 3636.

172. Rueter L.E., Anderson D.J., Briggs C.A. ABT-089: Pharmacological Properties of a Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonist for the Potential Treatment of Cognitive Disorders.CNS // Drug Rev. 2004. - V. 10. - P. 167.

173. Романов, В.Е. Шульц, Э.Э. Шакиров, М.М. Толстиков Г.А. Синтез "гибридных" структур на основе дитерпенового алкалоида лаппаконитина // Доклады Академии паук. -2010. Т. 430. - № 3. - С. 337-341.

174. Романов, В.Е., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Толстиков. Г.А., Синтез новых ацилатов N-дезацетиллаппаконитина НХим. Прир. Соед. 2008. - № 3. - С. 275-279.

175. Осадчий, С.А., Панкрушина, Н.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков Г.А Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщение 4. N-Деэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитана. // Изв. РАН. Сер. хим. — 2000. № 3. - С. 552557.

176. Chen, Q.-H. Wang, F.-P. NaI04-catalyzed bromination of the aromatic ring of lappaconitine // Chin. Chem. Lett. 2001. - T. 12. - № 5. - C. 421.

177. Wang, Y.-P., Sun, W.-X., Zhang, J., Liu, H.-S., Wen. H.-H. Lappaconitine // Acta Crystallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online. 2007. - 63. - ol 645.

178. Турдыбеков, Д. М., Турдыбеков, К. М., Бурдельная, Е. В., Турмухамбетов, А. Ж. Адекенов, С. М., Гатилов, Ю. В. Структура кристаллогидрата гидробромида лаппаконитина ИХ ПС. 2003. - № 1. - С. 17.

179. Ahmad, М. АН, .S. Shaheen, F. Anjum, S. Choudhary. M.I 14-Acetyl-20-ethyl-l,8-dihydroxy-16,18-dimethoxylycoctonine // Acta Crystallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online. -2006,- 62.-01428.

180. Ташходжаев, Б., Тургунов, К. К., Аттиа-тул-Вахаб, Султанходжаев, М. Н., Чоудхари, М. И., Атта-ур-Рахман. Кристаллическая и молекулярная структура талатизалина II Хим. Прир. Соед. 2005. - № 4. - С. 500.

181. Sheldrick, G.M. SHELX-97: Programs for the Solution and Refinements of Crystal Structures // University of Gijttingen, Germany. 1997.

182. Мартынов А.И., Белинская Т.Ф. Применение нитратов в клинической практике // Кардиология. 1980. -№12. - С. 99-102.

183. Duncan R., Seymour L.W., O'Hare К.В., Flanagan P.A. Preclinical evaluation of polymer-bound doxorubicin II J. ControledRel. 1992. - V. 18. - P. 123-132.

184. Kopecek J., Kopeckova P., Minko Т., Zheng-Rong L. HPMA copolymer-anticancer drug conjugates: design, activity and mechanism of action // Eur. J. Pharma Biopharm. 2000. - V. 50. - P. 61-81.

185. Wada, K., Hazawa, M., Takahashi, K., Mori, Т., Kawahara, N. and Kashiwakura. I. Inhibitory Effects of Diterpenoid Alkaloids on the Growth of A172 Human Malignant Cells // J. Nat. Prod. 2007. - V. 70. - P. 1854.

186. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol Methods. — 1983. V. 65. - P. 55-63.

187. Wilson J. K., Sargent J. M., Elgie A. W., Hill J. G., Taylor C. G. A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy // Br J Cancer. 1990. - V. 62. -P. 189-194.

188. Laikov, D. N. Fast evaluation of density functional exchange-correlation terms using the expansion of the electron density in auxiliary basis sets // Chem. Phys. Lett. 1997. - V. 281. -P. 151.ь