Синтез и реакции оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов

Ширяев, Вадим Андреевич

Синтез и реакции оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ширяев, Вадим Андреевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Самара МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и реакции оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и реакции оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов"

На правах рукописи

Ширяев Вадим Андреевич

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 5-ЗАМЕЩЁННЫХ 1,3-ОКСАТИОЛАН-2-ИМИНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 < ! ^ 2313 005538209

Самара 2013

005538209

Работа выполнена на кафедре органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет»

Научный руководитель: ШИРЯЕВ Андрей Константинович

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: БУТОВ Геннадий Михайлович

доктор химических наук, профессор, «Волжский политехнический институт» (филиал) ФГБОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет», заместитель директора по НИР

ЗАЙЦЕВ Валерий Петрович

кандидат химических наук, ФГБОУ ВПО «Самарский государственный университет», доцент кафедры органической, биоорганической и медицинской химии.

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный

университет» (национальный исследовательский университет)

Защита состоится 3 декабря 2013 г. в 1 б часов на заседании диссертационного совета Д212.217.05 при ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская 244, ауд. 200.

Отзывы и замечания по данной работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kinterm@samgtu.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» (ул. Первомайская, 18)

Автореферат разослан «_ / » НОЗсЩ_2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.217.05,

к.х.п., доцент Саркисова B.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Одним из важных направлений современной органической химии является направленный синтез веществ с заранее заданными свойствами. В качестве основы для синтеза новых веществ часто используют хиральные природные соединения с уже известной биологической активностью.

В природе широко распространены соединения, в состав которых входит молекула глицерина в виде асимметрического трёхуглеродного фрагмента, который обусловливает проявление этими веществами оптических свойств. На основе синтетических производных глицерина создан ряд эффективных лекарственных препаратов, действие которых зависит от конфигурации асимметрического атома углерода глицеринового фрагмента. Поэтому синтез новых хиральных производных глицерина актуален как для исследования физиологических процессов, так и для разработки новых лекарственных препаратов.

Хиральными глицериновыми предшественниками многих биологически активных соединений являются глицидол, эпихлоргидрин, 1 -О-бензилглицерин, бензилглицидиловый эфир и др. 5-Замещённые 1,3-оксатиолан-2-имины, синтезированные из глицидиловых производных, также содержат асимметрический трёхуглеродный фрагмент, но известны только их рацемические производные. 1,3-Оксатиолановый цикл, содержащий иминогруппу во 2-м положении, образуется на одной из стадий получения потенциальных противораковых препаратов на основе саркофина, ряд производных 1,3-оксатиолан-2-иминов проявляет нематицидную активность.

К настоящему времени разработаны синтетические методы получения 1,3-оксатиолан-2-иминов из оксиранов, в том числе и из глицидиловых эфиров. Разработка методов получения обоих энантиомеров 1,3-оксатиолан-2-иминов из глицидиловых производных позволит расширить ряд глицериновых синтонов, а также расширить ряд методов синтеза подобных структур.

Таким образом, исследование 1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих асимметрический трёхуглеродный фрагмент, представляется актуальной задачей современной органической химии.

Работа выполнена в рамках задания Минобрнауки России на проведение научных исследований по тематическому плану СамГТУ, НИР № 1.35.11 "Исследование селективности нуклеофильных реакций пяти- и шестичленных неароматических гетероциклов", с использованием научного оборудования центра коллективного пользования СамГТУ "Исследование физико-химических свойств веществ и материалов".

Цель исследования. Синтез новых оптически активных соединений из //-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих хиральный трёхуглеродный фрагмент, и исследование стереоселективности их реакций.

В ходе работы решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза хиральных, в том числе и энантиомерно обогащенных, производных 1,3-оксатиолан-2-иминов из глицидиловых эфиров,

глицидиламинов и глицидилимидов;

- модификация функциональных групп боковой цепи хиральных 1,3-оксатиолан-2-иминов с помощью реакций гидролиза, алкоголиза, нуклеофильного замещения и путем взаимодействия с реактивами Гриньяра;

- исследование стереоселективности превращений хиральных 1,3-оксатиолан-2-иминов и подтверждение предполагаемого механизма квантово-химическими расчётами и корреляцией конфигураций реагента и продукта реакции.

Научная новизна:

Получены новые хиральные производные 1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащие в боковой цепи сложноэфирную, имидную, азидогруппу и третичную аминогруппу. Впервые синтезированы оптически активные 1,3-оксатиолан-2-имины из энантиомерно обогащённых глицидиловых эфиров, абсолютная конфигурация продукта в одном случае доказана методом ренттеноструктурного анализа. Найдена новая тандемная стереоселективная реакция 5-(ацилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-иминов, приводящая к образованию 0-(2-тииранилметил)карбаматов; на основании

стереохимического результата реакции предложен её механизм. Методом ВЗЬУР/6-ЗП+0(с1) рассчитаны энергетические барьеры, структуры интермедиатов и переходных состояний превращен™ И-трет-бутил-5-ацилоксиметил-1,3-оксатиолан-2-имина в Ы-трет-Ъутп-0-(2-

тииранилметил)карбамат; расчёты подтверждают, что из нескольких возможных продуктов, тииран обладает наибольшей термодинамической устойчивостью, и превращение реагента в тииран идёт через наименьший активационный барьер.

Практическая значимость:

Разработан препаративный метод получения оптически активных 5-замещённых УУ-алкил-1,3 -оксатиолан-2-имино в из легко доступных энантиомеров глицидиловых эфиров. Разработан эффективный метод определения оптической чистоты терминальных эпоксидов на основе их реакций с энантиомерно чистыми аминами и фосгеном. Разработан простой и эффективный препаративный метод синтеза оптически активных 0-{ 2-тииранилметил)карбаматов - перспективных синтонов для поиска новых серосодержащих биологически активных соединений, хиральных катализаторов.

На защиту выносятся следующие положения:

получение 1,3-оксатиолан-2-иминов с азот- и кислородсодержащими заместителями в 5-м положении;

разработка методов синтеза оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов;

исследование новой тандемной реакции превращения 5-ацилоксиметил-1,3-оксатиолан-2-иминов в 0-(2-тииранилметил)карбаматы.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения Алексея Николаевича Коста (МГУ,

Москва, 2010), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии «Фундаментальные проблемы химической науки» (ВолГТУ, Волгоград, 2011), XXIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (УрГУ, Екатеринбург, 2013).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 2 научных статьях и 6 тезисах докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 17 рисунков, состоит из введения, 3 глав: литературного обзора, посвященного изучению методов синтеза и реакций 1.3-оксатиолан-2-иминов и методов получения оптически активных оксиранов, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части; выводов, списка литературы, включающего 117 наименований, приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Синтез новых функциональных производных 1,3-оксатиолан-2-иминов

Одним из удобных методов получения Д'-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов является циклизация 1,2-гидрокситиоцианатов, получаемых из оксиранов, в среде сильной минеральной кислоты в присутствие третичных спиртов, которые в этих условиях алкилируют атом азота тиоцианогруппы.

В качестве объекта исследования были выбраны 1,3-оксатиолан-2-имины, в структуру ' "

которых входят кислород- или азотсодержащие заместители в 5-м положении типа 1 и 2.

Для получения новых производных 1,3-оксатиолан-2-иминов, по известным методикам синтезирован ряд хиральных оксиранов (4-9). 1

N ГГ

А А

он

АсОК, CH.CN

1. пиперидин 2. ЫаОН

ВгОК, СН3СМ о / \ 1. морфолин 2. ЫаОН

1. №N3, СН3СООН 2. ЫаОН 3 о^о

Из оксиранов 4-9 получены 1,3-оксатиолан-2-имины 10-14 при действии 1-адамантанола или шрет-бутанола в концентрированной серной кислоте на продукт взаимодействия оксирана с тиоцианатом аммония в уксусной кислоте. В случае глицидилазида (8) не удалось выделить индивидуальных продуктов реакции вследствие разложения азидо-производных в серной кислоте.

1. ын^см, сн,соон

2. ЯгОН. Н2504

-- \_Г *

4-7, 9 10-14а,Ь

СН3СОО ^ = 1-Ас110а (74%) Р2= ?-Ви 10Ь (77%)

РМЮО Я2 = 1-Ас1 11а (64%) Я2= Г-Ви 11Ь (70%)

пипвридин-1-ил Я2 = 1-Аа 12а (66%)

морфолин-1-ил Я2 = 1 -Ас! 13а (73%)

пирролидин-2,5- ^ = 1-Аа 14а (73%) дион-1-ил

;У-1-Адамантил-5-азидометил-1,3-оксатиолан-2-имин (16) получен замещением хлора в 1,3-оксатиолане 15 на азидогруппу в присутствие каталитических количеств К1.

ЫаМ„К1,ДМФА ^ ^^

15 16 (70%)

В ИК спектрах полученных соединений 10-14 и 16 наблюдается сильная полоса поглощения в области 1640-1660 см"1,

соответствующая валентным колебаниям связи 3/Е\0 --■ > ^тУа

C=N. В спектрах |3С ЯМР присутствует \_/

двойной набор сигналов вследствие 2-Е- \__р!2

изомерии 1,3-оксатиолан-2-иминов. В спектрах

'Н ЯМР удается выделить индивидуальные сигналы двух изомеров только для протонов группы СНО, которые находятся в районе 4.3-4.5 м.д. для £-изомера и 4.6-4.8 м.д. - для 2-изомера. Отношение интегральных интенсивностей сигналов равно 55:45, £-изомер в смеси преобладает. Остальные сигналы в протонном спектре изомеров слабо отличаются по химическим сдвигам, что приводит к проявлению их в спектре в виде сложных мультиплетов. Расчёт ВЗЬУР/б-311 +0(2сИл,2р)//МР2/6-3 Ю(с1) показал, что энергия £-изомера ниже энергии 2-изомера на 5.4 кДж/моль.

Гидролиз бензоатной группы 1,3-оксатиолан-2-имина 11а в водно-этанольном растворе привёл к образованию полимерного продукта неустановленного строения, в то время как при действии реактива Гриньяра с высоким выходом был подучен ЛЧ-адамантил-0-(2-тииранилметил)карбамат (18а).

11а

H,OZEtOH/NaOH

CHjMgl

ПОЛИМЕР

-PhCOOMe

17а

-его,

18а (89%)

В ИК спектре тирана 18а проявляется характерная сильная полоса С=0 группы в районе 1724 см"1, а также полосы в области 3334 см"1 (vN-H) и 1523 см"1 (5N-H). В спектре 'Н ЯМР присутствует сигнал протонов группы CH2S в виде дублета дублетов в области 2.31 м.д. и сложный мультиплет протона группы CHS в области 3.05 м.д. Протоны группы СН2О, как и протоны ClbS, являются диастереотопными, но они дают дублет в области 4.00 м.д. Спектр 13С ЯМР А'-(1-адамантил)-0-(2-тииранилметил)карбамата (18а) содержит 8 сигналов: 23.7 (CH2S), 29.4 (Ad), 31.6 (CHS), 36.2 (Ad), 41.0 (Ad), 50.8 (Ad),67.89 (CH:0) и 154.22 м. д. (C=0).

Мы установили, что более удобным реагентом для снятия ацильиой группы 5-(ацилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-иминов 10а,b и 11а,Ь является раствор метилата натрия в абсолютном метаноле. Для отделения тиоглицидилкарбамата от метилбензоата, образующегося при метанолизе бензоильных производных 11а,Ь, была использована колоночная хроматография. В случае ацетильных производных 10а,b вторым продуктом реакции является метилацетат, который легко удаляется вместе с растворителем.

MeONa (10 % мол) -"

р МеОН, комн. т. R'

R'COOMe

18а: Р=1-адамантил (85%) 18Ь: R=mpem-6yrw\ (85%)

10а: К=1-адамантил, Р?'=СН3 10Ь: К=трет-5ут1лг\, ^=СН3 11а: 1Ч=1-адамантил, И'=РЬ 11Ь: Я^трет-бутил, К'=Р11

Попытки удаления или модификации сукцинимидной группы адамантил-5-(пирролидин-2,5-дион-1-илметил)-1,3-оксатиолан-2-имина действием ЫаВН4 или реактива Гриньяра привели в обоих случаях к разрушению 1,3-оксатиоланового цикла. При действии ЫаВШ был выделен 1-аминоадамантан (19).

№ВН

А/-1-14а

14а

19 (70%)

При действии фенилмагнийбромида неожиданно был выделен О-алкилтиокарбамат 20, в то время как в литературе описано получение только 5-

алкилтикарбаматов в результате атаки галогенид-ионом 5-го положение цикла. В ИК спектре продукта отсутствует полоса поглощения, характерная для карбонильной группы. В спектре 'Н ЯМР сигнал группы СНО представлен одним мультиплетом, вместо двух в исходном соединении, что указывает на отсутствие в соединении 2-£-изомерии. В спектре 13С ЯМР каждому атому углерода соответствует один сигнал, что также подтверждает отсутствие изомеров. В спектре присутствуют сигналы атомов углерода групп СНдЫ и С=0 с теми же химическими сдвигами, что и в исходном соединении. Сигнал группы СНО сместился в сторону сильного поля, сигнал группы СНгВг смещён в область слабого поля по сравнению с сигналом углерода группы СНгв исходного соединения.

14а 20 (70%)

Атака бромид-анионом 4-го положения гетероцикла, вероятно, обусловлена наличием равновесия Шлепка в растворах реактива Гриньяра, вследствие чего присутствующий в смеси МёВг2 катализирует атаку бромид-ионом 4-го положения 1,3-оксатиолан-2-имина.

2 PhMgBr ¿ Ph2Mg + MgBr2

II. Получение оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов

1,3-Оксатиолан-2-имины 10-16а,Ь являются основаниями, образуют устойчивые соли, и их оптически активные производные могут быть получены путём расщепления рацемата через диастереомерные соли или синтезом из оптически активных реагентов.

Расщепление рацемического Лг-1-адамантил-5-(бензоилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (11а) через диастереомерные соли с ди-О-бензоил-L-винной кислотой дало оптически активный продукт с невысокой степенью оптической чистоты. Удельное вращение образца соединения R-lla ([ci]d25 +13) оказалось ниже удельного вращения образца, синтезированного из (S)-глицидилбензоата ([a]D25 +21). Последний был получен по известным методикам из D-маннита (22).

нонон-

-н -н -он

<х

СН3СОСН3, ZnCI2 Нз° н°_ н-

-он

"он 22

1) TsCI =

-Rr"

2) Н*, Н20 I

1)КГО„

-он

у— ci

1) BzCI

2) NaH

^■о 26

2) NaBH4

нз

1) NH,SCN, CHjCOOH 2) AdOH, H2SO„

,0, CH,

-CH,

Ad Ph

/ У

sv >......./

R-11a (43%)

/¿-Конфигурация 1,3-оксатиолан-2-имина I?-11 а подтверждена методом рентгеноструктурного анализа. Оказалось, что 1,3-оксатиолан-2-имин 11-11а кристаллизуется исключительно в виде наиболее устойчивого £-изомера (рис. 1).

С24

С20

С16

С13

С15

С23

С25

С42

Рис. 1. Структура элементарной ячейки (К.)-М-(1-адамантил)-5-(бснзоилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имииа (R-lla) (депонирована в CCDC, № 783390; данные доступны через e-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk; или www.ccdc.cam.uk/conts/retrieving.html)

Элементарная ячейка 1,3-оксатиолан-2-имина К-11 а содержит две молекулы, отличающиеся конформацией гетероцикла. Для обеих молекул гетероцикл находятся в конформации "конверт", в которых метановые атомы С9 и СЗО лежат над или под плоскостью N=008.

Низкая эффективность разделения через диастереомерные соли связана, вероятно, с высокой конформационной лабильностью молекулы 5-замещённого 1,3-оксатиолан-2-имина и с удалённостью основного атома азота от

асимметрического центра. Поэтому более простым методом получения оптически активных 1,3-оксатиолан-2-иминов представляется синтез из нерацемических оксиранов. Последние легко доступны с помощью недавно разработанного метода гидролитического кинетического расщепления при катализе асимметрическим саленовым комплексом кобальта, однако в литературе не описано расщепление глицидилацетата (4) данным методом. Рацемический глицидилацетат (4) получен с использованием ацетонитрила в качестве растворителя при ультразвуковой активации реакции.

АсОК, СН3СЫ, 18[краун]6 ультразвук, 70 °С, 7 часов

-КС1

4 (65%) о

УСН!

Для расщепления рацемического глицидилацетата был синтезирован по известным методикам саленовый катализатор на основе 4,5-ди-отреот-бутилсалицилового альдегида. При взаимодействии рацемического глицидилацетата (4) с половинным мольным количеством воды в присутствие абсолютного диоксана и асимметрического катализатора (¿^-ЗАЬЕЫ Со(Ш)) гидролизу подвергается только 5-энантиомер, который превращается в вицинальный диол. Другой энантиомер остается неизменным и выделяется из раствора вакуумной отгонкой. Таким же образом было проведено гидролитическое расщепление эпихлоргидрина (3).

З.З-ЭАЬЕЫ Со(П)

толуол, АсОН, О,

Н20, ЭАЬЕЫ Со(Ш)

Н20, ЭЛЬБЫ Со(Ш)

5А1_ЕЫ Со(!И) 28 О

(?-4 (60%^' О

Чистота полученного глицидилацетата (Г1-4) определялась с помощью газо-жидкостной хроматографии путём превращения оксирана в диастереомерные производные реакцией с (5)-а-фенилэтиламином (29) и фосгеном.

Диастереомерные аминоспирты 30 и 31 не делятся на колонке газового хроматографа из-за своей конформационной подвижности. Для её ограничения они превращались действием фосгена в смесь диастереомерных 1,3-оксазолидин-2-онов 32 и 33, имеющих разные времена удерживания. Проведение данных реакций с рацемическим (4) и оптически активным (Я-4) глицидилацетатом позволило оценить энантиомерный избыток полученного (Л)-глицидилацетата (Г1-4), который составил более 95 %.

Из оптически активных (Л)-глицидилацетата (Ы-4) и (Л)-эпихлоргидрина (Я-З) были синтезированы оптически активные (5)-7У-алкил-5-ацетоксиметил-1,3-оксатиолан-2-имины Я-11а,Ь и (Л)-7У-1-адамантил-5-хлорметил-1,3-оксатиолан-2-имин (Г1-30). Чистота полученных соединений оценивалась на основании сравнения удельного вращения с образцом соединения ШОа, конфигурация которого была подтверждена методом РСА.

Чу-оА

1)ЫН45СМ, АсОН

Э-Иа (76%)

2) Г-ВиОН, Н2ЭО,

Э-11Ь (64%)

И-3

1) ын^см,

АсОН

Я-15 (43%)

III. Исследование превращения Лг-алкил-5-(ацилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-иминов в 0-(2-тииранилметил)карбаматы

Превращение Аг-алкил-5-(ацилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-иминов 10-11а,Ь в 0-(2-тииранилметил)карбаматы 18а,Ь является новым эффективным способом получения тииранов, содержащих карбаматную функциональную группу, и для исследования механизма многостадийной перегруппировки необходимо соотнести конфигурацию реагента и продукта. Согласно предполагаемому механизму, (Я)-оксатиолан-2-имин 11а,Ь должен давать (5)-тииран 18а,Ь. Сначала метилат-ион атакует 5-ацилоксигруппу 1,3-оксатиолан-2-имина 11а,Ь, при этом образуется сложный эфир и алкоголят-ион 34. Далее отрицательно заряженный атом кислорода атакует углерод иминогруппы с образованием бициклической структуры 35. Затем разрывается связь С-Б и образуется 1,3-диоксолан-2-имин 36, в котором атом серы атакует 4-е положение гетероцикла, что приводит к конечному тиоглицидилкарбамату (Л-алкил-0-(2-тииранилметил)карбамату) 18а,Ь.

МеО"

Вг

- ВгОМе я

11а,Ь

о 36

'и

1—я

Я—N

У-о

О ^<1 37 Э

МеОН

- МеО"

Я—ын

18а, Ь

Из предложенного механизма видно, что в ходе реакции происходит изменение конфигурации асимметрического углеродного атома. Для подтверждения этого факта, в качестве реагента был использован правовращающий 1,3-оксатиолан-2-имин /МОа, конфигурация которого определена методом РСА. Из него был получен левовращающий тиоглицидилкарбамат 8-18а.

Ас!

.л-*

Я-Юа

сн.

И1= 1-Ас) Б-Иа И1=1-Ви Б-ИЬ

МеОН, МеО№

МеОН, MeONa

Л,

ын

8-18а (85%)

NN О

Р1=1-Аа Я-18а(85%) Я1=1-Ви Я-18Ь(85%)

Полученный тииран не даёт кристаллов, которые могли бы быть использованы для рентгеноструктурного анализа, поэтому для подтверждения его конфигурации был использован расчет оптического вращения методом зависящей от времени теории функционала плотности (ТООРТ). Известно, что расчёт удельного вращения методом ТГЮРТ на уровне ВЗЬУР/а1^-сс-рУОг позволяет определить конфигурацию с вероятностью 95% для углов, больших 58°, даже при использовании одной длины волны (СНШАИТУ, 2005, 17, 852-

Тииран 8-18а имеет четыре лабильные связи, что даёт З4 конформеров, и это существенно усложняет задачу. Для расчётов был выбран трет-бутильный аналог Я-18Ь тирана 8-18а в целях экономии вычислительных ресурсов, так как замена 1-адамантильного заместителя при атоме азота на /яре/я-бутильный не должна существенно влиять на абсолютное значение угла удельного вращения, а тем более - на его знак. При вычислении относительных энергий конформеров Я-18Ь (ВЗЬУР/6-ЗП+0(с1), 0аш8!ап-09) оказалось, что основной вклад в равновесную смесь дают конформеры, получающиеся при вращении вокруг двух ближайших к асимметрическому атому связей. Доля каждого из остальных конформеров не превышала 1%, и мы ими пренебрегли. Энергии оставшихся конформеров рассчитывались с учётом энергии нулевых колебаний, энергии поступательного, вращательного и колебательного движений, а также с учётом сольватационных эффектов (СЬЬСЬ, модель 1ЕРРСМ).

564).

аа

Рис. 2. Конформеры, возникающие при вращении вокруг экзоциклической С-С связи и вокруг связи О-СН2

Для всех получившихся девяти конформеров были рассчитаны абсолютные энергии и свободные энергии Гиббса, а также мольные доли конформеров в смеси в условиях газовой фазы и в растворе хлористого метилена (таблица 1). Конформационный состав в газовой фазе и в растворе в хлористом метилене немного различается. Так, наиболее стабильным в газовой фазе является конформер ag+, а в среде хлористого метилена - менее полярный конформер g+a.

Небольшие сдвиги конформационного равновесия проявляются в виде существенных изменений удельного вращения вследствие больших абсолютных значений углов, вычисленных для отдельных конформеров (таблица 2). Расчётные значения углов удельного вращения растворов (Й)-Лг-/ире/я-бутил-О-тиоглицидилкарбамата (11-18Ь) в хлористом метилене для пяти волн совпадают по знаку с экспериментальными значениями (таблица 2), а их абсолютные значения завышены, что характерно для ТСШНТ расчётов на уровне ВЗЬУР/а^-сс-рУОг. Сравнение вычисленных значений углов с экспериментальными при пяти длинах волн позволяет уверенно отнести конфигурацию экспериментального образца к Л-энантиомеру (рис. 3): три коротковолновых значения удельного вращения укладываются в интервал 95%-ной вероятности отнесения конфигурации.

Таблица 1

Энергии конформеров Л'-п^ет-бутил-О-тиоглицидилкарбамата (Н-18Ь) (ВЗЬУР/б-З11+0((1))__

N° 1 Конформер

Е, Харгри; ДС?298 (отн. аа*), кДж/моль; газовая фаза

£, Хартри; : ДС2Ч8(0ТН. £+о).

кДж/моль; ] раствор СНгСЬ ' (модель ШИРСМ) '

Доля конформера, %

СН2С12

Диполь, момент (СН2СЬ), И

ЧЦ

8*а ¿'V

-917.258234; 0.27

-917.258336; о.оо

-917.258155;

0.47

-917.258101;

0 62

-917.254437; 10.24

-917.257756; 1.52

-917.255199;

8.24

-917.255127; 8.42

-917.255228; 8.16

-917.271816; 0.21

-917.271282;

I 62

-917.270892;

2.64

-917.271898; о.оо

-917.269020; 7.56

-917.271114;

2.06

-917.269284; 6.86

-917.268901; 7.87

-917.267845;

10.6

21.5 27.3 5.52

24.0 15.4 5.46

19.8 : 10.2 5.30

; 18.7 29.7 2.46

0.38 . 1.4 5.52

: 13.0 12.9 1.98

: 0.86 19 2.88

0.79 1.2 2.12

0.89 0 3.11

650,00 600,00 550,00 500,00 460,00 400,00 350,00 300,00

-50,00

.....

- ВЫЧНС.1СНКЫС 1НЧСН11Я

углов оптического

вращения

грстбутил

тпоглпцпдплкарбамата

Вычисленные ¿ичения углов оптического вращения (8)-(-)-М-третбутил

тиоглицилилкарбамата

— Экспериментальные данные

Рис. 3. Зависимость удельного угла оптического вращения М-трет-оутип-О-тиоглицидилкарбамата (К-18Ь) от длины волны.

Таблица 2.

Углы вращения конформеров (/?)-Д/-шре/?г-б)тил-0-тиоглицидил-карбамата __(ТРРРТ, ВЗЬУР/а1^-сс-рУРг)_

Конформер Доля конформера (СНгСЬ). % Удельное вращение [а], град *

589 нм 546 нм 436 нм 405 нм 365 нм

1 аа 27.3 -31.37 (-8.56) -37.43 (-10.22) -65.74 (-17.95) -80.89 (-22 08) -112.26 (-30.65)

2 3 а§+ 15.4 -168.72 (-25 98) -201.35 (-31.01) -352.15 (-54.23) -431.43 (-66.44) -592.24 (-91,20)

"ЯГ 10.2 -0.47 (-0.05) -3.04 (-0.31) -26.18 (-2.67) -45.95 (-4 69) -102.04 (-10.41)

5 29.7 + 184.2 (+54.71) +218.18 (+64.80) +365.61 (+108.59) +435.87 (+12945) +561.35 ( + 166.72)

4 g+8+ 1.4 -87.89 (-1.23) -106.58 (-1.49) -199.79 (-2.80) -253.09 -(-3.54) -369:3 1 (-5.17)

6 12.9 +253.20 (+32.66) +298.33 (+38.48) +487.86 (+62.93) +574.10 (+74.06) +719,57 (+92.82)

7 ЯГ» 1.9 -30.47 (-0.58) -36.92 (-0.70) -68.38 (-1.30) -85.55 (-1,62) -120.26 (-2.28)

В 8~8+ 1.2 -134.51 (-1.61) -158.77 (-1.90) -263.36 (-3.16) -313.44 (-3.76) -404.88 (-4.86)

Среднее для конформеров +49.4 +57.6 +89.4 + 101.4 + 115.0

Эксперимент. [а]211 +31.18 +36.48 +58.13 +64.31 +77.63

* В скобках указан вклад вращения конформера в суммарный угол вращения

Таким образом, (Л)-Л^-/и£>е/и-бутил-С>-тиоглицидилкарбамат (R-18b) имеет правое вращение и получается из левовращающего 5-(ацетоксиметил)-,\'-/иреот-бутил-1,3-осатиолан-2-имина (S-llb); из правовращающего (/?)-5-(бензоилоксиметил)-А'-1-адамантил-1.3-осатиолан-2-имина (R-Юа) получается левовращающий ЛЧ-адамантил-О-тиоглицидилкарбамат (S-18a). Это подтверждает предложенный выше механизм реакции, идущей с обращением конфигурации асимметрического атома.

Поскольку при реакции образуется именно тиоглицидилкарбаматы 18а, Ь, можно предположить, что в процессе реакции происходит превращение оксатиоланового цикла в диоксолановый 36. Это возможно лишь при условии, что одной из промежуточных структур является гетеробицикло[2.2.1]гептан 35. Подобные каркасные гетероциклические интермедиа™ или переходные состояния практически не исследовались, и для подробного изучения механизма превращения Л-/ире/и-бутил-5-(ацетилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (lib) в Л'-тре/и-бутил-О-тиоглицидил-карбамат (18Ь) был рассчитан энергетический профиль этой реакции (B3LYP/6-311+G(d), сольватационная модель IEFPCM, 298К).

R О—v

35 ^

о У 140

8 <д 130

120

£ Ю 110

к S" i s

TS1

trans-OT

И-

чг

c/s-OT

■f

►a' \J

—у о" №

ч>

TS4

66 2 TS3

58.В

i У

! У°

bs-

J-J3

Рис. 4. Энергетический профиль превращения Л'-ш/»™-бутил-5-(оксиметил)-1,3-оксагпюлан-2-имина ОТ (lib) в Л'-т^ет-бутип-О-тиоглицидилкарбаматТН (18b) (B3LYP/6-3ll+G(d)).

На рис. 4 не изображена стадия деацилирования 5-ацилоксиметил-1,3-оксатиолан-2-имина (1 lb), так как барьер этой реакции мал (6 кДж/моль). Атом кислорода алкоголят-иона ОТ может атаковать 5-й углерод 1.3-оксатиоланового цикла с образованием 5-глицидилтиокарбамата ОХ или углерод иминогруппы. Первое направление реакции не реализуется из-за более высокого барьера реакции, а также не очень большого выигрыша в энергии при образовании продукта ОХ. 1,3-Диоксоланимин DL более термодинамически устойчив, и превращение ОТ в ОХ происходит через образование бициклического переходного состояния TS-2. Дальнейшие превращения могут происходить при атаке отрицательно заряженным атомом серы 4-го или 5-го

положения диоксоланового цикла БЬ. При этом может образоваться тиетан ТТ или тиран ТН. Выигрыш в энергиях образования тиирана и тиетана практически одинаковый, но барьер активации образования тиетана ТТ значительно выше, чем при образовании тирана ТН. Из этого следует, что данные расчёта полностью согласуются с экспериментальными. Невысокий барьер самой медленной стадии реакции (76.8 кДж/моль) подтверждает то, что реакция идёт при комнатной температуре.

IV. Синтез 1,3-оксатиолан-2-иминов из /)-маннита.

О-Машшт (22) давно и успешно применяется для получения асимметрических трёхуглеродных синтонов, включая глицериновый альдегид, тозилглицерин, глицидол, эпихлоргидрин и др. Синтез бис-( 1,3-оксатиолан-2-имина) из симметричной структуры £>-маннита (22) с последующим расщеплением молекулы на две равные части может привести к новым интересным синтонам. В качестве исходного соединения для синтеза бис-( 1,3-оксатиолан-2-имина) был синтезирован по известным методикам (15,25,35,45)-1,6-дибром-2,3,4,5-тетраацетоксигексан, а из него - 1,6-дитиоцианат39.

нонон-н-

—он н н

он он

1. АсВг/Диоксан

2. Ас20 / Пиридин

АсО-АсО-

н-н-

—он 22

—Вг

■н

н -

О Ас ОАс -Вг

КЭСМ / Ацетон 100 °С, 10 ч

АсО-АсО-

н-н-

-SCN

-н -н

-ОАс

—О Ас -БСЫ

38 (44%)

39 (92%)

Предполагая лёгкость сольволиза ацетатной группы в концентрированной серной кислоте, мы использовали полученный бис-тиоцианат 39 в синтезе ¿шс-( 1,3-о ксатилан-2-имина). Вместо ожидаемого продукта был выделен с высоким выходом 1,4-ди(1-адамантил)бензол (40). Вероятно, под действием концентрированной серной кислоты 1,6-дитиоциано-2,3,4,5-тетраацетоксигексан 39 претерпевает циклизацию до тетраацетоксициклогексана, от которого в дальнейшем отщепляются молекулы уксусной кислоты, и образовавшийся бензол алкилируется 1-адамантильным катионом, что приводит к 1,4-ди(1-адамантил)бензолу (41).

АсО-АсО-Н-Н-

-Н

-ОАс

41 (75%)

Вторым подходом к получению бис-{ 1,3-оксатиолан-2-имина) бьшо известное превращение О-маннита (22) в (45,55,65,75)-4,7-бг/с-(бромметил)-5,6-дибензоилокси-1,3-диоксепан (44). Атомы брома в последнем были замещены

на тиоцианатные группы с образованием (4S,5S,6S,7S)-4,7-6wc-(тиоцианометил)-5,6-дибензоилокси-1,3-диоксепана (45).

Проведение реакции 4,7-быс-(тиоцианометил)-1,3-диоксепана 45 с 1-адамантанолом в концентрированной серной кислоте показало, что 1,3-диоксепановый цикл является очень устойчивым и не разрушается в условиях реакции (0-10 °С, 0.5 ч). Лишь при увеличении времени реакции до 24 ч был выделен (115,,25')-1,2-бмс-[(55)-2-(1-адамантилимино)-1,3-оксатиолан-5-ил]-этан-1,2-диил дибензоат 46 (ао25 -59.2, с = 1.91, СНС13). В ИК спектре продукта присутствуют полосы поглощения карбонильной (1779 см"1) и иминогруппы (1662 см'1). Спектр 13С ЯМР продукта соответствует его симметричной структуре - содержит 13 сигналов: четыре сигнала адамантанового каркаса (29.5, 36.3, 41.9 и 54.1 м.д.), четыре - фенильного фрагмента (128.4, 129.3, 130.0, 133.2 м.д.), три - остатка маннита (32.5 (CH2S), 73.3 (CHOBz), 75.8 (СНО)) и два - углеродов СОО и NCOS групп (163.8 и 165.8 м.д.). В спектре 'Н ЯМР присутствует только один мультиплет двух метановых протонов при 4.12 м.д. и два дублета дублетов диастереотопных метиленовых протонов при 2.95 и 3.27 м.д. Это свидетельствует в пользу существования бис-имина 46 в виде единственного изомера, вероятно, вследствие внутренней "тесноты" в

молекуле.

но-

нонон-

-н

-он -он —он

ДМФА H2so„

.о— но-о н-н-

42 (25%)

L-ox 43(55%)

V. Исследование ингибирования карбоксипептидазы А методом докинга

Карбоксипептидаза А (далее - КПА) содержит ион цинка в каталитическом центре и участвует во многих физиологических и патологических процессах - в органогенезе тканей, диабете, остром панкреатите, раковых и неврологических заболеваниях, фибринолизе и др. В базе данных белков (Protein Data Base) нами были найдены данные РСА комплекса КПА с 2-(2-тииранил)-3-фенилпропановой кислотой 47 (код доступа Зг'1и). Эти результаты мы использовали для докинга (программа Molegro Vitual Docker) полученных (2-тииранилметил)карбаматов 18а,b с целью оценки их активности в качестве

ингибиторов КПА. В качестве моделей лигандов использовали анионы соответствующих меркаптанов - 0-(2-меркаптопропил)карбаматы с 1-адамантильным, /яре/и-бутильпым, фенильным, бензильным и аллильным заместителями при атоме азота. Заряд на атоме серы устанавливали равным -1, а для фермента четыре аминокислотных остатка, расположенных в каталитической полости, отмечали как конформационно подвижные - Glu-270, Arg-145, Arg-127 и Tyr-248. IIo данным РСА, эти остатки наиболее сильно взаимодействуют с лигандом.

Относительные энергии связывания лиганда с каталитической полостью (параметр "RerankScore", рекомендованный авторами Molegro Virtual Docking) показали, что различия в энергиях связывания энантиомеров достаточно велики. Наиболее эффективными ингибиторами КПА могут быть две структуры - (/?)-ЛМ-адамантил-0-тиоглицидилкарбамат (R-18a) и (^-Л^-фенил-О-тиоглицидилкарбамат. Карбаматная группа обоих соединений участвует в электростатическом взаимодействии с полярными группами аминокислотных остатков Arg-145, Arg-127, His-69, His-196, Arg-127, Glu-72 и Glu-270, а атом серы координируется с ионом Zn (расстояние S-Zn 2.00 А). Адамантильный фрагмент, в отличие от фенильного, участвует в липофильных взаимодействиях с остатками алифатических аминокислот - глицином (Gly-253), лейцином (Leu-203) и двумя остатками изолейцина (Ile-243, Ile-255).

ВЫВОДЫ

1. Синтезированы новые 5-замещённые 1,3-оксатиолан-2-имины, содержащие азидо-, имидо- и аминогруппу в боковой цепи, впервые получены оптически активные 5-ацилоксиметил-1,3-оксатиолан-2-имины.

2. Разработан метод получения и впервые синтезированы энантиомерно обогащенные ^-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины из оптически активных оксиранов.

3. Найдена новая реакция превращения 5-ацилоксиметил-1,3-оксатиолан-2-иминов в 0-2-(тииранилметил)карбаматы. Предложен механизм реакции на основании корреляции конфигураций реагента и продукта. Методом B3LYP/6-311+G(d) исследованы пути превращений 5-(ацилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-иминов. Показано, что минимальная энергия активации соответствует превращению в С-2-(тииранилметил)карбаматы, а бициклические структуры выступают в роли переходных состояний, если они несут отрицательный заряд, или в роли интермедиатов - в отсутствие заряда.

4. Разработан синтетический путь из £>-маннита и впервые синтезирован бис-1,3 -оксатиолан-2-имин ((1 S,2S)-1,2-бмс-[(55)-2-(1 -адамантилимино)-1,3-оксатиолан-5-ил]этан-1,2-диил дибензоат) - новый предшественник асимметрических трёхуглеродных синтонов.

5. Методом докинга показано, что 0-(2-тииранилметил)карбаматы могут выступать в качестве возможных ингибиторов карбоксипептидазы А, и их связывание с ферментом реализуется за счёт взаимодействия атома серы с ионом цинка и за счёт водородных связей карбаматной группы с остатком аргинина.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Ширяев В.А., Ширяев АК. Исследование изомеризации JV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2009. -Т. 52,- №11.-С. 92-94.

2. Shiryaev A., Shiiyaev V., Korlulcov A., Khamitova D. A Novel Method for the Stereoselective Synthesis of Thiiran-2-yl-methyl Alkylcarbamates // Synthesis. -2011. -№ 19. -P. 3204-3207.

3. Ширяев В.А. Изучение изомеризации гетероциклических имииов // В сб.: XL Научная конференция студентов. 7-11 апреля 2009 г.: Из-во «Самарский университет», 2009. С. 45.

4. Ширяев В.А. Синтез оптически активных оксатиоланиминов и тииранов // В сб.: XLI Научная конференция студентов. 5-12 апреля 2010 г.: Из-во «Самарский университет», 2010. - С. 51.

5. Ширяев В.А., Ширяев А.К., Хамитова Д.Р. Пятичленные гетероциклы с хиральным трехуглеродным фрагментом //' В сб.: III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения Алексея Николаевича Коста. 18-21 октября 2010 г. - Москва 2012. - С. 222.

6. Ширяев А.К., Ширяев В.А. Синтез тииранов го ЛГ-замещенных 1,3-оксатиолая-2-иминов // В сб.: III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения Алексея Николаевича Коста. 18-21 октября 2010 г. - Москва 2012. - С. 223.

7. Ширяев В.А., Ширяев А.К., Очкуров М.В. Синтез оптически ативного глицидилацетата // В сб.: XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Том I. Пленарные доклады. Фундаментальные проблемы химической науки. 25-30 сентября 2011 г. - Волгоград 2011. - С. 440.

8. Ширяев В.А., Ширяев А.К., Трубникова Е.А. Синтез новых азотсодержащих производных Ы-алкил-1,3-оксатиолан-2-имигюв // В сб.: Проблемы теоретической и экспериментальной химии. Тезисы докладов XXIII Российской молодежной научной конференции. Из-во Уральского университета 2013.-С. 475-476.

Автореферат отпечатан с разрешения диссертационного совета Д 212.217.05 при ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» (протокол № 28 от 29 октября 2013г.)

Заказ №975 Тираж 100 экз.

Форм.лист. 60*84/16. Отпечатано на ризографе.

ФГБОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Отдел типография и оперативной печати 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Ширяев, Вадим Андреевич, Самара

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет Кафедра органической химии

На правах рукописи

Ширяев Вадим Андреевич

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 5-ЗАМЕЩЁННЫХ 1,3-ОКСАТИОЛАН-2-ИМИНОВ

(02.00.03. - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ)

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Ширяев А. К.

Самара - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................................................4

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.....................................................................................9

2.1. Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов...............................................9

2.2. Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов..........................................................14

2.3. Методы синтеза оптически активных оксиранов и тииранов...............20

2.3.1. Синтез оксиранов из £>-маннита и Х-серина...................................21

2.3.2. Синтез через асимметрическое эпоксидирование..........................23

2.3.3. Применение катализаторов Якобсена для получения оптически активных оксиранов.........................................................................24

2.3.4. Синтезы из ахиральных веществ с использованием ферментов.... 26

2.3.5. Синтезы с использованием ферментного разделения рацемических смесей................................................................................................26

2.3.6. Получение хиральных тииранов......................................................28

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ....................................................................32

3.1. Синтез новых 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов.......................32

3.2. Получение оптически активных 1,3-оксатиолан-2-иминов..................41

3.2.1. Расщепление рацемических 1,3-оксатиолан-2-иминов через диастереомерные соли с 2,3-ди-0-бензоил-Х-винной кислотой ....41

3.2.2. Синтез 1,3-оксатиолан-2-иминов из оптически активных глицидиловых эфиров......................................................................42

3.3. Исследование превращения 5-(ацилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-

иминов в 6>-тиоглицидилкарбаматы....................................................46

3.4. Синтез 1,3-оксатиолан-2-иминов из £>-маннита....................................59

3.5. Исследование ингибирования карбоксипептидазы А методом докинга.... 62

4. Экспериментальная часть..............................................................................72

4.1. Реагенты и оборудование........................................................................72

4.2. Синтез рацемических оксиранов............................................................74

4.3. Синтез рацемических 1,3-оксатиолан-2-иминов...................................76

4.4. Синтез оптически активных оксиранов.................................................81

4.5. Синтез оптически активных 1,3-оксатиолан-2-иминов.........................90

4.6. Реакции 5-ацилокси и 5-ациламино-1,3-оксатиолан-2-иминов............91

4.7. Синтезы из D-маннита............................................................................95

5. ВЫВОДЫ......................................................................................................101

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ.....................................102

ПРИЛОЖЕНИЕ................................................................................................115

ВВЕДЕНИЕ

В 1815 году французский физик Жан Батист Био и немецкий физик Томас Зеебек установили, что некоторые органические вещества (например, сахар, скипидар) обладают оптической активностью. В дальнейшем стало известно, что оптически активные соединения могут существовать в виде как право-, так и левовращающих стереоизомеров. До середины XX века стереохимия являлась в большей степени теоретической областью органической химии, поскольку не было известно, что оптические изомеры могут проявлять различную биологическую активность. Однако с 1962 года, когда обнаружилась тератогенность у одного из энантиомеров известного снотворного препарата — талидомида, появилась насущная необходимость в разработке эффективных методов синтеза энантиомерно чистых веществ. Известно, что у большинства лекарственных препаратов существует тесная взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической активностью, то есть стереоспецифичность действия.

Одним из важных направлений современной органической химии является синтез лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами. В качестве основы для синтеза новых веществ часто используют асимметрические природные соединения с уже известной биологической активностью [1].

В природе широко распространены соединения, в состав которых входит молекула глицерина в виде асимметрического трёхуглеродного фрагмента, который обусловливает проявление этими веществами оптических свойств. К подобным соединениям относятся жиры, фосфолипиды (фосфатидилхолин 1а, фосфатидилэтаноламин и пр.), входящие в состав клеточных мембран, лизофосфолипиды 1Ь, обладающие рядом важнейших регуляторных функций и др.

А,

Но ип

фосфатидилхолин

1а

1Ь

лизофосфатидиновая кислота

На основе синтетических производных глицерина создан ряд эффективных . лекарственных препаратов. К ним относятся адреноблокаторы (пропанолол 2а, эпанолол, бунитролол и др.) и ряд противовирусных препаратов (цидофовир 2Ь, адефовир 2с и др.), действие которых зависит от конфигурации асимметрического атома глицеринового фрагмента. Поэтому синтез новых хиральных производных глицерина актуален как для исследования физиологических процессов, так и для разработки новых лекарственных препаратов.

Хиральные глицериновые предшественники, например, глицидол, 1-О-бензилглицерин, бензилглицидиловый эфир, широко используются для синтеза природных соединений, поэтому было введено понятие "глицеринового блока" ("glycerol unit") как группы синтонов, содержащих трёхуглеродную глицериновую структурную единицу [2].

2а

пропанолол

цидофовир

адефовир

он

Среди трёхуглеродных блоков А. А. Бредихиным с сотр. найдены соединения За-с [3-7], энантиомеры которых кристаллизуются раздельно, образуя конгломераты, что позволяет легко получать ряд фармацевтических препаратов 4а^ в нерацемическом виде, используя метод "вовлечённой кристаллизации" [7-9].

г»

ОН

I ын

4а

гвайфенизин

4Ь

метокарбамол

осн.

4с

мефеноксалон

NN хн.

4с1

мопролол

4е

эпанолол он

см

^Нз

сн,

4Г

ранолазин

4д

бунитролол

5-Замещённые 1,3-оксатиолан-2-имины, синтезированные из глицидиловых производных, содержат хиральный трёхуглеродный фрагмент, но известны только их рацемические производные, что ограничивает их применение для поиска биологически активных веществ. В то же время, 1,3-оксатиолан-2-иминовая структура используется при получении практически важных производных природных соединений. Например, эта структура входит в состав промежуточного продукта 5 в синтезе

ны

потенциальных противораковых препаратов на основе саркофина [10]. Также сообщалось

о нематицидной активности ряда производных 1,3-оксатиолан-2-иминов [11].

К настоящему времени разработан ряд синтетических методов получения 1,3-оксатиолан-2-иминов 7 из оксиранов, и в том числе из глицидиловых эфиров 6. 1,3-Оксатиолан-2-имины 7 содержат хиральный трёхуглеродный фрагмент и представляют потенциальный интерес для синтеза биологически активных соединений, особенно в энантиомерно чистом виде.

6 7

Разработка методов получения обоих энантиомеров хиральных 1,3-оксатиолан-2-иминов позволит расширить ряд глицериновых синтонов, а также расширить ряд синтетических методов получения подобных структур.

Целью работы является синтез новых оптически активных соединений из Л^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих хиральный трёхуглеродный фрагмент, и исследование стереоселективности их реакций.

В ходе работы решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза хиральных, в том числе и энантиомерно обогащенных, производных 1,3-оксатиолан-2-иминов из глицидиловых эфиров, глицидиламинов и глицидилимидов;

- модификация функциональных групп боковой цепи 1,3-оксатиолан-

2-иминов с помощью реакций гидролиза, алкоголиза, нуклеофильного замещения и взаимодействия с реактивами Гриньяра;

Основные положения, выносимые на защиту:

получение 1,3-оксатиолан-2-иминов с азот- и кислородсодержащими заместителями в 5-м положении;

разработка методов синтеза оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов;

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов

В настоящее время разработано множество методов построения 1,3-оксатиоланового цикла, имеющего экзоциклическую иминогруппу во 2-м положении, и многие из них основаны на реакциях 1,2-замещенных алканов. Все эти методы можно разделить на несколько групп.

Первая группа методов основана на циклизации 1,2-гидрокситиоцианатов 9 под действием кислотных катализаторов. Исходные 1,2-гидрокситиоцианаты получаются при реакции оксиранов с тиоцианатом калия, натрия или аммония.

МНо

о ЫН^СЫ НО ^ н

.1 / \ 4

О э

Я Р* „2 \з

8 9

Р1, Р2, [Ч3, ГЧ4 - алкил, арил, циклоалкил

** я 10

Например, при последовательном действии тиоцианата аммония и хлористого водорода на 2,2-ди(трифторметил)оксиран получен гидрохлорид 5,5-ди(трифторметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (12) [12].

н2+

р3с

о 1.МН4БСМ

\ 2. НС1 Я Р

с1

СР3

11 12

Этот метод является одним из самых старых, однако до сих пор используется для получения 1,3-оксатиолан-2-иминов как промежуточных продуктов в синтезе тииранов.

./У-Замещенных 1,3-оксатиолан-2-имины 15 и 16 получают действием

цианата калия [13] или хлорангидридов карбоновых кислот [13] на продукты циклизации 1,2-гидрокситиоцианатов.

nh2 о' Ss

л к!

ОН"

А.

о s

н+

R R 13

R1 V 14

KOCN

о—^ nh2 S 15

RCOCI

/N4

о—с R

ТУ-Алкилзамещённые 1,3-оксатиолан-2-имины 19 синтезируют циклизацией 1,2-гидрокситиоцианатов в кислых условиях под действием карбкатионов, образующихся из третичных или вторичных спиртов [14, 111].

nh.scn

roh

сн3соон_ н0\ yscn h2s04 о' ^s

r1 V

R1 V

18 19

R = трет-бутил, 1-адамантил, изо-борнил R1,R2= Н, СН3, СН3СООСН2

1,3-Оксатиолан-2-имины получают также реакцией 1,2-гидроксимеркаптанов 20 с хлорцианом, арилизоциандихлоридами и родственными им соединениями [15-17].

но sh

R = Н, СН3 R2 = Ph, PhCO

Похожим методом синтеза является реакция ТУ-алкил-^-

хлортиокарбамоилхлоридов 23 с енольной формой ацетона [18].

с1

но

сн3

с1

Одним из перспективных способов синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов является реакция оксиранов с ацил-, алкил- и арилизотиоцианатами. Альтернативный подход - реакция изоцианатов с тиранами - к настоящему времени не реализован вследствие низкой реакционной способности тииранов. При действии фенилизотиоцианата на активированный оксиран 10, в зависимости от выбранных компонентов, получаются как собственно 1,3-оксатиолан-2-имин 26, так и продукт его тримеризации 27 [12].

Для превращения неактивированных оксиранов в 1,3-оксатиолан-2-имины необходимо использовать активированные изотиоцианаты и катализаторы [18-26]. Обычно реакция изотиоцианата с оксираном приводит к смеси 1,3-оксатиолан-2-имина и 1,3-оксазолин-2-тиона с преобладанием последнего. Повысить выход 1,3-оксатиолан-2-иминов удалось с использованием 1ЛС1 [19-21], 1ЛВг [22] или комплексов оловоорганических йодидов с трифенилфосфиноксидом [23-25] в качестве катализатора.

Получить 1,3-оксатиолан-2-имины из арилизотиоцианатов и оксиранов в качестве единственного продукта удалось лишь в 2011 г. путём использования метилата натрия в качестве катализатора [26]. Метод

позволяет вовлекать в циклизацию неактивированные оксираны. Сначала проводят реакцию изотиоцианата с каталитическим количеством метилата натрия, в результате чего часть изотиоцианата превращается в натриевую соль тиокарбамата, которая затем реагирует с оксираном более нуклеофильным атомом серы, что и приводит исключительно к А^-арил-1,3-оксатиолану 30.

^ //

МеОН, №Н

N03

Р1= СН3, СН3СН2СН2, (СН3)2СНОСН2, РЮСН2

н2= н, сн3, осн3

Каталитический цикл включает четыре стадии - реакция метилата натрия с изотиоцианатом с последующим взаимодействием аддукта с оксираном, циклизация и отщепление метилат-иона [26]: МеОН + №Н

\arncs

МеСМа

н3с

"аг

Б" №

¿А

Н3?

"Аг

Похожая методика была использована ранее для синтеза 5-метилен-1,3-оксатиолан-2-иминов. Для этого фенилизотиоцианат вводился в реакцию с пропаргиловым спиртом при катализе метилатом натрия [27]. В результате получалась смесь тУ-фенил-1,3-оксатиолан-2-имина 33 и А^-фенил-^З-оксазолидин-2-тиона 34 вследствие того, что промежуточно образующийся

О-замещённый тиокарбамат циклизуется как по атому азота, так и по атому серы.

нс^

.N05 меО№

он +

// \\ ^

31 32

сн2

33 34

Еще одним методом конструирования 1,3-оксатиоланового цикла

является реакция а-бромкетонов с этиловыми эфирами /У-арил или Лг-

алкилдитиокарбаминовых кислот в присутствие триэтиламина. В результате

реакции получаются дитиоимидокарбонаты 37, которые циклизуются после

восстановления карбонильной группы боргидридом натрия [28]. Данный

метод является одним из наиболее универсальных, поскольку позволяет

получать 1,3-оксатиолан-2-имины с разнообразными комбинациями

заместителей в 4-м и 5-м положении 1,3-оксатиоланового цикла, а также при

атоме азота. Недостатком метода является невозможность получить

оптически активные производные 1,3-оксатиолан-2-иминов с его помощью,

так как в настоящее время не существует энантиоселективного метода

восстановления карбонильной группы иминодитиокарбонатов 37. Кроме

того, а-галогенкетоны 36 склонны к рацемизации, а методы расщепления

рацемических иминодитиокарбонатов 37 не известны.

мн Г й I о №ВН4 ¿'Ч-Оч

^у8 + ■у"*3 —I и --" I У-*3

Б *

35 36

А1к, Аг

И, РИ Я3= СН3, /-Рг Р2,Р3= циклогексил

Таким образом, наиболее удобным методом получения ТУ-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов является реакция 1,2-гидрокситиоцианатов с

К3

к2

37 38

карбкатионами, поскольку исходные компоненты легкодоступны. Карбкатионы легко генерируются в условиях реакции из третичных спиртов, а 1,2-гидрокситиоцианаты могут быть получены из оксиранов, ассортимент которых в настоящее практически неограничен. Кроме того, можно предположить, что превращение оптически активных оксиранов в 1,3-оксатиолан-2-имины будет идти без рацемизации.

2.2. Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов

1,3-Оксатиолан-2-имины впервые были выделены в качестве промежуточного продукта при превращении оксиранов в тиираны, протекающем при действии неорганических тиоцианатов. Наиболее часто № незамещенные 1,3-оксатиолан-2-имины используются для получения тииранов [13,29-32], а в настоящее время интенсивно ведутся работы по синтезу оптически активных тииранов, в связи с открытием ряда биологически активных тииранов и продуктов их дальнейших превращений (см. главу 3.5).

Структура 1,3-оксатиолан-2-имина обладает как минимум двумя реакционными центрами: нуклеофил может присоединяться к углеродному атому иминогруппы, а электрофил - к атому азота иминогруппы, что следует из электронного строения молекулы.

Для первого описанного гидрохлорида 1,3-оксатиолан-2-имина (39) было найдено, что при плавлении он разлагается с образованием одного из изомерных тиокарбаматов (40, 41), а при обработке щелочью превращается в тииран (42) с отщеплением молекулы аммиака [29].

МНоСГ .ын, о^. ми2

МН^СГ Б^/ИНг 0 >

б №он

/ \ - о' -ИЛИ

\_/

42 39 СГ 40 СГ 41

Впоследствии было показано, что при нагревании получается

исключительно £-тиокарбамат 41. Так, оксатиолан-2-иминов 42 в уксусной тиокарбаматы 43 [30].

при нагревании гидрохлоридов 1,3-кислоте образуются ^-замещённые

я.

У=т+2

СН.СООН, 100 °с

С1

с1

ын,

^ Б К' ^

42 43

Р = Р1 = Н; Р = СНд, Р' = Н; Р = Н, Р' = С2н5

1,3-Оксатиоланы, полученные реакцией 5-метил-5"-триметилсилил-метил-ТУ-тозилдитиоиминокарбонатов 44 с альдегидами, использованы для синтеза монозамещённых тииранов 47 [34]. Продукт присоединения к двойной связи 1,3-оксатиолан-2-имина 46 превращается в тииран 47, минуя стадию образования имина [35]:

СН3Б^ Л

н,с

-Ме35Г

БМе.,

СНзБ

Н ,С"

Те

ясно

СНзБ Ы"—-т5

0Х5

БСН,

ЫНТэ

Аналогично ведёт себя продукт присоединения 51 альдегида к аниону 2-метилсульфанил-1,3-тиазолина 50 [33]. Образующаяся 1,3-оксатиолановая структура 51 распадается не в направлении образования иминогруппы с разрывом связи С-Б тиазолидинового цикла, а даёт тииран в результате разрыва связи С-Б 1,3-оксатиоланового цикла с последующим отщеплением фрагмента 1,3-тазолидин-2-она.

гл сн3сы, сзр

- 51Ме3+

СН25|Ме3

гл

сн

(чсно

с;

г*

Исследование присоедин�