Потенциально ценные для медицины нативные и синтетически трансформированные алкалоиды, кумарины и гликозиды тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

G03463518

На правах рукописи

ОСАДЧИЙ Станислав Александрович ¿Р^Р^

Потенциально ценные для медицины нативные и синтетически трансформированные алкалоиды, кумарины и гликозиды флоры Сибири и Алтая

02.00.03 - органическая химия 02.00.10 - биоорганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

а

Новосибирск - 2008

003463518

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

Научный консультант: академик РАН Толстнков Генрих Александрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор,

член-корр. РАН Кучин Александр Васильевич

доктор химических наук, профессор, член-корр. АН Республики Башкортостан Одинокое Виктор Николаевич

доктор химических наук Шкурко Олег Павлович

Ведущая организация: Иркутский институт химии

им. А.Е. Фаворского СО РАН

Защита состоится •&> 2009 г. в 'У5 часов на заседании

диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н Ворожцова СО РАН -630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

Автореферат разослан « f 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук 0 / ^-к* Т.Д. Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Современные лекарственные препараты можно разделить на две многочисленные группы. U первую входят препараты, полученные чисто синтетическим путем на основе продуктов промышленного органического синтеза. Вторая группа представлена природными метаболитами микробиального и растительного происхождения, а также продуктами их синтетических трансформаций. Препараты второй группы занимают существенную часть от мирового объема продаж лекарственных средств. Ведущее место занимают антибиотики, получаемые путем микробиального синтеза, однако растительным метабол там принадлежит достойное место. В последние два десятилетия синтетические трансформации растительных метаболитов стали научной основой важного направления медицинской химии, давшего медицине уникальные противораковые, противовирусные, протнвопаразитарные и другие препараты.

Флора Российской Федерации весьма богата растениями-продуцентами метаболитов, обладающих высокой фармакологической ценностью. К ним относятся лесные древесные и ландшафтные травянисто-кустарниковые растения. При оценке ресурсов продуцентов можно рассчитывать не только на промышленную заготовку растений, но и на введение перспективных видов в культуру.

Организованный в 1997 году Отдел химии природных и биологически активных веществ НИОХ СО РАН направлением своей деятельности поставил разработку отечественных лекарственных препаратов на основе синтетических производных растительных веществ.

Важную роль в создании высокоэффективных лекарственных средств играют выделяемые из растений вещества различных классов - алкалоидов, кумаринов, гликозидов и др.

Особое место среди природных соединений занимают алкалоиды. Они привлекают внимание химиков и фармакологов структурным многообразием, химической полифункциональностью, высокой физиологической активностью и широкими возможностями получения на их основе биологически активных веществ.

В большом перечне структурных типов алкалоидов можно выделить дитерпеновые алкалоиды (ДА), относящиеся к весьма перспективным соединениям благодаря их широкому спектру действия. Многие ДА, продуцируемые растениями семейства лютиковых (Ranuncuiaceae), в особенности родами живокостей (шпорник, Delphinium) и борцов (аконит, Aconitum), имеют высокую практическую ценность Таковыми, на наш взгляд, являются метилликаконитин, элатин. лаппаконитин и зонгорин.

3

Метилликаконитш! является действующим началом лекарственного препарата мелликтина, известного в качестве курареподобного средства. Для родственного метилликаконитину элатина, проявляющего, подобно метилликаконитину, выраженную миорелаксантную активность, изучались возможности медицинского применения для лечения заболеваний нервной системы, связанных с нарушением мышечного тонуса, в том числе и столбняка В последнее время интерес к метилликаконитину и элатину возрос в связи с обнаружением у них высокого сродства и селективности связывания с никотинацетилхолиновыми рецепторами нервной системы млекопитающих и насекомых. Такие свойства дают возможность использования этих алкалоидов при диагностике болезни Альцгеймера, а также открывают перспективы поиска активных инсектицидов среди их аналогов.

Лаппаконитип с 1987 г. применяется в медицинской практике для лечения сердечнососудистых заболеваний антиаритмического характера в качестве действующего агента фармакопейного лекарственного средства аллапинина. Обнаружено также психотропное и обезболивающее действие лаппаконитина.

Аитиаритмик и антидепрессант зонгорин является сиптоном для получения гидрохлорида 1-бензоилнапеллина- местного анестетика, превосходящего по акгивности и длительности действия новокаинамид и не уступающего кокаину. Названный гидрохлорид можно использовать также в качестве антидота при случайных отравлениях люден и животных аконитоподобными алкалоидами До настоящего времени ни зонгорин, ни его производные не используются в производстве лекарственных средств.

Кумарины, продуцируемые высшими растениями и грибами, а также получаемые синтетически, могут служить биологически активными соединениями медицинской направленности и поэтому постоянно находятся в сфере внимания исследователей. В терапии кожных заболеваний используют препараты, содержащие фурокумарины, обладающие фотосенсибилизирующим и фотозащитным действием. В ряду растительных и синтетических кумаринов обнаружены весьма перспективные противовирусные (анти-ВИЧ) и противораковые агенты.

Наше внимание привлек фурокумарин пеуцеданин. содержащийся в горичнике Морисона (Peucedanum morisonii Bess., семейство зонтичных (сельдерейных) -Umbeliferae (Apiaceae)), сенсибилизирующий фотогемолиз и проявляющий противоопухолевую активность Однако ни выраженная биологическая активность, ни доступность пеуцеданина не позволили предложить его в качестве лекарственного средства. Исследование химического состава родственного горичнику Морисона

горичника скипидарного (Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz.), произрастающего в Монголии о условиях, близких к условиям Алтая, является темой сотрудничества ИХХТ АН Монголии и НИОХ СО РАН.

Из множества гликозидов в последние годы внимание химиков и фармакологов стали привлекать гликозиды сложного строения, содержащиеся в разнообразных видах пионов (семейство пионовых - Paeoniaceae). К таким соединениям относятся монотерпеновые гликозиды пеонифлорин, альбифлорин, муданпиозиды, диглюкозид пеоновицианозид и ряд других. Особый интерес представляет пеонифлорин. содержание которого в корнях некоторых видов пионов достигает 2 %. Установлено гипотензивное и миотропное действие этого гликозида. Состав на основе пеонифлорина запатентован в качестве противоопухолевого средства. Пеонифлорин предложен как средство, потенциально полезное для лечения деменции. На основе пеонифлорина получен ценный продукт пеонон, обладающий противовоспалительным действием, превышающим эффект преднизолона.

Высокая фармакологическая ценность пеонифлорина и его производных, а также слабая изученность пеоновицианозида вызвали наш интерес к разработке технологичных методов их выделения из пиона уклоняющегося (Paeonia anómala L.) сибирской популяции.

Представляются актуальными задачи поиска новых надежных источников растительного сырья, прежде всего в возобновляемой дикорастущей флоре Сибири и Алтая, а также разработка улучшенных методов препаративного выделения потенциально ценных для медицинского применения нативных растительных соединений. В лаборатории медицинской химии НИОХ СО РАН решаются такие задачи с целью создания новых эффективных лекарственных средств.

Токсичность некоторых применяемых в медицинской практике ценных растительных веществ, препятствует их активному терапевтическому использованию. В связи с этим, актуальной задачей является также получение на основе нативных растительных веществ новых малотоксичных соединений с высокой специфической физиологической активностью и минимальной токсичностью. Одним из перспективных путей создания соединений, представляющих ценность для медицины, является химическая модификация нативных растительных веществ путем их синтетических трансформаций. При этом наряду с получением новых физиологически активных соединений выявляются и новые реакционноспособные синтоны.

Цель работы. Рассматриваемая работа посвящена:

- разработке оригинальных методик препаративного -выделения потенциально ценных для медицины нативных соединений трех химических классов - дитерпеновых алкалоидов (метилликаконитин, элатин, лаппаконитин, зонгорин), кумаринов (пеуцеданин) и гликозидов (пеонифлорин, пеоновицианозид) из растений семейств лютиковых, зонтичных и пионовых флоры Сибири и Алтая;

- систематическому изучению синтетических трансформаций доступных алкалоидов различных типов (элатина, элатидина, лаппаконигина, зонгорина, (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина, (+>псевдоэфедрина) и фурокумарина пеуцеданииа для создания широкого круга потенциально ценных агентов медицинского назначення;

- первичной фармакологической оценке (миорелаксирутощего, центрального холино- и а-адреноблокирующего и антиаритмического действия) новых производных для выявления их пригодности в качестве лекарственных средств.

Научная новизна. Разработан эффективный метод А'-дезэтилирования дитерпеновых алкалоидов патина и лаппаконитина по реакции Коупа, дающий соответствующие производные Л'-дезэтил-Л'-гндроксил амина, дегидрирование которых приводит к нитронам. Полученные производные гидроксиламина и нитроны являются новыми структурными типами предполагаемых биологически активных агентов. Разработаны методы синтеза меченного дейтерием лаппаконитина, моделирующего необходимый для изучения фармакодинамики лаппаконитин, меченный радиоактивным тритием.

Изучены процессы окисления и ацилирования элатидина. Из полученного набора продуктов окисления выбран элатидаль как ключевой хиральный альдегид в синтезах новых азотсодержащих производных - оксима и альдиминов на основе первичных аминов в том числе производных природных Б-аминокислот и их метиловых эфиров. Восстановлением оксима и иминов элзгидаля. производных первичных аминов, получены вторично-третичные диамины, при .""/-метилировании которых образуются двугретичные диамины. Полученные новые соединения являются ключевыми для химической модификации и оценки их физиологической активности.

Азосочетанием диазоиийхлоридов, полученных из продуктов дезацетилирования лаппаконитина и деметиллаппаконитинов. с Р-нафтолом синтезированы соответствующие 1-гидразоны 1,2-нафтохинона. Описанный способ азосочегания имеет перспективу применения в анализе содержания алкалоидов антранилатного типа.

Разработаны селективные методы введения атомов галоида (брома и иода) в ароматическое кольцо лаппакошшша и дезацетиллаппаконитина. Полученные галоидпроизводные представляют интерес в качестве синтонов и для изучения их кардиотропной активности.

В ряду алкалоидов впервые осуществлены следующие каталитические процессы:

1. Катализируемое комплексом палладия взаимодействие днтерпеновых алкалоидов антранилатного типа - дезацетиллаппаконитина и антраноилэлатидина - с этилакрилатом, приводящее к производным этих алкалоидов, замещенным в ароматическом кольце карбоэтоксиэтенилыюй группой (реакция Меервейна).

2. Катализируемое палладием кросс-сочетание 5'-иодла1шаконитина или 5'-иоддезацетиллаппакош1тина с этилакрилатом или 5-винил-2-метилпиридином с образованием ряда функциональных алкенидьных производных лалпакопитина и дезацетиллаппаконитина (реакция Хека).

3. Катализируемое палладием кросс-сочетание 5'-иодлалпакоиитина с терминальными ацетиленами с образованием ряда алкинильных производных лаппаконитина (реакция Соногаширы)

4. Каталитический (Си1) вариант реакции Манниха в синтезе третичных Л,-(3-арилпроп-2-инил)диалкиламинов, исходя из метил-2-(Л'-ацстиламино)-5-этинилбензоата и содержащих вторичные аминогруппы алкалоидов - (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина.

Синтезированные в каталитических процессах новые соединения могут быть испытаны в качестве кардиотропных и противоопухолевых средств и ингибиторов ферментов - обратной транскриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы и др.

Осуществлен синтез 5'-этиниллаппаконитина и показана возможность его применения в качестве синтона в реакциях, использующих подвижный атом водорода терминального ацетилена - реакции Соногаширы и окислительного сдваивания по методу Глазера. Полученные бивалентные лиганды аконитанового типа представляют интерес для испытаний их в качестве кардиотропных средств.

Впервые получен ряд производных пеуцеданина на основе модификации фуранового цикла. Установлено строение оксимов ореозелона и продукта их перегруппировки под воздействием пятихлорида фосфора. Изучены состав и строение продуктов взаимодействия 2-бромореозелона с аминами - пиридином, триэтиламином и морфолином, а также с ацетатом натрия и гидроксидом калия. Установлено образование изобутирата пеурутеницина - соединения-спутника пеуцеданина в горичнике Морисона

- при окислении пеунеданина .м-хлорнадбензойной кислотой. Этот факт свидетельствует о том, что пеуцеданин может выступать биогеиетическим предшественником пеурутеницина.

Научная значимость. Определены промышленно перспективные растения флоры Сибири и Алтая как источники соединений медицинской направленности - нативных дитерпеновых алкалоидов, кумаринов и монотерпеновых гликозидов. Реализована программа систематических исследований синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов с использованием методов металлокомплексного катализа. Создан широкий круг потенциально ценных агентов медицинского назначения на основе трансформаций доступных растительных веществ - алкалоидов различных типов и фурокумарина пеуцеданина. Исследован ряд новых фармакологически перспективных агентов -холино- и а-адреноблокаторов и антиаритмических средств. Изучен и предложен для расширенных испытаний новый высокоактивный низкотоксичный антиаритмик гидробромид 5'-бромлаппаконитина.

Практическая значимость. Разработаны эффективные препаративные методики выделения восьми нативных потенциально ценных для медицины соединений -дитерпеновых алкалоидов (метилликаконитин, элатин, лаппаконитин, зонгорин), кумаринов (пеуцеданин, (+)-птериксин) и гликозидов (пеонифлорин, пеоновицианозид) из растений семейств лютиковых, зонтичных и пионовых флоры Сибири и Алтая. Препаративная методика выделения лаппаконитина послужила основой технологического регламента производства аллапинина в условиях опытного химического цеха НИОХ СО РАН.

По результатам первичного фармакологического скрининга установлено, что производные элатидина - хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина и N,N'-бг<с-элатиднл-1,6-гександиамина, не проявляя выраженного миорелаксируюшего действия, оказывают центральный холино- и а-адреноблокирующий эффект и обладают меньшей токсичностью, чем стандартный миорелаксант дитилин.

Установлено, что наиболее активными антиаритмиками являются производные лаппаконитина, содержащие атом брома в ароматическом фрагменте молекулы. Обнаружен новый эффективный аптиаритмический агент - гидробромид 5'-бромлаппаконитина. Это соединение обладает пониженной в 4.8 раза острой токсичностью (для крыс) по сравнению с используемым в медицинской практике аллапинином, предотвращает развитие аритмии при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы аллапинина.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Межд. совет. «Физиолого-биологические аспекты изучения лекарственных растений» (Новосибирск, 1998), 1-ой Межд. конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), науч. конф. «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), науч. конф., посвященных 40-летшо Монгольской АН и Монгольского Медуниверситета (Улан-Батор, 2001), Н-ой Межд. конф. по химическому исследованию и использованию природных ресурсов (Улан-Батор, 2003). Межд. конф. по природным продуктам и физиологически активным соединениям (Новосибирск, 2004), конф. РФФИ «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Новосибирск, 2005), 1\'-ой Всероссийской конф. «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), 4-ом Евразийском съезде по гетероциклической химии (Греция, 'Гессатоники, 2006), 11-ой Межд. конф. «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2006), Всероссийской науч. конф. «Современные проблемы органической химии (Новосибирск, 2007), Vl-ом Всероссийском науч. семинаре с молодежной науч. школой (Уфа, Гилем, 2007), 11-ой Межд. конф. «Natural Products: Chemistry, Technology & Medicinal Perspectives» (Алматы, Казахстан, 2007). 7-ом Межд. симпозиуме по химии природных продуктов (Ташкент, Узбекистан, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе 25 статен, 1 патент и тезисы 21 доклада на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 220 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, заключения и списка цитируемой литературы из 390 наименований. Работа содержит 21 таблицу, 17 схем, 6 рисунков и 5 диаграмм. Литературный обзор включает рассмотрение систематики, физических методов исследования и особенностей химических трансформаций дитерпеновых алкалоидов.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ по программе СО РАН № 17 „Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами. Создание научных основ технологий получения и применения практически важных веществ и веществ специального назначения", по программе СО РАН № 5.6.1. «Химия растительных метаболитов. Медицинская химия» по теме № 5.6.1.5. «Синтетические трансформации растительных алкалоидов, терпеноидов и фенольных соединений с целью создания перспективных для медицины агентов», при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты М» 97-03-32876. 99-0790133. 00-03-32882, 00-03-40135, 01-03-32431, 02-07-90322, 03-03-33093, 05-03-32365, 06-

03-32150) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки научных школ (проекты №№ НШ-1188.2003.3 и НШ 1589.2006.3), проектов ОХНМ РАН (№№ 5.10.1 и 5.10.2) и междисциплинарных интеграционных проектов СО РАН (№№ 43, 54, 146).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Флора Сибири и Алтая как источник ценных дитерпеновых алкалоидов -метилликаконитина (1), элатина (2), лаппаконитина (3) и зонгорина (4).

Выше приведены примеры, демонстрирующие разнообразную биологическую активность дитерпеновых алкалоидов растений родов Delphinium и Aconitum. Недостатком алкалоидов метилликаконитина, элатина, лаппаконитина и зонгорина является их высокая токсичность. В связи с этим возникает необходимость получения новых соединений с высокой специфической физиологической активностью, но с меньшей токсичностью. Одним из перспективных путей выявления веществ, представляющих ценность для медицины, является проведение целенаправленных синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов.

Для проведения синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов необходимо выбрать надежные отечественные растительные источники. Флора Сибири и Алтая содержит такие источники.

1.1. Живокость шерстистая (Delphinium retropitosum Sambuk) флоры Алтая -новый источник метилликаконитина

Метилликаконитин 1 продуцируется растениями рода Delphinium (живокость,

шпорник). До последнего времени наиболее доступными источниками

метилликаконитина считались живокости D. dictiocarpum DC. (надземная часть) и D. elatum L. (семена). Что касается растений рода Delphinium, произрастающих в регионах Сибири и Алтая, то изучению их алкалоидного состава уделено недостаточно внимания.

Ранее было установлено, что живокость шерстистая (отогпутоволосисгая, D. retropilosum) содержит в корнях мстилликаконитин 1, элазин (8), дельретин (9) и ликоктонин (5). Алкалоиды надземной части представлены элазином 8 и дельретином 9.

.... н,/^ 13

Нами предпринято выделение алкалоидов из живокости шерстистой (О. ге1горИотт БашЬик), собранной в августе и сентябре 1997 г. в Алтайском крае. Общее содержание смеси алкалоидов в воздушно-сухой корневой части (сбор сентября) составило 1.02 %. Из этой смеси выделены метилликаконитин 1, нудикаулин (6) и 14-дезацетилнудикаулин (7) (54, 28 и 5 % соответственно от суммы оснований). Экстракция сухой надземной части, собранной в августе, дала с выходом 0.27 % сумму алкалоидов, в которой основными составляющими являются элазин 8, дельретин 9 и метилликаконитин 1. Гидролиз суммы алкалоидов из корней (КОН в метаноле) привел, как и ожидалось, к ликоктонину 5, делектинину (11), а также к смеси 2-[(25)-3-карбокси-2-метилпропионил]аминобензойной (12) и 2-[(35УЗ-карбокси-3-метилпропионил]амино-бензойной (13) кислот соответственно, в соотношении - 55: 45). Щелочной гидролиз суммы алкалоидов из надземной части дал ликоктонин и неописанный ранее дезацетилэлазин (10), и также смесь кислот 12 и 13. Очевидно, что источником дезацетилэлазина 10 послужили элазин 8 и дельретин 9 с известной конфигурацией всех хиральных центров. Следовательно, такой же конфигурацией обладает и дезацетилэлазин 10. Полученный нами набор алкалоидов

позволил применить метод ВЭЖХ для идентификации оснований в корнях и надземной части растения, а также образующихся в результате щелочного гидролиза суммы оснований.

1.2. Живокость высокая (Delphinium elatum L.) как источник элатина 2

Элатин впервые выделен в 1954 г. из сухой надземной части живокости высокой (Delphinium elatum L.) с выходом 0.03-0.04 %. Установлено, что максимальное содержание элатина в сухой надземной части D. elatum составляет 0.2 % (в листьях до 0.3 %). Надземная часть растения служила источником сырья для промышленного получения элатина.

Мы предприняли попытку выделения элатина из корневищ живокости высокой (D. elatum L.), собранной в августе 1998 г. в Алтайском крае. Экстракцией сухих корневищ кипящим ацетоном и последующей обычной процедурой извлечения нами выделена сумма алкалоидов с выходом 0.96 %. Из нее при обработке эфиром удается выделить в качестве основного продукта элатин (0.74 % от массы сухих корневищ) 1.3. Об источниках лаппаконитнна 3

Немаловажную роль в повышении интереса к химии и фармакологии лаппаконитина играет широкая распространенность продуцирующих его нескольких видов растений рода борцов (Aconitum, A. septentrionale К.. - борец северный, A. leucostomum Worosch. - борец белоустый и др.). Запасы этих аконитов и скорость их восстановления в регионах Южного Урала, Западной Сибири и Алтая составляют промышленный ресурс России для организации экологически сбалансированного по источнику сырья производства лаппаконитина и, следовательно, выпуска лекарственных препаратов на его основе.

В лабораторных условиях и условиях опытного химического цеха НИОХ СО РАН выход лаппаконитина, выделяемого из A. septentrionale К.., A. leucostomum Worosch. или их смеси описанным выше методом экстракции суммы алкалоидов из корневищ живокости высокой с последующей обработкой эфиром, зависит от качества сырья и составляет 0.5-0.95 % от массы сухих корней.

1.4. Об источниках зонгорина 4 Зонгорин впервые выделен совместно с алкалоидом-аритмогеном аконитином в 1948 г. из корней произрастающего в Средней Азии борца джунгарского (Aconitum soongoricum Stapf ). Ранее из сухих корней борца бородатого (Aconitum barbatum Pers.) сибирского происхождения выделена сумма алкалоидов (выход 1.6 %). из которой зонгорин выделен хроматографией. Нами из сухих корней борца бородатого алтайского происхождения выделена сумма алкалоидов с выходом 1.76 % (от массы сухих корней), из которой зонгорин выделен с выходом 0.63 % от массы сухих корней.

2. Превращения дптерпеновых алкалоидов - получение новых структурных типов биологически активных агентов 2.1. Л'-Дезэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитина

С целью получения новых структурных типов биологически активных агентов мы

осуществили превращения алкалоидов аконитанового типа, направленные на изменение строения одного из ключевых ценгров - гетероциклического фрагмента молекул. В качестве объектов выбрали элатин 2 и лаппаконитин 3.

Нами изучено термическое расщепление Л'-оксидов соединений 2 и 3 по реакции Коупа (схема 1). Неизвестный ранее эдатни-К-оксид (17) в виде сольвата с СНСЬ получили окислением элатина 2 раствором надбензойной кислоты в СНС13. Строение соединения 17 подтверждается данными спектров ЯМР. При окислении надбензойными кислотами ДА элатина 2 или лаппаконитина 3 - аминов, содержащих атом азота с тремя различными углеводородными заместителями, можно ожидать образования в каждом случае двух диастерсомеров с хиральными М-оксидными фрагментами. Однако, каждый из алкалоидов - элатин 2 и лаппаконитин 3 - образует только один диастереомерный И-оксид (17 и 14 соответственно). Конфигурация тетраэдрического атома азота образующихся диастереомеров нами не определена. Термолиз //-оксидов 14 и 17 в вакууме приводит к образованию производных гидроксиламина - Л-дезэтт-М-гвдроксилаппаконитина (15) и ,М-дезэтил-Лг-гидроксиэлатина (18). Обработка гидроксиламина 18 уксусным ангидридом дает Л'-дезэтил-Л'-ацетокснэлагин (19) с количественным выходом. Под действием КзРе(СЫ)бЛ^1аНС03 соединения 15 и 18 образуют нитроны Л'-дсззтиллаипаконитпна (16) и Лг-дезэтилэлатина (20). Нитрон 16 получен также окислением гидроксиламина 15 с помошью МпО?. Необходимо отметить, что получение нитрона ЛЧпезэтилэлатидина (22) из элатидина (23) через стадию Л'-оксида осложняется образованием ряда побочных продуктов. Этот нитрон получен нами другим способом. Гидролиз соединения 18 спиртовым раствором ШОН приводит к смеси Л'-дезэтил-Л'-гидроксиэлатидина (21) и соответствующего ему по строению нитрона 22 (соотношение 21: 22 ~ 3: 1). Очевидно, что последний образуется при аутоокислении гидроксиламина 21 в щелочной среде. Нами найдено, что соединение 21 нацело окисляется в нитрон 22 под действием КзРе(ООб/КаНС03. В свою очередь, нитрон 22 образует соединение 21с выходом 87 % при восстановлении боргидридом натрия.

Таким образом, разработан метод ЛЧцезэтилирования дитерпеновых алкалоидов типа аконитана по реакции Коупа и предложен удобный способ получения нитронов /У-дезэтилированных лаппаконитина (3), элатина (2) и элатидина (23).

Реагенты, условия и выход продуктов: а. m-CI-PhCOiH, CHCIj. 20 "С, 4 ч, 14 (92 %); Ь. 100-140 "С, 5 Topp, 2 ч. 15 (94%): с. МпО;, СИП,. 20 "С, 9.5 ч. 16 (77 %); d. KjFc(CNyNaHCO,, CIICI,. 20 "С, 3 ч, 20 (77 %); с. PhCO.,H, CHCI,, 20 "С. 16 ч. сольют (17- СНС13)(82 %); f. 95 "С, 3 Topp. 1ч. 18 (76 %); g. Ас;0. 95 "С. 15 мин, 19(100%): Ii. NaOH/EtOH. -80 "С, 0.5 ч, 21 (-60%); i. NaBH(/MeOH, 0 5 ч, 21 (87 %)

2.2. Синтез новых производных элатидина

Ниже представлены результаты исследования некоторых превращений элатидина 23 - продукта гидролиза доступного алкалоида элатина 2. Элатидин химически малоизучен. Описано лишь получение его ацетата и продукта отщепления метилендиоксигруппы -ликоктонина 5. Нами изучена реакционная способности элатидина по отношению к окислителям КМпО| и СЮ;, а также получены новые азотсодержащие производные на основе продуктов окисления.

27 -он

2«,31 -РЬ

29,32 -СН2-СИ-СН2

30 -СНгС02Ме

Реагенты, условия и выход продуктов: а. КМпОЛ. Ме,СО, 24 (59 %). 25 (3 %); Ь. СЮ<. АсОН. 26 (39 %): с. гидроксиламин, 27 (76 %): с! анилин, 28 (87-90 %); е. аллиламин, 29 (87-90 %); Г метиловый эфир глицина, 30 (89-90 %); g. КаВНл, 31, 32 (87-90 %).

Установлено, что элатидин 23 взаимодействует с упомянутыми окислителями аналогично ликоктонину (схема 2). Основным продуктам окисления соединения 23 даны тривиальные названия, подобные названиям веществ, получаемых из ликоктонина. Так, окисление элатидина с помощью КМпСХ в Ме>СО привело к лактаму 24, названному нами элатидамом. В качестве примеси удалось выделить продукт дальнейшего окисления элатидама -элатидамовую кислоту 25 Окисление элатидина с помощью СЮз в АсОН протекает с образованием элатидаля 26, который при взаимодействии с гидроксиламином дает оксим 27, а с первичными аминами - анилином, аллиламином или метиловым эфиром глицина -образует шиффовы основания - фенилимин 28, аллилимин 29 или карбометоксиметшшмин 30 соответственно. Имииы 28 и 29 гладко восстанавливаются с помощью ЫаВН4 с образованием соответствующих 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина - диаминов 31 и 32.

В развитие наших работ по синтезу производных элатина, перспективных в качестве нейротропных и кардиоактивных агентов, мы обратились к соединениям, содержащим азотистые функции в боковой цепи. Нами описаны синтезы других представителей

18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина на основе элатидаля 26. В качестве исходных соединений использовали оксим 27 и имины элатидаля 33-36.

Схема 3

27.И-И 37-11

Соеднненне К Соединение К

27 ОН (ГвЬЗб (1'5И1 Г 2' .....'^С-СН2ОН Н Ме

37 II

33,38 Ме(1') (1'Я)-41 Г 2' с-сн2он Н Ме

34,39 2' Г СН2СН2ОН

35,40 2' Г СН2СН2С4НчОН-/>

Реагенты, условия и выход продуктов: /.RNH2 (-1!20): а) Ме№!2, МгОН, Н:0. 33 (97 %); Ь) Н,КСН:СН2011. МеОН, 34 (91 %); с) тирамин. МеОН, 35(90 %): (1) в-аланинол, СНС1,, (Г5)-36 (95 %); П. 1лА1Н4, ТНК. 37 (78 %). ш ЫаВНд, МеОН: а) 38 (88 %); Ь) 39 (89 «/„); с) 40 (90 %); <1) ОЗЬ» (87 ''•> или {ГК5)-4| (83%).

Альдимины 33-36 образуются с высокими выходами при конденсации элатидаля с первичными аминами - метиламином, этаноламнном, тирамином, 5-алашшолом и (±)-аланннолом (схема 3). Восстановлением оксима элатидаля 27 с помощью 1лА1Н.1 и иминов 33-36 с помощью ЫаВН4 получены соответствующие диамины 37-41. Восстановлением диастереомерных иминов, полученных взаимодействием элатидаля с (±)-аланинолом, приводит к эквимолярной смеси диаминов (Г/?)- и (1'5)-41.

В продолжение работ по синтезу 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина на основе элатидаля 26 нами использованы имины 42-47 элатидаля с метиловыми эфирами 5-аланина, 5-валина, ^-тирозина, а также с 5~валинолом. 5-тирозинолом и 5-метионинолом, которые получаются с высокими выходами при конденсации с перечисленными аминами (схема 4). Согласно данным спектров ЯМР 'Н, при полном превращении элатидаля в оксим или в альдимины каждое из полученных соединений

образуется в виде единственного геометрического изомера с предположительной Я-конфигурацией гидрокси- или алкшшминогруппы, что вызвано меньшими стеричсскими затруднениями при образовании иминной связи.

Схема 4

Соединение 42,48 ■ • 2'

И Ч,..'/С02Ме Сч

I СН3 Н 3'

Соединение И

Реагенты, условия и выход продуктов: ' л\М' (-Н,0): а) метиловый эфир ¿»-алаиина, СНС1.я, 42 (95 %); Ь) метиловый эфир Л'-ва.жма. СНСЬ. 43 ( 92 %): с) метиловый эфир 5-тирозина, 01СЬ, 44 (87 %); <1) Л-валинол, МеОН. 45 (90 %): е) Х-тирозинол, МеОН, 46 (92 %); 0 Л-метаонинол, МеОН, 47 (94 %); I/. д) Н: Р(1/С, ЕЮН, 48 (71 %); Ш. КаВН^, МеОН: Ь) 49 (80 %): 0 50 (82 %); j) 51 (81 %); /V. Ме1, затем ЫН4ОН (-Н1): к) 52 (90 %); 1) 53 (90 %): ш) 54 (85 %).

Диамин 48 получен при каталитическом гидрировании (Нг, Рс1/С) имина 42. Восстановлением иминов 45-47 с помощью КаВН.) получены соответствующие диамины 49-51, содержащие вторичные и третичные аминогруппы в одной молекуле.

Л'-Метилированием вторично-третичных диаминов 49 и 50 синтезированы двутретичные диамины 52 и 53, не склонные к кватсрнизации с метилиодидом. Нами показано, что 18-метиламиносоединение (38) при Л'-метилировании образует 18-диметиламииопроизводное (54), также не способное к квагернизацни с метилиодидом. По-видимому, отсутствие координационной реакционной способности у ациклического третичного атома N соединений 52-54 обусловлено стерическими причинами.

Следующим этапом нашей работы явилось установление конфигурации метилиминогруппы метилимнпа элатидаля 33 на основе данных РСА о молекулярной структуре гидрата этого соединения. Полученные данные свидетельствуют об аконитановом скелете молекул и о /^-конфигурации метилиминогрупп, а также являются

38,54

»,„ ''ХСЬМе

"Кг

Н СИ-СНз Н,с4,

45, 49, 52

Ч,„ >'хн2он "С

/\2' 3' Н СН-СНз

И,С

4'

47,51

%„„. 1 ХН2ОН

н Н2С—СНгБМс

косвенным подтверждением /-^-конфигурации алкилиминогрупп в соединениях 28-303-136,42-44, так как в этих иминах пространственные требования заместителей, связанных с атомом иминного азота простой связью, выше, чем метальной группы в амине 33.

Фармакологические свойства производных ликоктонина (5), таких как метилликаконитин (1), зависят от природы заместителей в различных положениях, в частности от природы заместителя в положении 18 аконитанового скелета.

Для фармакологической оценки токсичности и миорелаксирующего и центрального холино - и а-адреноблокирующего действий нами синтезированы на основе аналога ликоктонина 5 - элатидина 23 - некоторые производные элатина, имеющие различные

Схема 5

59 (95 %): е. №ВН4, МеОН, 20 °С. 1 ч. 60 (80 %).

заместителя в положении 18 акониганового скелета. Два ш них - ацилнровашые производные элатидина - ранее неописанные анграноилэлатвдин (56) и бешонлэлатндин (58) (схема 5). Соединение 56 получено нам и ацилированием элатидина 23 с помощью шатойного ангидрида (55) в присутствии 4-диметиламинопиридина как каталшатора в растворе ДМ ФА и охарактсршовано в виде Ы-аиетилпроизводного (57). Бензоилэлатидин (58) получен взаимодействием элатидина с бснзоилхлоридом в присутствии пиридина.

Нами сшгтезировано также бг/с-18-дезокси-18-аминопроизводное элатидина -N'-бис-3латидил-1,6-гсксанднамшI 60 восстановлением диимина 59 элатидаля 26 и 1,6-гексацдиамина. Интерес к такой модификации молекулы элатидина обусловлен тем, что фрагмент 1,6-гсксандиамшш с кватернизовашмми атомами азота содержится в известном недеполяризующем миорелаксакге квалидиле.

В лаборатории фармакологии НИОХ СО РАН изучены фармакологические свойства водорастворимых хлороводородных солей элатина (2- НС1), аотраношплатидина (56-2НС1Х бею о ют лат иди на (58- НО), и М,М'-йис-{ 18-элатидил )-1,6-гексаидиам ши (60-4НС1).

Установлено, что хлороводородные соли анграноип- и бензоилэлатидина, а также /V,.V'-бис- )латидил-1,6-гександиам ши при подкожном введении обладают меньшей острой токсичностью по сравнению со стандартом дигнлином. В отличие от дигилина и хлороводородной соли элатина, не проявляют выраженного миорелаксирующего действия, однако проявляют синергический эффект по влиянию на такое действие аминазина; кроме того, они оказывают центральное холино- и а-адренеблокирующее действие.

2.3. Синтез производных ЛЦ20)-дезэт11ллаппаконитина, |21,21-1Ь |-лаппаконитин

Для изучения фармакодинамики лекарственных средств используют меченные радиоактивной меткой препараты, позволяющие обнаружить распределение их микроколичеств в организме и проследить пути их метаболизма. Получение меченного радиоактивной меткой лаппаконигина возможно путем превращения немеченого лаппаконигина 3 в А/(20)-дезэтиллаппаконитин с последующим этнлированием последнего бром-или йодэтаном. меченными изотопами |4С или 3Н.

Нами разработаны методы /\'-дезэтилирования лаппакоштгина и получения меченного дейтерием лаппакошггина, моделирующего лапгаконигин, меченный радиоактивным изотопом водорода (тритием). Предложены два варианта превращения лаппаконипша 3 в Л|(20)-дезэтиллаппаконш'и1161 (схема 6).

Первый - трех стадийный - окисление лаллахонитина 3 в Л'-оксид 14 под действием л<-С1-пербензойной кислоты, последующий термолиз в соответствующий гидроксиламин 15 и восстановление последнего Хп-пылью в АсОН во вторичный амин 61. На каждой из стадий образуется только один продукт с выходами 85,94 и 75 % соответственно.

Схема 6

Реагенты, условия и выход продуктов: а. ш-С1-РЬСО,Н, CHCtj, 20 "С, 4 ч, 14 (85 %); Ь. 100-140 °С, 5 Topp, 2 ч, 15 (94 %); с. Zn, НОЛс, 20 °С, 5 ч, 61 (75 %); d. //-бромсукцинимид, Н20, 50 °С, 1 ч, 61 (58 %); е. CH3CDzBr, 20 °С, 96 ч, 3* (70 %); i КОН, ЕЮН.

В результате продукт Лг(20)-дезэтилирования 61 образуется с общим выходом 60 % в расчете на лаппаконитин 3.

Второй вариант - одностадийный - окисление лаппаконитина 3 под действием /V-бромсукцинимида в водной среде - приводит к Л'(20)-дезэтнллаппаконитину 61 (выход 58 %). Соединение 61, названное снномонтантюм А, недавно выделено из произрастающего в Китае аконита (Aconitum sinomontanum).

Вторичный амин 61 является ключевым соединением для введения различных заместителей к гетероциклическому атому jV(20) 3-азабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента и для проведения других химических трансформаций по атому азота.

Обработка Аг(20)-дезэтиллаппаконитина 61 избытком бром- или йодэтана с последующим подщелачиванием дает "синтетический" лаппаконитин 3, идентичный исходному лаппаконитину по величине удельного оптического вращения, температуре

плавления, ИК-спектру и спектрам ЯМР 'Н и |3С Очевидно, что указанным способом можно получить меченый лаппаконигин 3 как со стабильными (|3С и 2Щ так и с радиоактивным и (UC и 3Н) шотопами. В качестве примера нами выполнен синтез [21,2I-D2]-лаппаконигина (3*).

Для полного отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н и |3С соединений 3* и 61 необходимо было сделать точное отнесете сигналов в спектрах ЯМР исходного лаппаконигина 3. Нами сделано отнесение сигналов углеродных атомов в спектре ЯМР |3С лаппаконигина 3 и родственного ему лаппаконина 62 прямым экспериментом -методом |3С - bC 2D 1NADBQUATE, и методом 2D 13С - 'Н корреляции выполнено полное отнесение сигналов протонов в спектрах ЯМР 'н соединений 3 и 62. В отнесениях сигналов в спектрах ЯМР |3С лаппаконигина, опубликоваштых ранее, содержатся неточности, так как прямых экспериментов по установлению последовательности связывания скелетных атомов углерода не проводилось.

2.4. Дезацетиллаплакоиитип, д «азотирование, азосочетанис с ß-нафтолом

Для получения диазопроюводного ю дезацгтиллаппаконитина (63), содержащего фрагмент первичного ароматического амина, гидролизом лаппаконигина 3 (кона HCl) получены продукт 63, а также 16-деметил- (64) и 14-деметил-дезацгтиллаппаконитин (65), выделенные с выходами 46, 17 и 9 % соответственно (схема 7). Кристаллическая и молекулярная структура соединений 64 и 65 установлена методом РСА. Щелочной гидролт соединений 64 и 65 привел к 16-(72) и 14-деметиллаппаконинам (73) соответственно (выходы 74-75 %).

Дезаигтиллаппаконитин 63 подвергли диазотированио. Чтобы доказать образование диазониевой соли, провели азосочетание с ß-нафтолом в буферной щелочной среде (NaOH, NaOAcX в результате чего был получен гидразон 69 (выход 95 %). По-видимому, он бразуется из промежуточного азосоединения 66 за счет перераспределе1шя электронной плотности в сопряженной полиненасыщенной системе.

Диазотирование смеси соединений 63-65. полученной при гидролизе лаппаконигина 3, с последующим азосочетанием с ß-нафтолом в аналогичных условиях приводит к смеси сответствующих гидразонов 69*71, образующимся, вероятно, из промежуточных азосоединений 66-68 Индивидуальные гидразоны 69-71 выделены хроматографией; их яркая красная окраска позволяет следить за ходом хроматографии визуально.

Для отнесения сигналов атомов водорода и углерода полипенасьнценных фрагментов в спектрах ЯМР 'Н и |3С гидразонов 69-71 нами синтезировано модельное

соединение - гидразон74 (выход 44 %) - азосочетанием хлорида диазония, полученного га метилангранилата 75, с Р-нафтолом.

Вывод об образовании производных 1,2-нафтохинона (соединения 69-71 и 74) сделан на основании значений химических сдвигов атомов С нафтильных фрагментов в спектрах ЯМР|5С.

Схема 7

64,67,70: И'-11,1(г-Ме

РеагиныII условия:/НС1 (юнц.), 90-95 "С, 1 ч:й. 1) НО (юнц ); 2) ЫаШз. 0-5 'С;3)|3-нафтол, МаОН, N80Ас ш. ЫаОН, ВОН, 95 "С. 2 ч.

2.5. Дезацетиллаппаконитин и антраноилэлатидин, реакция Меервейна с этила крилатом вусловиях металлокомплексного катал та Наши последующие работы посвящены новым превращениям алкалоидов

ангранилатного типа. В частности, осуществлена одна из модификаций реакции

Меервейна, катализируемой комплексом палладия.

8(1: 1!.-М2*АСО'

В качестве первого объекта мы использовали дезацетиллаппаконигии 63, диазотирование которого /-ВиОЫО в уксусной кислоте дало ацетат диэзония (76), который вводили в реакцию с этилакрилатом в присутствии каталюатора Рс](с1Ьа (схема 8). Реакция арилировация акрилата проходит гладко, давая производное этилового эфира £-коричной кислоты (77)с выходом 81 %. Второй объект -ашраноилэлатидин (56) - в аналогичных условиях, через стадию ацетата диазония (78), дает производное этилового эфира Я-коричной кислоты (79) с выходом 82 %.

Для от ж сс ния сигналов атомов водорода и углерода во фрагменте эфира коричной кислоты спектров ЯМР 'Н и |3С соединений 77 и 79 с использованием представленной выше модификации реакции Меервейна, исходя га метилангранилата (75), нами получено модельное соединение - этиловый эфир 3-[(2-мстоксикарбонил)ф енил ]-2£-пропе новой кислоты (81) с выходом 85 %. Очевидно, что интермедиатом в последнем процессе служит ацетат диазония (80).

2.6. Синтез новых про из водных лаппаконитина, содержащих алкенильные заместители в ароматическом кольце

Целью наших дальнейших исследований явилась разработка методов синтеза

новых производных лаппаконитина 3, содержащих фуикцио нал тированные алкенильные заместители в ароматическом кольце. Удобным способом введения таких фрагментов в ароматическое ядро представляется реакция Хека. Однако для решения поставленной задачи необходимо получ ть производные лаппакошггина 3 и дезацгтиллаппаконигина 63, содержащие в ароматическом ядре атомы брома или иода.

Нами проведено бромирование с использованием растворов лаппаконитина и брома в ко!Щ. соляной кислоте. При мольном соотношении алкалоид: Вг2 = 1: 1.2 получен 5'-бромлагтаконигин (83) с выходом 76 % (схема 9). Побочным продуктом является 3',5'-дибромдезаиетиллаппаконшин (84) (выход 4 %). Кислотный гидролиз соединения 83 привел к 5'-бромдезаиетиллаппаконитину (85) с выходом 81 %.

Как оказалось, бромирование метилового эфира Л'-аиетилантраниловой кислоты в аналогичных условиях дает 5-бром прошводное с выходом 93 %.

Согласно литературным данным иодирование метилаигранилата под действием 1С1 в НОАс приводит с выходом 49 % к метиловому эфиру 5-иодантраниловой кислоты (86). Использование этой методики в случае дезацетиллаппаконитина 63 позволяет получить иодпрогаводное 87 с выходом 74 % Ацетилирование иодида 87 уксусным ангидридом приводит к 5'-иодлаппаконитину (88) (выход 96 %). Аналогично из метилового эфира 5-иоданграниловой кислоты (86) с выходом 97 % получен соответствующий адатамид 89. Прямое иодирование метилового эфира /У-ацетиланграниловой кислоты дает соединение 89 с выходом лишь 37 %.

Условия осуществления реакции Хека предварительно отработаны нами на примере метилового эфира 5-иодантраниловой кислоты (86) и Л'-аиетамида 89. В качестве олефиновых компонент использовали этилакрилат и 5-винил-2-метилпиридин (82). Выбор последнего обусловлен тем, что известное производное 2-метил-5-этилпиридина -димебон - является перспективным ашчиритмическим препаратом. Нами найдено, что реакция метилового эфира 5-иоданграниловой кислоты (86) с этилакрилатом в среде

63

АсОН Ц^ИНАС

87

88

86,87

90,93

чД-Ы|

ЫНАс

88,89

86,89-92: а"« Мс 87,88,93-95: Я" = Я'

91,94

0;Г С02К"

92,95

Ре» гш ты и условия: /. СН,=СНСО;Е1, Р<)(ОАсЬ Р(»-То1Ь Ег,Н ДМ ФА П. С1Ь=СНССШ, Р<1(<1ЬаЬ, Р(о-То1)>. ЕъК ДМ ФА. Ш. 5-Винил-2-метил пиридин (82 X РсНЛЬа)?. Р(0-То1Ь, Е|ЯЧ ДМ ФА.

ДМ ФА в присутствии Р<1(ОАс)2 и трис(о-толил)фосфина, а также триэтиламиш в качестве основания приводит к производному коричного эфира 90 с выходом 63 %. Подобным образом метиловый эфир 5-иод-Л'-ацетиланграниловой кислоты (89) конденсируется с этилакрилатом в присутствии Р<1(йЬа)2. давая продукт 91 с выходом 71 %. Иодид 89 в реакции Хека с 5-винил-2-метил-пиридином в присутствии Pd(dba)2, Р(о-ю1)з, Й-Ы и ДМ ФА дает прошводное стирилпирщщна 92 с выходом 72 %.

Реакция Хека между 5'-иоддезаиетиллаппаконигином (87) и этилакрилатом (Рй^Ьа>>, Р(оЧо1Ь, Е^Ы, ДМФА) приводит к соединению 93 с выходом 65 %. а 5'-иодлаппаконигин (88) в тех же условиях образует эфир 94 с более высоким выходом

(83 %). Следует отметить, что в указанных выше условиях конверсия 5'-бромлаппаконигина (83) в нелевой продукт 94 составляет только - 30 % (аанные спектра ЯМР 'Н реакционной смеси). В случае конденсации иодида 88 с 5-винил-2-метилпиридином (Pd(dba)2, Р(о4о1)з, NEt3, ДМФА) получается соединение 95 с выходом 86%

2.7. Синтез ацетиленовых производных лаппакошгтина

В последующих сообщениях нами описан синтез ацетиленовых производных лаппаконигина. При этом преследовались две цели. Первая - проследить влияние ацетиленовых фрагментов на базовую аигиаритмическую активность алкалоида. Вторая -попытаться вывести производные дигерпеновых алкалоидов в группу противоопухолевых агентов. Среди азотсодержащих ацетиленовых соединений обнаружены эффективные противораковые агенты и противоопухолевые антибиотики.

Поскольку в качестве базовой реакции мы избрали кросс-сочетание арилгалогенидов с ацетиленами, то еще одним доводом, определившим наш интерес к указанному синтезу, является изучение возможности приложения кросс-сочетания, катализируемого комплексными солями палладия, к соединениям сложного строения. Удобным способом введения алкинильных групп в молекулу лаппаконигина представлялась реакция Соногаширы (катализируемое палладиевым комплексом и солями меди (1) кросс-сочетание терминальных алкинов с арилгалогенидами). Отмети«, что ни реакция Хека, описанная выше в применении к лаппаконкгину, ни реакция Соногаширы на таких мультифункциональных веществах, какими являются дитерпеновые алкалоиды, не проводились.

Для опгимгаации условий кросс-сочетания мы изучили взаимодействие алкинов с модельными соединениями - сложными эфирами 2 -(/*/ -а иет ил ам и но >5 -ио дбе го о йно й кислоты (метил- и этил-2-(/У-ацртиламино)-5-иодбензоатами 86 и 97 соответственно), после чего провели реакцию с участием 5'-иодлаппаконигина (88) (схема 10).

Установлено, что модельные арилиодиды 86 и 97 гладко реагируют с проп-2-ин-1-олом,2-метилбут-3-ин-2-олом,фенилацетиленом и5-этинилпиримидином (96)вбешоле в присутствии каталитических количеств РсЦРРЬ^ЬСЬ, Cul и триэтиламина в качестве основания. При этом получены арилацетилены 98-100 (выходы 63-82 %). Распространение данной процедуры на 5'-иодлаппаконитин позволило получить модифицированные алкалоиды 101-104 (выходы 67-76 %).

2 ИНАс

(. Рй(РРЬ3)2С12, Си1, Ё13М, С6Н6

101.104

Я = Мс (»6, »8,99), Е1 (97, 10«),

II' - СН2ОН (9«, 101). СМе2ОН (99,102). IV100, 103), 5-пиримидил (96, 104)

2.8. Гидробром нд ром лаппаконкгина, обладающий аитнаригмической активностью

В настоящее время достигнуты значительные успехи в разработке ангиаригмических препаратов, относящихся к различным классам химических соединений. Относительно большой набор таких препаратов необходим для усовершенствования терапии и профилактики различного рода нарушений ритма сердца. Как уже упоминалось выше, основным недостатком высокоактивного антиаригмического средства - аллапинина (гидробром ила лапгаконигина) является его высокая токсичность.

Для испытаний ангиаритмической активности нами получен аналог аллапинина -гидробром ид 5'Ч5ром лаппаконигина (83-НВг). Эта соль, в отличие от аллапинина, хорошо растворима в воде, что позволяет готовить ее инъекционные формы для фармакологических исследований.

В лаборатории фармакологии НИОХ СО РАН изучены острая токсичность и антиаритмическая активность гидробромида 5'-бромлаппаконигина 83-НВг. Острая токсичность Ш50 соединения 83-НВг составила 28.7 мт/кг (крысы). Для исходного 5'-бромлаппакокигина (83) Ш50 составляет 14.0 мг/кг. Эталонный препарат - аллапинин (3-НВг) имеет Ш50 6.0 мг/кг. Таким образом, среднесмертелъная доза соединения 83-НВг в 4.8 раза ниже, чем у препарата сравнения.

Установлено, что новое соединение - гидробромид 5'-бром лаппаконитина (83-НВг) обладает выраженной ангиаритм ической активностью, предотвращает развитие хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы используемого в медицинской практике препарата аллапинина.

2.9. Влияние строения проюводных лаппаконитина на аигиаритмическую активность

В лаборатории фармакологии НИОХ СО РАН получены данные по изучению акгиаригмической активности новых проюводных лаппаконитина, модифицированных в ароматическом фрагменте молекулы. Высокую активность проявляет бромоводородная соль 5'-бромида (83-НВг), хотя его основание (83) в интервале дез 0.035-3.5 мг/кг неактивно. Не обладают ангиаригмическим действием на испытанных моделях в пределах доз 0.035-3.5 мг/кг лаппаконитин (3) и его хлороводородная соль (3-НС1)

Известно, что от v/vo происходит дезацетилирование лаппаконитина. Дезаиртиллагтаконигин проявляет ангиаритмическую активность, сопоставимую с таковой для лаппаконитина. Этот факт позволяет предположить наличие выраженной ангиаритмической активности и у других производных дезацетиллаппаконитшга. Установлено, что дигкдрохлорияы 5'-бромдезацгтилаппаконигина и дезанстиллаппаконитина (85-2НС1 и63-2НОI соответственно) в дозе 0.035 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритмии демонстрируют активность, равную активности аллапинина в дозе ЦЦ50 (0.290 мг/кг).

Дигидрохлорид 5'-иоддезацетиллаЩ1аконигина (87-2НС1) в дозе 0.035 мг/кг да модели хлоридкальциевой аритмии незначетельно блокирует ее зазвкгие. Дигидробромид 87-2НВг в диапазоне доз 0.00035-3.5 мг/кг активности не проявляет. Гидробром на 5'-иодлаппаконитина (88-НВг) в дозе 0.00035 мг/кг обнаруживает достаточно высокую активность на модели хлоридкальциевой аритмии, предотвратив гибель 80 %животных (крыс).

Введением в ароматический фрагмет' лаппаконитина заместителей сложного строения получены основания 95,101 и 102. Производное стирилпиридина 95 проявило активность в деве 0.035 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритмии. Ацетиленовые производные лаппаконитина 101 и 102 в дозах 3.5-0.00035 мг/кг и 3.5-0.35 мг/кг соответственно не проявили ангиаритмической активности.

Производное лаппаконитина, модифицированного в гетероциклическом фрагменте молекулы, - гидробромид Л'-дезэтиллаппаконитина (61-НВг) на двух моделях аритмии проявил активность, равную эффекту аллапинина.

Из полученных данных следует, что наиболее активными антиаригмиками являются производные лагтакоютгипа, содержащие атом брома в ароматическом фрагменте молекулы. Ангиаригмическая активность лаппаконигина и его производных зависит от кислотной компоненты, использованной для солеобразования.

2.10. Синтез бивалентных лигандов акошгганового типа Известно, что бивалентные лиганды морфинанового типа проявляют большую селективность связывания с опиоидными рецепторами по сравнению с моновалентными. Недавно сшггезированы бивалентные лиганды /7-карбол ин-3 -карбокс илатов с лнгируюшими моно и диаигтнленовыми цепями с цглыо замены бешодиазепинов -средств против состояний тревоги, бессонницы и алкоголизма.

Нами осуществлен синтез соединения 108, содержащего 2 фрагмента лаппаконигина, связанные моноацетиленовой цепью (схема 11). Конденсация 5'-иодлагшакогатгина 88 с триметилсшшлаиетиленом в условиях реакции Соногаширы - в токе аргона в бензольном растворе с применением каталитических количеств PdíPPh^Cb, трнфенилфосфина и иодида меди (1), а также триэтиламина в качестве основания - приводит к 5'-триметилсилилэтиниллагтаконитину (105) (выход 77 %). При десилилировании соединения (105) с помощью BiuNF в CHjCfe образуется 5'-этнниллаппаконкгш1 (106) (выход 72 %). Конденсация (106) с 5'-иодпаппаконигином (88) в условиях реакции Соногаширы приводит к двузамешенному ацетиленовому призводному 108 (выход 75 %). Аналогичной конденсацией 5'-этиниллаппакоштша с м ет ил-2 ЧЛ' -а нет ил ам ино )-5 -иодбеюоатом (86) получили соединение 107 (выход 80 %).

С использованием реакции Гдазера осуществили синтез соединения 111, содержащего 2 фрагмента лаппаконигина, связанные диацетиленовой цепью. Для нахождения условий окислительного сдваивания соединения 106 нами испытана модификация реакции Глазера на примере модельного соединения - метил-2-(Л/-аиетиламино)-5-этшои1-беюоата (109). Окисление последнего с помошью безводного Си(ОАс)г при нагревании в смеси пиридин - метанол привело к бис-(4-/У-ацетнламшю-3-метоксикарбонилфенил)бутадиину (110) (выход 85 %). Окислт-ельное сдваивание 5'-этиниллаптаконигина (106) в найденных условиях привело к образованию производного бутадиина (111), содержащего два остатка лаппаконигина, связанных в 5'-положениях (выход 76 %).

Реагенты, условия и вькод продуктов: a Me,SiOCH, Pd(PPh¡bCI:, PPh,, Cul, Et,N. C(,H<„ 53-55 "C, 6.5 ч, 105 (77 %): b. BujNF, 25 "C. 10 мин, затем H.O, 106 (72 %): с 86. Pd(PPh,bCh, PPIü Cul Et_,N. C6H<» 85-90 "C, 4 4. 107 (80 %); d. 88. Pd(PPh3bCI,, PPh ,. Cul, Et3N. G.H. 60-65 T. 5 ч. 108 (75 %); e Cu(OAc),. Py, MeOH, 60-65 T. 3 4, 110 (85%), 111 (76%).

2.11. Оксимирование зонгорина

Следующим доступным дигерпеновым алкалоидом, предлагаемым нами для модификации с целью получения новых структурных типов биологически активных агентов, является зонгорип 4. Нами стандартным методом окснмирования с выходом 77 % получена смесь юомерных 2- и Е- оксимов зонгорши ((2)-112) и (£)-112 соответственно (схема 12Х для которых по точному значению тЬ молекулярного иона [М]+ установлена бругго-формула СггНзг^гОз. По данным спектров ЯМР 'Н и |3С соотношение изомеров равно 1.67: 1.00. При охлаждении раствора смеси в СОзОО/СЕХПз до 0 °С образуются кристаллы сольвата индивидуального оксима (2>112 состава СггНзгИгОз ■ С1Х1з , что установлено методом РСА для монокристалла.

Строение том ера (2!)-112 подтверждается также спектральными данными (ЯМР 'Н, |3С и масс-спектрометрии). Строение изомерного оксима зонгорина (ЯН '2 установлено сопоставлением его ЯМР спектров ('Н и '"'С) со спектрами (.¿Г)-112 изомера.

Предполагается химическая модификация оксимов зонгорина и изучение нейротропной активности исходных оксимов и продуктов их модификации.

3. Синтез третичных ЛЧЗ-арилпроп-2-ннил)ам инов на основе алкалоидов Ацетиленовые производные различных структурных типов, в том числе и азотсодержащие соединения, рассматриваются в качестве ингибиторов ферментов - обратной транскрипгазы ВИЧ, сквален-эпоксцдазы млекопитающих, а также важных синтетических шгтермедиатов.

Ингибиторы сквален-эпоксидазы млекопитающих обнаружены среди производных З-арллпроп-2-инилдиалкиламинов (АрПр) общей формулы Аг-СгЮ-С1Ь-М(А1к)2. В связи с важностью проблемы расширения ряда таких ингибиторов нами осуществлен синтез

Схема 12

.он

АрПр исходя из эфиров 2-(Л'-ацетиламино)-5-иодбешойных кислот и вторичных амииов, в том числе на основе доступных алкалоидов флоры Алтая.

Одним ю подходов к синтезу АрПр может служить использованная нами ранее реакция Соногаширы. В нашем случае в качестве терминальных алкинов выстудают 3-диалкиламинопроп-1 -ииы. Другим подходом к сшггезу таких соединений может стать классическая реакция Манниха, вкгаочаюшая взаимодействие трех компонентов -терминального арилалкина, формальдегида (генерируемого in situ m параформа) и вторичного амина. Применение катализаторов CuCl или Cul существенно расширило возможности реакции Манниха. особенно в случае малоактивных алкинов.

Схема 13

9 /-\ 9

__HC«C-CH*-N О С^Г 2 !

/=\ \_/ ЕЮ >=\ , г , /-\

~ ' _—_»- MeCOHN-^ О

97 Н4 " '

.С. С ,

МеО >==\ МеО' >==\ ,. , МеО'

МеСОНМ ^

86

^ —»- MeCOHN-^ ^-C==CSiMe3 -^MeCOHN^

116 <

109+ MeCOHN

Pean»ты и условия: и. З-.У-морфолинопропин (113), PdffPhiJjClj PPhi, Cul, EtjN, C(,H„ 53-55 "С.

6 ч. h. M&SiOCH, PdfPPhjfeCU. PPhi СЫ, Et,N, С,,Н<ь 53-55 "С, 8 ч. с. Bu4NF, СН,С|:. il. KjCOA МеО. е. ClfcN,, £t;0.

Первоначально нами испытан вариант синтеза соединений типа АрПр на примере к росс-сочетания этил-2-(ЛГ-ацетилам ино)-5-иодбешоата (97) с З-Л'-морфолинопропином (113) в условиях одной из модификаций реакции Соногаширы. При этом целевой этил-2-(УУ-ацетиламиноУ-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)беюоат (114) получен с выходом 66 % (схема 13). Для получения АрПр практичнее оказалась конденсация Манниха вследствие большей доступности исходных соединений. В качестве ацетиленовой компоненты выбран метид-2-(Л'-ацетиламино)-5-этинилбещоат (109), а вторичные амины представлены диэтиламином (115а), пирролиаином (115Ь), пиперидином (115с). морфолином (115d), а также следующими алкалоидами: (-)-анабазином (115с ). (-)-цитюином (1151)- (-)-эфедрином (115g) и (+)-псевдоэфедрином (115h).

Необходимый для проведения реакции Манниха метил-2-(А'-ацетиламино)-5-этинилбензоат (109) получен нами следующим образом. Mетид-2-{N-ацетиламино )-5 -

иодбензоат (86) вводили в реакцию конденсации с триметилсилилацетиленом. Полученный при этом метил-2-(УУ-ацетиламино)-5-(триметилсилилэтинил)бснзоат (116) (выход 95 %) далее десилилировали с помощью Bu4NF в CH2CI2, что приводило к целевому соединению 109 (выход 77 %). Применение более дешевого реагента - К2С03 -для расщепления силильного производного 116 также дает продукт 109 (выход 76 %), но при этом образуется ~2 % 2-(Л^-ацетиламино)-5-этинил-бензойной кислоты (117). Строение последней подтверждено спектральными данными, а также превращением в соединение 109 при метилировании диазометаном.

Конденсацию метил-2-(М-ацетиламино)-5-этинилбензоата (109) со вторичными аминами 115a-h и формальдегидом, генерируемым in situ из нараформа, проводили с использованием модификации реакции Манниха и применением каталитических количеств Cul в диоксане при 85-90 °С. Выходы целевых соединений 118a-g в расчете на исходный арилацетилен 109 составили 75-92 %, выход соединения 118h несколько ниже - 51 % (схема 14). В случае (-)-эфедрина (115g) кроме целевого основания Манниха 118g (выход 86 %) в реакции образуется (45,,5Л)-3,4-диметил-5-феиилоксазолидин (119). В случае (+)-псевдоэфедрина (115h) помимо целевого продукта II8h (выход 51 %) обнаружен (451,55)-3,4-диметил-5-фенилоксазолидин (120). Факт образования побочных продуктов можно объяснить следующим образом. Вероятными интермедиатами реакции формальдегида с (-)-эфедрином и (+)-псевдозфедрином являются темиаминали (lR,2S)-2- гидроксиметил-2-метиламино-1-фенилпропан-1-ол (121) и (1S ,25)-2-гидрокснметид-2-метил2мино-1 -фенилпропан-1 -ол (122) соответственно. Конденсация указанных гемиачиналей с мстил-2-(//-ацетиламино)-5-этинилбензоатом 109 приводит к целевым основаниям Манниха 118g,h. Однако эти гемиаминали способны претерпевать также внутримолекулярную циклизацию, приводящую к побочным продуктам - оксазолидинам 119 и 120 соответственно (схема 15). Так как оксазолидин 119 имеет пространственно затрудненное гуис-расположение фенильной и 4-метильной групп, циклизация соединения 121 протекает, очевидно, более медленно, чем циклизация соединения 122, ведущая к оксазолидину 120 с «незаслоненным» /л/ганс-расположением этих групп. Это объясняет тот факт, что соединение 122 расходуется в побочном процессе циклизации в оксазолидин 120 быстрее, чем соединение 121.

Полученные в настоящей работе З-арилпроп-2-инилдиалкиламины могут представить интерес в качестве фармакологически активных соединений или их предшественников.

О ,СЧ

МеО у=\ (СН20)х

MeCOHN-¿ У-С=СН +HNR,R2 -"MeCOHN-^ /V-C2C-CHrNR'R2

У . Диоксан, Cul

109 Ша-h 118a-h

IIS, IIS NR'R- Выход 118 (%)

a -NÍEtb 90

Ь -0 92

с -о 87

d г\ -N 0 W 75

е 77

f 1) ill -¿rß i s '' 92

£ Ph HOI»—'c—«H Hsc J ,CHj 86

h Ph Нв-'с—ИОН HjC. J ,CH, 51

Ph

Схема 15

Ph

HO.C-H C^ "- -О" _ H f-r

нон>с s. й Н0НгС и. -CT s'

m II« 122 V ,20

4. Исследование растительных кумарииов 4.1. Некоторые превращения псуцедашша

Флора Сибири богата растениями, представляющими ценность в качестве

источников кумаринов. К числу таких растений относится широко распространенный в Западной Сибири горичник Морисона (Peucedanum morisonii Bess., семейство сельдерейных или зонтичных). Простим способом - экстракцией корней кипящим т/?ея1-бутил метиловым эфиром нами выделен фурокумарин пеуцеданин (123) с выходом до 4 % от массы сухого материала. Доступность и выраженная противоопухолевая активность этого кумарина обусловили наш интерес к исследованию его химических свойств.

Нами получен ряд производных пеуцеданина на основе модификации фуранового цикла. Согласно имеющимся данным бромирование пеуцеданина (123) эквимольпым количеством брома приводит к монобромиду, идентичному получаемому бромированием - ореозелона (124) в тех же условиях (схема 16), однако выходы и строение бромида не указаны. Структура монобромида как 2-бромореозелона установлена нами на основании изучения спектров Я MP 'н этого соединения. Выходы бромида 3 при бромировании пеуцеданина и ореозелона эквимольным количеством молекулярного брома составляют 92 и 98 % соответственно.

Изучено поведение бромида 125 в реакциях с аминами. При его кипячении в 95 %-ном спирте с пиридином получен продукт кватериизации - бромид 2-(1-пиридинш5)-7Я-фуро[3,2-^][1]бензопиран-3.7-диона (126), выделенный в виде моногидрата. Реакция сопровождается образованием известного 2-(1-метилэтилиден)-7#-фуро[3,2^][1]бензониран-3,7-диона (127) - продукта отщепления НВт от исходного бромида 125. Кроме того, выделен 2-этоксиореозелон (2-этокси-2-(!-метилэтил)-7Я-фуро[3.2-^][1]бензопиран-3,7-дион (128)). Выходы соединений 126, 127 и 128 составляют 67, 22 и 7 % соответственно. При кипячении в хлороформе в аналогичных условиях образуются соединения 126 и 127 с выходами 62 и 17 % соответственно. Кипячение бромида 125 с более основным триэтиламином в хлороформе в сходных условиях дает соединение 127 с выходом 47 % При выдерживании бромида 125 с морфолином в хлороформе в течение 24 ч при 25 °С происходит нуклеофильное замещение атома брома. При этом выделен 2-морфолино-2-(1-метилэтил)-7Я-фуро[3,2-£][1]бензо-пиран-3,7-дион (131) с выходом 72 %. При кипячении соединения 125 в ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного AcONa атом брома претерпевает нуклеофильное замещение, что приводит к 2-ацетоксиореозелону - 2-ацетокси-2-(1-метилэтил)-7//-фуро[3,2-£][1]бензопиран-3,7-диону (129) - с выходом 27 %. Основным

Реагенты и условия: а. Кони. HCl, МеОН, 60 "С. Ь. Вг2, СНСЬ, 25 "С. с. C5H5N, ЕЮН, 78 °С. d. C5H5N, СНСЬ, 63 "С. е. Bt3N, CHCli. 63 °С./ AcONa, АсОН, 118 "С. g. 10 %-ный раствор К.ОН, 100 °С, затем H2SO4. h. Морфолин, СНСЬ, 25 "С. /. МСРВА. у а) NaOH, МеОН, 25 °С, затем H2S04.

продуктом при этом оказывается непредельный кетон 127 (выход 44 %). Растворение бромида 125 в 10 %-ном растворе КОН при нагревании с последующей нейтрализацией

раствора приводит к 2-гидроксиореозелону - 2-гидрокси-2-(1-метилэтил)-7Я-фуро[3,2-§][1]бензопиран-3,7-диону (130) - с выходом 83 %.

Несколько неожиданное превращение псуцеданина (123) происходит при окислении .м-хлорнадбензойной кислотой (МСРВА). Продуктом его взаимодействия с двумя эквивалентами надкислоты является известный изобутират пеурутенищша (134) (выход 57 %), получеш1Ый ранее синтетически, а затем выделенный из растения.

Возможный механизм процесса, представленный на схеме 16, включает следующие стадии: I) образование промежуточного 2,3-эпоксида пеуцеданина (132);

2) раскрытие эпоксицикла путем присоединения МСРВА, дающее пероксиэфир 133;

3) последующее отщепление л-хпорбензойной кислоты, приводящее непосредственно к соединению 134. Согласно существующим данным, аналогичное расщепление под действием надкислот претерпевает 2-метил-4,5,б,7-тетрагидробензофуран. Альтернативный механизм предусматривает превращение пероксиэфира 133 в производное 1,2-диоксетана 136, распадающееся с образованием изобутирата 134. В растении окисление пеуцеданина (123) начинается, скорее всего, с присоединения синглетного кислорода с образованием диоксетана 136 и заканчивается распадом последнего с возникновением соединения 134. Отметим, что орсозелон (124) в описанных нами условиях возвращается из реакционной смеси в неизменном виде.

Щелочной гидролиз изобутирата 134 в мягких условиях с выходом 94 % приводит к соединению, идентичному природному пеурутеницину (135).

Таким образом, получен ряд производных пеуцеданина для фармакологической оценки их противоопухолевой активности для различных типов опухолей.

4.2. Перегруппировка Бекмана Е- и 2-ок-енмов ореозелона

Для расширения круга производных, потенциально перспективных в качестве синтонов для получения противовирусных (анти-ВИЧ) и противоопухолевых агентов, мы попытались получить производные из оксимов рацемического ореозелона (124) - легко доступного продукта гидролиза пеуцеданина.

Ранее описан синтез оксима рацемического ореозелона неопределённой конфигурации. Нами исследовано оксимирование рацемического ореозелона кипячением его со спиртово-пиридиновым раствором гидрохлорида гидроксиламина (мольное отношение ореозелон - гидрохлорид гидроксиламина - пиридин 1.00:1.05:2.00). В результате реакции с выходом 52 % получили кристаллическую смесь (7)-137 и (Е)-137 оксимов ореозелона в соотношении Е.Т ~ 1:0.7 (схема 17). Невысокий выход смеси изомерных оксимов (Е)-137 и (2)-137 в данных условиях обусловлен, по-видимому,

процессами образования побочных продуктов взаимодействия гидроксиламина с лактонным кольцом ореозелонаи (или) его гидроксииминопроизводных.

Фракционной кристаллизацией смеси оксимов, полученных в спиртово-пиридиновом растворе, удалось выделить оба изомера. Для монокристалла индивидуального соединения с т.пл. 242-244 °С (с разл.) методом РСА установлена ^-конфигурация.

Схема 17

Строение изомерного оксима (Е)-137 [т.пл. 193-195 °С (с разл,)] установлено на основании сопоставления спектров ЯМР 'Н и |3С названных изомеров и данных элементного анализа.

Мы попытались вовлечь полученные оксимы в перегруппировку Бекмана (ПБ) с использованием на первой стадии в качестве реагента пятихлористого фосфора. При взаимодействии оксимов (Е)-137 или (2)-137 с РС1л в качестве преобладающего кристаллического продукта (выходы 70-71 %) образуется 7-(1-хлор-2-метилпропилокси)-2-оксо-2Н-1-бензопиран-6-карбонигрил (138), образование которого можно представить в рамках ПБ II рода, предполагающей расщепление связи С2-С3 в интермедиатах, образующихся из оксимов (Е)-137 или (7)-137 (схема 18).

Схема 18

139

Строение соединения 138 установлено методом РСА для монокристалла. При непродолжительном (0.5 ч) кипячении в водном спирте соединение 138 расщепляется с

образованием 7-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бешопиран-6-карбонитрила (139) (выход 92 %) и изомасляного альдегида.

4.3. (+)-Птериксин из горичника скипидарного {Peucedanum terebinthaceum Fischer ct Turcz.)

Нами начато изученние состава кумаринов горичника скипидарного (Peucedanum

terebinthaceum Fischer ct Turcz., синоним P. deltoideum (Makino)) из семейства зонтичных (сельдерейных) (Umbelliferae (Apiaceae)) монгольской флоры. Имеются сведения о выделении из корней этого вида фурокумаринов дельтонна и пеуцеданина. Из плодов этого растения выделен дипиранокумарин декурсин.

Из ацетонового экстракта сухих корней нами выделен хроматографией продукт в виде вязкого масла с [a]2°57s = + 10.7 (с 5.4, ЕЮН). Данные спектров ЯМР 'Н и |3С этого продукта, а также данные масс-спектра высокого разрешения (значений m/z молекулярного иона и относительной интенсивности его осколков) близки к известным данным соответствующих спектров (+)-гггериксина (140) {(+)-3'-ацетокси-4'-ангелоил-цис-келлактона или (9К,10К)-9-(ацетилокси)-9,10-дигидро-8,8-диметил-2-оксо-2Н,8Н-бензо[1,2-Ь:3,4-Ь']-дипиран-10-илового эфира 2-метил-22-бутсновой кислоты}. Близки к литературным данным и полосы поглощения нашего образца в спектрах ИК и УФ В пользу чгкг-расположения ангелоильной и ацетильной групп свидетельствует малое значение разности химических сдвигов геминальных диметильных групп в спектре ЯМР 'Н (0.03 м.д.), а также небольшое значение вицинальной КССВ Н-9,11-10 (J = 5.0 Гц),. Для модельных (-)-цис- и (+)-/яранс-келлактонов разности химических сдвигов геминальных диметильных групп составляют 0.01 и 0.22 м.д., а значения вицинальных констант - 4.9 и 6.7 Гц соответственно Наличие ангелоильного фрагмента в (+)-птериксине подтверждается близостью значения химического сдвига олефинового протона (6.19 м.д.) к соответствующему значению в метиловом эфире ангеликовой кислоты (5.97 м.д ). Для изомерного метилового эфира тиглиновой кислоты соответствующее значение составляет 6.72 м.д.

Структура выделенного нами (+)-птериксина подтверждена данными двумерного спектра ЯМР |3С-'Н, записанного в режиме COLOC. В литературе (+)-птериксин описан как кристаллическое соединение или как масло. Нам не удалось получить образец (+)-птериксина в кристаллическом виде, что обусловлено, по-видимому, наличием затрудняющих кристаллизацию примесей.

Строение (+)-птериксина подтверждается также результатом его гидролиза в щелочной среде. Удается выделить ангеликовую кислоту и (+)-цис- и (-)- транс-келлактоны, а также обнаружить но спектру ЯМР 'Н уксусную кислоту. Очевидно, что

образование (-)-тракс-келлактоиа является результатом эпимеризации хирального бензильного атома С-10.

ОН ОН

(+)-Ч«с-Келлактон

| ОН ОН

(-)-цис-Келлактон

(+)-Птсрикснн Н3С3 (140)

МеООС РН3

W

н/ к

*он

он

(-)-т/и1ие-Келлактон

'ОН 5н

(+)-трйлс-Келлактон

Метиловый эфир ангеликовой кксяоты

МеООС fl Н3с СН3

Метиловый эфир тиглиновой кислоты

Н)С н

(±)-Прерупторнн

Найденное нами содержание (+)-птериксина составляет 0.9 % от массы сухих корней горичника скипидарного. Известно, что этот кумарин обладает антикоагулянтной и антиспазматической активностью. Изомерный (+)-птериксину (±)-прерупторин [(±)-3'-ангелоил-4'-ацетокси-уис>келлактон], выделенный из корней горичника Peucedanumpraeruptomm Dunn., вызывает алоптоз клегок некоторых опухолей. В связи с этим представляется необходимым исследование противоопухолевой активности (+)-птериксина. Кроме того, (+)-птериксин может служить источником (+)-цис-келлактона, на основе которого синтезирован ряд противовирусных (антн-ВИЧ) агентов.

5. Корни пиона уклоняющегося (Paeonia anómala L.) сибирской популяции как источник гликозидов пеанифлоркиа (141) и пеоиовицианозида (142)

Корни и надземная часть нескольких видов пионов (сем. Paeoniaceae) используются в традиционной медицине различных стран. Как уже упоминалось выше, высокая фармакологическая ценность пеонифлорина и его производных, а также слабая изученность пеоиовицианозида вызвали наш интерес к разработке технологичных методов их выделения из пионов сибирских популяций. В качестве сырья использованы корни пиона уклоняющегося, собранные в августе 1999 г. в Горном Алтае (Усгь-Коксинский район, окрестности пос. Кайтанак). В результате работы предложен технологичный метод выделения гликозидов - пеонифлорина и пеоиовицианозида. В качестве метода выделения избрана экстракция сухих измельченных корней кипящим метанолом, позволившая получить гликозиды (141) и (142), а также метилгаллат и сахарозу с выходами 1.3, 0.5, 1.0 и 2.1 % соответственно.

5"

Пеоннфлорнн (141)

осн3

,н

Испытан также метод выделения термолабильного пеонифлоригенона (143). Пеонифлоригенон проявляет блокирующее деполяризующее действие на диафрагмальные нейромускулатурные синапсы мышей, что позволяет рассматривать его в качестве препарата, потенциально ценного для хирургии. Впервые экстракцией водой при комнатной температуре из Р. anómala L.удалось выделить этот кетон с выходом 0.04 % от массы сухого сырья. Дальнейшая обработка водного экстракта дала пеонифлорин с выходом -1.0 %. Низкий выход кетона 143 и необходимость переработки больших объемов водного экстракта для последующего выделения пеонифлорина не позволяют считать метод водной экстракции препаративным. Гликозиды (141) и (142) ранее выделены из Р. anómala L. европейской популяции с выходами 0.15 и 0.3 % соответственно. Представляет интерес получение водорастворимого производного пеонифлорина пеонона (144). Это соединение может заменить липофильный гормональный препарат преднизолон, применяемый при ревматизме, бронхиальной астме и острой недостаточности надпочечников.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны эффективные препаративные методики выделения восьми нативных потенциально ценных для медицины соединений трех классов - дигерпеновых алкалоидов, кумаринов и гликозидов - из растений семейств лютиковых, зонтичных и пионовых флоры Сибири и Алтая. Тем самым заложена основа для расширения оценки фармакологического потенциала выделенных растительных веществ и для осуществления их синтетических трансформаций с целью получения новых лекарственных средств.

2. Выявлены принципиально новые возможности синтеза соединений медицинской направленности на основе селективных трансформаций доступных алкалоидов различных типов (элатина, элатидина, лаппаконитина, зонгорина, (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина, (+)-псевдоэфедрина) и фурокумарина пеуцеданина.

3. Изучены процессы Л'-дезэтилирования Л'-оксидов аконитановых алкалоидов элатина и лаппаконитина по реакции Коупа и дегидрирования образующихся производных гидроксиламина в нитроны. Полученные производные гидроксиламина и нитроны являются новыми структурными типами предполагаемых биологически активных агентов. Разработан подход к синтезу меченного радиоактивной меткой лаппаконитина, необходимого для изучения его фармакодинамики.

4. С использованием цепи превращений элатин - элатидин - элатидаль - имины элатидаля с первичными аминами, в том числе с производиыми природных S-амипокислот и их метиловых эфиров, получен широкий круг 18-амино-18-дезоксипроизводкых эдатадина - ключевых соединений для химической модификации и оценки физиологической активности.

5. Описан способ азосочетания диазонийхлоридов дезацетилировапных лаппаконитина и деметиллаппаконитинов с р-нафтолом, перспективный для применения в анализе содержания алкалоидов аитранилатного типа.

6. Разработаны селективные методы введения атомов галоида (брома и иода)

в ароматическое кольцо лаппаконитина и дезацетидлаппаконитина. Синтезированные галоидпроизводные являются необходимыми синтонами в процессах их кросс-сочетания с алкинами и функцнонализированными алкенами, а также для изучения их кардиотропной активности.

7. В ряду дитерпсновых алкалоидов впервые осуществлены важные каталитизируемые комплексами палладия процессы - реакции Меервейпа, Хека и Соногаширы. Получен набор замещенных в ароматическом кольце функциональных алкенильных н алкинильных производных лаппаконитина, дезацетиллаппаконитина и антраноилэлатидина. На основе содержащих вторичные аминогруппы алкалоидов -(-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина - осуществлен каталитический (Cul) вариант реакции Манниха в синтезе третичных //-(3-арилпроп-2-инил)диалкиламинов. Синтезированные в описанных каталитических процессах новые соединения могут быть испытаны в качестве кардиотропных и противоопухолевых средств и ингибиторов ферментов - обратной траискриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы и др.

8. С применением 5'-этшшллалпаконитина в реакциях, использующих подвижный атом водорода терминального ацетилена (Соногаширы и окислительного сдваивания по методу Глазера), получены бивалентные лиганды аконитанового типа, представляющие интерес для испытаний их в качестве кардиотропных средств.

9. Модификацией фуранового цикла пеуцеданина получен ряд производных для фармакологической оценки их противовирусной (анти-ВИЧ) и противоопухолевой активности для различных типов опухолей. Установлен факт образования изобутирата пеуругеницина при окислении пеуцеданина .«-хлорнадбснзойной кислотой, свидетельствующий о том, что пеуцеданин может выступать биогенетическим предшественником пеурутеницина.

10. Установлено, что производные элатидина - хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина и М,Л/'-бкс-элатидил-1,6-гсксандиамина, не проявляя выраженного миорелаксирующего действия, оказывают центральный холино- и а-адреноблокирующий эффект и обладают меньшей токсичностью, чем стандартный миорелаксант дитилин.

11. Получены данные о взаимосвязи структура - антиаритмическая активность производных лаппаконитина, модифицированных в ароматическом фрагменте молекулы атомами брома, иода и заместителями более сложного строения. Установлено, что наиболее активными антиаритмиками являются производные лаппаконитина, содержащие атом брома в ароматическом фрагменте молекулы. Антиаритмическая активность лаппаконитина и его производных зависит от кислотной компоненты, использованной для солеобразования.

12. Обнаружен новый эффективный антиаритмический агент - гидробромид 5'-бромлаппаконитина. Это соединение обладает пониженной в 4.8 раза острой токсичностью (для крыс) по сравнению с используемым в медицинской практике аллапинином, предотвращает развитие хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы аллапинина. По результатам испытаний получен патент (№ 2295524, РФ).

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Осадчий, С.А., Яковлева, Е.Ю., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ 2. Дитерпеновые алкалоиды живокости шерстистой. II Изв. АН. Сер. хим. -1999. - № 4 - С. 800-804.

2. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 3. Живокость высокая как источник элатина. // Химия природ, соединений. — 1999.-С. 18.

3. Осадчий, С.А., Черняк, Е.И., Шакиров. М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Корни пиона уклоняющегося (Paeonia anómala L.) сибирской популяции как источник гликозидов пеонифлорина и пеоновицианозида. // Химия в интересах устойчивого развития. - 2000. -Т. 8. - № 3. - С. 399-403.

4. Осадчий, С.А.. Панкрушина, H.A., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э.. Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ 4. Л/-Деэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитана. // Изв. АН. Сер. хим. - 2000 - № 3. - С. 552557.

5. Осадчий, С.Л, Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 5. Синтез новых производных эланадина. // Изв. ЛИ. Сер. хим. - 2001.

- № 5. - С. 868-871.

6. Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Ганбаатар, Ж., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков. Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 6. Кристаллическая и молекулярная структура Z-оксима зонгорина. // Изв. АН. Сер. хин. -2001.11.-С. 2000-2002.

7. Osadchii, S.A., Ganbaatar, J., Shulls. E.E., Tolstikov, G.A. Alkaloids of some Siberian Aconitum and Delphinium species and their modifications. Mongolian Academy of Sciences. Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports. Ulaanbaatar. -2002.-P. 15-17.

8. Ганбаатар, Ж., Батсурэн, Д., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 7. Синтез 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина. // Изв. АН. Сер. хим. - 2002. - N 3. - С. 493-496.

9. Анферова, Н.В., Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю В., Ганбаатар, Ж., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 8. Кристаллическая и молекулярная структура метилимина элатидаля. II Изв. АН. Сер. хим. - 2002. - № 10. - С. 1812-1814.

10. Ганбаатар, Ж., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 9. Синтез аминопроизводных элатидина. // Изв. АН. Сер. хим. - 2002. -N 12. - С. 2127-2131.

11. Ганбаатар. Ж., Осадчий, С.А., Шульц, Э Э., Толстикова, Т.Г., Долгих, М П., Толстиков, Г.А. Синтез и фармакологические свойства производных элатидина. // Хим.- фарм. журн. - 2002. - Т. 36. - N 9. - С. 20-25.

12. Ганбаатар, Ж., Батсурэн, Д., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Синтетические трансформации алкалоида элатина. Mongolian Academy of Sciences. Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports. Ulaanbaatar.

- 2003. - № 4 (30). - P. 158-160.

13. Панкрушина, H.A., Никитина, И.А.. Анферова, H.B, Осадчий, C A., Шакиров, M.M., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 10. Синтез производных ^-(20)-дезэтилланпаконитина. II Изв. АН. Сер. хии. -2003. - № 11. - С. 2354-2362.

14. Анферова, Н.В., Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 11. Синтез новых производных лаппаконитина. // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. 11.-С. 2363-2369.

15. Малыхина, Н.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Новые превращения дитерпеновых алкалоидов антранилатного типа. И Докл. АН. - 2004. -Т.394.-№3.-С. 343-346.

16. Багрянская, И.Ю.. Гатилов, Ю.В., Осадчий, С.А., Мартынов, A.A., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование растительных кумаринов. 2. Перегруппировка Бекмана Е- и Z-оксимов ореозелона. // Химия природ, соединений. -2005. -№ 6. -С.541-545.

17. Ganbaatar, J., Yamyansan, Ya., Batsuren, D., Osadchii, S.A., Shults, E E., Tolstikov G.A.. Shakirov, MM. Investigations of plant coumarins. (+)-Pteryxin from Peucedanum tereb 'mthaceum Fischer et Turcz. // Mongolian Academy of Sciences. Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports, Ulaanbaatar. - 2005. - № 6 (32).

- P. 20-23.

18. Осадчий, C.A., Шульц, Э.Э., Полухина, E.B., Шакиров, М.М., Толстиков, Г.А Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 12. Синтез новых производных лаппаконитина, содержащих олефиновые заместители. // Изв. АН. Сер. хим. -2006. - № 6. - С. 1038-1044

19. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э.. Шакиров, М.М., Толстиков, Г.А. Исследование растительных кумаринов. Сообщ. 1. Некоторые превращения пеуцеданина. // Изв. АН. сер. хим. - 2006. - X» 2. - С. 362-366.

20. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., Полухина, Е.В., Степанов, A.A., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 13. Синтез алкиниллаппаконитинов. // Изв. АН. Сер. хим - 2007. - № 2. - С. 344-348.

21. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э.. Полухина, Е.В., Шакиров, М.М., Василевский, С.Ф., Степанов, A.A., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 14. Синтез третичных АЧЗ-арилпроп-2-инил)аминов на основе алкалоидов. // Изв. А И. Сер. хим. — 2007. -№6.-С. 1215-1221.

22. Василевский, С.Ф., Осадчий, С.А., Шульц. Э.Э., Полухина, Е.В., Степанов, A.A., Толстиков, Г.А. Синтез ацетиленовых производных лаппаконитина. // Докл. АН.

- 2007. - Т. 415. - № 4. - С. 491-496.

23 Толстикова, Т.Г., Брызгалов, АО., Сорокина, И.В., Долгих, М.П., Шульц, Э.Э.. Осадчий, С.А., Толстиков, Г.А. Солеобразование с бромистоводородной кислотой как фактор, определяющий аритмическое действие производных лаппаконитина. II Докл. АН. - 2007. - Т. 415,- № 6. - С. 837-838.

24. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Васильев, В.Г., Толсшков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа. И Докл. АН. - 2007. - Т. 416. - № 6. - С. 769-774.

25. Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э.. Брызгалов, А.О., Хвостов, М.В., Романов, В.Е., Осадчий, С.А., Толстиков, Г.А. Влияние строения производных ланпаконитина на антиаритмическую активность. //Химия в интересах устойчивого развития. -2007. -Т. 15.-С. 599-607.

26. Пат. 2295524 Российская Федерация, МПК С07Р 471/08, А61К 31/46. Гидробромид 5'-бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической активностью. / Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Мартынов, А.А., Брызгалов, АО., Толстикова, Т.Г., Долгих, М П., Сорокина, И.В., Толстиков, Г.А; заявитель и патентообладатель Новосибирский институт органической химии СО РАН -Опубл. 20.03.2007, Бюл. №8.-7 с.

Формат бумаги 60x84 1/16, Объем 3 печ. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н.Н. Ворожцова 630090. Новосибирск, 90. пр. акад. Лаврентьева. 9

Введение 2

Потенциально ценные для медицины нативные 9 и синтетически трансформированные алкалоиды, кумарины и гликозиды флоры Сибири и Алтая

1. Литературный обзор 9

1.1. О систематике дитерпеиовых алкалоидов 9

1.2. Физические методы исследования дитерпеиовых алкалоидов 14

1.3. Особенности химических трансформаций дитерпеиовых алкалоидов

2. Основное содержание работы 33

2.1. Флора Сибири и Алтая как источник ценных дитерпеиовых алкалоидов - метилликаконитина, элатина, лаппаконитина и зонгорина

2.1.1. Живокость шерстистая (Delphinium retropilosum Sambuk) флоры Алтая - новый источник метилликаконитина.

2.1.2. Живокость высокая (Delphinium elatum L.) как источник элатина 38

2.1.3. Об источниках лаппаконитина 38

2.1.4. Об источниках зонгорина 39

2.2. Превращения дитерпеиовых алкалоидов - получение новых структурных типов биологически активных агентов

2.2.1. N-Дезэтилирование дитерпеиовых алкалоидов типа аконитана 40

2.2.2. Синтез новых производных элатидина 43

2.2.2.1. Окисление элатидина, элатидаль, оксим элатидаля, имины элатидаля на основе первичных аминов, диамины (18-амино-18-дезоксипроизводные элатидина) из иминов элатидаля

2.2.2.2. Расширение круга 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина 44

2.2.2.3. Установление Е-конфигурации метилиминогруппы метилимина элатидаля

2.2.2.4. Фармакологические свойства некоторых производных элатидина 48

2.2.3. Синтез производных ./У-(20)-дезэтиллаппаконитина, [21,21 -D2]- лаппаконитин

2.2.4. Дезацетиллаппаконитин, диазотирование, азосочетание с Р-нафтолом

2.2.5. Дезацетиллаппаконитин и антраноилэлатидин, реакция Меервейна с этилакрилатом в условиях металлокомплексного катализа

2.2.6. Синтез новых производных лаппаконитина, содержащих алкенильные заместители в ароматическом кольце

2.2.7. Синтез ацетиленовых производных лаппаконитина 70

2.2.8. Гидробромид 5'-бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической активностью

2.2.9. Влияние строения производных лаппаконитина на антиаритмическую активность

2.2.10. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа 76

2.2.11. Оксимирование зонгорина 78

2.3. Синтез третичных УУ-(3-арилпроп-2-инил)аминов на основе алкалоидов

2.4 Исследование растительных кумаринов 86

2.4.1. Некоторые превращения пеуцеданина 86

2.4.2 Перегруппировка Бекмана Е- и Z-оксимов ореозелона 89

2.4.3. (+)-Птериксин из горичника скипидарного {Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz.)

2.5 Корни пиона уклоняющегося (Paeonia anomala L.) сибирской популяции как источник гликозидов пеонифлорина и пеоновицианозида

3. Экспериментальная часть 97

3.1. Изучение состава алкалоидов живокости шерстистой (Delphinium retropilosum Sambuk)

3.2. Выделение элатина из корневищ живокости высокой (Delphinium elatum L.)

3.3. Выделение лаппаконитина из корневищ борца северного (Aconitum septentrionale К.)

3.4. Выделение зонгорина из корней аконита бородатого (.Aconitum barbatum Pers.)

3.5. TV-Дезэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитана 112

3.6. Синтез новых производных элатидина 117

3.7. Синтез производных Л^-(20)-дезэтиллаппаконитина, [21,21-D2]- лаппаконитин

3.8. Дезацетиллаппаконитин, диазотирование, азосочетание с Р-нафтол ом

3.9. Дезацетиллаппаконитин и антраноилэлатидин, реакция Меервейна с этилакрилатом в условиях металлокомплексного катализа

3.10. Синтез новых производных лаппаконитина, содержащих алкенильные заместители в ароматическом кольце

3.11. Синтез ацетиленовых производных лаппаконитина 152

3.12. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа 157

3.13 Оксимирование зонгорина 162

3.14. Синтез третичных тУ-(3-арилпроп-2-инил)аминов на основе алкалоидов

3.15 Некоторые превращения пеуцеданина 170

3.16 Перегруппировка Бекмана Е- и Z-оксимов ореозелона 175

3.17 Выделение (+)-птериксина 178

3.18 Выделение гликозидов и их спутников из корней пиона уклоняющегося

4. Выводы 183

4. Выводы

1. Разработаны эффективные препаративные методики выделения восьми нативных потенциально ценных для медицины соединений трех классов - дитерпеновых алкалоидов, кумаринов и гликозидов - из растений семейств лютиковых, зонтичных и пионовых флоры Сибири и Алтая. Тем самым заложена основа для расширения оценки фармакологического потенциала выделенных растительных веществ и для осуществления их синтетических трансформаций с целью получения новых лекарственных средств.

2. Выявлены принципиально новые возможности синтеза соединений медицинской направленности на основе селективных трансформаций доступных алкалоидов различных типов (элатина, элатидина, лаппаконитина, зонгорина. (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина, (+)-псевдоэфедрина) и фурокумарина пеуцеданина.

3. Изучены процессы yV-дезэтилирования TV-оксидов аконитановых алкалоидов элатина и лаппаконитина по реакции Коупа и дегидрирования образующихся производных гидроксиламина в нитроны. Полученные производные гидроксиламина и нитроны являются новыми структурными типами предполагаемых биологически активных агентов. Разработан подход к синтезу меченного радиоактивной меткой лаппаконитина, необходимого для изучения его фармакодинамики.

4. С использованием цепи превращений элатин - элатидин - элатидаль - имины элатидаля с первичными аминами, в том числе с производными природных S-аминокислот и их метиловых эфиров, получен широкий круг 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина - ключевых соединений для химической модификации и оценки физиологической активности.

5. Описан способ азосочетания диазонийхлоридов дезацетилированных лаппаконитина и деметиллаппаконитинов с Р-нафтолом, перспективный для применения в анализе содержания алкалоидов антранилатного типа.

6. Разработаны селективные методы введения атомов галоида (брома и иода) в ароматическое кольцо лаппаконитина и дезацетиллаппаконитина. Синтезированные галоидпроизводные являются необходимыми синтонами в процессах их кросс-сочетания с алкинами и функционализированными алкенами, а также для изучения их кардиотропной активности.

7. В ряду дитерпеновых алкалоидов впервые осуществлены важные каталитизируемые комплексами палладия процессы - реакции Меервейна, Хека и Соногаширы. Получен набор замещенных в ароматическом кольце функциональных алкенильных и алкинильных производных лаппаконитина, дезацетиллаппаконитина и антраноилэлатидина. На основе содержащих вторичные аминогруппы алкалоидов -(-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина - осуществлен каталитический (Cul) вариант реакции Манниха в синтезе третичных N-(3-арилпроп-2-инил)диалкиламинов. Синтезированные в описанных каталитических процессах новые соединения могут быть испытаны в качестве кардиотропных и противоопухолевых средств и ингибиторов ферментов - обратной транскриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы и др.

8. С применением 5'-этиниллаппаконитина в реакциях, использующих подвижный атом водорода терминального ацетилена (Соногаширы и окислительного сдваивания по методу Глазера) получены бивалентные лиганды аконитанового типа, представляющие интерес для испытаний их в качестве кардиотропных средств.

9. Модификациией фуранового цикла пеуцеданина получен ряд производных для фармакологической оценки их противовирусной (анти-ВИЧ) и противоопухолевой активности для различных типов опухолей. Установлен Факт образования изобутирата пеурутеницина при окислении пеуцеданина лг-хлорнадбензойной кислотой, свидетельствующий о том, что пеуцеданин может выступать биогенетическим предшественником пеурутеницина.

10. Установлено, что производные элатидина - хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина и Л^-б^с-элатидил-^б-гександиамина, не проявляя выраженного миорелаксирующего действия, оказывают центральный холино- и а-адреноблокирующий эффект и обладают меньшей токсичностью, чем стандартный миорелаксант дитилин.

11. Получены данные о взаимосвязи структура - антиаритмическая активность производных лаппаконитина, модифицированных в ароматическом фрагменте молекулы атомами брома, иода и заместителями более сложного строения. Установлено, что наиболее активными антиаритмиками являются производные лаппаконитина, содержащие атом брома в ароматическом фрагменте молекулы. Антиаритмическая активность лаппаконитина и его производных зависит от кислотной компоненты, использованной для солеобразования.

Обнаружен новый эффективный антиаритмический агент - гидробромид 5'-бромлаппаконитина. Это соединение обладает пониженной в 4.8 раза острой токсичностью (для крыс) по сравнению с используемым в медицинской практике аллапинином, предотвращает развитие хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы аллапинина. По результатам испытаний получен патент (№ 2295524, РФ).

5. Заключение

Соискатель благодарит руководство НИОХ СО РАН и Отдела природных и биологически активных соединений за предоставление возможности плодотворной работы, всех коллег, много лет принимавших участие в проведении исследований, в соавторстве с которыми написаны статьи, положенные в основу диссертации, всех сотрудников НИОХ СО РАН за помощь. Огромную благодарность автор выражает академику Генриху Александровичу Толстикову за предоставленную возможность исследований в руководимой им ведущей научной школе по химии природных соединений НИОХ СО РАН. Автор также глубоко благодарен зав. лабораторией медицинской химии д.х.н., профессору Эльвире Эдуардовне Шульц за терпеливое отношение к соискателю в преодолении трудностей научного и организационного плана, за внимание и поддержку в работе. Автор также выражает глубокую признательность зав. лабораторией физических методов исследований В. И. Маматюку, а также сотрудникам этой лаборатории М. М. Шакирову, В. В. Кандауровой, Т. В. Маматюк, А. Б. Скоровой, Ю. В. Гатилову, И. Ю. Багрянской, JI. М. Покровскому, В. Г. Васильеву, JI. М. Лобковой, JI. В. Морозовой, Н. И. Сагалаевой и А. В. Маматюку. Автор благодарен зав. лабораторией микроанализа д.х.н. В. П. Фадеевой и сотрудникам этого научного подразделения за выполнение элементных анализов. Особую благодарность соискатель выражает зав. лабораторией фармакологических исследований д.б.н. Т. Г. Толстиковой и сотрудникам данной лаборатории И. В. Сорокиной, М. П. Долгих и А. О. Брызгалову за исследование фармакологических свойств нативных дитерпеновых алкалоидов, их производных и ряда других соединений. Соискатель благодарен руководителям экспедиций НИОХ СО РАН к.б.н. Е. Ю. Винокуровой и к.х.н. И. В. Нечепуренко за ботаническое определение видов растений и сбор растительного сырья. Автор признателен за плодотворные дискуссии участникам семинаров подразделений НИОХ СО РАН и сотрудникам JTMX, а также за сотрудничество коллегам-соавторам - д.х.н. С. Ф. Василевскому, аспиранту А.А. Степанову (ИХКГ СО РАН), Ж. Ганбаатару (Улан-Батор, ИХХТ), студентам НГПУ А.А. Мартынову и Е. В. Полухиной. Благодарен сотрудникам библиотек НИОХ С. И. Шулус, Г. И. Татариновой, Н. Н. Кудрявцевой, Г. Д. Слынько и Н. И. Ткачевой и Центра STN И. В. Зибаревой и JI. С. Филатовой за библиографическую информационную помощь.

1. Stork, G., Burgstahler, A.W. Hydrophenantrene ketones, synthesis of their derivatives И J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 5068-5077.

2. Eschenmoser, A., Ruzicka, L., Jeger, O., Arigoni, D. Zur Kentniss der Triterpene. Eine stereochemische Interpretation der biogeneschen Isoprenregel bei den Triterpenen // Helv. Chim. Acta. 1955. - V. 38. - P. 1880-1904.

3. Coates, R.M. "Biogenetic Type Rearragements of Terpenes" in: Fortschritte der Chemie organisher Naturstoffe. - Wien: Springer Verlag, 1976. - Bd 33. - S. 73-230.

4. Bioactive natural products: detection, isolation, and structural determination. 2nd ed. Eds. Colegate, S.M., Mollyneux, R.J. Boca Raton, London etc.: CRC Press, 2008. - 605 p.

5. Bijvoet, J.M, Peedreman, A.F. Bommel, A.J. Determination of optically active compounds IINature. -1951.-V. 168.-P. 271.

6. Терентьев, А.П., Потапов, B.M. Основы стереохимии. М.: Химия, 1964. - 688 с.

7. Потапов, В.М. Стереохимия. М.: Химия, 1988. - 463 с.

8. Allen, F.H., Kenard, О., Watson, D., Bramer, L., Orpen, A.G., Taylor, R. Tables of bond lengths by X-ray and neutron diffraction // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1987. - V.12. -P. S1-S18.

9. Flack, H.D. On enantiomorph-polarity estimation // Acta Crystallogr. Sect. A. 1983.- V. 39.-P. 876-881.

10. Methods for Structure Elucidation by High-Resolution NMR. Eds. Batha, Gy, Kover, К. E, Szantay, Cs. Amsterdam etc.: Elsevier, 1997. - 357 p.

11. Bax, A, Freeman, R., Kempsel, E. Nature abundance 13C-13C coupling observed via double-quantum coherence IIJ. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - P. 4849-4851.

12. Hanuman, J.B., Katz, A. 'H-NMR spectra of norditerpenoid alkaloids. A review IIJ. Nat. Prod. 1994. -V. 57. - P. 1473-1483.

13. Jones, A.G, Benn, M.H. The application of carbon-13 magnetic resonance to structural problems: two new diterpenoid alkaloids from Delphinium bicolor Nut. // Tetrahedron Lett.- 1972.-P. 4351-4354.

14. Jones, A.G, Benn, M.H. Carbon-13 magnetic resonance. Diterpenoid alkaloids from Delphinium species // Can. J. Chem. 1973. -V. 51. - P. 486^99.

15. Pelletier, S.W, Mody, N.V, Sawhney, R.S, Bhattacharyya, J. Application of carbon-13 NMR-spectroscopy to the structural elucidation of Ci9-diterpenoid alkaloids from Aconitum and Delphinium species // Heterocycles. 1977. - V. 7. - P. 327-339.

16. Pelletier, S.W, Djarmatti, Z. Carbon-13 nuclear magnetic resonance of aconitine type diterpenoid alkaloids from Aconitum and Delphinium species // J. Am. Chem. Soc.- 1976. V. 98. - P. 2626-2636.

17. Finer-Moore, J, Mody, N.V, Pelletier, S.W. Computer-assisted Carbon-13 NMR spectrum analysis and structure prediction for the С19 -diterpenoid alkaloids // J. Org. Chem. 1981. -V. 46.-P. 3299-3406.

18. Дерендяев, Б.Г., Тормышев, В.М. Метод масс-спектрометрии в структурных исследованиях: Учебное пособие для студентов химиков. Новосибирск: НГУ, 1977. -66 с.

19. White, F.A., Hood, G.M. Mass spectrometry. Applications in science and engineering.- New York: Wiley, 1986. 773 p.

20. Юнусов, М.С. Масс-спектрометрия в структурных исследованиях дитерпеновых алкалоидов // Изв. АН. Сер. хим. 1997 - № 6 - С. 1096-1104.

21. Edwards, О.Е., Marion, L. Lycoctonine and its oxidation products // Can. J. Chem.- 1952. V. 30.-P. 627-645.

22. Suginome, H., Imato, S, Ymado, S., Katsai, N. Aconite alkaloids: oxidation products of lycoctonine // Bull. Chem. Soc. Jap. 1959. - V. 32. - P. 819-824.

23. Cookson, R.C., Trevett, M.E. Aconitum and delphinium alkaloids environment of N atom in delpheline // Chem. andlnd. 1956. - P. 276-277.

24. Вацуро, K.B., Мищенко, Г.Л. Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976.-528 с.

25. Джексон, Э.А. «Окисление йодной кислотой» в кн. Органические реакции. М.: ИЛ, 1950. - Сб. 2. - С. 362-400.

26. Wiesner, К., Valenta, Z. «Aconite-Garrya Alkaloids», in: Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe. Wien: Springer Verlag, 1958. - Bd 16. - S. 63-89.

27. Chen, Q.-H., Wang, F.-P., Yu, K.-B. Novel product and its derivatives from the reaction of lappaconitine with HI04 // Chinese Chem. Lett. 2000. - V. 11. - № 8. - P. 689-692.

28. Зинурова, Э.Г., Кабальнова, H.H., Шерешовец, В.В., Иванова, Е.В., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А., Юнусов, М.С. Окисление дитерпеновых алкалоидов диметилдиоксираном // Изв. АН. Сер. хим. 2001. - № 4. - С. 691-694.

29. Юнусов, М.С., Рашкес, Я.В., Юнусов, С.Ю., Саметов, А.С. Масс-спектры алкалоидов типа зонгорина. Строение зонгорамина // Химия природ, соединений. — 1970. № 6. -С. 101-107.

30. Зубарев, В.Е., Белевский, В.Н., Бугаенко, JI.T. Применение спиновых ловушек для исследования механизма радикальных процессов // Успехи химии. 1979. - № 48. -С. 1361-1392.

31. Аметова, Е.Ф., Юнусов, М.С., Юнусов, С.Ю. N-окись зонгорина из Aconitum monticola ИХимия природ, соединений. 1977. - № 13. - С. 867.

32. Chen, Z.-G., Lao, A.-N., Wang, H.-C., Hong, S.-H. Structures of flavamine and flavadine from Aconitum flavum II Planta Med. 1988. - № 54. - P. 318-320.

33. Wiesner, K., Gotz, M., Simmons, D.L., Fowler, L.R. The structure of aconitine // Tetrahedron. Lett. 1959. - № 2. - P. 15-24.

34. Phillipson, J.D., Handa, S.S. N-Oxides of hyoscyamine and hyoscine in the Solanaceae И Phytochemistry. 1975. - V. 14. - P. 999-1003.

35. Wang, F., Pelletier, S.W. A study on alkaloidal components from Delphinium gyalanum Marq. et Shaw// Chinese Chem. Lett. 1991. -№ 2. - P. 103.

36. Kulanthaivel, P., Pelletier, S.W. Deoxygenation reaction of Ci9-diterpenoid alkaloids // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 44. - P. 4313-4320.

37. Mori, Т., Murayama, M., Bando, H., Kawahara, N. Studies on Aconitum Species. XV. Deoxygenation reaction of aconitine type alkaloids II Chem. Pharm. Bull. 1991. -V. 39.-P. 2803-2806.

38. Barton, D.H.R., McCombie, S.W. Deoxidation of secondary alcohols // J. Chem. Soc. Perkin. Trans.1 1975. - №. 1. - P. 1574-1576.

39. Жамиерашвили, М.Г., Тельнов, В.А., Юнусов, M.C., Юнусов, С.Ю. Алкалоиды Delphinium iliense IIХимия природ, соединений. 1980. - № 5. - С. 663-665.

40. Liang, X., Desai, Н. К., Joshi, B.S., Pelletier, S.W. Demethylation of norditerpenoid alkaloids II Heterocycles. 1990.-V. 31.-P. 1889-1894.

41. Joshi, B.S., Barber, A.D., Desai, H.K., Pelletier, S.W. Selective demethylation of some aconite-type norditerpenoid alkaloids // J. Nat. Prod. 1997. - V. 60. P. 439-443.

42. Pelletier, S.W., Desai, H.K., Kulanthaivel, P., Joshi, B.S. Methylenation of some lycoctonine-type C19 diterpenoid alkaloids: partial synthesis of delbruline and elatine // Heterocycles - 1987 - V. 26. - P. 2835-2840.

43. Cookson, R.C., Trevett, M.E. Functional groups of delpheline // J. Chem. Soc.- 1956.-P. 3121-3129.

44. Кузовков, А.Д. Исследование аконитовых алкалоидов. IV. Исследование строения алкалоида элатина //Жури. общ. химии. 1955. - Т. 25. - С. 422-424.

45. Нарзуллаев, А.С., Юнусов, М.С., Сиротенко, Е.Г., Рашкес, Я.В., Сабиров, С.С. Реакции ликоктониновых алкалоидов с 7,8-метилендиоксигруппой с Na в жидком аммиаке // Химия природ, соединений. — 1989. № 4. - С. 527-532.

46. Юнусов, М.С., Юнусов, С.Ю. Строение дельфатина // Химия природ, соединений.- 1970. -№ 2.-С. 334-337.

47. Юнусов, М.С., Тельнов, В.А., Юнусов, С.Ю. Ионное гидрирование диацетилталатизамина. // Химия природ, соединений. 1970. - № 6. - С. 774-775.

48. Takayama, Н., Yamaguchi, К., Okazaki, Т., Aimi, N., Sakai, S. Chemical conversion of lycoctonine into an aconitine alkaloid, 7-deoxylycoctonine. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1987. ~№ 11. P. 818-820.

49. Takayama, Y., Tokita, A., Ito, M., Sakai, S., Kurosaki, F., Okamoto, T. On the alkaloids of Aconitum yesoense Nakai // Yakugaku Zasshi. 1982. - V. 102 - P. 245-257.

50. Marion, L., Fonzes, L., Wilkins, C.K., Bocca, J.P., Sandberg, F., Thorsen, R., Linden, E. The alkaloids of Aconitum septentrionale Koelle I I Can. J. Chem. 1967. - V. 45. - P. 969-973.

51. Тельнов, В.А., Юнусов, M.C., Юнусов, С.Ю. Строение лаппаконитина II Химия природ, соединений. 1970. - № 5. - С. 583-588.

52. Нарзуллаев, А.С., Юнусов, М.С. Реакция ликоктониновых алкалоидов с уксусным ангидридом и и-толуолсульфокислотой // Химия природ, соединений 1991. - № 4. -С. 545-547.

53. Юнусов, М.С., Цырлина, Е.М., Хайритдинова, Э.Д., Спирихин, JI.B., Ковалевский,

54. A.Ю., Антипин, М.Ю. «Ангидроликоктонин» — новый дитерпеновый алкалоид из Aconitum septentrionale Koelle // Изв. АН. Сер. хим. 2000. - № 9. - С. 1640-1644.

55. Venuti, М.С. Isatoic anhydride as a reagent for ortho-aminobenzoylation // Synthesis. -1982.-P. 266-268.

56. Blagbrough, I.S., Coates, P.A., Hardick, D.J., Lewis, Т., Rowan, M.G., Wonnacott, S., Potter, B.V.L. Acylation of lycoctonin: semi-synthesis of inuline, delsemine analogues and methyllycaconitine // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 8705-8708.

57. Рабинович, М.С. Об аконитовых алкалоидах. VI. Элатин II Жури. общ. химии. 1954. -Т. 24.-С. 2242-2245.

58. Goto, G., Sasaki, К., Sakabe, N., Hirata, Y. The alkaloids obtained from Spiraea japonica L.fil // Tetrahedron lett. 1968. -V. 11. - P. 1369-1373.

59. Бессонова, И.А., Саидходжаев, Ш.А. Дитерпеноидные алкалоиды гетизанового типа //Химия природ, соединений. 2000. - № 5. - С. 345-376.

60. Юнусов, М.С. Алкалоидная флора бывшего СССР источник биологически активных соединений // Химия в интересах устойчивого развития. - 1997. — Т. 5. - С. 41-56.

61. Шакиров, Р.Ш., Бессонова, И.А., Арипова, С.Ф. Достижения в области химии алкалоидов //Химия природ, соединений. 1999. - № 1. - С. 3-4

62. Chen, Q.-H., Xu, L., Wang, F.-P. A novel conversion of norditerpenoid alkaloids into aconane-type diterpenes // Tetrahedron. 2002. - V. 58. - P. 9431-9444.

63. Джахангиров, Ф.Н., Султанходжаев, M.H., Ташходжаев, Б., Салимов. Б.Т. Дитерпеновые алкалоиды как новый класс антиаритмических средств. Взаимосвязь структура-активность IIХимия природ, соединений. 1997. - № 2. - С. 254-270.

64. Джахангиров, Ф.Н., Дитерпеновые алкалоиды новый класс природных веществ с антиаритмической активностью. В кн: Азотистые гетероциклы и алкалоиды, Под ред.

65. B.Г. Карцева и Г.А. Толстикова. М.: Иридиум пресс, 2001. - т. 2. - с. 296-299.

66. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейства Magnoliaceae Limoniaceae. - Л.: Наука, 1985. - С. 65.

67. Серкова, М.П. Опыт применения элатина в клинике нервных болезней при спастических парезах // Фармакол . и токсикол. - 1956. - Т. 19. - № 3. - С. 48.

68. А. с. 105502 СССР, МКИ 6 А61 К 35/78, 6 С07 65/00. Способ лечения заболеваний нервной системы / Дозорцева-Курбанова, П.М, Машковский, М.Д, Массагетов, П.С, Куликов, А.Д, Рабинович, М.С, Крышова, Н.А.; Опубл. 01.01.57, Бюл. №3.-2 с.

69. Лобан, К.М, Громова, Е.А, Романова, Г.А. О лечебном действии элатина при столбняке // Фармакол. и токсикол. 1964. - Т. 27. - № 2. - С. 226-231.

70. Jacyno, J.M, Harwood, J.S, Lin, N.-H, Campbell, J.E, Sullivan, J.P, Holladay, M.W. Lycaconitine revisited: partial synthesis and neuronal nicotinic acetylcholine receptor affinities // J. Nat. Prod. 1996.- V. 59. - P. 707-709.

71. Поляков, Н.Э., Лешина, T.B. Окислительно-восстановительные реакции природного алкалоида лаппаконитина // Изв. АН, сер. хим. 2007. - № 4. - С. 608-619.

72. Taber, D.F, Liang, J.L, Chen, В, Cai, L. A model study toward the total synthesis of TV-deacetyllappaconitine II J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - P. 8739-8742.

73. Atta-ur-Rahman, Choudhary, M.I. Diterpenoid and steroidal alkaloids // Nat. Prod. Rep.- 1999. V. 16.-P. 619-635.

74. Джахангиров, Ф.Н, Туляганов, H.T, Садритдинов, Ф.С. Фармакология алкалоидов и их производных. -Ташкент: ФАН. 1972. - 146 с.

75. Юнусов, М.С. Антиаритмики на основе дитерпеновых алкалоидов. // Башкир, хим. журн.-\991.-Т. 4.- №4.-С. 16-18.

76. Курбанов, Р.Д, Абдуллаев, Т.А. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушением ритма сердца // Клиническая медицина. 1988. - Т. 66. - № 10,- С. 52-55.

77. Сметнев, А.С., Голицин, С.П., Левин, Э.З. Изучение сравнительной антиаритмической активности аллапинина, этазицина и мекситила у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Терапевтический архив. 1988. - Т. 60. - № 8. - С. 34-38.

78. Гасилин, B.C., Дорофеев, Е.В., Розова, Н.И. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике // Кардиология. 1990. - Т. 30. - № 9. -С. 30-32.

79. Gutser, U.T., Friese, J., Heubach, J.F., Matthiesen, Т., Selve, N., Wilffert, В., Gleitz, J. Mode of antinociceptive and toxic action of alkaloids of Aconitum sp. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1998. - V. 357. - P. 39-48.

80. Heubach, J.F., Schuele, A. Cardiac effects of lappaconitine and ,/V-deacetyllappaconitine. Two diterpenoid alkaloids from plants of the Aconitum and Delphinium species // Planta Med. 1998. - V. 64. - № 1. - P. 22-26.

81. Chen, Z-G., Lao, A.-N., Wang, H.-C., Hong, S.-H. Studies on the active principles from Aconitum flavum // Heterocycles.- 1987. V. 26. - P. 1455-1460.

82. Машковский, М.Д., Андреева, Н.И., Полежаева, А.И. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина, 1983. - 240 с.

83. Машковский, М.Д., Андреева, Н.И., Полежаева, А.И. Ингибиторы моноаминооксидазы как лекарственные средства // Хим.-фарм. журн. 1980. - № 2. -С. 6-12.

84. Шахидоятова, Н.Х., Джахангиров, Ф.Н., Султанходжаев, М.Н. Антиаритмическая активность алкалоидов типа напеллина и их ацилированных производных // Хгш,-фарм. журн. 2001. - Т. 35. - № 5. - С. 31-32.

85. Флора Сибири: в 14 т., под. ред. Л.И. Малышева и Г.А. Пешковой Новосибирск: Наука, 1990. - Т. 6.-С. 118.-Табл. 107.

86. Goodson, J.A. Alkaloids of the seeds of Delphinium elatum L. II J. Chem. Soc. 1943. -P. 139-141.

87. Przybylska, M., Marion, L. Crystal structure of de(oxymethylene)lycoctonine hydriodide monohydrate // Can. J. Chem. 1956. - V. 34. - P. 185.

88. Przybylska, M. Structure of (+)-demethanolaconinone hydriodide trihydrate // Acta. Crystallogr. 1961. - V. 14. - P. 424.

89. Cydler, M., Przybylska, M., Edwards, O.E. A keto lactam acid from lycoctonine a Acta Crystallogr. 1982. - V. 5. - P. 1500-1504.

90. Edwards, O.E., Przybylska, M. The lycoctonine family of alkaloids: a stereochemical revision // Can. J. Chem. 1982. - V. 60. - P. 2661.

91. Pelietier, S.W., Mody, N.V., Varughese, K.J., Maddry, J.A., Desai, H.K. Structure revision of 37 lycoctonine-related diterpenoid alkaloids // J. Amer. Chem. Soc. 1981. -V. 103.-P. 6536-6538.

92. Joshi, B.S., Pelietier, S.W. X-ray crystal structures of Ci9-diterpenoid alkaloids // Heterocycles. 1987. - V. 26. - P. 2503-2518.

93. Юнусов, С., Абубакиров, H.K. Дельсемидин. IV. Исследование алкалоидов Delphinium II Журн. общ. химии. 1952. - Т. 22. - С. 1461-1464.

94. Кузовков, А.Д., Массагетов, П.С., Рабинович, М.С. Исследование аконитовых алкалоидов. II. Алкалоиды растения Delphinium dictyocarpum DC // Журн. общ. химии. 1955.-Т. 25.-С. 157-160.

95. Саидходжаева, Ш.А., Бессонова, И.А. Алкалоиды Delphinium retropilosum // Химия природ, соединений. 1996. - Т. 5. - С. 739-742.

96. Осадчий, С.А., Яковлева, Е.Ю., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 2. Дитерпеновые алкалоиды живокости шерстистой // Изв. АН. Сер. хим. 1999. - № 4. - С. 800-804.

97. Pelletier, S.W., Ross, S.A., Kulanthaivel, P. New alkaloids from Delphinium elatum L. // Tetrahedron. 1989. - V. 45. - P. 1887-1892.

98. Kalinowski, H.-O., Berger, S. and Braun, S. ,3C-NMR-spektroskopie. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag, 1984. - 588 p.

99. Majak, W., McDiarmid, R.E., Benn, M.H. Isolation and HPLC determination of methyllycaconitine in a species of low larkspur {Delphinium nutallianum) II J. Agric. Food Chem. 1987.-V. 35.-P. 800-802.

100. Новосельцева, Н.П., Селиванова, T.M. О содержании элатина в живокости высокой {Delphinium elatum L.) в зависимости от фаз развития и возраста растения // Мед. пром. СССР. 1963. - №. 6. - С. 44-45.

101. Губанов, И.А. Живокость как источник курареподобных препаратов // Раст. ресурсы. 1956. - Т. 1. - № 2. - С. 242.

102. Захаров, В.Г., Либизов, Н.И., Асланов, X. А. Лекарственные вещества из растений и способы их производства. Ташкент: ФАН, 1980. - 232 с.

103. Цырлина, Е.М., Хайритдинова, Э.Д., Зинурова, Э.Г., Юнусов, М.С. Алкалоиды Delphinium elatum L. и Aconitum septentrionale К., LLI Всероссийское совещание «Лесохимия и органический синтез», тез. докл. Сыктывкар. 1998. - С. 94.

104. Самусенко, Л.Н., Разакова, Д.М., Бессонова, И.А., Горелова, А.П. Алкалоиды культивируемых видов Aconitum chasmantum и Delphinium elatum. II Химия природ, соединений. 1992. - С. 146-148.

105. Брутко, Л.И., Массагетов, П.С. Изучение видов живокости как источников сырья для производства лекарственных средств. Сообщение 2. Содержание алкалоидов в разных частях растений // Раст. ресурсы. 1970. - Т. 6. - № 2. - С. 243-246.

106. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 3. Живокость высокая как источник элатина. II Химия природ, соединений. 1999. - С. 18.

107. Цвелев, H.H. Определитель сосудистых растений Северо-Западной России. СПб: СПХФА, 2000.-280 е.

108. Ворошилов, В.Н. Сибирские виды рода Aconitum И Бюл. ГБС АН СССР. 1967. -№ 1.-С. 33-40.

109. Федоров, Н.И., Мартьянов, Н.А. Особенности распространения и динамики ценопопуляций Aconitum septentrionale Koelle в растительных сообществах Башкирии // Раст. ресурсы. 1993. - Т. 29. - № 3. - С. 29-34.

110. Федоров, Н.И., Мартьянов, Н.А., Никитина, B.C., Ишбирдина, JI.M. Содержание алкалоида лаппаконитина в подземных и надземных частях' растения Aconitum septentrionale Koelle // Раст. ресурсы. ~ 1996. Т. 32. - № 3. - С. 96-101.

111. Okamoto, Т., Natsume, М., Iitaka, Y., Yoshino, A., Takashi, A. The structure of lucidusculine and the absolute configuration of songorine // Chem. Pharm. Bull. 1965. -V. 13 - P. 1270-1272.

112. Батбаяр, H., Батсурен, Д., Султанходжаев, M.H., Юнусов, М.С. Алкалоиды Aconitum barbatum. Строение батаконина // Химия природ, соединений. — 1988. № 1. - С. 237.

113. Батбаяр, Н., Батсурэн, Д. Новые алкалоиды Aconitum barbatum // Изв. АН Монголии.- 1989. -№ 2. -С. 105-107.

114. Аманова, А.А., Султанходжаев, М.Н., Нишанов, А.А. Алкалоиды Aconitum barbatum IIХимия природ, соединений. 1999. - С. 37-38 (спец. вып. «Материалы конференции, посвященной памяти академика С. Ю. Юнусова», Ташкент).

115. De la Fuente, G., Reina, M., Valencia, E., Rodriguez-Ojeda, A. The diterpenoid alkaloids from Aconitum napellus II Heterocycles. 1988 - V. 27 - P. 1109-1113.

116. De la Fuente, G., Reina, M., Valencia, E. The structure of the two new diterpenoid alkaloids from Aconitum napellus L. s. STR. И Heterocycles 1989 - V. 29. - P. 1577-1582.

117. Pankrushina, N.A., Shults, E.E., Tolstikov, G.A. Chemical transformations of aconitane sceleton of lappaconitine // International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances. Abstracts of posters. Novosibirsk. 1998. - P. 130.

118. Мусина, JI.A., Шульц, Э.Э., Кричевский, Л.А., Адекенов, С.М., Шакиров, М.М., Толстиков, Г.А. Синтезы на основе анабазина. Получение jV-оксидов и их превращения // Изв. АН. Сер. хим. 2006. - № 2. - С. 322-328.

119. Thesing, J., Miiller, A., Michel, G. Eine neue Methode zur Uberffihrung von Mannich-Basen in Aldehyde // Chem. Ber. 1955. - Bd 88. - S. 1027-1037.

120. Григорьев, И.А., Щукин, Г.И., Мартин, B.B., Маматюк, В.И. Спектры ЯМР 13С циклических нитронов. 2. 1-й 4-замещенные 2,2,5,5-тетраметил-З-имидазолин-З-оксиды II Химия гетероцикл. соединений. 1985. - С. 252-259.

121. Breuer, Е., «Nitrones and nitronic acid derivatives: their structure and their role in synthesis» in: Chemistry of Functional Groups. Suppl. F, Part I, Ed. S. Patai. Chichester etc.: Interscience, 1982. - P. 459-565.

122. Johnson, D.H, Rogers, M.A.T, Trappe, G. Aliphatic hydroxylamines. Part II. Autooxidation// J. Chem. Soc. 1956. - P. 1093-1103.

123. Кузовков, А.Д, Бочарникова, A.B. Исследование аконитовых алкалоидов. X. Элатин, строение этерифицирующей кислоты //Жури. общ. химии. 1958. - Т. 28. - С. 556-558.

124. Осадчий, С.А, Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 5. Синтез новых производных элатидина // Изв. АН. Сер хим. -2001. -Ха 5.-С. 868-871.

125. Ганбаатар, Ж, Батсурэн, Д, Осадчий, С.А, Шульц, Э.Э, Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 7. Синтез 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 3. - С. 493-496.

126. Ганбаатар, Ж, Осадчий, С.А, Шульц, Э.Э, Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 9. Синтез аминопроизводных элатидина // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 12. - С. 2127-2131.

127. Ganbaatar, J, Batsuren, D, Batbayar, N, Osadchii, S.A, Shults, E.E, Tolstikov, G.A. Synthesis of new elatine derivatives. Scientific conference dedicated to 40-year anniversary MAS. Abstr. Ulaanbaatar. 2001. - P. 69-70.

128. Анферова, H.B, Багрянская, И.Ю, Гатилов, Ю.В, Ганбаатар, Ж, Осадчий, С.А, Шульц, Э.Э, Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

129. Сообщ. 8. Кристаллическая и молекулярная структура метилимина элатидаля IIИзв. АН. Сер. хим. 2002. — N 10.-С. 1812-1814.

130. Allen, F.N., Kennard, О. From data to knowledge use of the Cambridge Structural Database for studying molecular interactions // Chemical Design Automation News. - 1993.- V. 8-P. 131-137.

131. Pelletier, S.W., Varughese, K.I. The molecular structures of browniine perchlorate and dictyocarpine-acetone complex II J. Nat. Prod. 1984. - № 47. - P 643-648.

132. Джахангиров, Ф.Н., Салимов, Б.Г., Бессонова, И.А., Султанходжаев, М.Н. Поиск и изучение курареподобных препаратов среди дитерпеновых алкалоидов IIХимия природ, соединений. 1995. -№ 6. - С. 841-847.

133. Ганбаатар, Ж., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстикова, Т.Г., Долгих, М.П., Толстиков, Г.А. Синтез и фармакологические свойства производных элатидина

134. IIХим.- фирм. журн. 2002. - Т. 36. - № 9. - С. 20-25.

135. Руководство no экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина. 2005. - 832 с.

136. Ахмеджанов, С.Ш., Васюк, Ю.А. Применение клофелина при сердечной недостаточности // Сов. мед. 1988. - № 6. - С. 73-76.

137. Ускова, Н.В., Антелава, Н.А. Сопоставление ацеклидинового тремора с ареколиновым и никотиновым у крыс разного возраста // Фармакол. и токсикол.- 1977. -№ 5 С. 521-524.

138. Куксгаус, Н.Э., Головина, С.М., Андреева, Н.И. Влияние отечественных антидепрессантов пиразидола и инказана на некоторые эффекты клонидина // Фармакол. и токсикол. 1991. - № 1. - С. 11-14.

139. Dunstan, S., Henbest, Н.В. Amine oxidation. Part IV. Reactions of tertiary amines with N-bromosuccinimide: formation of aldehydes and secondary amines // J. Chem. Soc. 1957. -P. 4905-4908.

140. Wang, F.-P., Li, L.-B., Yang, J.-S., Li, B.-G. Modification of norditerpenoid alkaloids: II. A simple and convenient preparation of the imine derivatives // Chinese Chem. Lett. 1999. -V. 10.-№6.-P. 453-456.

141. Wang, F.-P., Fan, J.-Z., Li, Z.-B., Yang, J.-S., Li, B.-G. Modification of norditerpenoid alkaloids: I. JV-Deethylation reactions // Chinese Chem. Lett. 1999. - V. 10. - № 5. -P. 375-378.

142. Desai, H.K., Chokshi, H.P., Pelietier, S.W. Oxidation of norditerpenoid alkaloids with osmium tetroxide // J. Nat. Prod. 1989. - V. 32. - P. 1296-1302.

143. Chen, Q.-H., Wang, F.-P. NaI04-Catalyzed bromination of the aromatic ring of lappaconitine II Chinese Chem. Lett. 2001. - V. 12. - № 5. - P. 421-424.

144. Wang, F.-P., Peng, C.-S., Лап, X.-X., Chen, D.-L. Five new norditerpenoid alkaloids from Aconitum sinomontanum. II J. Asian Nat. Prod. Res. 2001. - V. 3. - № 1. - P. 15-22.

145. Кузовков, А.Д., Массагетов, П.С. Исследование аконитовых алкалоидов. III. Алкалоиды растения Aconitum orientale Mill. // Журн. общ. химии. 1955. - Т. 25. - С. 178-181.

146. Pelietier, S.W., Mody, N.V, Sawhney, R.S. 13C nuclear magnetic resonance of some C19-diterpenoid alkaloids and their derivatives II Can. J. Chem. 1979. - V. 57. - P. 1652-1656.

147. Усманова, C.K., Тельнов, В.А., Юнусов, M.C., Абдуллаев, Н.Д., Шретер, А.И., Филиппова, Г.Б. Сепаконитин новый алкалоид из Aconitum septentrionale. II Хим. природ, соединений. - 1987. - Т. 6. - С. 879-883.

148. Sayed, H.M., Desai, H.K., Ross, S.A., Pelletier, S.W. New diteipenoid alkaloids from the roots of Aconitum septentrionale: isolation by an ion exchange method // J. Nat. Prod. 1992. -V. 55.-P. 1595-1606.

149. Two-Dimensional NMR Spectroscopy. Applications for Chemists and Biochemists. Eds. W.R. Croasmun and R.M. Carlson. New York: VCH Publishers, 1987. - 511 p.

150. Martin, G.E., Zektzer, A.S. Two-Dimensional NMR Methods for Establishing Molecular Connectivity. New York: VCH Publishers, 1988. - 508 p.

151. Claridge, T.D.W. High-Resolution NMR Techniques in Organic Chemistry. Amsterdam etc.: Pergamon, 1999. - 382 p.

152. Yu, D., Das, B.C. Alkaloids of Aconitum barbatum II Planta medica. 1983. - V. 49. -P. 85-89.

153. Allen, F.H. The Cambridge Structural Data Base: a quarter of a million crystal structures and rising II Acta. Crystallogr. Sect. B. 2002. - V. 58. - P. 380-388.

154. Maddry, J.A., Newton, M.G., Pelletier, S.W. X-ray investigation of tatsinine perchlorate // J. Nat. Prod. 1986. -V. 49. - P. 674-676.

155. Насиров, C.-M., Андрианов, В.Г., Стручков, Ю.Т., Тельнов, В.А., Юнусов, М.С., Юнусов, С.Ю. Строение и абсолютная конфигурация (+)-эксцельзина II Химия природ, соединений. 1974.-С. 812-813.

156. Федоров, JI.A. Спектроскопия ЯМР органических аналитических реагентов и их комплексов с ионами металлов. М.: Наука. - 1987. - 297 с.

157. Ганбаатар, Ж. Алкалоиды некоторых видов растений флоры Монголии. Синтез производных элатина: Дисс. . канд. хим. наук: 02.00.03 / Ж. Ганбаатар. НИОХ СО РАН. Новосибирск, 2003. 102 с.

158. Kikukawa, К, Maemura, К, Kiseki, Y, Wada, F, Matsuda, T, Giam, C.S. Palladiums-catalyzed arylation of olefins by arylamines and alkyl nitrite // J. Org. Chem. 1981.- V. 46. № 24. - P. 4885-4888.

159. Ross, S.A, Pelletier, S.W. New synthetic derivatives of aconitine, delphonine and N-deacetyllappaconitine // Heterocycles. 1991. - V. 32. - № 7. - P. 1307-1315.

160. Heck, R. F. Palladium Reagents in Organic Synthesis. New York: Academic Press, 1985. -276 p.

161. Tsuji, J. Palladium Reagents in Organic Synthesis. New York: Academic Press, 1995. -P. 95.

162. Джемилев, У.М., Поподько, И.Р., Козлова, Е.В. Металлокомппексный катализ в органическом синтезе. Алициклические соединения. М.: Химия, 1999. - 648 с.

163. Beletskaya, I.P., Cheprakov, A.V. The Heck reaction as a sharpening stone of palladium catalysis // Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 3009-3066.

164. Pat. 5068392 US. Int. CI5 C07C 229/00. Process for the preparation of 2-chloro and 2,6-dichloroanilines / McKendry, L.H., Zettler, M.W.; Dow Elanco, Indianapolis, Ind. Date of Pat. 26.11.91.- 10 p.

165. Петюнин, П.А., Коншин, M.E. Исследование в области гетероциклов. XXVII сообщ. ИЖурн. общ. химии. 1957. - Т. 27. - С. 475-480.

166. Beinker, P., Hanson, J.R., Meindl, N., Medina, I.C.R. Oxidative iodination of aromatic amides using sodium perborate or hydrogen peroxide with sodium tungstate // J. Chem. Res., Synop. 1998. - № 4. - P. 204-205.

167. Barker, D., McLeod, M.D., Brimble, М.А., Savage, G.P. A high yielding synthesis of anthranilate esters from sterically hindered alcohols // Tetrahedron Lett. 2001. - V. >42. -P. 1785-1788.

168. Осадчий, C.A., Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 13. Синтез алкиниллаппаконитинов // Изв. АН. Сер. хим. 2007. - № 2. - С. 344-348.

169. Василевский, С.Ф., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Синтез ацетиленовых производных лаппаконитина // Докл. АН. -2007. Т. 415. - № 4. - С. 491-496.

170. Степанов, А.А., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., Толстиков, Г.А. Синтез ацетиленовых производных дитерпеновых алкалоидов. II-ая Межд. конф. «Химия, структура и функция биомолекул». Тезисы докл. Минск. 2006. - С. PR-137.

171. Dembitsky, V.M., Levitsky, D.O. Acetylenic terrestrial anticancer agents. // Nat. Prod. Commun. 2006. - V. 1. - № 5. - P. 405-429.

172. Lam, J.W.Y., Tang, B.Z. Functional polyacetylenes // Acc. Chem. Res. 2005. - № 9. -P. 745-754.

173. Whelan, L.C., Ryan, M.F. Effects of the polyacetylene capillin on human tumor cell lines II Anticancer Res. 2004. - P. 2281-2286.

174. Дембицкий, B.M., Толстиков, Г.А., Толстиков, А.Г. Природные галогенированные поли ацетил ениды // Химия в интересах устойчивого развития. 2003. - Т. 11. - С. 341348.

175. Konishi, М., Ohkuma, Н., Tsuno, Т., Oki, Т., VanDuyne, G.D., Clardy, J. Crystal and molecular structure of dinemycine A: A novel l,5-diyn-3-ene antitumor antibiotic // J. Am. Chem. Soc. 1990.-V. 112. - P. 3715-3716.

176. Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitution of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes, and bromopyridines // Tetrahedron Lett. 1975. - № 50. - P. 4467-4470.

177. Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts. New York: John Wiley and Sons, 2004. -656 p.

178. Brandsma, L., Vasilevsky, S.F., Verkruijsse, H.D. Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis. Heidelberg, Berlin, New York: Springer-Verlag, 1998. -335 p.

179. Chiao, Н., Pelletier, S.W., Desai, Н.К., Rebagay, W.R., Caldwell, R.W. Isolation and physiological activity of jV-deacetyllappaconitine // Eur. J. Pharmacol. 1995. - V. 283. -P. 103.

180. Szantay, C. "Synthetic Studies in Alkaloid Chemistry", in: Alkaloids. Chemistry and Biology, Cordell, G.A., Ed. New York: Academic Press, 1998. - V. 50. - Chapter 10.

181. Sundberg, R.J. and Smith, S.Q. "The Iboga Alkaloids and their Role as Precursors of Antineoplastic Bisindole Catharantus Alkaloids", in: Alkaloids. Chemistry and Biology, Cordell, G.A., Ed. New York: Academic Press, 2002. - V. 59. - Chapter 2.

182. Yin, W., Srirama Sarma, P.V.V., Ma, J., Han, D., Chen, J.L., Cook, J.M. Synthesis of bivalent ligand of p-carboline-3-carboxylates via a palladium-catalysed homocoupling process // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46. - P. 6363-6368.

183. Осадчий, C.A., Шульц, Э.Э., Полухина, E.B., Васильев, В.Г., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа И Докл. АН. 2007. - Т. 416. - № 6. - С. 169-11 А.

184. Eglinton, G., Galbraith, A.R. Macrocyclic acetylenic compounds. Part I. cyc/oTetradeca-l:3-diyne and related compounds. II J. Chem. Soc. 1959. - P. 889-896.

185. Zheng Peiju, Wang Ming, Wang Boyi, Tian Rumei, Jian Shanghao, Zhou Bingnan. Structures of fmetianine and its hydrobromide. // Huaxue Xuebao (Acta Chim. Sinica). 1987. - V.45. - P. 328 (Chem. Abstr. - 1988. - V. 108. - ref. 56396z).

186. Yoshino, A., Iitaka, Y. The crystal structure of lucidusculine hydroiodide // Acta Crystallogr. 1966. - V.21. -P. 57-67.

187. Зефиров, Ю.В., Зоркий, П.М. О сокращенных внутримолекулярных контактах атомов в кристаллах //Журн. структур, химии. 1976. - N 17. - С. 994-997.

188. Huffman, М.А., Yasuda, N., DeCamp, A.E., Grabowski, E.J.J. Lithium alkoxides of Cinchona alkaloids as chiral controllers for enanthioselective acetylide addition to cyclic N-acyl ketimines // J. Org. Chem. 1995. -V. 60. - P. 1590-1594.

189. Musso, D.L., Clarke, M.J., Kelley, J.L., Boswell, G.E., Chen, G. Novel 3-phenylprop-2-ynylamines as inhibitors of mammalian squalene epoxidase // Org. Biomol. Chem. 2003. -V. 1.-P. 498-506.

190. Tramontini, M. Advances in the chemistry of Mannich bases // Synthesis. 1973. - P. 703775.

191. Tramontini, M., Anglioni, L. Further advances in the chemistry of Mannich bases // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - P. 1791-1837.

192. Кляцкая, C.B., Третьяков, E.B., Василевский, С.Ф. Особенности химического поведения ацетиленовых производных бензокраун-эфиров II Изв. АН. Сер. хим. 2001. -С. 831-835.

193. Hattori, К., Miyata, M., Yamamoto, H. Highly selective and operationally simple synthesis of enanthimerically pure P-amino esters via double stereodifferentiation // J. Am. Chem. Soc. -1993.-V. 115.-P. 1151-1152.

194. Miura, M., Enna, M., Okuro, K., Nomura, M. Copper-catalyzed reaction of terminal alkynes with nitrones. Selective synthesis of l-aza-l-buten-3-yne and 2-azetidinone derivatives // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - P. 4999-5004.

195. Mannich, C., Chang, F.T. Uber eine Synthese von organischen Basen mit dreifacher Bindung // Ber. Deutsck Chem. Ges. 1933. - Bd 66. - S. 418-420.

196. Ли, Дж.Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций. М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2006. - 456 с.

197. Bieber, L.W., da Silva, M.F. Mild and efficient synthesis of propargylamines by copper-catalyzed Mannich reaction // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - P. 8281-8283.

198. Edo, K., Sakamoto, Т., Yamanaka, H. Studies on pyrimidine derivatives. IX. Coupling reaction of monosubstituted acetylenes with iodopyrimidines // Chem. Pharm. Bull 1978. - V. 26. - № 12. - P. 3843-3850.

199. Pfanz, H., Kirchner, G. Untersuchungen zum Konstellationsproblem in der Ephedrinreihe // Justus Liebigs Ann. Chem. 1958. - Bd 614. - S. 149-158.

200. Osadchii, S.A., Shults, E.E., Shakirov, M.M., Tolstikov, G.A. Some transformations of peucedanin. Abstract of the International Conference on the Natural Products and Physiologically Active Substances. Novosibirsk, Russia. 2004. - P. 95.

201. Murray, R.D.H. The Naturally Occuring Coumarins. Progress in the Chemistry of Organic Natural Products. Wien: Springer-Verlag, 2002. - V. 83. - 673 p.

202. Нагорична, И.В., Дубовик, И.П., Гаразд, M.M., Хиля, В.П. Модифицированные кумарины. 10. Синтез замещенных 2-(7-оксофуро3/2-^.[хромен-6-ил)уксусных кислот И Химия природ, соединений. 2003. - С. 196-203.

203. Машковский, М.Д. Лекарственные средства, в 2-х томах, 14-е изд. Москва: Новая волна, 2001.-Т. 2.-С. 223.

204. Yuan, H, Parrill, A.L. QSAR studies of HIV-1 integrase inhibition // Bioorg. Med. Chem. -2002. V. 10.-P. 4169-4183.

205. Mao, P.C.-M, Mouscadet, J.-F, Leh, H, Auclair, C, Hsu, L.-Y. Chemical modification of coumarin dimer and HIV-1 integrase inhibitory activity // Chem. Pharm. Bull. 2002. -V. 50.-P. 1634-1637.

206. Wang, L, Ma, T, Liu, G. "Recent Progress in Calophyllum Coumarins as Potent anti-HIV Agents", in: Medicinal Chemistry of Bioactive Natural Products, Liang, X.-T, Fang, W.-S, Eds. Hoboken, New Jersey: Wiley, 2006. - Chapter 8.

207. Ito, C, Itoigawa, M, Furukawa, H, Tokuda, H, Okuda, Y, Mukainaka, T, Okuda, M, Nishino, H. Anti-tumor-promoting effects of 8-substituted 7-methoxycoumarins on Epstein-Barr virus activation assay // Cancer Lett. 1999. - V. 138. - P. 87-92.

208. Guilet, D, Helesbeux, J.-J, Seraphin, D, Sevenet, T, Richomme, P, Bruneton, J. Novel cytotoxic 4-phenylfuranocoumarins from Calophyllum dispar II J. Nat. Prod. 2001. - V. 64.-P. 563-571.

209. Флора Сибири, под ред. Л.И. Малышева, Г.А. Пешковой. Новосибирск: Наука, 1996.-Т. 10.

210. Куваев. В.Б. Природные сырьевые ресурсы для производства пеуцеданина // Растительные ресурсы. -1966. Т. 2. - № 2. - С. 223-225.

211. Шульц, Э.Э, Петрова, Т.Н., Шакиров, М.М, Черняк, Е.И, Покровский, Л.М, Нехорошев, С.А, Толстиков, Г.А. // Химия в интересах устойчивого развития. -2003.-Т. 11.-С. 683.

212. Вермель, E.M., Кругляк-Сыркина, C.A. О действии пеуцеданина и фосфорамидов на перевиваемые опухоли животных II Вопросы онкологии. 1959. - Т. 5. - С. 43-51.

213. Jassoy, A., Haensel, P., Schmidt, Е. Beitrage zur Kenntnis des Peucedanins und Oreoselons II Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1898. - Bd 236. - S. 662-692.

214. Bruchhausen, F., Hoffmann, H. Synthese des Oreoselons // Ber. Deutsch Chem. Ges.- 1941. Bd 74B.-S. 1584-1593.

215. Ahluwalia, V.K., Prakash, C. Constitution of peurutenicin, oficinalin, its acetate & isobutyrate & convenient synthesis of 5-methoxycoumarin // Indian J. Chem. 1977. -V 15B.-P. 423-428.

216. Borowitz, I.J., Williams, G.J., Gross, L., Rapp, R. The synthesis of 6-ketononanolides, 6-and 7-ketodecanolides and 7-ketoundecanolide via enamine reactions // J. Org. Chem.- 1968. -V. 33. -P. 2013-2020.

217. Ginserich, S.B., Jennings, P.W. Oxidation of 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran with m-chloroperbenzoic acid II J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - P. 2606-2608.

218. Шарипов, Г.Л., Казаков, В.П., Толстиков, Г.А. Химия и хемилюминесценция 1,2-диоксетанов. Москва: Наука, 1990. -288 с.

219. Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Осадчий, С.А., Мартынов, А.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование растительных кумаринов. 2. Перегруппировка Бекмана Е- и Z-оксимов ореозелона // Химия природ, соединений. -2005.-№6.-С.541-545.

220. Никонов, Г.К. Синтез аминопроизводного пейцеданина // Журн общ. химии. -1961.-Т. 31.-С. 305-308.

221. Bauer, Н., Moll, Н. Die organische Analyse. Leipzig: Akademische Verlagsgesellschaft, 1960. - S. 262, 265.

222. Кузнецова, Г.А. Природные кумарипы и фурокумарины. Л.: Наука, 1967. - 248 с.

223. Cambridge Crystallographic Data Centre: program MOGUL 1.0. 2004.

224. Ueno, K. Structures of umbelliferone and 7-ethoxycoumarin II Acta Crystallogr., Sect. C: Cryst. Struct. Commun. 1985. - V. 41. - № 12. - P. 1786-1789.

225. Грубов, В.И. Определитель сосудистых растений Монголии (с атласом). — JL: Наука, 1982.-443 с.

226. Никонов, Г.К., Пименов, М.Г. Кумарины из Peucedanum deltoideum II Раст. ресурсы.- 1961. Т. 3. - № 2. - С. 248-250.

227. Лескова, Е.С., Ананичев, А.В. Содержание производных кумарина в некоторых зонтичных, культивируемых в московском регионе // Раст. ресурсы. 1969. - Т. 5.- № 4. С. 565-572.

228. Yook, C.-S,, Kim, H.-S., Kim, С.-Т. Studies on the coumarins of the fruits of Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz. // Yakhak Hoechi. 1986. - V. 30. - № 2. - P. 73-78 (Chem. Abstr. - 1986. - V. 105. - ref. 102407s).

229. Swager, T.M., Cardellina, J.H. II. Native american food and medicinal plants. Part 4. Coumarins from Musineon divaricatum II Phytochemistry. 1985. - V. 24. - № 4. - P. 805813 .

230. Takata, M., Shibata, S., Okuyama, T. Studies on coumarins of a Chinese drug Qian-Hu; Part X. Structures of angular pyranocoumarins of Bai-Hua Qian-Hu, the root of Peucedanum praeruptorium // Planta medica. 1990. - V. 56. - № 3. - P. 307-311.

231. Chen, I.-S., Chang, C.-T., Sheen, W.-S., Teng, C.-M., Tsai, I.-L., Duh, C.-Y., Ко, F.-N. Coumarins and antiplatelet aggregation constituents from Formosan Peucedanum japonicum //Phytochemistry. 1996. - V. 41. - № 2. - P. 525-530.

232. Wu, J.Y.-C., Fong, W.-F., Zhang, J.-X., Leung, C.-H., Kwong, H.-L., Yang, M.-S., Li, D., Cheung, H.-Y. Reversal of multidrug resistance in cancer cells by pyranocoumarins isolated from Radix Peucedani//Eur. J. Pharm. 2003. - V. 473. - P. 9-17.

233. Kong, L.-Y., Li, Y., Min, Z.-D., Li, X., Zhu, T.-R. Coumarins from Peucedanum praeruptorium //Phytochemistry. 1996. - V. 41. - № 5. - P. 1423-1426.

234. Nielsen, В. E., Soine, Т. O. Coumarins. IV. Coumarins of Pteryxia terebinthina. Structures of two new coumarins, isopteryxin and calipteryxin // J. Pharm. Sci. 1967. - V. 56.- № 2.- P. 184-187.

235. Lee, K.-H. Current developments in the discovery and design of new drug candidates from plant natural product leads И J. Nat. Prod. 2004. - V. 67. - P. 273-283.

236. Hikino, Н. «Recent research on oriental medicinal plants» in: Economic and medicinal plant research, Eds. H. Wagner, H. Hikino, N.R. Farnsworth.- Academic Press: London etc.- 1985.-V. 1.-P. 63-85.

237. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование. Семейства Paeoniaceae Thymeleaceae. — JI.: Наука, 1986. - С. 7-11.

238. Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР.- М.: Медицина, 1979.-С. 188.

239. Флора Сибири: в 14 т., под. ред. Л.И. Малышева и Г.А. Пешковой Новосибирск: Наука, 1993.-Т. 6.-С. 98.

240. Минаева, В.Г. Лекарственные растения Сибири. Новосибирск: Наука, 1991. -С. 146-148.

241. Tomczyk, Н., Kohlmunzer, S. Badania fitochemiczne Paeonia anomala L. // Herba Polonica. 1979. -V. 25. - № 3. - P. 175-181.

242. Corey, E.J., Wu, Y.-J. Total synthesis of (±)-paeoniflorigenin and paeoniflorin // J. Am. Chem. Soc. 1993.-V. 115.-P. 8871-8872.

243. Hatakeyama, S., Kawamura, M., Takano, S. Total synthesis of (-)-paeoniflorin // Ibid.- 1994. V. 116.-P. 4081-4082.

244. Murakami, N., Saka, M., Shimada, H., Matsuda, H., Yamahara, J., Yoshikawa, M. New bioactive monoterpene glycosides from Paeoniae Radix // Chem. Pharm. Bull. 1996. -V.44.-P. 1279-1281.

245. Lin, H.-C., Ding, H.-Y., Wu, T.S., Wu, P.L. Monoterpene glycosides from Paeonia suffruticosa //Phytochemistry. 1996. -V. 41. - P. 237-242.

246. Shimizu, M., Hayashi, Т., Morita, N., Kiuchi, F., Noguchi, H., Iitaka, Y., Sankawa, U. The structure of paeoniflorigenone, a new monoterpene isolated from paeoniae radix // Chem. Pharm. Bull. 1983. -V. 31. -P. 577-583.

247. Hatakeyama, S., Kawamura, M., Takano, S., Irie, H. Enantiospecific synthesis of (+)-paeonilactone С and (+)-paeoniflorigenone from R-(-)-carvone // Tetrahedron Lett.- 1994,-V. 35.-P. 7993-7996.

248. Yoshikawa, M., Harada, E., Kawaguchi, A., Yamahara, J., Murakami, N., Kitagawa, I. Absolute stereostructures of paeonisuffrone and paeonisuffral, two new labile monoterpenes, from Chinese Moutan Cortex // Chem. Pharm. Bull. 1993. - V. 41. -P. 630-632.

249. Kimura, M., Kimura, I., Nojima, H., Takahashi, K., Hayashi, Т., Shimizu, M., Morita, N. Blocking effects of a new component, paeoniflorigenone, in paeony root on neuromuscular junction of frog and mice // Jpn. J. Pharmacol. 1984. - V. 35. -P. 61-66.

250. Yu, J., Elix, J.A„ Iskander, M.N. Lactiflorin, a monoterpene glycoside from paeony root // Phytochemistry. 1990. - V. 29. - P. 3859-3863.

251. Eur. Pat. Appl. EP 742,012. Pharmaceutical composition containing substance inhibiting HSP47 production / Kiyosuke, Y., Shirakami, Т., Morino, M., Yoshikumi, C.; Kureha Chemical Industry Co (Japan) 13.11.96, Bull. 1996/46. - 23 p.

252. Pat. 58 18,398 83 18,398. Japan. Paeonone / Institute for production development science 02.02.1983, Jpn. Kokai Tokkyo Koho. - 6 pp. (Chem. Abstr. - 1983. - V. 99. -ref. 16561p).

253. Corey, E.J., Venkateswarlu, A. Protection of hydroxyl groups as tert-butyldimethylsilylderivatives // J. Am. Chem. Soc. 1972. -V. 94. - P. 6190.

254. Spath, E. // Sitzungsber. Acad. Wiss. Wien. 1911. - Bd 120. - S. 1117; цитир. по сбор. Физер, Д., Физер, М., Реагенты для органического синтеза. - М.: Мир, 1970. - Т. 2.- С. 228.

255. Takahashi, Y., Ito, Ts., Sakai, S., Ishii, Y. A novel palladium(O) complex; Bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) // Chem. Commun. 1970. - P. 1065-1066.

256. Шульпин, Г.Б. Органические реакции, катализируемые комплексами металлов. М.: Наука, 1988.-275 с.

257. Davies, S.G., Goodwin, C.J., Pyatt, D., Smith, A.D. Palladium catalysed elaboration of codeine and morphine II J. Chem. Soc., Perkin Trans.1. 2001. - P. 1413-1420.

258. Miyaura, N., Suzuki, A. «Palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboronates with vinylic halides: (lZ,3E)-l-Phenyl-l,3-octadiene» in: Organic Syntheses. 1993. - Coll. Vol. 8.- P. 532; 1990. -V. 68. - P. 130.

259. Ferguson, G., McCrindle, R., McAlees, A.J., Parvez, M. trans-Dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) II Acta Crystallogr. Sect. B. 1982. - V 38.- № 10. P. 2679-2681.

260. Eckert, T, Ipaktschi, J. Synthesis of polycyclic aromatic heterocyclic compounds via thermal isomerizations of 1,8-diarylethynylnaphthalenes // Monatsh. Chem. 1998. - V. 129. -№ 10.-P. 1035-1048.

261. Мочалин, В.Б, Минервина, T.C. Ацетали аминопропаргиловых спиртов // ЖОрХ.- 1965. Т. 1. -№ 10.-С. 1726-1728.

262. Meyers, A.I, Dickman, D.A, Bailey, T.R. Assymetric synthesis of 2-alkylpyrrolidines and piperidines. Synthesis of (+)-metazocine И J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - P. 79747978.

263. Minoura, Y, Takebayashi, M, Price, C.C. Preparation and polymerization of D- and L-propylenimine and N-methylpropylenimine. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V. 81.- P. 4689-4692.

264. Schwyzer, R, Iselin, B, Kapeller, H, Riniker, B„ Bittel, W„ Zuber, U. Synthese hochwirksamer Dekapeptide mit der Aminosaure-sequenz des val-Hypertensins // Helv. Chim. Acta. -1958.- V. 41. P. 1273.

265. Weil, K, Kuhn, W. Alkaloids of Aconitum nagarum S. // Helv. Chim. Acta. 1944.- V. 27. P. 1648. (iChem. Abstr. - 1946 - V. 40. - ref. 21705).

266. Каталог фирмы "Fluka". 1995-1996. - P. 61.

267. Fischer, E. Synthese von Polypeptides // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1908. - Bd. 41. -S. 855,-Anm. 2.

268. Brenner, M, Pfister, R.W. Enzymic peptide synthesis. // Helv. Chim. Acta. 1951. - V. 34. -P. 2085.

269. McKennon, M.J, Mayers, A.I, Drauz, K, Schwarm, M. A convenient reduction of amino acids and their derivatives // J. Org. Chem. 1993. -V. 58, -P. 3568-3571.

270. Karrer, P, Portmann, P, Suter, M. Reduction of a-aminoacid esters to amino alcohols. // Helv. Chim. Acta. 1949. - V. 32. - P. 1156.

271. Dornow, A, Messwarb, G, Frey, H.H. Uber einige Hydrierungen mit Lithiumalumuniumhydrid zur Darstellung von Aminoalkoholen. // Chem. Ber. 1950. -Bd. 83.-S. 445.

272. Gebhard, R.R, Karrer, P. Methioninol. // Helv. Chim. Acta. 1955. - V. 38. - P. 915.

273. Генри Т. А. Химия растительных алкалоидов. М.: Госхимиздат, - 1956. - 904 с.

274. Orechoff, A, Menschikoff, G. Uber die Alkaloide von Anabasis aphylla L. (I Mitteil.) // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1931. - Bd 64. - S. 266-274.

275. Садыков, А.С. Химия алкалоидов Anabasis aphylla. Ташкент: Изд-во АН Узб. ССР, -1956.-222 с.

276. Царев, М.В. Семена Thermopsis lanceolata R. Br. как источник цитизина // Докл. АН СССР. 1944. - Т. 42. - № 3. - С. 127.

277. Коновалова, Р.А., Юнусов, С., Орехов, А.П. Об алкалоидах Roemeria refracta DC. III. Об алкалоидах растений семейства Papaveraceae II ЖОХ. 1939. - Т. 9. - вып. 5. - С. 1356-1364.

278. Шатц, В.Д., Сахартова, O.B. Высокоэффективная жидкостная хроматография. -Рига: Зинатне, 1988. С. 18.

279. Proton NMR Collection. Philadelphia: Sadtler Research Laboratories. - 1981-1989.- Spectrum № 8999.

280. Pelletier, S.W., Kulanthaivel, P., Olsen, J.D. New alkaloids from Delphinium andersonii Gray. // Heterocycles. 1989. - V. 28. - P. 107-110.

281. Matsuo, M., Matsuo, Т., Deguchi, Т., Kasida, Y. Hydrogen exchange reaction of aminobenzoic acid. II. Platinum catalysed hydrogen exchange reaction // Chem. Pharm. Bull.- 1972. V. 20.-P. 990-993.

282. Stothers, J.B. Carbon-13 NMR spectroscopy. New York - London: Academic Press,- 1972.-559 p.

283. Bremser, W., Ernst, L., Franke, В., Gerhards, R., Hardt, A. Carbon-13 NMR Spectral Data. Fourth Ed. Berlin: Verlag Chemie, 1987. - Spectrum № 36303.

284. Anh Dao, L.T., Blau, K., Pritzkow, W., Schmidt-Renner, W., Voerckel, V., Willecke, L. The autooxidation of 1-phenylalk-l-ynes. Proof of oxirenes as intermediates in the oxidation of acetylenes И J. Prakt. Chem. 1984. - Bd 326. - S. 73.

285. Haukes, G.E., Herwig, K., Roberts, J.D. Nuclear magnetic resonance. Use of carbon-13 spectra to establish configuration of imines // J. Org. Chem. 1974. - V 39. - P. 1017-1028.

286. Yoshikawa, K., Hashimoto, M., Masuda, H., Morishima, I. Electronic and structural effects on the 13C contact shifts of a-bonded molecules. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1977. -P. 809-814.

287. Афонин, А.В., Ушаков, И.А., Тарасова, О.А., Шмидт, Е.Ю., Михалёва, А.И., Воронов, В.К. Простой метод установления конфигурации кетоксимов и их производных по спектрам ЯМР 13С. // Журн. орган, химии. 2000. - Т. 36. - № 12. -С. 1831-1837.

288. Shamma, М., Hindenlang, D.M. Carbon-13 NMR shift Assignments of Amine and Alkaloids. New York - London: Plenum Press, 1979. - № 24.

289. Takamatsu, S., Saito, K., Ohmiya, S., Ruangrundi, N., Murakoshi, J. Lupine alkaloids from Sophora exigua II Phytochemistry. 1991. - V. 30. - P. 3793-3795.

290. Sheldrick, G. M. SHELX-97 release 97-2. Program for crystal structure refinement.- Germany: University of Gottingen. 1998.

291. Zetta, L., Gatti, G. Conformation of succinic and methylsuccinic acids // Tetrahedron.- 1972. V. 28. - P. 3773-3779.

292. Pelletier, S.W., Dailey, O.D., Mody, N.V, Olsen, J.D. Isolation and structure elucidation of the alkaloids of Delphinium glaucescens Rydb. // J. Org. Chem. 1981.- V. 46. - P. 32843293.

293. Kulanthaivel, P., Benn, M. Diterpenoid alkaloids from Delphinium nudicaule Torr. and Gray. // Heterocycles 1985. - V. 23. - P. 2515-2520.

294. Pelletier, S.W., Panu, A.M., Kulanthaivel, P., Olsen, D. New alkaloids from Delphinium andersonii Gray II Heterocycles 1988. - V. 27. - P. 2387-2393.

295. Салимов, Б.Т., Абдуллаев, Н.Д., Юнусов, М.С., Юнусов, С.Ю. Алкалоиды Delphinium dictyocarpum 11 Химия природ, соединений. 1978. - С. 235-241.

296. Pelletier, S.W. and Sawhney, R.S. Structure of ajacusine and ajadine, two new C19-diterpenoid alkaloids from Delphinium ajacis L. // Heterocycles — 1978. V. 9. - P. 463468.

297. Семиколенов, В.А., Симакова, И.Л., Садовничий, Г.В. Новый катализатор гидрирования пищевых жиров IIХим. пром-стъ. 1996. - № 3. - С. 184-191.

298. Khruscheva, N.S., Loim, N.M., Sokolov, V.I., Makhaev, V.D. The solid-state diastereoselective formation of oxazolidines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. -№. 16.-P. 2425-2427.

299. Schmid, H., Ebnoether, A. Synthese des Peucedanins // Helv. Chim. Acta. 1951. - V. 34. -P. 1982-1985.

300. Spath, E., Klager, H., Schlosser, О. Uber die Konstitution von Peucedanin und Oreoselon // Chem. Ber. 1931. - Bd 64B. - S. 2203-2211.

301. Schroeder, H.D., Bencze, W., Halpern, O., Schmid, H. Structur der Visnagane; Synthese von (±)-trans-Samidin // Chem. Ber. 1959. - Bd 92. - S. 2338-2363.

302. Yamada, Y., Hsu, C.-S., Iguchi, K., Suzuki, M. Two new khellactone esters from Peucedanum japonicum II Tetrahedron Lett. 1974. - № 29. - P. 2513-2516.

303. Yamasaki, K., Kaneda, M., Tanaka, O. Carbon-13 NMR spectral assignments of paeoniflorin homologues with the aid of spin-lattice relaxation time // Tetrahedron Lett. -1976.-P. 3965-3968.

304. Uchiyama, M., Furuya, T. Glycosylation of phenolic compounds by root culture of Panax ginseng II Phytochemistry. 1989. - V. 28. - P. 3009-3013.

305. Grynkiewicz, G., Achmatowicz, O., Hennig, J., Indulski, J., Klessig, D.F. Syntheses and characterization of the salicylic acid P-D-glucopyranoside // Polish J. Chem. 1993. -V. 67. -P. 1251-1254.

306. Standard Spectra Collection. Infrared Collection. Sadtler Research Laboratories, 1980, Spectrum № 29864.388. Ibid, Spectrum № 563.

307. Polyakov, N.E., Leshina, T.V., Tkachev, A.V., Nikitina, I.A., Pankrushina, N.A. Phototransformation products of the alkaloid lappaconitine: Multinuclear NMR study // J. Photochem. Photobiol., A: Chem. 2008. - V. 197. - P. 290-294.

308. Романов, B.E., Шульц, Э.Э., Шакиров, M.M., Толстиков, Г.А. Новые ацильные производные N-дезацетиллаппаконитина // Химия природ, соединений. 2008. - С. 275-279.