Пространственное строение некоторых природных сесквитерпеноидов и дитерпеноидных алкалоидов по данным рентгеноструктурного анализа и молекулярной механики тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ

' ' На правах рукописи

- 6 ЛПР 1998

ТАШХОДЖАЕВ Баходирходжа

УДК 548.737

ПРОСТРАНСТВЕННОЕ СТРОЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПРИРОДНЫХ СЕСКВИТЕРПЕНОИДОВ И ДИТЕРПЕНОИДНЫХ АЛКАЛОИДОВ ПО ДАННЫМ РЕНТГЕНОСТРУКТУРНОГО АНАЛИЗА И МОЛЕКУЛЯРНОЙ МЕХАНИКИ

02.00.04 — Физическая химия

02.00.10 — Биоорганическая химия, химия

природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

ТАШКЕНТ—1998 г.

Работа выполнена в Институте химии растительных веществ АН Республики Узбекистан.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор X. Т. ШАРИПОВ доктор химических наук, профегсор В. Б. ЛЕОНТЬЕВ лектор химических наук М. И. ИСАЕВ

Ведущая организация: Химический факультет ТашГУ.

Защита диссертации состоится «. . . 1998 г.

в . $0 . часов на заседании Специализированного совета Д.015.13.01. при Институте химии АН Республики Узбекистан по адресу: 700170. Ташкент-170, ул. акад. X. Абдуллаева, д. 77а.

С диссертацией можно ознакомиться в филиале фундаментальной библиотеки Академии Наук Республики Узбекистан по адресу: г. Ташкент, ул. акад. X. Абдуллаева, 77.

Автореферат разослан «. . . »........ 1998 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор хим. наук, профессор

С. 3. МУМИНОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАВОТЦ

Актуальность темы. В последние годы в практической медицине интерес к лекарствам' растительного происхождения возрос, поскольку они ненее токсичны и обладают более мягкии действием, чей их синтетические аналоги. На основе этих природных веществ - алкалоидов, терпено-идов, стероидов и др. созданы многие препараты, применяемые в медицине и сельском хозяйстве, однако их возможности в этом отношении далеко не исчерпаны. В Институте химии растительных веществ АН РУз интенсивно ведутся исследования по выделении, химической модификации и установлению строения новых веществ растительного происхождения. Изучение пространственного строения,вышеуказанных природных соединений имеет важное значение для поиска корреляций сгруктура-биоактив-ность - стержневой проблемы биоорганической химии, способствует поиску рациональных путей направленного синтеза биоактивных препаратов, ' служит основой дальнейших углубленных теоретических работ. В связи с этим изучение особенностей строения новых представителей этих соединений представляет актуальную проблему современной биоорганической и физической химии.

Нелыо данной работы являлись нссаедование строения ранее неизученных сесквитерпенов гермакранового, гумуланового, каротанового типов, анализ собственных и литературных структурных данных в плане изучения возможности реализации конформаций в гермакрановом, гунула-новон и каротановон ядрах, определение их относительной устойчивости и влияния на конформацию молекул различных стереохимических факторов; конформацнонный анализ дитерпеноидпых алкалоидов по типу углеродного скелета, изучение изменения конформаций в зависимости от природы и местоположения заместителей. Наиболее подходящим для решения этих задач и использованным в даийой работе является рентгеност-руктурный анализ (РСА) в сочетании с методом молекулярной механики (КМ), поскольку такое сочетание позволяет получать объективную информацию о пространственной строении молекул и возможности его изменения. Настоящая работа является чаетыэ фундаментальных исследований, проводимых в Институте химии растительных веществ АН РУз, которые заключаются во всесторонней характеристика.природных соединений, выделенных из растений Центральной Азии.

* Научная цовиаиэ и практическая значимость работы. В фитохими-ческих лабораториях ИХРВ АН РУз работают над выделением и установле-

формаций в 10- я И-членных накроциклах. Расчетами ИИ оцениваются их конфориацконная подвижность. Поиск связи между эстрогенной активность» и структурой в ряду каротана обнаруживает отсутствие прямой корреляции», наблюдаемой в ряду эстрогенов - азометинов. На основании анализа структурных типов дитерпеноидных алкалоидов с пергидрофе-нантреновым ядром высказывается предположение о существовании еще четырех их типов. В этих Алкалоидах атом N участвует, как асимметрический центр, установлена,- что в дитерпеноидный алкалоидах углеродный остов в целом сохраняет своп геометрию независимо от природы и положения заместителей, ' •".-■''

Апробация работы. Отдельные фрагменты диссертации доложены с публикацией тезисов на I Международной конференции по химии биотехнологии биологически активных веществ (1981, Варна, Болгария), IV и V Всесоюзных совещаниях по органической кристаллохимии (1984 и 1S87, Черноголовка), VI Всесоэном совещании по органичесхой кристаллохимии (1991, Киев) , 19-ом IUPAC. Симпозиуме по химии природных соединений (1994, Карачи, Пакистан), 9-ом Симпозиуме по органический кристаллохимии (1994, . Поэнаиь-. 'Польша) , I и II «Международных симпозиумах по химии природных соединений (1994 г..Ташкент, 1996 г.,Эскн-шехир,Турция).

Публикации. Результаты диссертации опубликованы в 42 работах в научных журналах "Химия природных соединений","3.Inclusion Phenomena and Molecular Recognition"«, в материалах симпозиумов и конференций.

Структура и объём Работы. ■ Диссертация состоит из двух частей, состоящих из б глав; содержит 169 страницы, 33 рисунка, 32 таблицы. В конце приводится перечень основных выводов И список 242 цитируемых литератур.

Объектами исследований являлись ранее неизученные сесквитерпе-ны, относящиеся герьакрановым. 'гумулановын, каротановыц типам и ди-терпеноидные алкалоиды с ликоктониновык, гетизиновын, денудатиновьм, иапеллнновым, таласининовьш скелетами. Химические формулы рентге-ноструктурно исследованных соединений - гермакранов, гунуланов (S1-G13), каротанов (К1-Ж4) . и дитерпеноидных алкалоидов (А1-Й1?) приведены на.страницах 4 и 5. при анализе полученного материала привлечен Кэмбриджский банк структурных данных.

В первой главе рассмотрены и систематизированы РСА данные по строения природных сесквитерпенов гермакранового типа. Методом ММ смоделированы конформационные переходы. Вторая глава посвящается исследованию конформаций'макроцикла в моноциклических сесквитерпено-

Сесквитерпеноиды

Схема 1

С1. Чнмгвнидин

05. С&хозгш

GZ Угафертг о

СО. Кстоиелснояд А

СЗ. Ханфнллин. Г* I=ОН;

СЛ. Салотггеиолид. И }>=Нз="ОН

С7. Мугр'Ш

СЮ. Микогяаяиалид

С8. Таиахни, П=ОН С9. Тамирип,

ио

СИ. Юняфорол

С12 . Юнифердил, КвСОВгОН С!3. Фекерсл

К1. Лггшдамт кг. Палмдан. ЯзтОСОСеНс(ОМе)3 К4. Аккфврия КЗ. Фертпцня, Л («СОС,!^.

Химические формулы ртгггепострутсгурно исследовапняых соадшений

Днтерпеноидные алкалоиды

Схема 2

ОМа

А1. Акирни

А2. Акираи 1г1=}Ь,,=Ме; Я/—ОН Аб. Акталин

Р, = ОАс; К3=ОМе АЗ. Альтйкохг.ггки. Рч = Мо, П,=СН2ОМи

Кз^Кз^Ию^Кц-ЮН, а,=ОАс, Иа^Вг А4. Диметилеи—6—дигидро—7—дезоксиэльделидин.

1?1=К4=Кв=Ме, [¡5=0, К,=й8=ОН А5. Далькозин. Я1 = СН2ОМе, Г^ = ОМе, Ко=П, = ОН А7. Карахолин. К4=ОМеД7=ОН

АВ. Таджакошш

А12. Корифин

А9. Зеравшанизиц Я2—Ас; — Ву; и5~ОН А10, Гетнзин

А11. Ы — охись—2 — нзобутирил—13— ' ацетил— 14 — гпдрокснгетизин 1*2=СОСН(СНз)г, — Ас, П9=0

А13. Тала сими«

¡4 Л-

А14. Сеитеднн

А)5. Диктнзин

А17. Акофин

А16. Паиикуламин К, = ОИ,' П2=0, К3=Ма

Химические формулы рентгеноструэтурно исследованных соединений

вых гуиуленах. Показано, что в (Х-, и У-гумуленах 11-членный макроцикл находится в четырех конфориационных состояниях. В главе III анализируется коиформации пяти- и семичленннх циклов в транс- и цис-каротанах в зависимости от природы и местоположения заместителей. С главы IV начинается вторая часть диссертации и она посвящается изучении структурных особенностей дитерпенондных алкалоидов ли-коктокинового ряда, анализируется степень жесткости углеродного скелета в них. В следующей главе V рассмотрены структурные типы дитер-пеноидных алкалоидов, содержащих пергидрофеи.антреновое ядро, предлагается их расширить добавлением 4 гипотетических типов углеродного остова. В экспериментальной части (глава VI}'диссертации кратко изложена методика рентгенодифракционного эксперимента, установления и уточнения строения исследованных соединений, информация о программах, использованных для конфориационных расчетов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ГЕРНАКРЫШ

Гермакраны по цис-, иракс-конфигурации зндоциклических двойных связей *(или их заменяющих элокси-групп) цмклодекадиена в положениях 1(10), 4(5) разделены на четыре возможные геометрические изомеры. Среди четырех изомеров краяс-тпранс{ Е, Е) -гермакраны являются самыми представительными. Для следующего типа цис,грчнс(г,Е)-гернакрана (мзлаиполида) характерна 1{10)-цис,4(5)-транс-конформация двойных связей циклодвкадиена..Третий тип - транс,цис{Е,г)-гермакраны (гели-анголиды) имеют 1(10)-прайс,4(5)-цис-конфигурацию двойных связей. Последний тип - цис-цис{2, Ъ)-гермакраны редки в пргроде ¡г менее изучены стереохииически. Е,Е-гермакраны в зависимости от местоприсо'еди-нення лактонного кольца делятся на линейные - 7(8)-лактонизированныэ и нелинейкыа - б(7)-лактонизированные.

В,В-Геркакрзкы (Геризкролпдм) Е,Е-гериакраны (сочлененные с лактонными циклами - гернакроли-ды) согласно С.Санеку в раствора имеют 4 коиформации циклодекадиеио-вого кольца: кресло-кресло, (а), кресло-ванна (с) и два вида формы ванна-ванна (Ь, а):

СЬ^ /ОО

I I (Ы ,0,4.'%5 (Ы 10и.,505 (с» 'Ои.1505

Названия зтин ксифорнацилм даны по аналогии с конформацияии для би-

циклических декалинов, которыз выводятся, если условно перемкнуть 10-членный цикл через атомы С5 и СЮ. В символах индексы указывает на расположения атомов Ие-групп С14, С15 и ориентацию двойных связей 4(5), 1(10) относительно среднеквадратичной плоскости циклодекадие-на. При этой надстрочный символ указывает на расположение вверх, а подстрочный - вниз.

Конфориация кресло-кресло (а) с конфигурацией jD14,15D5 в природных гермакранах встречается часто. К примеру, сравнение соответствующих внутрициклических торсионных углов в таких молекулах, как в сложной эфире широиодиоле (1), нами исследованных 6,7-транс-лактонах ханфиллине (G3), салонитенолиде (G4), сахоэине (G5) и 7,8-иранс-лак-тоне иваксилнне (2) показывает, что они близки по значениям и имеют одинаковую конформацию, кресло-кресло с конфигурацией jD14,15D5.

1 2

На рис.1 показаны пространственные строения соединений G3-05. Несмотря на то, что зги соединения разные по своему химическому строения их роднит схожесть формы циклодекадисна, где Ms-группы при С4, СЮ имеют P-cuíí-ориентацню и двойные связи скрещены.

Следующая конфориация ванна-панна (Ь) с 'Dj^/^Dj конфигурацией по данным ЯМР-спектроскопни и РСА встречается чаче в шранс-сонлеиен-Hiix линейных гернарралндах. 7, О-Лактонизированныа сескпигерпеновые гериакролиды нукрин (G7), танлхин (GO) и тамирин (GS) являются примерами линейио-лактоиизиройг-Ш!'.1:с соединений. lía рис. 2 изображены пространственные структуры соединений G7, Ga и G», из которого видно, что метильная (иетиленоьая ъ аз, G2) группа при С10 относительно плоскости гермакранового цикла Ü-, а метильная группа при С4 р-ори-ентированы. Следовательно, цнк'лодекадиан имеет конфоргтцию ванны-ванны (Ь) с конфигурацией 1 Ds ^5 D5. Обнаружение и ¡юнтафрузние Л (3) копформацно циклодекадисна с форме ванна-ванна (тип Ь) опровергает суждение о том, что ирлнс-6(7)-лактонизироианиые гериакролиды принимают только конфорнаци-о кресла-кресла.

Третий тип конфермации кресла-саини (с) с конфигурацией 1 Dl 4 ' 1 5примеры во вегх сесквитсрпе^эидзх с гермакрановимн скелетами. Согласно литературном данным о;*а часто встречается в не-лактониэированных гериакролидах с бр-оксигруппой, а в нелинейных цис-сочлэненных гермакролидах с ^-лзктонными циклами встречается исключительно конформацня о. Примером этому могут служить нами исс-

Рис. 1

Pue. 2

ледованные сложные эфиры чимганидин (G1), угаферин (02). На рис.3 показаны пространственные строения этих соединений, из которого видно характерные черты конформации с: нетильные группы С4 и СЮ (Х-ори-ентированы и относительно друг-друга сия-расположенм, двойные связи (эпокси группа) находятся в скрещенном положении. В G2 вместо двойной связи при С4-С5 находится эпоксигруппа, однако по значению внут-рициклического торсионного угла СЗС4С5С6 видно, что конформация а этой участке практически не различается. Основное различие наблюдается в значениях углов, связанных с сочленением лактонного цикла при -С5-С6-, -С6-С7- и -С7-С8-, которое доходит до 86°.

Последняя конформация ванна-ваина (Л) с конфигурацией jD14, 15D5, согласно литературным данным, встречаются довольно редко. Среди гериакрановых сложных зфиров и 6,7-лактонизированных гермакроли-дов эта конформация не найдена. Она обнаружена лииь в линейно лакто-низированных гермакролидах б-эли-дезацетиллауренбиолиде (4) и халле-роле (5). Рассматривая пространственное строение соединений 4 и 5, можно заметить, что нетильные группы, находящиеся при СЮ и С4, ан~ пи-расположены относительно плоскости гериакранового цикла (соответственно (5- и й-ориентированы) и эндоциклические двойные связи расположены параллельно, что характерно для конформации Д.

4 S

- Следует отметить, что замещение двойной связи эпоксидной функцией не приводит к значительный изменениям в конформации, хотя при ее отсутствии в положении 4(5) конформация 10-члениого цикла не вйегда сохраняется. К примеру, нами исследованный кетопеленолид-Л (GS) и рентгеноструктурко изученный арголид (5), являьтся эшшераяп по С4 б,7-лактонизирсоп;.;!ого гернакраиолида без двойке?! связи яри 4(5). Соединенно S было отнесено к гелианголидаи с конфорнацией ванна-кресло (конфигурация jD14). Однако, сравнение торсионных углов R5 н 0 показывает на отсутствие корреляции их значякнй. Далее, сравнение торсионных углов макрецикла GG с другими "стандартными" конформацияии, наблюдаемыми в горнакролидах, гелианголидах и иелгн-полидах, также не обнаруживает скмбагность их величин. Нз проведенного анализа следует, что отсутствие двойной связи при 4(5) в иоле-' куЛй G6 приводит к формирования новой конформации гериакранового цикла, отличаоцейся от наблюдаемых в геркакролидах с циклодекадиено-выи кольцом.

уОСи

Ugoferin • IG2)

Ketopelenolld A (G6)

Puc.3

- 12 -

днмерный гериакрак - ннкогваянолнд Нами изученный динерный лактон ннкогваянолнд (010) является первым представителен, структура которого исследована методом РСА (рис.4). 610 состоит из мономеров б10а и СЮ^ , связанных ковалентной связью С13-С1'. Часть дилера (С10а) согласно значениям торсионных углов является Е,Е-гермахранолидом, который принимает конформацию кресла-кресла с конфигурацией типа 1014 , 15 05 . Другой части молекулы ею 1'(10')-двойная связь смещена в положение 9'(10*) и соответствующие торсионные углы близки к наблюдаемым в меламполиде, где цикло-декадиен имеет конформацию ванны-кресла с конфигурацией 9014,1505.

Для оценки степени подвижности мономеров ОЮа и С10ь проведены расчеты методом КН. Вращение осуществлялось изменением торсионных углов ф1 =С7-С11-С13-С1' и (р2=С11-С13-С1,-С2| , при этом особых условий изменения.конформаций гермакранового и лактонного циклов не задавали. Результаты расчета в виде трехмерной диаграммы представлены на рис.4, где по абциссам (х,у) указаны значения вращаемых углов, а по оси 2 - энергия напряжения в ккал/моль. Вид трехмерной диаграммы энергии напряжения 01О является сложной; с разнообразными "лощинами", локальными и глобальными минимумами. Однако, можно заметить широкую потенциальную яму, удлиненную вдоль оси х (вращение вокруг связи -С11-С13-). она состоит из двух глобальных минимумов. Конфор-мационное состояние первого из двух ' глобальных минимумов (Енапр. °5'7 • 3 ккал/ноль; ^ *-118е ,ф2-'бе0 и Бнапр =55,7 ккал/моль; Ч>! =10° ,фг=1б0° ) по значениям вращаемых торсионных углов соответствует найденному методом РСА (ф! =-107° ,ф2=71° ). При этом барьер наиболее вероятного перехода между ними составляет порядка 9 ккал/моль. Это свидетельствует о возможности колебательно-врацательного движения двух мономеров: колебание вокруг связи -С11-С13- и вращение "'вокруг другой связи -С13-С1'-. Следовательно, при такой высоте барьера в растворе могут наблюдаться оба конформера иикогваянолида.

О реализации преямэдаствсиизх кскфоркйцкй п В,Е-гернакраназс Анализ пространственного строения и значений торсионных углов известных Б,Е-гориакраноз показывает, что конформационное состояние ,0!4.1505 (а) и 1И14,15В5 (Ь) накроцикла одинаковы в участке СЗ-С8. Эти конформации преимущественно реализуются в Е,Е-гермакранах с СС-ориентацией заместителя в положении Сб. Что нсМно увидеть на примерах структур 6,7-лактонов: ханфиллина, салонитенолида, сахозина'

(a), монтефрузина А (Ь) и 7,8-лактанов: мукрина, такахина, тамирина

(b) и др. В соединениях с (£-ориентацией заместителя в положении 06 конформации 50|4,)5П5 (с) и 10,4 ,1505 (Й) затруднены, видимо Из-за

- в -

М/кодуоуопоМ ЮЮ)

Рис.А. Потенциальная поверхность энергии стерического напряжения пр; ьрацании торсионных углов -С11-С13- (х) и -СЗ-С1'- (у) в молекуле С11

стерического отталкивания син-направленных С15-кетильной группы и a-ориентированного заместителя при Сб. В случае ^-ориентации заместителя OR при Сб преобладающим становится кокформации о и Л, где ме-тильная группа С15 ориентирована tt-аксиально. Это наглядно показывают структуры с (5-ОН-группоЛ при Сб: чимганидиНа, угаферина, где реализуется конформация о, или б-эпидезацетиллауренобиолида, халлерола - d.

Анализ показывает, что альтернативность в реализации одного из двух конфоркеров а или Ь (о или й) в гермакранах с 6СС(Р)-окси-груп-пой во многом зависит от ориентации заместителя (окси-группы) в положении С2. Поскольку, при a-ориентации окои-группы в положении С2 метильная группа С14 расположена (5 относительно плоскости циклодека-диена, следовательно, реализуется конформация jD,4,1sDs (а), а при его Ц-ориентации наблюдается другая конфориация 'D^.^Ds (b). Аналогично реализуется конформации о и Л с.б^-окси-группой. Следует отметить, ориентация заместителя в положении С8 не является определяющим фактором в реализации того или иного конфорнера. При наличии эпохси-группы вместо 1(10)- и 4(5)-двойных связей в реализации того или иного конформера определяющую роль играет конфигурация эпоксида. Реализуется та конформация, при котором интранулярное отталкивание минимально, при этом она не зависит от ориентации рядом расположенных окси-групп. Вышеотмечениая корреляция в реализации конформера с расположением и ориентацией заместителей в ряду меламполидов, гели-анголидов и Z.Z-гермакранолидов не наблюдается.

Таким образом, из анализа экспериментального материала вытекает, что в кристалле реализация одного из четырех конформеров в Е,Е-гермакранах зависит от наличия и ориентации окси-групп в положениях Сб и С2. Во всех Е,Е-гермакранах с бСС-окси-группой реализуется конформация 1D14,15d5 или ' D14,15D5. в гермакранах с б^-окси-труп-пой, наоборот, реализуется конформация 'Dj^.jjD5 или jD^^D5. Альтернативность реализации конфорнера исчезает прч дополнительном присутствии окси группы при С2 и зависит от её ориентации: при СС- наблюдается только конформация 1D1*,l5D5, а при (J - 1D14,15D5.

Коиформационныв переходы в Е,Е-гормакргнах

В природе конформационные переходы в 10-членных гермакрановых циклах происходят сложным путем. Однако в первом приближеиии все взаимные переходы ножно моделировать изменением торсионных углов' -3-4- и -9-10- последовательно. Модельные молекулы 7, в и 9 являются наиболее простыми представителями распространенных в природе гермак-ранов. Для осуществления конформационного перехода были выбраны тор-

Рис.5. Конформациошше переходы в модельных Е,Е — гермакранах.

сионныа углы 8-9-10-14 и 2-3-4-15. Вращение этих двух торсионных углов шагом 5° начато со значений 50°, и продолжено до -130° или наоборот от -130° до 50° в зависимости от того, какие именно конформа-ционные переходы осуществлялись. Энергетическая диаграмма конформа-ционных переходов для трех модельных соединений приведена в графических изображениях на рис.5.

Величина Енапр исходного состояния показывает, что среди трех видов гермакранов конформация кресло-кресло(а), только б(7)-лактони-зированном гермакролиде (0) на 4-5 ккал/моль выгоднее от остальных трех форм. В других модельных соединениях (7,9) энергии напряжения четырех конформационных состояний близки и разница составляет не более 1-2 ккал/моль. Это означает, что вероятность нахождения молекул в четырех конформационных состояниях в 7(8)-лактонизированных и без лактонного кольца гермакролидах приближены. Высота барьера (ЛЕнапр) перехода а~*Ъ для модельного б(7)-гермакролида оказывается максимальной (порядка 25 ккал/моль), а в нелактонизированном гермакролиде она составляет 20 ккал/моль и минимальной оказывается в 7(8)-гермакролиде 15 ккал/моль. Это означает, что при комнатной температуре а-»Ь переход в 6(7)-гернакролидах осуществляется с малой вероятность», а в 7(8)-гермакролидах вероятность такого перехода больше. Переходы b »о в 6(7)- и 7(8)-гермакролидах имеют значение порядка 10 ккал/моль, и в нелактонизированном гермакролиде достигает до 15 ккал/моль, что свидетельствует о более свободных конфор1:ч:д»онных переходах. Однако, переходы с»й и а-а во всех трех модельных соединениях маловероятны, т.к. значение Ae,^^ в' них значительно выве и они имеют порядка 30-45 ккал/моль.

Таким образом, значения исходного энергетического состояния трех модельных гермакранов в конформацииях а, Ь, с и d подтверждают предположение о более конформационной лабильности 7(8)-лактонизиро-ванных гермакролидов по сравнению б(7)-лактоннзированными.

ГУИУДЕПЫ

Производные моноциклических сесквитерпенов - гумулены, являются предшественниками распространенных в природа бициклических сескви-терпенов. В настоящее время известны три изомера гукулатриена - а-, Р~> Ц-гумулены и их природные производные.

Ю.а-гумулен'

11.(5-гумулен

12.Y-гумулен

- 17 -(Х-Гуиулены

Ранее, для А-гунулена (10) с тремя гараис-двойными связями методом ММ предложено четыре конформационных состояния: кресло-крес-ло(сс), кресло-твист(СТ), твист-кресло(ТС) и твист-твист (ТТ). Согласно расчетным данным ММ в 1(10),4(5),7(8)Е-гумулатриенах конформации СС и СТ энергетически наиболее выгодные, что подтверждается экспериментально рентгеноструктурным данным аддукта гумулена с АдН03 (13) и триэпокси-гумулена (14), в которых иакроцикл принимает СТ конформацию.

Однако в зависимости от наличия различных эндо- и экзоцикличес-ких заместителей в 11-членном макроцикле торсионный угол между плоскими участками меняется и вышепредложенные конформации сохранятся лищь качественно. Поэтому, на наш вэглядь, конформацию макроцикла лучше охарактеризовать по расположению метильной группы С14 и атомов С7, С8 относительно среднеквадратичной плоскости 11-членного цикла. Следовательно, условные конформации СС, СТ, ТС и ТТ можно обозначить, как 14и87, 14Ча7 , 14и78 и 141Г78 соответственно, здесь индексы указывают расположение атомов относительно плоскости гумуланового -1(10)Е,4(5)Е,7(8)Е-ундекатриенового цикла. Эти условные четыре кон-формационные состояния можно рассматривать применительно к 1(10), 4(5)Е-гумуладиенам. Действительно, если сравнивать экспериментальные торсионные углы гумулентриэпоксида (14) и гуиулендиэпоксида (15) в их значениях заметных различий не наблюдаем, т.е. гумулендиэпоксид в кристалле имеет также ]4и78-конформацию, которая реализуется в гуму-лентриэпоксиде. Нами проведенные расчеты по методу ММ модельного (Х-гумуладиена подтверждает вышесказанное. В модельном гумуладиене энергетически выгодной оказались 14и78- и 14 и37-конформации, а не 14Ч78 и14и®7, как было в гумулатриене. В обоих случаях энергетически невыгодна 14и8?-конфорнация и она энергетически на 3-4 ккал/моль выше, чем другие три, хотя последние между собой различается не более на 1.1 ккал/моль (см.табл.1). Из расчетов ММ следует, что в 1(10),4(5),7(8)Е-гумулатриенах и 1(10),4(5)Е-гумуладиенах в кристалле реализуются в основном три формы выиепредложенных конформаций 14О7в' 14Ч87 и 14и7а. Конформация 11 и87 среди четырех возможных является самой энергетически невыгодной и она не обнаружена в кристалле известных гумуленоа.

13

14

15

- 18 -

1(10)В,4(5>г,а-Гуиуланы - а-лпиенм

Гумуленоиды с 4(5)-цкс-двойной связью выделены только из растений семейства Лр1асеае, поэтому они получили названия апиены, и от-

4(5)-двойной связи 11 отсутствием таковой при 7(8).

Нами при рентгеноструктурном исследовании пространственного строения соединений G11-G13 обнаружено, что в кристалле юниферола (G11) реализуется две конформации 11-членного макроцикла. Хотя молекулы его природного эпоксипроизводного (по связи 1(10)) фексерола (G13) и родственного сложного эфира юнифердина (G12) принимают одну из этих конформаций. На рис.«5 представлены их пространственное строение в кристалле. Дальнейший литературный анализ пространственной структуры (Х-апиенов показал, что в известных соединениях также реализуется эти две устойчивые конформации, которые отличаются ориентацией метилышй группы С15 относительно плоскости гумулакового цикла.

Сосуществование в кристаллической структуре двух конформеров молекул юниферола свидетельствует об их энергетической близости. Для количественной энергетической оценки этих конформаций в Я-апиенах с учетом какие еще конформации реальны для существования мы провели расчеты по методу ММ.

Анализ конформации незамещенного модельного 1(10)Е,4(5)2-гумула-на - (Х-апиена (16) методом ММ показывает, что в нем практически реализуются также четыре конЛоинании и-членного макроцикла:

В природных производных СХ-апиеноэ внифероле (Gil), юиифердине (012), фсксероле (G13), каукалоле (17) и неокаукалоле (10) картина четырех конформаций сохраняется. Следует отметить, что в вышеуказанных соединениях, несмотря на отсутствие двойной связи С7-С8, торсионный угол 11-7-8-9 принимает значения 127-151° близкому к гаранс-двойной связи.

Энергия напряжения конформационных состояний молекул 1G-10, G11-G13 приведена в габл.1. Судя по ее даниыи, в незамещенном модельном И-апиене и его природных производных - юнифероле и юниферди-

личаются от вышерассмотрешшх СС-гумуленов цис-конфигурацией

17 Ks=R3=H,R2=P0H; 18 Rj =H,Rz-f50H,R3=a0H

Juniferdln (G12I

Pue. 6

на с наибольшей вероятностью должны реализовываться конформации 14U7g и 14U1а, хотя в кристалле юнифердина наблюдается лишь конфор-нация j4U78. В фексероле и неокаукалоле осуществление конформаций 14U®7 и 14U7а является стерически невозможным из-за наличия эпокси-группы в положении' 1(10). В каукалоле, отличающийся от неокаукалола конфигурацией 1(10)-эпоксида, реализуется конформация 14U7e, здесь tíU7e и 14и87 конформации стерически не осуществимы.

Нами смоделированы хонформационные переходы изменением торсион-" них углов (-8-9- и -Э-Ю-) для незамещенного Ct-апиена методом ММ, хотя в природе конформационные переходи в 11-членных циклах происходит сложным путем. Расчеты показывают, что барьеры переходов в модельном а-апиене составляют 6-7 ккал/моль. Для природных Ct-апиенов высота барьера существенно не меняется, так, например, для юниферола она составляет 7-9 ккал/моль. Расчет без учета энтропийного фактора содержания каждого конформера на основании энергетических характеристик природных (Х-апиенов указывает, что в растворе при комнатной температуре конформации j4U78 и l4U7j составляют 99,9?í.

¡5- п "¡f-Гумулонм

Конформация 11-членного иакроцикла в (5-гумулепак исследованы в его природных производных (1Э) методами РСА и ММ. Нами проведенные расчеты по методу ММ для незамещенного модельного ¡S-гумулена (11) также потвердили наличие четырех конформаций 11-членного макроцикла. Для соединения 11 вероятность осуществления четырех конформаций близки, о чем свидетельствует их энергетические характеристики (см.ниже табл.1). Разница в Еиапр четырех конформационных состояний не более 1.1 ккал/моль. Следовательно, {5-гумулены в зависимости от наличия заместителей в 11-членком макроцикле и от влияния Среды (растворителя или кристаллического поля) может принимать любую из четырех конформаций.

уХ

19.Нитрозит-гумулен 30.<?ецерол 21.Ферванол

Y-Гумулоны (или ¥-апиены) в природе обнаружены еще меньие. К-Апиены - фецерол (20), ферванол (21) выделены йй растений рода Ferula, относящихся к cen.Apiace.ae. Структурно они отличаются от выше-' расспотренных гуиуленов местоположением двойных связей.

Пространственное строение "¡f-апиенов до настоящего времени рент-геноструктурно не исследованы. По этой причине им решили априори

рассчитывать методом ИМ конформационные состояния 11-членного иакроцикла в ")[~апиечах. В }'~апиенах конфориация 11-членного иакроцикла определяется взаиморасположением двух довольно плоских фрагментов (участки СЗ-6,11 и С1,2,9,10). это облегчало нам смоделировать возможные варианты реализации конформацни ^-гуиуленового цикла. Нужно отметить, что в первом плоском участке возможно два взаимное расположение экзо-4(15)- и эндо-5(6)-двойных связей гаранс и цас относительно связи С4-С5.

Таблица 1

Энергия напряжения (Енапр) четырех конформационных состояний в ¿-, ¡5-, К-гумуленах

1 1 1 1 1 1 ^Н ÍLITp ккал/моль 1

1 1 I N I Соединение i i iiyfi 7 ti8 14и 7 4 и7 8 1

II 1 lolct-Гумулен 23.7 24 8 ' 27 4 24. 0 1

| )1{10)Е,4(5)Е-Гумуладнен 25.1 23 1 27 1 22. 7 i

1 16¡1(10)E,4 (5)г-Гумулан(СС-апиен) 22.1 24. 4 24 6 20. 9 1

IG11|Юниферол 25.3" 28. 1 28 3 23. 9* 1

|в12|внифердии 44.1* 47. 3 47 3 43. 2 1

IG13|Фексерол 25.6* 28 3

| 17|Каукалол 1 .I---.---------.- 27.8* 29 8

| lllP-Гумулен 20.1 20 5 21 2 20 7 I

I 19|гумулен нитроэнт 67.3* 81. 0 84 3 65. 9* 1

1 12|")(-Гумулен 25.1 23 9 24 9 24 4 |

| |4(15),5(б)г-^-Гумулен 26 .6 31 6 27 5 28 5 I

| 201Фецерол 28.9 24 8 25 6 27 8 |

I 21|Ферванол i 1 ............ 26.9 26 0 26 б 26 9 i i

"Конфориация, реализуемая в кристалле

В ираис-распсложенном варианте расчеты ММ покапывают о возможности наличия четырех конформеров в ^-гумуленах (подобно О-алиенам). Эти конформационные состояния 11-членного иакроцикла можно охарактеризовать также через ориентации метильной группы С14 и расположением

п

атонов С7 и СЗ относительно плоскости гуиуленового цикла: 14и в, 14и®7, 14и^7 , 14и76. Данные табл.1 показывают, что разница ДЕна^р между энергетически выгодной 14и87 и невыгодной 14Ы87 конформациями в модельном ^-апиене составляет всего 1.2 ккал/моль и в его природных производных также явно выгодной конформации не выделяется. Следовательно, ¥~апиенЬ1 ° зависимости от наличия заместителей в

11-членной макроцикле и от влияния среды (растворителя или кристаллического поля) может принимать любую из четырех конформаций. Двойные связи 4(15),5(6)-цис-расположенном варианте все 4 конформаций 11-членкого макроцикла энергетически менее выгодны по сравнению с вышерассмотренных (см.табл.1).

Проведенные расчеты для природных ^~апие',ов показывают, что в фарвалоле больше половины молекул (57%) находятся в конформации 14U87, меньше всего о Í4V73 и 14U7а (по 135;), а в конформации i4U87 находится 16% молекул. В другом Y-апиене фецероле молекула находится в основном в двух конформациях 14и87 (79%) и 14u87 (20?S).

КАРОТАНЫ

Каротаны представляют собой группу природных соединений, на основе которых лежит углеродный скелет бициклического сесквитерпена 1,8-диметил-4-изопропил-бицикло[0,3,5]-декана (22), получившего название "каротана" (или "даукана"). Оба термина возникли от названия растения Daucus carota.

Бициклические сесквитерпены - каротаны по ¡juc- и иранс-сочлене-нню пятичленного (А) и семичленного (В) циклов разделяются условно на две группы. И в зависимости от типа сочленения имеются определенные правила в расположении и ориентации заместителей в циклах. Все каротаны имеют (5-иетильную группу в положении С1, а изопропильная группа при СЗ в зависимости от транс-,цис-сочленения колец А/Б имеет соответственно (Х- или |5-ориентацию. Кроме того, всегда имеется Р-ориентированная гидроксильная или другая этирифицированная гидрок-сильная группа, которая при транс-сочленении колец находится в С4, а при цис - С5 положениях. В 6(9) положении обычно содержится двойная связь, а в его дигидрированных производных имеются различные заместители .

"Простым" среди шранс-каротанов может нани установленная структура акиферина (К4), содержащая единственную эамещенную группу С£о-COCgН3(31,4'-OKq) в положении С6 (рис.7). В молекуле наблюдаются конформации: 10-конверт пятичленного и 50Í,8,эР~кресло семичленного циклов. Эти конформации сохраняются при увеличении объена заместителей в структуре и даже при замене двойной связи 8(9) на зпоксн-груп-пу в лапидолине (К1). Однако, при отсутствии 8(9)-двойиой связи кон-формация семичленного цикла зависит от объема и Ориентации заместителей. Наличие двойной связи 4(5) в пятичленнон цикле приводит к уплощению по точке С1, и цикл становится почти плоским, а семичленный цикл меняет конформации на 5,б(£,9,10¡5-твист-кресло. Таким образом, в пранс-каротанах для пятичленного кольца характерна 1(5-конверт и для

- гг -

Akîferin

Fertizln

ОН О

i V

t*._8IA

7.0À Ferutirun

o" %-( -

OH I i I

8.4 A -

'Ma

Chimgonidin

Puc 7

сеинчленного цикла с 8(9)-двойной связью кресло конформация, а при отсутствии двойной связи цикл В приминает все возможные конформаций в зависимости от направления и объема заместителей.

В ¡(uc-каротанах картина конформаций циклов заметно отличается от наблюдаемой в вране-. Например, в структуре "простого" (без обь-емных заместителей) цис-каротана наблюдаются 4СС, sß-полукресло кон-формация пятичленного кольца и 1,10Я,б,7Р-твист-ванна конформация сеиичленного цикла. Последняя конформация кольца В сохраняется и при наличии объемистых заместителей в положении 9, однако пятичленный цикл в нем становится ближе к конформации АЛ-конверт. При отсутствии карбонила в положении С1, а также 8(9)-двойной связи, пятичленный цикл находится между 2<Х-конверт (фертицин (КЗ)) и 2СС, зр-полукресла (паллидин (К2)) конформациями, а семичленный цикл принимает 9,10(Х, 5,6р-твист-кресла (КЗ), или искаженную 1,5ß, SOt-кресла (К2) конформации (см.рис.7).

Вполне естественно, что причиной значительных различий в экспериментально наблюдаемых коиформацях циклов Л и В является присутствие в нем различных заместителей, их тип, число и ориентация. Однако детальное сравнение строения молекул рассматриваемых соединений показало, что явной корреляции между типом замещения и конформацией циклов А и В не наблюдается. Из'этого следует, что однаэначно установить влияние на конформацию циклов А и В таких заместителей, как ОН, кето- или сложноэфирной и др. групп пока не представляется возможным .

Корреляция нежду структурой н остроганной активностью в ряду каротана и герыакрана

Сесквптерпеиовый каротан -. ферутинин (23) входит в состав эст-рогенных препаратов "паиаферол"а и "тефэстрол"а как основное соединение и содержит-.нуикциональныа группы:' ароматическое ядро, феноль-нуа и спиртовую гадрсксильних групп. Ранее было показано, что для проявления эстрогенной активности необходимо наличие в молекуле вышеуказанных функциональных групп и отчество будет езбладать максималь

ной эстрогенной активности когда расстояния ггежду группами "связывавший водород" равно 14.5 А. С целью проварки вышесказанной гипотезы ой эстрогенной активности применительно к каротанан методом ММ мы рассчитали геометрию изолированной молекулы ферутинина и определили расстояние между спиртовой (С4) и фенильной (С19) гидроксильныки группами.

Для проведения расчетов по ММ исходными являлись рентгенострук-турпыа данные акиферина, от которого программой PC HÖDEL смоделиро-

вана молекула ферутикина. Вращая самый мобильный участок - параме-токсибенэоатную часть молекулы вокруг связи С6-02, определили воз-ножные конформационные состояния. Расчеты показали, что молекула фе-рутинина в свободном состоянии может иметь, кроме "кристаллического" (торсионный угол 82°, Е=61 ккал/иоль), еще один конформер при значении угла -7в° (Е=64 ккал/моль). В этих конформерах расстояние между атомами кислорода окси-группы при С4 и фенольной составляет 7.0 и 8.1 А соответственно (св.рис.7), что почти в два раза меньше, чем установлено для эстрогенов аэонетинового происхождения. Если в расчетах учитывать влияние среды на конфоркацию, то интервал колебания расстояний может слегка расшириться.

следует отметить, что гермакрановий сложный эфир чииганидин (01), имеющий аналогичные функциональные группы, но содержащий 10-членный накроцикл вместо пятн-ссмичленной системы, также проявяет эстрогенную активность, как ферутинин. В чимганидине расстояние между гидроксилькой группой при С6 и фенолыгаго гндроксила, также из-за свободного вращения вокруг связи С8-02, может колебаться в широком диапопонс. Хотя это расстояние принимает значение по данным РСА 8.49 А, иосло оптимизации по методу ММ 8.40 А. Естественно свободное вращение вокруг связи СЗ-02 приводит в сторону уменьшения от величины 8.49 А и приближает расстояние между функциональными группами к наблюдаемом в форутннине.

Вышеотиечинные факты показывают- :то в проявлении эстрогенной активности оптимальное расстояние 14,5 X, предложенное для соединений азометинового ряда, не коррелируется с найденными в природных каротаиовых и гермакрановых молекулах, а также с вычисленными (9.5 А) для соединений стероидного происхождения. Однако обращает внима-' нио наблюдаемое приблизительно кратное уменьшение расстояния между спиртовой и ароматической гидроксильныии группами в каротановых (гермакрановых) сесквитерпенах по сравнению предложенным оптимальным.

ДИТБРПЕНОКД1ШЕ АЛКАЛОИДЫ ЛИХОКТОННКОВОГО ТИПА Конфорнацпонный анализ Дитерпеноидные алкалоиды с лнкоктониновым углеродным скелетом считаются самыми распространенными. Ликоктониновый углеродный Скелет в них представляет собой жесткий трехмерный каркас из шести циклов: трех циклагсксанов А (атомы С1-5,11>, С (атомы С7-11.17) и Е (атомы СЗ,9,13-16), двух циклопентаиов В (атомы С5-7,17,11) и О (атомы С9, 10,12-14), а также пиперидинового цикла Р (атомы С4,5,11,17,18,К). Сочленение циклов во всех известных ликоктониновых алкалоидах сохра-

кяется: А/В-цис, C/D-Ifuc, С/Е-транс и C/F-транс. Слсдонательно, 16-солютиая конфигурация, определяемая сочленением циклов, считается неизменной.

Исходной молекулой для анализа конформаций циклов в ликоктони-новом остове в зависимости от природы и местоположения заместителей может служить нами исследованный дитерпеноидный алкалоид актл/гин (Аб) , который содержит кислородные функции в положениях С1(»0) и С8(-0Н). В нем циклы А и С имеют конформацию кресла, пятичленные циклы В - 11(1,17Р-полукресла и D - 14(Х-конверта, третье циклогексг»-новое кольцо Е ближе к конформации 14й-софы, пиперидиновый цикл F ииеет конформацию кресла (см.рис.8).

Однако с появлением £ХОН-группы в положении С1 конформация цикла А становится ванной с выходами атомов С2,5(Х от плоскости остальных четырех атомов. Это можно видеть на примере изученных нами алкалоидов караколина (Л7), делькозина (А5), акирина (AI) (см.рис.8). Как видно из рисунка, энергетически невыгодная конформация цикла А стабилизируется благодаря внутримолекулярной Н-связи 01-H...N. Расстояние N...01 в среднем имеет значение 2.73 Ä. Дальнейшее появление ок~ си групп в различных положениях практически не меняет конформацион-ную картину остальных циклов. Небольшое искажение цикла С от симметричной формы кресла в А5 видимо связано наличием внутримолекулярной Н-связи 07-Н...08 или 08-Н...014. Однако с появлением возможности образования альтернативной внутримолекулярной Н-связи с N, как наблюдаем в альтаконитине (A3), конформация цикла А принимает энергетически выгодную конформацию кресла (здесь СС02-Н образует внутримолекулярную Н-связь с атомом И, см.рис.9).

В случае замены ОН-группы при С1 на ОМе или ОАс конформация цикла А становится кресло. Что можно увидеть на примерах 7,3-демоти-лендиокси-8-окси-б-дигидроэльделидина (A4) и акирана (А2) (рис.У). При анализе конфорнаций циклов для этой'серии алкалоидов, кы наблюдаем, что цикл D в A4 вместо традиционного конверта находится в Форме полукресла с симметрией С2 . 11а изменение конформации в данном случае влияют функциональные группы (0Н,0Вг) при СЮ, 013 и С14.

В кристаллах солей ликоктониновых алкалоидов обнаружено, что цикл А принимает опять конформацию 2,5<Х-ванны. Изменение конформации кольца А означает, что при протонировании атома N в молекуле образуется внутримолекулярная Н-связь типа N*~H...0Me и она стабилизирует конформацию ванны цикла А(среднее значение расстояния Н4...0 2.72 А)

Таким образом, в дитерпеноидных алкалоидах с ликоктониновын скелетон конформация цикла А является лабильным и может принимать

-гт -

все возможные конформации в зависимости от природы, местоположения заместителей и условия окружения. В кристаллах солей с С1-0СН3 группой в виде солей и с С1-СС0Н группой в основаниях кольцо А стабильно принимает конформацию 2,5(Х-ванны. Пятичленное кольцо В в алкалоидах с ликоктониновым скелетом находится между тремя конформационными состояниями: 1101-конверт, 17(5-конверт и 11<Х,17{5-полукресло. Конфор-мационные переходы между тремя состояниями легки и от природы химического окружения можно наблюдать все три формы кольца В. Шестичлен-ное кольцо С во всех ликоктониновых алкалоидах имеет конформацию кресла независимо от расположения и наличия заместителей, хотя слегка искажается от идеальной формы. Пятичленный цикл D также устойчиво приникает конформацию 14<Х-конверта. Кольцо Е в основном принимает конформацию 14а-софы. Незначительный выход атома СХ5 из плоскости остальных четырех атомов (отклонения от конформации софы) зависит от влияния заместителей ближайщего окружения, которые в силу стеричес-кого аффекта приводят к слегка уплощенному креслу, или ванне. Гете-роцикл F с участием атома N находится в конформации кресла с небольшими искажениями от идеальной формы.* За исключением тех случаев, когда атомы кольца F участвуют в формировании новых циклов.

ДИТЕРПЕНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПЕРГИДРОФЕНАНТРЕНОВОЕ ЯДРО о структурных типах

Если необратить внимание на биогенез формирования углеродного остова в дитерпеновых алкалоидах, содержащих пергидрофенантреновое ядро, то можно заметить, что эти алкалоиды образуют три ряда по замыканию атома С16 с атомами СИ, С12 и С13. Другими словами у них цикл D может формироваться или из шестичленного (С16-С?2) кольца,' или в результате замыкания в разные пятичленные (С16-С11 или С16-С13) кольца. Далее каждый ряд можно разделить на структурные типы в зависимости от наличия (отсутствия) иостиковых связей С20-С17, С20-С14 и C6-N. В таком рассмотрении первый ряд, начинающий атизино-вын типом (1.1), замыкается гетиэиновым типом (1.4), следующий ряд, начинающий веатхиновым (2.1), замыкается ненайденным в природе углеродным остовом (тип 2.4), а в третьем ряду оказывается найден в природе только последний дельнудиновый тип (3.4). Дитерпеновые алкалоиды, содержащие пергидрофенантреновое ядро, с 12 (8 найденными в природе и 4 гипотетическими) типами углеродного скелета демонстрировано в схеме, приведенной на страница 30.

Для того чтобы оценить насколько реальны ненайденные в природе предполагаемые структурные типы дитерпеновых алкалоидов, мы решили методом ИМ вычислить их энергию напряжения (Енапр). Для этой цели

Пергидрофенаитренопое ядро

Структурные типы дитерпеиовых алкалоидов с пергидрофенантреновым ядром, в скобке указаны энергии стерического напряжения п кк ал/моль.

воспользовались литературными и собственными РСА данными для построения 8 известных и 4 гипотетических структурных типов по программе РСМ00Е1,. Каждый гипотетический структурный тип смоделирован из нескольких альтернативных вариантов построения. Далее их геометрические параметры оптимизированы и из нескольких вариантов выбрана структура с минимальным значением Енапр. Этим путем исключены случайные ошибки, связанные конформационныни состояниями молекулы. Числовые значения расчетов Еиапр приведены на схеме под структурными формулами. Полученные результаты показывают, что значение Енаир во всех известных структурных типах колеблются в пределах 52 (атизиновый тип 1.1) - 72 (денудатиновый тип 1.2) ккал/моль. При этом ненайденные в природе структурные типы также имеют ЕНапр в рамке этих значений, хотя в типе 3.2 Енапр слегка завышен (83 ккал/моль). Это означает, что ненайденные в природе типы дитерпеновых алкалоидов энергетически реальны для существования и наше условное расширение структурной классификации возможно заполниться экспериментально - нахождением в природе дитерпеновых алкалоидов с новыми углеродными остовами.

Согласно вышесказанному, к алкалоидам первого ряда (кольцо В образовано через С32- С16 связь) относятся типы, отличающиеся наличием (или отсутствием) иостиковых связей Сб-Ы, С14-С20 и С7-С20.

В этом ряду атнзииовый тип (1.1) остова содержит менее напряженный и более простой углеродный скелет с наименьшим числом иостиковых связей. Атизиновый углеродный скелет представляет собой трехмерный каркас из пяти циклов: четырех циклогексанов А(С1-5,СЮ), Б(С5-10) , С(С8,Э,11-14) , 0(СВ,9', 11,12,15,16) И пиперидинопого цикла' Е (С4,5,10,20,18,Н). Согласно анализу торсионных углов и их параметров асимметричности Лс самого "простого" представителя атизинового типа - тетрагидроагизина (24) конформация шестнчленных циклов следующая: А имеет форму 2|},5<Х-кресла, В приближается к 6(5,901-креслу, С и 0 принимают форму 8С£, 120С-ваины, гетероцикл Е имеет форму 4^,2оа-кресла. Появление новых функциональных групп в углеродном скелете практически не меняет конформация циклов, что можно увидеть на примерах структур дигидроатизина (25) и изоатиэина (26). однако

Коиформационныб анализ алкалоидов I ряда

а .

24

25

26

27

наличие двойной связи С20=Н в кольце Е, как наблюдается в хлоргидга-те атнэина (27), приводит к изменению его конформации на полукресла, характерную для циклогексеиовнх колец.

В денудатяновых типах (1.2) дитерпеновых алкалоидов в отличие от атиэинового скелета имеется дополнительно мостиковая связь С7-С20, что приводит к появлению в углеродном остове новых пятичлен-ных циклов F (С5-7,С10,С20) и G (С7-10,С20), и делающим скелет более напряженным. Пространственное строение нами исследованных молекул диктизина (А15) и паникуламина (А16) представлено на рис.10. Из анализа торсионных углов, параметров асимметричности и рисунка видно, что иестичленные циклы А, С, D и гетероцикл Е сохраняют конформацию, наблюдаемую в атизиновом скелете, но с небольшим искажением циклов С и о. В денудатиновом углеродном скелете цикл В, в отличие от атнзи-нового типа, принимает форму 7,юР-ванны в связи с замыканием атомов С7-С20. Пятичленные циклы G и F, образованные заныканиен атомов С7-С20 принимают форму 20|3-конверта. В разных природных производных денудатинового типа практически не меняется конфорнация циклов в зависимости от характера функциональной группы, хотя наблюдаются небольшие искажения от симметричной формы. Например, искажение циклов С и D в молекуле А16 от идеальной 12,8р-ваниы.связано с образованием внутримолекулярной водородной связи типа 0-Н...0, о чем свидетельствуют следующие параметры: Q2...03 2.77 А. угол 02-Н.. .0 149.9°, 03...04 2,87 Á угол 03-Н...04 151,2°.

В следующем, более напряженном чем атизиновый, таласиияиовом типе (1.3) образуется другая мостиковая связь С14-С20, в отличие от рассмотренного выше денудатинового (1.2). Благодаря этому, в таласи-миновон скелете появляется пятичленный цикл F(C8-C10,С14,С20), имеющий общие атомы с циклами В, С и О. Методом РСА нами установлено строение корифина (А12), талаеииина (А13), септедина (А14), а из литературы известно строение стафизина (2а) и спиразина VI (29). Из анализа торсионных углов, .параметров асимметричности и рис.11 можно

20 29

заметить, что в таласининовом ядре шестичленные циклы А, В, С и О сохраняют конформацию, наблюдаемую в атизиновом типе, однако в 20 и 29 гетероцикл Е принимает энергетически невыгодную форму Н,5й-вашш с небольшим искажением, хотя в рассмотренных выше алкалоидах этого ряда и он имел форму кресла. Изменение конформации цикла Е, по-всей

- ъъ -

Pue. 10

- -

Pue

11

вероятности, определяется стерическим фактором, зависящим от ориентации метильной группы при атоме N: в стафчзине она {S-, а в других алкалоидах атизинового ряда - СХ-ориентирована. В отличие от алкалоидов А12, А13 в нолекуле А14 появляется оксазолидиновый цикл. В этом случае шестичленный цикл В меняет свою обычную конформацию кресла, характерную для алкалоидов с таласиииновым скелетом, на 8СС,9|5-полук-ресла, а гетероцикл Е - с полукресла на Ы,5<Х-ванну. Эти изменения обусловлены образованием в молекуле внутримолекулярной Н-связи типа N-H...0 (расстояние N...01 2.80 к, N...H 1.78 А угол 01-H...N 175°), которая стабилизирует наблюдаемую конформацию. Пятичленный цикл F имеет вид конверта с выходом атома СЕ в a-сторону. Хотя в слиразине VI их появление практически не влияет на конформационную картину, за исключением цикла В, который имеет форму софы.

Гвтиэкновый тип (1.4) днтерпеновых алкалоидов, наиболее широко изученный в структурном плане, имеет в углеродном скелете C6-N и С14-С20 иостиковые связи, в отличие от атизинового. Эти связи влекут за собой образование двух новых пятичленных циклов F(C8-10,C14,C20) и G(C4-6,C19,H). "Простым" (менее замещенным) представителем типа является гетиэин, .исследованный нами в в виде хлоргидрата (A1Q). Из анализа параметров асимметричности и рис.12 молекулы А10 видно, что циклы А, В, С и D в них сохраняют конформацию, наблюдаемую в соединениях атизинового типа, образование мостиковой связи C6-N меняет конформацию гетероцикла Е на Н,5(Х-ва1;ну. Пятичленные циклы F,H имеют форму 8ОС- и бОС-конверта соответственно. Появление в Cl, С2, СЗ и в других положениях оксигрупп (ОН, ОАс, OAng, OBz), как таджаконине (А8), зеравшанизине (АЭ), N-окнсь 2-6утирил-13-ацегил-14-гидрокенге-тизине (ЛИ) практически не меняет конформацию циклов А и В. В алка-' лоидо АН отмечается боле?, сильное искажение циклов С и D, связанное с появлением о молекулз внутримолекулярной водородной связи типа 0-Н...О (среднее значение расстояния 0...0 в рассмотренных алкалоидах 2.78 А). Наличие в положении СИ и С13 OH-, OBz- и ОАс-групп также приводит к искажению циклов С и D.

Таким образом, в алкалоидах атизинового, таласиммнового, гетн-эиноиого и денудатинового типов наиболее "свободное" кольцо А имеет форму 2р,5СС-кресла, цикл В - б|1. Эй-кресла, кроме денудатинового. Циклы С, D и С в денудатиновом типе имеют конформацию ванны. Если в дитерленовых алкалоидах атизинового типа конфориация ванны приближалась к идеальной, то в денудатиновом, гетизиновок и таласиминовом типах наблюдаем искажение, связанное наличием в молекуле мостиковых связей. Гетероцикл Е может принимать конформацию кресла, полукресла н ванны в зависимости от ориентации заместителя при атоме N, или от

Todjekorsn <A8>

BuO

N-oxy-2-lsobutirfM3-azetIM4-hydrohetlzin (All)

Puc.12

того, имеется ли в' цикле двойная связь и, наконец, от появления нос-тиковой связи C6-N в гетизиновых алкалоидах. Пятичленные циклы F и G в большинстве случаях имеют форму 6<Х-, 801-конвертов. Наблюдаемые небольшие отклонения циклов от симметричной формы в некоторых алкалоидах связаны образованием в молекуле внутримолекулярной Н-связи.

Кокфорнациошшй анализ алкалоидов II и III рядов Для алкалоидов II ряда характерно образование цикла D посредс-гвон связи С13-С16 с формированием пятичленного кольца (атомы СВ, С13, С14-16). В этом ряду остов веатхннового типа (2.1J содержит менее напряженный и более простой углеродный скелет с наименьшим число» мостиковых связей. Беатхиновый углеродный скелет имеет каркас из пяти циклов: трёх цнклогексанов А(С1-5,СЮ), В(С5-10) и С(С8,С9,С11-14), пятичленника D(C8,C13-16) И пиперидинового Е(С4,5,10,20,19,N). Анализ значений торсионных углов, параметров асимметричности молекулы веатхина (30) показывает, что аестичленные циклы имеют конформа-цию: А - Щ,4(5-кресла, В ~ 9Р,60С-кресла, С - 11|3,140С-кресла и гете-роцикл Е - 20а,4(5-кресла, пятичленный цикл D принимает форму 16<Х-конверга. В его природном производном 22-гидроксигомовеатхине конформациониая картина полностью сохраняется. Однако появление карбонильной группы при С15 в диэтиламино-дигидровеатхиноне и куанчичи-змне (31) мон."ст кснфорнациа цикла D и-» полукресло.

30 31

В напеллииовок типа (2.2) дитерпеновых алкалоидов данного ряда в отличие от веатхинооого (2.1) наестся мостикоцая связь С7-С20, о результате чего образуется дополнительный пятичленный цикл Т(С5-С7, 10,20). На рис.10 представлено" пространственное строение нами исследованного алкалоида акофина (?,17) . Из рисунка и значений параметров асимметричности видно, что коиформзция цикла А такая же как в алкалоидах веатхинооого типа. Появление мастиковой связи С7-С20 меняет характерную форму кресла в цикле В для алкалоидов данного ряда на 7,ю|5-оанну. Цикл С в отличие от наблюдаемых с воатхиповен типе находится в форме 11,14(3-иаини, что обусловлено наличием ¡)-коидексиро-ванней 15(16)-иетилендиокси-групкы. Пятичленныа циклы Р и Г имеют форму ей,14р-нолукресл и Ю^-конверта соответственно. Гетероцикл Е принимает конформаци» кресла.

Лноптеркиоямй тип (2.3) дитерпеновых алкалоидов второго ряда

отличается от веатхинового наличием в углеродном скелете мостикогой связи С14-С20. Мостиковая связь формирует новый по сравнению с веат-хиновым пятичлекный цикл К(СЗ-10,14,20), имеющий общие атомы с циклами В, С и О. Методом РСА установлена структура аноптерика(32) и диэпокси-19,20-метилимино-14,20-цихлоент-каур-1б-ен-2,11-диола. Ан»-лиз параметров асимметричности показывает, что циклы А, С и Е сохраняют коиформацию кресла подобно наблюдаемым в веатхииовых алкалоидах. Шестичленный цикл В принимает форму 9($,бОС-лолукресла, характерную для циклогексеновых <колец. Пятичленные циклы Г имеют вид 9<1,юр-полукресла, а Э - 14^-конверт.

Таким образок, в алкалоидах веатхинового, напеллинового и аноп-теринового типов циклы А, В и С могут принимать форму кресла. Только в напелллиновом типе циклы В и С имеют форму 7,10(5- и 11,14[5-ванны соответственно. Пятичленный цикл Э преимущественно находится в форме полукресла, а Г - конверта. Гетероцикл Е может принимать форму кресла или полукресла в зависимости от ориентации заместителя при атоме N • .¡>1

ио.

33

Алкалоиды третьего ряда отличаются от вышеописанных, образованием пятичленного цикла О (атомы 08,9,11,15,16) через связь С11-С16 и представлены единственным тлпон дельнудниа (3.4).

Алкалоид дельнудин (33), изученный РСА, является представителей дитерпенового алкалоида с скелетом, имею'дин Сб-Н и С14-С20 мостико-вые связи. Конформация иестичленых циклов А(С1~5,10), В(С5-10) и С(С8,9,11-14) кресло. Гетероцикл Е (С4 ,5,10,20,19,tJ) приближается к идеальной форме ванны. Пягичленный цикл D(C8,9,11,15,16) имеет форму конверта. В дельнудииовом типе ностиковше связи, подобно в гетизино-вом, влекут эа собсй . образованию трех пятнчлеиных циклов F(С8-10,С14, С20), G(C4-6,C19,I!) и Н(С5,Сб,С20,N), которые принимают конформацию конверта.

Вьтоды

1. На основа, реитгеноструктурных пзслсдованигг девяти Е,Е-гер-макранов и литературных данных установлено, что реализация конкретного кенформера из возможных четырех в гермакрановом макроцикле зависит от наличия и ориентации окси-групп в положениях С2 и Сб.

2. Ренггеноструктурнын методом установлено строение димерного гермакрана никогваянолида и методом Mil вычислено конформационная

карта взаимного расположения его мономеров. В конформациснной карте один из глобальных минимумов соответствует ;;анным РСА.

3. Проведены расчеты по методу ММ для трех модельных Е,Е-Гернак-

ранов и оценены их энергетические характеристики в четырех конфорна-ционных состояниях. Показано, что конформационные переходы а -'Ь и Ь -•о энергетически более реальны, чем переходы о ■•Л и в '•а.

4. Рентгеноструктурным исследованием трех представителей природных а-апиенов и анализом литературы обнаружено, что для этих сесквитерпенов характерны две конформации 11-членного макроцикла в кристалле.

5. Методой ММ анализированы конформационные состояния О.-, {5-, \-гунуленов и показано, что в этих природных сесквитерпенах 11-член-ный макроцикл может принимать энергетически выгодные четыре конформации.

6. Рентгеноструктурным методом установлено строение четырех представителей природных сесквитерпенов каротанового типа. Проведан анализ конформации пяти- и семичленнся-о циклов от природы и местоположения заместителей в транс- и цис-каротанах.

7. Обнаружено, что в проявлении эстрогенной активности оптимальное расстояние между фенолышн и спиртовым гидроксильиыми группами, предложенное для известных эстрогенноактивных соединений, не ксррелируетЬя г найденными в каротановы:-: я гермакрановых молекулах.

8. Рентгеноструктурным методой определено строение 7 дитерпено-идных алкалоидов ликоктонинового типа. Установлено, что в ликоктони-новон каркасе цикл А может принимать все возможные конфорнв-дии в зависимости от природы и нестополоеения заместителей, пятичленное кольцо В находится между трчмя конформациями: 1Ш-конверт, 17р-конверт и иа,17$-полукресло. Остальные циклы сохраняют свои канонические формы. В солях этих алкалоидов цикл А стабильно принимает конформации ванны. -

9. Проанализировано структурные типы дитерпеновых алкалоидов, содержащих лергидрофеиаитроиовое ядро, предполагается существование четырёх новых гипотетических типов. Расчетами энергии напряжения истодом НМ доказано возможность их нахождения в природе.

10. Исследованием дитерпеновых алкалоидов, содержащих пергидро-фенантрановое ядро обнаружено, что гетероцикл Е может находиться в форме кресла, полукресла и вгкны в зависимости от природы атома Н, "свободное" кольцо А имеет форму 2|*,5а-кресла, циклы С и О стабильно приникают конформацию ванны, пятичявнные циклы Р, б и н в большинстве случаях имеют фориу конверта. Атом Н в этих алкалоидах участвует как асимметрический центр.

Ос!ЮЕ1Шэ иатариз-iu диссертация изложены в сдедусщия публикациях:

1. Махмудов И.К..Ташходжаев Б.,Юсупова U.M..шамьяиов И,Д., Ягудаев М.Р..Маликов U.M. / Пространственное строение гериакрановых лак-тонов ханфиллина, салоннтеяолида и сахозина //Химия природ.сое-дин, - 1989. -С.775-780.

2. Махмудов М.К. ,'Гашходжаеэ Б. ,Абдуазимов Б.Х. / Пространственное строение сесквитерпенового днмерного гермакранового лактона ми-когваянолида // Химия природ.соедин. -1993.-С.213-217.

3. Махмудов М.К.,Головина Л.А..Ташходжаев Б..Саидходжаев А.И., Ягудаев М.Р., Маликов В.И. /Строение фертицина //Химия природ.соедин. - 1309. -С.68-73. ;

4. Ташходжаев Б..Султанходжаев И.Н.,Юсупова И.К..Нишанов A.A. /Алкалоиды Aconitium kirinense. Строение акирина //Химия природ.соедин - 1992. -С.534-536

5. Судтанходжаев H.H.,Юсупора И.И..Ташходжаев Б.,Ниианов A.A. / Акнрап - новый биснордитерпеновый алкалоид иэ Aconitum kirenense //Химия природ.соедин - 1994. -С.651-655.

6. Батбаяр Н..Еатсурон Д..Ташходжаев Б.,Юсупова И.М..султанходжаев М.Н. / Алкалоиды флоры Монголии. III.Альтаконитин-новый алкалоид из A.al taicum.//Химия природ, соедин -1993.-С.47-51.

7. Пкшанов A.A..Таиходжаев Б.,Султанходжаев М.Н..Ибрагимов Б.т., Юнусов И.С. / Алкалоиды надземной части Aconitura talassicum. Строение акталина //Химия природ.соедин - 1939. -С.39-44.

8. Юсупова U.M.,Таиходжаев Б..Султанходжаев H.H. //Строение карако-лина / Химия природ.соедин.-1996.-С.109-112

9. Ташходжаев Б. .Юсупова И.И.,Салнков Б.Т. / Таджаконин - новый c2Q дитерпеногшй алкалоид из Aconitium seravschanicum //Химия природ.соедин - 1992. -С.382-386

10. Ташходжаев Б.,Салимоп Н.Т..Юсупова U.M..Линденан С.В.,Стручков Ю.Т. / Зеравианизин - новый алкалоид'из Aconitiun zeravschaniciin //Химия природ.соедин - 1992- -С.375-382.

11. Tashkodzhaev B.,¥uaupova I.M.,Salimov В.Т.,Ibragimov В.Т., / Crystal and molecular structure of the hydrochloride of the di-terpúna alkaloid hetislne //3.Inclusion Phenorasna and Hoi. Re-ccgn.in Chen. ,- 1992. -V.14. .-P.311-315,

1.2. Юсупова И.Н. .Тащхэдя-аев Б.,Еессонсьа И.A. ,¡онусов М.С.,Ягуд«^в It.Р. .Кондратьев В.Г. .HipcTSp A.II.' / Алкалоиды Aconitum согеапша. III.Н-окись '2-изо5утирил-13-ац2Т1!л-14-гпдрокс!1гетиониа //Химия природ.соедин.-1990. -С.378-383,

13. Юсупова И. 15. .Ташходжаев Б. ,Бессонопа И.А.,Внусов И. С., Ягудаев И.Р. .Кондратьев В.Г, .Шратер А.И. / Алкалоиды Aconitun Cordanum. VII .Строение корифина - прздетавитепя нового тиНа дитерпено-Bbis алкалоидов //Химия пряюд.соедии.-/931.-С. 396-403.

.4. Нииансв A.A., Султанходжаев H.H. , (сиусов И.е., Юсупора И.И., Таиходжаев Б. / Алкалоиды Aconit™ tnlasnicurc. Строения таяага-:«ша, талэсснкнднна и таласшшна //Химия природ.сооднн. - 1991. -С,93-93.

5. Усманова С.К., Всупова U.M., Ташходжаев П., Бессонова И.А./ Структура септндина //Хиння природ.соедин. - 1995.-С.104-1Q8

5. Юсупова H.H., Бессонова H.A., Таиходжаев Б. / Структура панику-лаиина - нового алкалоида на Aconitun paniculatum // Химия природ.соедин. - 1995.-С.277-232

7. Есупова H.H.,ТатходжааО П..Султанходжаев М.Н. / Строение нового

необычного днгерпенового алкалоида акофина из A.karakolicur: //Химия природ.соедин - 1993. -С.267-273.

18. Махмудов М.К..Абдуазимов Б.Х.»Ташходжаев Б.,Ибрагимов Б.Т., Ягудаев Н./Кристаллическая и молекулярная структура сесквитерпе-нового лактона мукрина//Хим.природ.соедин.-1988.-С. 59-63.

19. Махмудов U.K.,Абдуазииов Б.Х..Ташходжаев Б.,Ибрагимов Б.Т./ Пространственное строение сесквитерпеиовых гернакрановых лакто-нов танахина и тамирнна//Хим.природ.соедин.-1989.-С.198-204.

20. Махмудов U.K.»Ташходжаев Б..Саидходжаев АЛЬ,Ягудаев М.Р., Маликов В.М. /Рентгеноструктурное исследование сесквитерпеновы; сложных эфиров растений рода Ferula. III.Кристаллическая и молекулярная структура гермакранового сложного эфира чииганидина /, Химия природ.соедин. - 1986. -С.436-439.

21. Махмудов Н.К.»Ташходжаев Б. ,Саидходх<аев А.И. »Ибрагимов Б.Т. , рентгеноструктурное исследование сесквитерпеиовых сложных эфиро; растений рода Ferula.VI.Кристаллическая и молекулярная структур, угаферина //Химия природ.соеякн.-1990.~С.198-202.

22. Махмудов II.К. .Ташходжаев Б.,Закиров С.л. / Молекулярная и крис таллическая структура сесквитерпснооого лактона кетопелеколнда-// Химия природ.соедин. - 1990. -С.342-346.

23. Ташходжаев Б..Саидходжаев А.И. /Гуиуланоиды из растений сеп Apiaceac. Пространственное строение й-апиенов //Химия природ соедин.-1992.-С.197-201.

24. Махмудов М.К.,Тааходжаев Б..Сагнтдинова Г.В..Саидходжаев А.И. Ягудаев И.Р., Маликоо В.М./ Реитгеноструктурноо исследопани сосквитерпеношх сложных эфиров из растений рода Ферула.Сооба 2.кристаллическая и молекулярная структура гуиуланового спирт фексерола //Химия природ.соедин.-1986.-С.42-46.

25. Рехлова 0.0..Тааходжаев Б.,Андрианов Б.И.,Саидходжаев А.И., Св гитдннова Г.В.,Фурманова Н.Г./ Кристаллическая и нолекулярна структура cecKBurepnoitoDoro гуиуланового спирта юниферола //Xi мия природ.соадк;:.-1990,-С.7S7-762.

26. Рехлова 0.Ю..Ташходжаев С.,Андрианои B.Ü.»Сагнтдинова Г.В., Се идходжаев А.Я. / Кристаллическая и молекулярная структура ceci витерпенового гуиуланового сложного эфира юнифердина //Хищ природ.соедин.-1991.-С.494-499.

27. Махмудов M.К.,Таиходжаев Б..Саидходжаев А.И. /Пространствеккс строение акиферина из Ferula akit.//Химия природ.соедин.- 199: С.96-101.

28. Ташходжаев Б.,Махмудов Н.К..Головина Л.А.»Саидходжаев А.И Ягудаев IUP.»Каликов D.H. /Рентгокоструктурное исследован]

. сесквитерленопых сложных эфиров из растений рода Ферула. Кристаллическая и молекулярная структура каротанового сложно эфира лапидолина //Химия природ.соедин.-19В4.-С.309-312.

29. Куамурадов Д.В..нахнудов И.К.,Саидходжаоа А.И..Тавходжаев Б Ягудаев Н.Р.,Маликоо В.И. /Рентгеноструктурное исследован СЕСкеитерпеновых сложных зфирои из растений рода Ферула. С общ.4.Строение и стереохимия нового каротанового сложного эфи паллидииа //Химия природ.соедин.-1930. -С.42-46.

30. Ташходжаев Б., Салинов Б.Т. / строение делькоэина // Хииия пр род.соедиа. - 1983.-С.754-7S7.

31. Юсупова II.И., ТпВХОджаеЕ Б., Иарзуллаев A.C., Сабиров С.С., И рагимов Б./Строение продукта реакции 6-дегкдроэльделидина с fia

жидком аиниаке//Хшшя природ.соедин.-1990.-С.279-281.

52. Салимов Б. Т.,Ташходжаев Б..Юнусов М.С.,Юнусов С. ¡0./Строение диктизина и дегидродиктизина//Химия природ.соедин.-1982.-С.86-91

53. Таиходжаев Б. / Кристаллическая и молекулярная структура алкалоида диктиэина // Химия природ.соедин, - 1982.-С.230-235.

)4. B.Tashkhodjaev, A.A.Ibragimov,B.T.Salimov /Х-ray analysis of the three dimensional Structure of alkaloids Nitramine,Isonitra-mine and Dictisine, Ith International Conference on Chemistry and Biotechnology of Biologically activy Natural Products, 1931,Sofia,Bulgaria,Coll.Abstr.v.3(c),p.S3

15. M.К.Махмудов,Б.Ташходжаев,Л.А.Головина,А.И.Саидходжаев/ Рентге-коструктурное исследование сесквитерпеновых сложных эфиров из растений рода Ферула. Кристаллическая и молекулярная структура каротанового сложного эфира лапидолина, IV Всесоюзное совещание по органической кристаллохимии 1984, Черноголовка,Тезисы докл.стр.86

16. И.К.Махмудов, Б.Таиходжаев,И.М.Юсупова,М.Р.Ягудаев /Рентгеност-руктурное исследование природных сложных эфиров, V Всесоэное совещание по органической кристаллохимии. 1987, Черноголовка, Тезисы докл.стр.162

¡7. И.М.Юсупова, Б.Ташходжаев, З.Каринов / Рентгеноструктурное исследование дитерпеноЕых алкалоидов гетизинового ряда, VI Всесоэное совещание по органической кристаллохимии. 1991, Киев,Тезисы докл.стр.76

¡8. О.Ю.Рехлова, Б.Ташходжаев, Н.Г.Фурманова, А.И.Саидходжаев/ особенности строения природных сесквитерпеновых спиртов гунуланово-го ряда, VI Всесоэное совещание по органической кристаллохимии. 1991 Киев,Тезисы докл.стр.77

9. B.Tashkhodjaev. /On Stereochemistry of Sesquiterpene Cuaulenes - Ct-Apienes, 19th IUPAC Symposium on the Chemistry of Natural Products .'on the Cheaistry of natural Products. 1G-20 january 1994. Karachi, Pakistan,Coll.Abstr.,p.122.

0. B.Tashkhodjaev, A.I.Saidkhodjaev. /Stereochemistry of Sesquiterpene Gunulenes - Ct-Apienes. Conformational Considerations, 9th Symposium on Organic Crystal Cheaistry, Posnan, Poland, 23-27 August 1994, Coll.Abstr., p.77.

1. I.И.Yusupovav B.Tashkhodjaev./Conformational Analysis of diter-penoid alkaloids, II International Symposium on tha Cheaistry of Natural Compounds, Eski-n-heher, Turkey,22-24 Oktober.1996, Abstr.p.107.

2. B.Tashkhodjaev,M.il.Makhmudov./Conformational Analysis of-Gcr-raacranas,II International Symposium on the Cheaistry of Natural Compounds,Eski-shf?her, Turkey,22-24 Oktcbcr, 1336,Abstr .026.

Аннотация

РЕНГЕНОСТРУКТУРАВИЙ ВА МОЛЕКУЛЯР МЕХАНИК ИЗЛАНИШЛАР НАТИЖАЛАРИГА КУРА АЙРИМ ТАБИИЙ СЕСКВИТЕРПЕНОИДЛАР ВА ДИТЕРПЕНОИД АЛКАЛОИДЛАРИНИНГ ФАЗОВИЙ ТУЗИЛИШИ

Тошхужаев Баходирхужа

Так;дик этилаётган диссертацион иш рантгеноструктуравий анализ (РСА) ва молекуляр механика (КМ) усуллари ёрдамида усимликдан ажра-гиб олинган 17 сесквитерпен моддалар ва 17 дитерпеноид алкалоидлар-нинг фазовий структурасини урганишга багишланган.

РСА билан аник,ланган 10 Е,Е-гермакран Моддаси тузилишиникг тац-лили ва Кэибридж струкгуралар банк» (КСБ) асосида шу моддалардаги циклодекадиеннинг конформацияси С6 ва С2 окси группаларнинг бор-йУц-лигига ва уларнинг йуналищига Соглик,лиги топилган. Гермакранларда конформацион узгаришлар ММ усули ор^али тахлил цилинади ва уларда конформацион утиш барьерининг энергияси хисоблаб чи^илгаи.

й-, (5-, К-Гумулеилар РСА ва ММ ёрдамида урганилган ва шу турда-ги иоддаларда 11 бугнили макроцикл фа^ат 4 конформацияда булиши ис-ботланган: , 14и®7, ц,и78, ,4и7в. Вир конформациядаи иккинчиси-

га утиш гумулпнларда (барьер балаидлиги 7-9 ккал/моль) гермакранлар-дагига нисбатан осонроц кечади.

Диссертациянинг иккннчи ^искн дитерпеноид алкалоидларинияг ту-зилишини Урганишга басишланган. Ликоктонин типидагн 7 алка. оидки ту-зилиии РСА усули билан ани^лакгак хамда КСБ ор^али ликоктонин угла-род каркасининг конформацион уэгарнси хар >;ил хосилали иоддаларда конформацион анализ цилинган. Шу турдаги алкалоидлардаги зркин А халк;аси туз хосилаларида ва С1-Й0Н холатда фа^ат ванна конфорнация-сини, долган холларда ихтиёрий иаклни у,абул ^илиши кузатилган. РСА усули билан пергидрофэиаитрен ядроси са^ловчи 10 та лиги дитерпен алкалоидларинияг тузилиши ани^ланган. Олинган натижалар ва КСБ асосида пергидрофенаитрен сак.ловчи дитерпен .алкалоидларинииг С турдаги углерод каркаси конформацион тахлил ^илинган. Пергидрофакантрон ядроси сд^ловчи дитерпен алкалоидлзриккиг структуравий тиалари !;аГиа куриб чи^илган ва табиатда уларнинг яиа 4 тури иавжуд булиши иуккнн-лиги тахиии ^илинган, ММ усули билан бу тахиинлар тутрилиги исбот этилгаи.

Abstract of tha Doctor of Scienoa Thesis

THE SPATIAL STRUCTURE OF SOME NATURAL SESQUITERPENOIDES AMD DITERPENOID ALKALOIDS BY X-RAY DIFFRACTION AND MOLECULAR MECHANICS TECHNIQUE

Bakhodirkhodja Tnshkhodjaev

The Disertation was devoted investigation of spatial structure 17 sesqulterpenoids and 17 diterpenoid .alkaloids isolated from plants. Investigation carry out by X-Ray Diffraction and Holecular Mechanics Technique (MM)■

Based on a-'atudy-of "the spatial étfuctare ' 10 E,E-gernacranes and Cambridge Structure Data (CSD) was.established correlation in realisation of cyclodecadiene ring. The conformational transions was calculated by MM at nodelie 6,7- 7,8- and lactone free E.E-germacro-lidcs. By X-Ray diffraction and MM the conformation of 11-membered rings was studed at OL-, ß- and "¡(-gumulenes. Based on a study and literetura data is determinated 4 conformations for ll-raerabered ring, ass uU't, UU8Ï, i4UT8 and ,4U7a.

Second half of the disertation was devoted the structural characteristics of the diterpenoid alkaloids. By X-Ray diffraction was determinated the spatial structure of 7 lycoctonine type alkaloids. It was found thait the most free ring A in this type alkaloids with CI-OH group and thôir salts has 2ß,5Ct-boat conformation, in others case any one of foriaa. Existing of the four new (hypotethic) types of alkaloids containing pherhydrophenantrene skeleton is supposed. Possibility of the occiiring of these alkaloids in nature is proved by calculation of their strain energy using'HH method. In alkaloids containing pherhydrophenantrene skeleton aost "free" ring A has 2p ,5Ct-chair conformation. Based on of carried investigations it is revealed that in distinction to licoctonine type alkaloids,in compounds containing pherhydrophenantrene skeleton two possible orientations of the.substituents Is characteristic to H atoci.

o, Hù^p