Синтез новых бифункциональных соединений для получения спироциклических γ-лактамов по реакции Уги тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Столяренко, Василий Юрьевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2013
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Столяренко Василий Юрьевич
Синтез новых бифункциональных соединений для
ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОЦИКЛИЧЕСКИХ у-ЛАКТАМОВ ПО РЕАКЦИИ УГИ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
г 4 окт ш
Москва 2013
005536032
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Московский государственный технический университет радиотехники, электроники и автоматики"
Научный руководитель: Евдокимов Анатолий Аркадьевич
доктор химических наук, профессор (ФГБОУ высшего профессионального образования «Московский государственный технический университет радиотехники, электроники и автоматики»)
Официальные оппоненты: Юровская Марина Абрамовна
доктор химических наук, профессор (ФГБОУ высшего профессионального образования Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, химический факультет)
Самет Александр Викторович
доктор химических наук, ведущий научный сотрудник (ФГБУН Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук)
Ведущая организация:
ФГБУН Институт элементорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук
Защита адиссертации состоится ]_9 ноября 2013 г. в 12 ч. 30 м. на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу 119991, Москва, Ленинский проспект, д.47.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат разослан «17» октября 2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН ¿7 __ Л.А. Родиновская
доктор химических наук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. у-Лактамный цикл является основополагающей структурной единицей целого класса веществ - рацетамов, обладающих нейрофизиологической активностью. Почти все соединения данного класса содержат заместитель в положении 1 (реже в 5) у-лактамного цикла. Рацетамы обладают, в основном, ноотропными свойствами (пирацетам, анирацетам). Наличие заместителей в других положениях лактамного цикла изменяет свойства соединений: для них более характерны противосудорожные и противоэпилептические свойства (например, селетрацетам), наряду со слабо выраженным ноотропным эффектом. В связи с этим, большой интерес с точки зрения потенциальной биологической активности представляют соединения, содержащие заместители в положениях 3, 4 или 5. Одним из методов синтеза у-лактамов является мультикомпонентная реакция Уги с применением оксокислот ароматического, гетероароматического и алифатического рядов. Однако способ получения и применение оксокислот, приводящих в реакции Уги к 3- или 4-замещенным, 3,3-дизамещенным и особенно к спироциклическим продуктам, практически не исследованы.
Цель работы.
Целью работы является дизайн и синтез новых бифункциональных соединений (БС) и их использование в многокомпонентных реакциях с участием изоцианидов (МКРИ), приводящих к получению спироциклических соединений. Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:
1) Разработать и оптимизировать синтез гем-дизамещенных циклических оксокислот и оксоэфиров — новых субстратов для МКРИ.
2) Оптимизировать условия проведения МКРИ с использованием новых БС, приводящих к неописанным ранее спироциклическим соединениям.
Научная новизна.
В работе показана возможность использования в МКРИ в качестве новых бифункциональных соединений гем-замещенных циклоалканов и гетероциклоалканов, содержащих в у-положении карбонильную и карбоксильную (этоксикарбонильную) группы. Подтверждено, что их введение в МКРИ позволяет получить новые классы спирогетероциклических соединений: 5-оксо-6-азаспиро[3.4]октаны, 1-оксо-2-азаспиро[4.4]нонаны, 1-оксо-2-азаспиро[4.5]деканы, 1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]деканы и 1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]деканы. Данные соединения содержат в 5-м положении у-лактамного цикла карбамоильную группу или тетразольный фрагмент.
Практическая значимость работы состоит в дизайне и синтезе нового класса БС, приводящих в условиях МКРИ к различных классам новых спироциклических соединений, имеющих различные заместители в 1-м и 5-м положениях у-лактамного цикла. Таким образом, удалось расширить ряд спироциклических у-лактамов, обладающих потенциальной биологической активностью.
Степень достоверности.
Достоверность результатов исследования обеспечивается использованными в работе методами анализа полученных соединений: 'Н-ЯМР-спектроскопия, ВЭЖХ/МС, ИК спектроскопия, рентгенострукгурный анализ.
Апробация результатов.
Результаты работы были представлены на Международной научно-технической конференции INTERM ATIC-2011 (Россия, Москва, 2011), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2012» (Россия, Москва, 2012), Международной научно-технической конференции «Наукоёмкие химические технологии» 2012 (Россия, Москва, 2012), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013» (Россия, Москва, 2013), и др.
Публикации. Основное содержание диссертационной работы опубликовано в 2 статьях и 7 тезисах докладов на конференциях.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на Д8 страницах и состоит из введения, трех гнав (Обзор литературы, Обсуждение результатов, Экспериментальная часть), основных выводов работы и списка литературы (247 источников). Работа содержит 12 таблиц, 154 схемы и 6 рисунков.
Выражаем глубокую признательность
Руководству ЗАО «ИИХР» за предоставленные реактивы и аналитическую базу, к.х.н. Головиной Е.С. за проведение экспериментов по определению цитотоксичности полученных соединений, к.х.н. Ильину А.П. и с.н.с. Рыжовой Е.А. за консультации.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Классический вариант реакции Уги представляет собой взаимодействие четырех реагентов, каждый из которых содержит одну функциональную группу, в частности, карбоксильную, амино-, карбонильную и изоцианидную. В результате таких реакций образуются линейные полиамидные соединения — Л^-ацилированные амиды а-аминокислот (Схема 1).
о С© н кз Яз' 9
К.сс2н + Г + * я. + -. Н^А
кз я, о н2
V1
и (^О
кз кз ^Л^СУ
V ^ «1-с§2
р,С02нХ Г н ^^^ е /
Схема 1. Механизм реакции Уги.
Для получения циклических продуктов в реакции Уги необходимо использовать бифункциональные соединения (БС), содержащие две реакционные группы. На схеме 2 представлены некоторые возможные комбинации функциональных групп в БС, участвующих в реакции Уги, а также структуры образующихся конечных циклических соединений.
н2 а- -
О 2
СОоН —СНО
Схема 2. Участие различных БС в реакции Уги (л = 0-2).
1. Получение оксокислот
В литературе описаны методы получения оксокислот, приводящих в условиях МКРИ к гетероциклическим системам. Синтетический подход к таким БС включает в себя, в основном, два метода: введение карбонильной группы в гидрокси-, тио- или аминокислоты или введение карбоксильной группы в соответствующие альдегиды или кетоны (Схема 3).
О
На1
НА^С02Н+ Л = Я ЫБО^з 0
н ссьн
„сно+ ^ 2
Вг
'. Не1'
СНО
\Не1,' А = 0,5
СНО {
- -'Ц^-А
.'Не1:
со2к
сно с
-АД
.'НеГГ
со2н
.. со2н На|
-у-
А = О, Б О
но2с^
^Г^СНО '..Нй/
... С02Н :'не1[Г
м
V
(не!(Г
На|
Я02С
СНО
(НО)2В'
Я02С.
ро
"•' СНО
но50
: негц"
"' СНО
Схема 3. Примеры различных способов получения оксокислот.
В зависимости от структуры получаемых БС (оксокислот), в условиях реакции Уги образуются моноциклические или бициклические соединения (Схема 4).
(+> 1 Г<1
А = Э, N50^3 щ И2 ^
СНО II
Г'
со2н
г4
N N-R1
СНО
НеК
, НЫ-Иг
^ сно ^Г н
О к2
^СОгН §
^сно^р^Х , Н :.н*: П
.... ,со2н о «2 _
(Не( п В2-ИН2 г
Схема 4. Участие оксокислот в реакции Уги.
Главной целью работы стала разработка синтетических подходов к БС нового типа. Для получения спироциклических продуктов МКРИ необходима особенная топология БС: функциональные группы должны находиться в
циклическом соединении в геи-положении. При этом допускается наличие одной метиленовой группы. Проведенный ретросинтетический анализ позволил предложить четыре возможные схемы синтеза новых БС, которые представлены ниже (Схема 5).
Схема 5. Синтетические подходы к новым БС.
С помощью подходов А-С можно получать гем-дизамещенные циклические оксокислоты, однако их использование в МКРИ приводит к 8- и е-лактамам. Наибольший интерес представляют у-лактамы, а они могут быть получены с помощью подхода Э. Он основан на а-алкилировании циклических эфиров карбоновых кислот алкилталогенидами аллильного типа с последующим окислительным расщеплением С=С связи и дальнейшим гидролизом сложноэфирной группы (Схема 6).
„п с. н2с сно сно а: х = -Сн2-
Г — сь::хх:ж
<> <><><> а: Х = -СН2ОСН2-
х XXX е: X = -СН2М(Вос)СН2-
I II III IV
Схема 6. Синтез геи-замещенных оксокислот.
Первая стадия выбранного нами подхода представляет собой а-алкилирование сложного эфира циклической кислоты. Для пробной реакции в качестве алкилирующего агента был выбран аллилбромид, в качестве основания - диизопропиламид лития (ЛДА), а в качестве эфира - этил-УУ-Вос-изонипекотат (1с) (Схема 7).
Выбор такого эфира был обусловлен наличием дополнительных функциональных групп, которые заведомо могут затруднять прохождение реакции и усложнить выделение искомого продукта. Разрабатывая способ алкилирования более сложных субстратов, мы рассчитывали получить универсальный и эффективный метод, который в случае использования эфиров \а-й, не имеющих дополнительных функциональных групп, будет реализован с высокими выходами.
1е Пе
Схема 7. Аллилирование этил Ы-Вос изонипекотата.
В пробной реакции выход целевого продукта Не не превышал 50%, поэтому данная стадия потребовала оптимизации. Мы варьировали несколько параметров: количество ЛДА, время и температуру депротонирования, количество алкилирующего агента, время и температуру алкилирования. Выходы и условия пробных реакций приведены в таблице 1.
Таблица 1. Оптимизация условий получения аллильного производного Не.
№ ДДА Бромистый аллил Выход (%)*
экв Т(°С) 1 (мин) экв Т(°С) X (мин)
1 1.1 -78 45 1.1 -70 90 47
2 1.2 -78 60 1.1 -70 90 56
3 1.2 -78 60 1.1 -65 90 58
4 1.5 -70 60 1.2 -65 90 62
5 1.5 -70 60 1.2 -65 60 69
6 1.5 -65 60 1.2 -65 60 74
7 1.5 -60 45 1.5 -60 45 80
8 1.5 -50 45 1.5 -50 45 71
Показано, что лучший выход реакции с участием эфира \е (80%) наблюдался при использовании 1.5 экв как ЛДА, так и бромистого аллила (Таблица 1, п.7). Именно в этих условиях было проведено аллилирование эфиров Iа-й (Схема 8). Аллильные производные эфиров IIа-е были получены с высокими выходами (до 98%). Все вещества охарактеризованы спектрами 'Н-ЯМР.
" здесь и далее: указан выход продукта, выделенного методом колоночной хроматографии
C02Et H2C a: X = -CH2-
I _ЛДА. ■ ,. ^ С02а Ь: Х = -(СН2)г-
/ \ аллилбромид, V с: X = -<СН2)з-
X ТГФ, -60°С /\ d: Х = -СН2ОСНг-
X е: X =-CH^tBocJCHs-Iа-е Но: 96% Iii: 90% Ile: 93% lid: 98% Ile: 80%
Схема 8. Алкилирование эфиров la-e.
Следующая стадия выбранного нами подхода представляет собой окислительное расщепление алкенов Па-е до соответствующих карбонильных соединений (Схема 9).
H¡c, сно
[0]> (co2Et
X X
Па-е Illa-e
Схема 9. Окисление аллильных производных.
Условия окисления терминальных алкенов были исследованы на примере соединения II« с применением различных окислителей. Результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2. Окисление аллильного производного Не.
№ Окислитель Доп. реагент Условия Обработка Выход (%)
экв моль% Р-ль Т (°С) t (ч) Т(°С)
1 о3/о2 изб. СН2С12 -80 2 Ph3P -80 <10
2 о3/о2 изб. СН2С12 -80 2 Me2S -70 25
3 03/02 изб. C5H5N 300 СН2С12 -80 2 Me2S -70 39
4 КМп04 1.5 ТЭБАХ 100 СН2С12 0-5 1 Н20 25 15
5 КМп04 1.5 ТЭБАХ 150 СН2С12 0-5 1 ФБ1 25 42
6 КМп04 1.5 ТЭБАХ 150 ^ лч 3 СН2С12 _______4 0-5 1 AB¿ 25 78
При окислении озоном наблюдалось осмоление реакционных масс (Таблица 2, пп. 1-3). При окислении в двухфазной системе с использованием КМпС>4 / ТЭБАХ (Таблица 2, пп. 4-5) выходы целевого продукта были незначительны. Выбор окисления в присутствии катализатора межфазного
1 Фосфатный буфер, pH 5
2 Ацетатный буфер, pH 3
5 добавлено 2 экв лутидина
4 Содержание воды - 20%
переноса определялся тем, что в этом случае удается предотвратить дальнейшее окисление образующегося альдегида.
Хороший выход искомого соединения был получен в случае использования ацетатного буфера (Таблица 2, п.6). Однако, при масштабировании стадии окисления мы столкнулись с невоспроизводимостью данного метода в мультиграммовых количествах.
Наилучший результат был показан при использовании в качестве окислителя №Ю4 с каталитическими количествами 0з04. Однако, несмотря на сложность выделения конечных соединений при окислении в условиях 7 (Таблица 2), одним из главных достоинств этого способа окисления является его масштабируемость.
Именно этот метод был выбран для получения альдегидоэфиров IIIа-е. Целевые соединения получены с хорошими выходами (Схема 10) и охарактеризованы методом 'Н-ЯМР.
Наличие в структуре соединений III альдегидной, сложноэфирной и а-метиленовой функциональных групп:, способных к различным конденсациям в основных и кислых средах, потребовало оптимизации условий гидролиза. Стандартные методы гидролиза сложноэфирных групп с использованием ЫаОН, КОН, Са(ОН)2 и Ва(ОН)2 в водных или водно-спиртовых средах приводили к заметному осмолению реакционных смесей.
Экспериментально установлено, что гидролиз сложноэфирной группы в водно-органической среде при комнатной температуре в присутствии мягкого основания, такого как гидроксид лития, позволяет избежать нежелательных побочных процессов. Таким методом был осуществлен синтез альдегидокислот IVа-е (Схема 11).
х
Па-е
«1: Х = -СН2ОСН2-Ша: 81% е: X =-СН2Ы(Вос)СНг-
1116: 83%
Шс: 85% ИМ: 78% Ше: 82%
Схема 10. Получение альдегидоэфиров Ша-е.
0НС^С02Е( 0НС-\/С02н а: X = -СНг-
V ЬОН-Н?д. X Ь: Х = -(СН2)2-
<> ТГФ/вода < > с: Х = ЧСН2)^
с1: Х = -СН2ОСН2-\l\a-e 1Уа: 68% е: X =-СН2М(Вос)СН2-
1УЛ: 72% 1Ус: 71% IV«/: 74% 1Уе: 78%
Схема И. Получение альдегидокислот I\а-е.
Полученные оксокислоты ivа-е представляют собой нестабильные коричневые масла, полностью полимеризующиеся при хранении (25°С, N2, 20 ч). Спектры 'Н-ЯМР этих соединений мало информативны, так как сигналы протонов сильно уширены. Наличие функциональных групп в альдегидокислотах IVа-е было подтверждено методом ИК спектроскопии. Молекулярная масса и чистота соединений - ВЭЖХ/МС спектрами.
Выбранный нами синтетический подход, представленный вцелом на схеме 12, позволил получить альдегидоэфиры iiiа-е с общими выходами 66-79% и альдегидокислоты ivа-е с общими выходами 51-57%.
CO,Et Н2% Os04,Nal04, СНО РНО
I ЛДА. . / со D 2,6-лутидин. ( CQ2Et LiOHH,q \.C02H
/\ аплилбромид, у 2 диоксан/вода У ТГФ/вода
У тгф, -бо°с УЧ < > \>
I а-е
Па: 96% Ш: 90% Не: 93% lid-, 98% Не: 80%
Та: Х = -СНГ-Ь: Х = -(СН2)2-с: Х = -(СН2)3-d: Х = -СН2ОСНг-е: X = -CH2N(Boc)CH2-
П1а: 81% (£78%) 1Ш: 83% (£75%) IIIc: 85% (£79%) IIId: 78% (176%) Шс: 82% (166%)
IVe: 68% (£53%) IVA: 72% (£54%) IVc: 71% (£56%) I\di 74% (£57%) IVc: 78% (£51%)
Схема 12. Получение производных 1Ув-е.
Необходимые для проведения МКРИ изоцианиды vii, кроме коммерчески доступного /яре/и-бутилизоцианида уп{1}, были получены по описанным методикам через формилирование первичных аминов с последующей дегидратацией полученных формамидов (Схема 13).
А: нееда Д °
V{2-11}
В: НСО;Н, СВНВ, А , С: АсгО, НС02Н, 0°С
А,
POCU, EtoN
© ©
Н
CH2CI2,5-ib°Cf R2-N=C VII {2-11}
Схема 13. Получение изоцианидов VII
Н
VI {2-11}
Формулирование первичных аминов V, в зависимости от их природы, проводилось в различных условиях. Так, алифатические амины V{2}, и V{7} и бензиламины V{5}, V{6}, V{9}-{11} ацилировали этилформиатом, анилины V{3} и V{8} - кипячением в бензоле с избытком муравьиной кислоты и азеотропной отгонкой воды. В случае 2,6-дизамещенного анилина V{4}, соответствующий форманилид был получен действием формилуксусного ангидрида (Таблица 3).
Таблица 3. Получение формамидов VI и изоцианидов VII.
Соединения VI, VII Выход Выход Общий выход
№ R2 VI (%) VII (%) VII (%)
{2} изопентил 92 (А) 68 63
{3} и-хлорфенил 81 (В) 92 75
{4} 2,6-диметилфенил 76 (С) 87 66
{5} л-фторбензил 90 (А) 73 66
(6} .м-метил бензил 86 (А) 76 65
{7} 2-метоксиэтил 89 (А) 74 66
W фенил 90 (В) 91 82
{9} л<-фторбензил 87 (А) 85 74
{10} о-метоксибензил 90 (А) 88 79
л<-метоксибензил 82 (А) 83 68
Внутримолекулярную дегидратацию полученных формамидов проводили с применением хлорокиси фосфора и избытка триэтиламина при 0°С в хлористом метилене. Полученные изоцианиды УЩ2-11} были очищены методом колоночной хроматографии. Чистота подтверждена с помощью 'Н-ЯМР-спектроскопии.
2. Реакция Уги с использованием у-оксокислот
Способ проведения трехкомпонентной реакции с участием новых БС отрабатывали на соединении IV«, содержащем легко удаляемую впоследствии /п/>ет-бутилоксикарбонильную защитную группу (Схема 14).
со2н ^ О „
Ии-МН 1^вос Схема 14. Участие БС в реакции Уги.
Для установления оптимальных условий протекания реакции варьировали следующие параметры: растворитель, катализатор, температуру и время реакции. Результаты приведены ниже (Таблица 4).
Таблица 4. Условия проведения реакции Уги с использованием БС Не.
№ Условия Катализатор Выход (%)
Растворитель T (°C) t (ч) моль%
1 CH2C12 20 3 — <10
2 CH2C12 40 8 — 21
3 СН2С12 40 8 TsOH 5 36
4 СН2С12 40 12 TsOH 10 39
5 EtOH 20 3 — 32
6 EtOH 20 8 — 45
7 EtOH 60 8 — 72
8 EtOH 75 8 — 63'
9 диоксан 20 8 — 33
10 диоксан 20 8 NH4CI 10 37
11 диоксан 100 8 — 54*
12 толуол 20 — 35
13 толуол 110 — 42*
14 толуол 110 NH4CI 10 45"
Показано, что наименьшее количество формамида VI{1} и продуктов осмоления наблюдается при проведении реакции в этаноле. К тому же, реакция протекает в гомогенных условиях, в отличие от толуола и диоксана.
При кипячении в диоксане, толуоле и даже в этаноле наблюдалось значительное осмоление реакционной массы и снижение выхода целевого продукта. При этом, часто используемый для классической реакции Уги катализ такими кислотами Льюиса, как NH4CI и л-толуолсульфокислота оказался неэффективным.
Оптимизированные условия реакции Уги (Таблица 4, п. 7) были успешно применены для всех полученных ранее БС IVa-d (Схема 15).
сно
А X = -CH,NHCH2-
I Va-e Villa-/
Схема 15. Участие БС IVe-e в реакции Уги, получение продуктов VIH.
В результате трехкомпонентной реакции Уги с участием альдегидокислот IVe-e были получены целевые полифункциональные соединения VIIIe-е с выходами 59-92%. Неописанные ранее соединения VIII представляют собой замещенные амиды спироаннелированных Af-замещенных пироглутаминовых кислот (Таблица 5).
" наблюдалось значительное осмоление реакционной массы
RINH2. HN-4 R, R2NC г y—N
EtOH, 60°C 4/^0
а: X = -CHj-b: X = -(CH2)2-c: Х = ЧСН2)з-d: Х = -СН2ОСНг-re\ X = -CH2N(Boc)CH?
Таблица 5. Соединения VIIIa-е, полученные по реакции Уги.
Соединения VIII № R, R2 Выход (%)
VHIe{l} изопропил трет-бутил 67
r, о VIIIa{2} 2-метоксиэтил трет-бутил 70
VIIÍ«{3} 2-метоксиэтил 2,6-диметилфенил 73
о VIIIe{4} циклопропилметил л-хлорфенил 72
VIIIa{5} изобутил л-хлорфенил 83
VlIIéJl} пиперонил трет-бутил 68
r, 0 н n-f VIIIÍ>{2} 2,4-диметил бензил mpem-бутил 71
VIIIé{3} З-метил-4-хлорфенил изоамил 69
VIII6{4} изобутил л-фторбензил 72
VIIIA{5} .«-хлорфенил л-фторбензил 82
r, о VIIIc{l} 2,4-диметилбензил трет-бутил 82
VIIIc{2} 3,4-дифторфенил трет-бутил 92
VIIIc{3} 2,6-диметилфенил 2,6-диметилфенил 87
r, o r-H VIIW{1} л-(метилтио)бензил трет-бутил 68
VIIIrf{2} З-хлор-4-фторбензил трет-бутил 82
ГЮ- V1IM{3} л-метоксифенил изоамил 78
0 —' VIIId{4} циклопропилметил л«-метил бензил 67
VIIIe{l} 2-метоксиэтил mpem-бутил 59
VIIIe{2} (пиридин-З-ил)метил трет-бутил 73
r, o А-Ьь VIIIe{3} фенил трет-бутил 69
VIIIe{4} 2-метоксиэтил 2,6-диметилфенил 78
0r x/V^NBoc VIIIe{5} (пиридин-3 -ил)метил 2,6-диметилфенил 89
VIIIe{6} фенил 2,6-диметилфенил 75
VIIIe{7} циклопропил л-хлорфенил 72
VIII/[1} 2-метоксиэтил трет-бутил 34*
У1ИЛ2} (пиридин-З-ил)метил трет-бутил 36-
н R' - J3 VUI/[3} фенил трет-бутил 48'
VIH/14} 2-метоксиэтил 2,6-диметилфенил 39-
VIII/Í5} (пиридин-З-ил)метил 2,6-диметилфенил 31'
VIII/{6} фенил 2,6-диметилфенил 42'
VIII/17} циклопропил л-хлорфенил 51*
Строение и чистота полученных соединений подтверждены физико-химическими методами исследования ('Н-ЯМР, ВЭЖХ-МС). Строение ряда соединений VIII однозначно подтверждено данными рентгеноструктурного
" суммарный выход реакций Уги и дебокирования.
анализа (Рисунок I). Эти соединения внесены в базу данных Центра Кристаллографии Кембриджа под номерами ССОС 918243, 918244 и 918245 соответственно.
\'Ша{5) \lllrj2) УШс{3}
X - -СН>-; X - -<СН2Ь-; X --СНМВос)СН,-;
- итобутил; - 3,4-Дифторфенил. Я,-фенил;
Я; - п-хлорфенил Я; - трет-Ьутлп К» - яууда-бутил
Рисунок 1. Строение соединений У|1Св{5}, \'Шс(2| и УН|«{3}, согласно данным РСА
Проведенные исследования позволяют утверждать, »по нами найден новый подход к синтезу спироциклических у-лактамов, содержащих карбоксамидную группу в положении 5 и представляющих интерес как соединения с потенциальной нейрофизиологической активностью.
Полученные соединения были проверены на штжжсичность на различных клеточных линиях рака. Исследования показали, что данный класс веществ не обладает цитотоксичностъю в отношении клеточных линий человека: аленокарциномы прямой кишки (01.0-1), карциномы простаты (Он 145), алгмлкарцимпмы палж<*чу7»очиой жепрчы (НхРГ-Я) Отсутствий у данных веществ заметной цитотоксичности даже в такой высокой концентрации, как 1 мМ, можно трактовать как положительный результат, который не противоречит их потенциальному применению в качестве специфических модуляторов внутриклеточных биологических мишеней.
3. Реакция лмдо-Уги, пост-Уги циклизация
Данная реакция отличается от классической тем, что нуклеофилом является не карбоксилат-, а азид-анион (Схема 16). Такая модификация МКРИ впервые была описана достаточно давно, но область се применения была ограничена небольшим набором используемых соединений В последнее время эту реакцию стали широко использовать с целью синтеза тетразолов -соединений с широким спектром биологической активности.
©С
? мнг ©й тмв-нд . я,-мнму_ n
«•'>■ Ч кК1
I
г® ©
Схема !6. Механизм протеками» реакции «ис>о-Уги.
Ниже представлены варианты реакции азидо-Уги дл* различных классов ароматических и алифатических БС (Схема 17). Было показано, что только в некоторых случаях происходит самопроизвольная циклизация в условиях протекания МКРИ (Схема 17, В). В большинстве случаев проводили циклизацию предварительно выделенных и очищенных соединений в достаточно жестких условиях.
® мл ©
„«»^^___,я3-
Т. «ОМ
ТМ^МеОн" Г"Т 0 <Г*Г ТМ^ЖОИ
2. ад ^А"«» КЖг 27 к,-
И1
в § тмвнд м^ои . у"», Е тты^меон .
° ™ гциимэацм * лы_/ «а Ц. 2 цикпющия
в™ 2. цмимэацю ы_/ А. 2 ииюжици* 1 /
N-4 Р
О
ЬНэ
о
Схема 17. Примеры реакции азидо-Уги с участием различи их БС.
Нами было предложено использовать в реакции азвдо-Уги новые БС -альдегидоэфиры Ша-€ с целью получения 5-аминометил-тетразолов,
содержащих сложноэфирную группу в у-положении. Мы предположили, что наличие этой функциональной группы должно приводить к последующей внутримолекулярной циклизации с образованием амидной связи, а значит, к спироциклическим тетразолзамещенным у-лактамам.
Для поиска оптимальных условий проведения реакции осуществили серию экспериментов (Таблица 6).
Таблица 6. Оптимизация условий реакции азидо-Уги.
№ Условия Источник HN3 Выход
Растворитель Т (°С) t (ч) экв (%)
1 ДМФА 20 10 NaN3, NH4CI 1.1 48
2 ДМФА 20 10 NaN3, Et3NH+Cl" 1.1 52
3 ДМФА 45 10 NaN3, Et3NH+Cr 1.3 56
4 Ацетонитрил 20 12 NaN3, NH4CI 1.2 52
5 Ацетонитрил 20 12 NaNj, Et3NH+Cl" 1.2 57
6 Ацетонитрил 45 10 NaN3, Et3NH+Cl" 1.3 62
7 ЕЮН 20 8 TMSN3 1.2 82
8 ЕЮН 50 8 TMSN3 1.5 84
Варьирование растворителя, температуры и источников HN3 показало, что наилучшим растворителем для эффективного проведения данной реакции является этанол, лучшим источником HN3 — триметилсилилазид (Таблица 6, пп. 7-8). Экспериментально установлено (Таблица 6, пп. 8), что увеличение температуры реакции не приводит к возрастанию выхода целевого продукта, поэтому реакции решили проводить при комнатной температуре.
В оптимизированных условиях реализована серия экспериментов (Схема 18) с участием одного из полученных нами ранее БС (lile).
EtO^C. Ri-NH2 у
(ЖПАпл, Rz-NICVh 1 I l NBOC
—^NBoc TMS-N3 ВОН* R2N_"N ^
I№ N-N IXe
Схема 18. Получение тетразолов IXe в реакции азидо-Уги.
Степень прохождения реакции оценивалась методом ВЭЖХ/МС. Анализ проб реакционных смесей, обработанных 10% водным НС1 для разложения остатков изонитрилов, показал наличие как целевых продуктов ТХе, так и продуктов их дебокирования IX'е в условиях приготовления проб. Суммарное содержание продуктов IXe+IX'e составило 62-84% (Таблица 7), то есть все реакционные смеси содержали преимущественно целевые продукты реакции.
Таблица 7. Суммарное среднее содержание смеси продуктов 1Хе{1-9} и 1Х'е{1-9}.
Соединение Я, Яг Содержание (%)"
1Хе{1} 2,2,2-трифторэтил (2-метокси)этил 62
1Хе}2} .и-хлорфенил (2-метокси)этил 73
1Хе{3} индан-5-ил (2-метокси)этил 78
1Хе{4} л-метил бензил л-фторбензил 84
1Хе{5} (тиофен-2-ил)-метил л-фторбензил 67
Далее была предпринята попытка осуществить внутримолекулярную циклизацию на примере соединения 1Хе{5} (Схема 19).
N..
//
С02Е1
N600
1Хе{5}
м-*
М-м
Хе{5}
Я,= п-фторбензил Я2 = (тиофен-2-ил)метил
МВос
Схема 19. Внутримолекулярная пост-Уги циклизация 1Хе{5} в Хе{5}.
Условия и конденсирующие реагенты, опробованные для оптимизации, приведены ниже (Таблица 8).
Таблица 8. Условия оптимизации стадии внутримолекулярной циклизации.
№ Растворитель Реагент Т(°С) Время (ч) Содержание* (%)
К-во
1 Этанол — 60 12 —
2 Этанол EtзN 1 экв 60 12 <10%
3 Этанол эви 1 экв 25 8 <10%
4 Этанол БВи 2 экв 60 12 <10% "
5 Этанол Г-ВиОК 2 экв 60 12 14% "
6 Бензол — 80 10 <10% "
7 Толуол — 110 10 <10% "
8 Этанол АсОН 1 экв 25 6 <10%
9 Этанол АсОН 20 экв 80 8 18% "
10 АсОН — 25 10 23%
11 АсОН — 100 10 35% "
12 дихлорэтан СИзСОгН 4экв 70 8 -87%
Оптимизация методов циклизации показала, что в отсутствии дополнительных реагентов целевой продукт образуется лишь в следовых количествах. К тому же, данная внутримолекулярная циклизация индифферентна к условиям основного катазиза (Таблица 8, пп. 2-5). Катализ
" Усреднение проводили учитывая данные детекторов ЦУ 254 и ЕЬБВ, суммируя площади индивидуальных пиков, содержащих молекулярным массам продуктов. " Наблюдалось значительное осмоление реакционной смеси.
кислотами несколько увеличивает содержание целевого продукта (Таблица 8, пп. 8-11), а повышение температуры зачастую приводит к осмолению (Таблица 8, пп. 4-7, 9, 11). Наилучшей найденной каталитической системой является 10% раствор трифторуксусной кислоты в дихлорэтане, 80-85°С.
Следует отметить важность порядка обработки реакции: так, удаление уретановой защиты протекало лишь при концентрировании реакционных масс с последующим распределением продуктов между водным раствором К2СО3 и хлороформом. Таким образом, были получены продукты X/J1-6}. Изменение порядка обработки реакционных смесей (сначала нейтрализация трифторуксусной кислоты, а затем удаление растворителя в вакууме) привело к продуктам Хе{1-6}, содержащих защитную Вос-группу.
Внутримолекулярные циклизации в лактамы проводили без выделения промежуточного продукта, заменяя метанол на 10% раствор трифторуксусной кислоты в дихлорэтане. Тем самым мы исключили трудоемкий и малоэффективный процесс очистки реакционной массы после первой стадии.
При использовании разработанного препаративного метода была успешно получена серия соединений Ха-е с достаточно высокими для двухстадийной one-pot процедуры выходами (Таблица 9). Так, нами показано, что применение оксоэфиров IVa-e в реакции азидо-Уги приводит к новым спироциклическим у-лактамам, содержащим тетразольный фрагмент в положении 5.
Соединения охарактеризованы спектрами 'Н-ЯМР, чистота и индивидуальность подтверждена ВЭЖХ/МС. Строение ряда веществ X однозначно подтверждено данными рентгенострукгурного анализа (Рисунок 2); соединения внесены в базу данных Центра Кристаллографии Кембриджа под номерами CCDC 918594, 918595 и 918596 соответственно.
Хд{5}
X = -СН2-; Ri = л-толил; R.2 = фенил
Хс{5}
Х=-(СН2)2-; R] =и-метилбензил; R;= 2-метоксиэтил
Xrf{ 4}
X = -СН2ОСН2-;
Ri = 4-бром-З-метилфенил; R; = о-метоксибензил
Рисунок 2. Строение соединений Ха{5}, Хс{5} и Xd{4), согласно данным РСА.
Таблица 9. Соединения Ха-е, полученные по реакции азидо-Уги с последующей one-pot цикли зацией.
Соединения X №
R,
Н2
Выход (%)
N-N
к ^tj
Хд{1
Ха{ 2
Ха{ 3
Xa {4
Ха{5
циклопропил
(2-метокси)этил
п-хлорфенил
(2-метокси)этил
3,4-диметил бензил_(2-метокси)этил
циклопропил
фенил
фенил
59
56
77
64
72
хм i
изобутил
трет-бутл
Xb{2
n-метилсульфанилбензил mpem-бутил
X¿>{3
2-(о-метоксифенилокси)-этил трет-бутл
ХЬ{ 4
изобутил
/1-фторбензил
X¿{ 5
и-метилфенил
л-фторбензил
Хй{6
/1-метилсульфанилбензил п-фторбензил
X¿{7
2-(о-метоксифенилокси)-этил п-фторбензил
X¿{8
изобутил
фенил
62
69
60
63
67
53
51
58
Хс{1
л-фторфенил
трет- бутил
Хс{2
л-метилбензил
ГЧ-IN i ■
Хс{3
(тиофен-2-ил)-метил
трет-бутил
трет-бутл
Хс{4
п-фторфенил
2-метоксиэтил
Хс{5
я-метил бензил
2-метоксиэтил
Хс{6
(тиофен-2-ил)-метил
2-метоксиэтил
Хс{7
л-метилбензил
.и-метоксибснзил
Хс{8
2-(4-пиридил)этил_.м-метоксибензил
72
67
51
62
64
63
67
64
Xrf{l
циклопропилметил
jK-фторбензил
Xd{ 2
4-бром-З-метилфенил_л<-фторбензил
Xd{3
2-( 1/У-имидазол-4-ил)-этил л<-фторбензил
Xd{ 4
Xrf{5
2-(Ш-имидазол-4-ил)-этил о-метоксибензил
Х</{6
78
69
55
4-бром-З-метилфенил о-метоксибензил 65
60
3,4-дихлорбензил_о-метоксибензил_79
N-N ?1
>—NBoc
Хе{1
2,2,2-трифторэтил_(2-метокси)этил__58
Хе{2
.м-хлорфенил
(2-метокси)этил__62
Хе{3
индан-5-ил
(2-метокси)этил__64
Хе{4
л-метилбензил
л-фторбензил
Хе{5
(тиофен-2-ил)-метил_п-фторбензил
Xg{6
циклопропил
п-хлорфенил
71
69
73
Ml
2,2,2-трифторэтил_(2-метокси)этил__54
ш
.ц-хлорфенил
(2-метокси)этил 48
ш
индан-5-ил
(2-метокси)этил
Ш
п-метилбензил
п-фторбензил
-NH
ш
(тиофен-2-ил)-метил
п-фторбензил
ш
циклопропил
п-хлорфенил
52
55
50
58
* суммарный выход реакций азидо-Уги, one-pot лактамизации и дебокирования
4. Модификация полученных соединений
Соединения VlIIe и Хе содержат защитную Вос-группу, удаление которой приводит к появлению нового реакционного центра. Это позволяет вводить в структуру молекулы разнообразные заместители различного типа.
Хотя некоторые заместители могут изначально присутствовать в молекуле циклического эфира I, набор доступных /V-замещенных производных изонипекотовой кислоты невелик. Кроме того, количество заместителей, толерантных к условиям получения БС III и IV, а также к условиям проведения реакций Уги, азидо-Уги и лакгамизации весьма ограничено.
Модификация полученных спироциклических веществ была изучена на примере соединений VIII/J7} и Х/{6}. Они были получены дебокированием соединений VIIIe{7} и Хе{6} соответственно. Их вводили в комбинаторные реакции различного типа: восстановительного аминирования, ацилирования, карбамоилирования и сульфамидирования.
В результате модификации были синтезированы алкильные (VlIIg, Xg), амидные (VIIIA, XA), карбамоильные (VIII/, X/) и сульфамидные (VIII/, X/) производные соответственно (Схема 20).
2 о У1Ш{1-3}
\ . /
.jJÖCVi- vcf, - jÖÖCX
R2 I vni,{i-3¡ [ r2'nh ^XJh tvni/,1-3! Л
VIII/{7}
R,= циклопропил; R2 = л-хлорфенил
ö УП1Д1-3}
r, p n-
N, N-N
N-—/
% Xg{l-3}
Схема 20. Модификация соединений VIII/J7} и X/[7¡. 21
Показано, что реакции проходят с хорошими выходами (Таблица 10) с реагентами алифатического, ароматического и гетероароматического рядов.
Таблица 10. Соединения УШ^-УШу и Х^-Ху", полученные модификацией соединений ХД7} и УШ/[7}
Соединения X
№
Вводимые заместители Из
Выход (%)
/ярет-бутил
С1
Н1\и
ч
ущ/ш
У11Ц{2}
УЩУ)
■ЧА/-
ы '
диметиламино
л-изопропилфенил
47
УШ*{2} Вз^У З-фтор-4-хлорфенил 62
УШ*{3} З-фторпиридин-4-ил 81
УШЛ{1} О 2-мегоксиметил 63
УНЩ2} «Л/ 2-метокси-5-хлорфенил 84
УШЛ{3} 2-метилтиопиридин-З-ил 74
УНЩ1} о мзо-бутил 63
У11Г/{2} фенил 78
У1Ш{3} о (фуран-2-ил)-метил 64
65
79
ХЯ{2}
С1
2,2-диметилзтил
_фуран-3-ил
л-метоксифенил
Х/{1}
х/{3}
н '
изо-пропил
л-фторфенил
(фуран-2-ил)метил
52
61
81
ХА{1} о изо-п ропил 83
ХЬ{2} «Л 4-метокси-З-фторфенил 71
ХА{3} пиразин-2-ил 79
Х1{1} о этил 73
Х1{2] о-толил 57
Х|{3} О хинолин-8-ил 72
57
78
47
Полученные продукты были выделены и очищены методом колоночной хроматографии, чистота индивидуальных веществ подтверждена данными 'Н-ЯМР и ВЭЖХ/МС.
Таким образом, на примере соединений УПЩ7} и Х/[7} показана возможность введения различных заместителей в 8 положение 2-замещенных 1-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксамидов и 2-замещенных 3-(1 Н-тетразол-5-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-1 -онов.
Выводы
1. Разработан эффективный подход к синтезу новых алициклических гем-дизамещенных бифункциональных субстратов для МКРИ: у-оксоэфиров и у-оксокислот, приводящих к потенциально физиологически активным спироциклическим у-лактамам.
2. В оптимизированых условиях реакции Уги с использованием неописанных ранее гаи-дизамещенных у-оксокислот получены новые 3,3-спироаннелированные 5-карбоксамид-замещенные у-лактамы с различными заместителями в положениях 1 и 5 лактамного цикла.
3. Впервые на г&и-дизамещснных у-оксоэфирах реализована реакция азидо-Уги, оптимизированы условия ее проведения, осуществлена последующая внутримолекулярная циклизация и показана возможность препаративного проведения этих двух стадий без выделения (one-pot). Получены неописанные ранее (тетразол-5-ил)-замещенные спироциклические у-лактамы.
4. Успешно подобраны условия проведения реакций, которые позволяют сохранить защитную Вос-группу на всем пути синтеза. Показана возможность функционализации спироциклических у-лактамов, содержащих пиперидиновый фрагмент по новому реакционному центру, образующемуся в результате деблокирования.
5. Для спироциклических у-лактамов, содержащих в положении 5 лактамного цикла карбоксамидный заместитель показано практически полное отсутствие цитотоксичности в тестах на ряде клеточных линий, что не противоречит возможному фармакологическому применению данного класса соединений.
Публикации, отражающие основное содержание работы:
1. VasilivYu. Stolyarenko, Anatoliy A. Evdokimov, Vladimir I. Shishkin. «Synthesis of tetrazole-substituted spirocyclic y-lactames by one-pot azido-Ugi/cyclization». Mendeleev Commun., 2013, V.23, № 2, P. 109-110.
2. Vasiliy Yu. Stolyarenko, Anatoliy A. Evdokimov, Vladimir I. Shishkin. «Synthesis of spiro-annelated pyroglutamides by the Ugi reaction». Mendeleev Commun., 2013, V.23, № 4, P.233-234.
3. Столяренко В. Ю.. Евдокимов А. А., Шишкин В. И.
Синтез спироанеллировапных у-лакгпамов с помощью бифункциональных реагентов. Тезисы докладов Международной научно-технической конференции INTERMATIC - 2011 ; Москва, 14-17 ноября 2011 года, С. 139-140.
4. Столяренко В. Ю., Евдокимов А. А., Шишкин В. И., Ильин А. П.
Новый подход к синтезу спироциклических у-лактамов с использованием бифункциональных реагентов в реакции Уги. Тезисы докладов XIX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», секция Химия; Москва, 9-13 апреля 2012 года.
5. Столяренко В. Ю.. Евдокимов А. А., Шишкин В. И., Ильин А. П. Использование бифункциональных реагентов для синтеза новых спироанеллированных у-лактамов. Тезисы докладов XIV Международной научно-технической конференции «Наукоёмкие химические технологии»; Москва, 21-24 мая 2012 года.
6. Столяренко В. Ю.. Евдокимов А. А., Шишкин В. И.
«Получение спироциклических лактамов по реакции Уги». Сборник трудов 61 научно-технической конференции МИРЭА, часть 2; Москва, 2012, С. 25-31
7. Столяренко В. Ю.. Евдокимов А. А., Шишкин В. И.
«Получение новых тетразол-замещенных спироциклических у-лактамов». Международная заочная научно-практическая конференция "Современные тенденции в образовании и науке"; Тамбов, 28 декабря 2012 г.)
8. Столяренко В. Ю.. Евдокимов А. А., Шишкин В. И., Ильин А. П. Синтез спироциклических у-лактамов по реакции Уги с участием бифункциональных соединений. Тезисы докладов XX Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2013», секция Химия; Москва, 8-13 апреля 2013 года.
9. Столяренко В. Ю.. Евдокимов А. А., Шишкин В. И.
Синтез спироциклических аналогов у-лактамных нейролептиков. Тезисы докладов XV Международной научно-технической конференции «Наукоёмкие химические технологии»; Москва, 1-2 ноября 2013 года.
10. Vasiliv Yu. Stolyarenko, Anatoliy A. Evdokimov, Vladimir I. Shishkin Synthesis of spiro-annelated y-lactams by isocyanide-based multicomponent reactions involving hem-disubstituted bifunctional reagents. «17th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ESCOS)», 1-30 ноября 2013.
Подписано в печать: 16.10.2013 Тираж: 100 экз. Заказ № 983 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект д.74 (495)790-47-77 www.reglet.ru
Столяренко Василий Юрьевич
04201364973
Синтез новых бифункциональных соединений для получения
спироциклических у-лактамов по реакции уги
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук
Научный руководитель: д.х.н., проф. Евдокимов A.A.
Москва 20 13
Список сокращений.....................................................................................................4
Введение...........................................................................................................................5
1. Литературный обзор................................................................................................8
1.1. Многокомпонентные реакции.......................................................................8
1.1.1. Реакция Штреккера...............................................................................8
1.1.2. Реакция Бюхерера-Бергса......................................................................9
1.1.3. Реакция Гапча.......................................................................................10
1.1.4. Реакция Биджииелли...........................................................................11
1.1.5. Реакция Гевальда..................................................................................12
1.1.6. Реакция Маиииха..................................................................................12
1.1.7. Реакция Кабачиика-Филдса................................................................13
1.2. Многокомпонентные реакции с участием изоцианидов.........................14
1.2.1. Реакция Пассериии...............................................................................15
1.2.2. Реакция Уги............................................................................................17
1.2.3. Реакция азидо-Уги................................................................................18
1.2.4. Реакция Гребке-Блэкбериа...................................................................20
1.2.5. Реакция Уги-Смайлза...........................................................................22
1.2.6. Реакции с участием изоцианидов, приводящие к спиро циклам...24
1.3. Реакция Уги с участием бифункциональных реагентов........................26
1.3.1. Аминокислоты......................................................................................27
1.3.2. Изоциаиокарбоновые кислоты...........................................................29
1.3.3. Оксоамины или имины........................................................................29
1.3.4. Оксокислоты.........................................................................................31
1.4. Применение тандемов реакции Уги............................................................35
1.4.1. Реакция Уги / дебокироваиие / циклизация......................................35
1.4.2. Реакция Уги/нуклеофильиое замещение.........................................38
1.4.3. Реакция Уги /SNAr-замещение...........................................................40
1.4.4. Реакция Уги /катализируемое N-арилирование..............................42
1.4.5. Реакция Уги/реакция Хека.................................................................43
1.4.6. Реакция Уги /реакция Пишпе-Шпенглера........................................44
1.4.7. Реакция Уги /реакция Мицунобу.......................................................44
1.4.8. Реакция Уги/ 1,4-нрисоединеиие........................................................45
1.4.9. Реакция Уги/[2+2]-циклоприсоединеш1е.........................................46
1.4.10. Реакция Уги/бл-фотоциклнзация....................................................46
1.4.11. Реакция Уги /[3+2]-циклонрнсоедннение.........................................47
1.4.12. Реакция Уги /реакция Дилъса-Альдера.............................................48
1.4.13. РеакцияУги /реакция метатезиса олефииов..................................50
2. Обсуждение результатов......................................................................................52
2.1. Синтез исходных соединений.......................................................................52
2.2. Реакция Уги с участием оксокислот...........................................................62
2.3. Реакция азидо-Уги с участием оксоэфиров...............................................67
2.4. Модификация полученных соединений.....................................................73
3. Экспериментальная часть..................................................................................75
3.1. Реактивы, растворители, аналитические методы...................................75
3.2. Общие методики, используемые в работе..................................................76
3.2.1. Общая методика 1. Получение эфиров 1..........................................76
3.2.2. Общая методика 2. Получение аллнлъных производных II..........77
3.2.3. Общая методика 3. Получение оксоэфиров III................................78
3.2.4. Общая методика 4. Получение оксокислот IV...............................79
3.2.5. Общая методика 5. Получение формамндов VI..............................79
3.2.6. Общая методика 6. Получение изоциапидов VII............................81
3.2.7. Общая методика 7. Реакция Уги с участием оксокислот.............83
3.2.8. Общая методика 8. Реакция азндо-Уги с участием оксоэфиров /
внутримолекулярная циклизация.....................................................................89
!
3.2.9. Общая методика 9. Дебокирование соединений Ville и Хе...........96
3.2.10. Общая методика 10. Восстановительное аминированне..........100
3.2.11. Общая методика 11. Ацилирование...............................................102
3.2.12. Общая методика 12. Сулъфамндирование....................................104
3.2.13. Общая методика 13. Карбомоилнрование.....................................106
Выводы.........................................................................................................................109
Список литературы..................................................................................................110
приложение................................................................................................................- 1 -
Список сокращений
АДК ацетилендикарбоновые эфиры
БР бифункциональный реагент
БС бифункциональное соединение
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ДХЭ дихлорэтан
МКР многокомпонентные реакции
МКРИ многокомпонентные реакции с участием изоцианидов
МС масс-спектрометрия
ТФУК трифторуксусная кислота
УДЦ Уги / дебокирование / циклизация
Вое teri-butyloxycarbonyl mpew-бутилоксикарбонил
4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11, 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-
/Вос ll-heptadecafluoro-2- гептадекафторо-2-метилундекан-2-ил-
methylundecan-2-yl-oxycarbonyl оксикарбонил
DCC AyV-dicyclohexylcarbodiimide Л^-дициклогексилкарбодиимид
DIAD diisopropyl azodicarboxylate диизопропил азодикароксилат
DMAP 4-dimethylaminopyridine 4-диметиламинопиридин
DIPEA diisopropylethylamine диизопропилэтиламин
ESI electro-spray ionization ионизация методом электроспрея
Мое methyloxycarbonyl метилоксикарбонил
L-Pro I-proline L-пролин
Введение
В современной медицинской и органической химии непрерывный интерес к веществам, содержащим у-лактамный фрагмент, надлежащим образом подкреплён большим количеством исследований по поиску эффективных способов синтеза таких соединений. Фрагмент у-лактама присутствует среди многих интересных с биологической точки зрения природных соединений, таких как (+)-лактацистин [1], салиноспорамид А [2] и (-)-праманицж [3] {Рисунок I).
О
~9П17
но^Ар>н V
он
Ме
(+)-Лактацистин Салиноспорамид А (-)-Праманицин
Рисунок 1.
Кроме того, у-лактамный цикл представлен как основополагающая структурная единица в целом классе веществ - рацетамах, обладающих нейрофизиологической активностью. Они являются не только прекурсорами для синтеза аналогов природного нейротрансмиттера у-аминомасляной кислоты, но и ее биоизостерами [4]. Класс рацетамов может быть условно разделен на несколько подклассов по количеству и положению заместителей (Таблица 1).
Наиболее широко применимый подкласс рацетамов - 1-замещенные пирролидин-2-оны. Эти вещества оказывают фармакологическое и терапевтическое влияние на центральную нервную систему [5]. Они обладают ярко выраженными поотропными свойствами, являются анксиолитиками и слабыми седативными препаратами.
Другие подклассы включают в себя 1,4- и 1,5-дизамещенные пирролидоны-2. Наличие заместителей в этих положениях лактамного цикла изменяет спектр биологической активности соединений: для них наряду со слабо выраженным ноотропным эффектом более характерны противосудорожные (Бриварацетам®, Фенотропил®, Кеппра®) и противоэпилептические свойства (Селетрацетам®, Кеппра®). Также некоторые из них применяются как антидепрессанты (Ролипрам®, Небрацетам®).
Таблица 1. Классификация рацеталюв.
1-замещенные пирролидоны-2
-М О
О' м;
ын2
Пирацетам® [6]
Ме ОМе
Нефирацетам® [7]
-м мн2
Кеппра® [8]
N—у Ме
У-МН I Ме О О >=
О
Колурацетам® [9]
О
н н
Имурацетам® [10]
О
^ //
ОМе
Анирацетам® [11]
1,4-дизамещенные пирролидоны-2
он
-м Р
О"
ын2
Оксирацетам® [12]
н2м
Ме
-Ме
Бриварацетам® [13]
Ролгтрам® [14]
Фенотропш® [15]
N
мн2
н2ы
о^ур
Вп
О Ю
Ме
Небрацетам® [16]
Селетрацетам® [ 17]
1,5-дизамещенные пирролидоны-2
.м
б о
Ролзирацетам® [18]
Дшшрацетам® [19]
НМ—/ \
о
Фазорацетам® [20]
В структурный мотив многих препаратов с различными спектрами биологической активности входят спироциклические фрагменты {Рисунок 2). Так миналрестат является ингибитором альдольредуктазы и применяется для лечения осложнений диабета [21]; неврологический препарат Л3-86 действует на ацетилхолиновые рецепторы [22]. Тиаспирон® проявляет противовоспалительные, анестезирующие и противомигреневые свойства [23]. Буспирон® является средством против гиперактивности и синдрома рассеянного внимания [24].
р
3 v_/
о
Буспирон
О
Миналрестат Я5-86 Тиаспирон
Рисунок 2.
Таким образом, можно предположить, что если в структуре соединеий будут сочетаться спироциклический фрагмент и у-лакгамный цикл, они будут представлять интерес с точки зрения потенциальной биологической активности. Известные методы синтеза у-лактамов включают в себя множество стадий [25-28] или требуют получения нестабильных исходных соединений, таких как «-ацетоксилактамы [29] или кремниевые эфиры енолов сложных эфиров [30, 31]. Также к недостаткам этих методов относится неприменимость к формату параллельного синтеза, а значит, низкая вариабельность заместителей в структурах получаемых веществ.
Одним из методов синтеза лактамов является многокомпонентная реакция Уги, изученная на различных бифункциональных соединениях (БС) ароматического, гетероароматического и алифатического ряда. Однако синтез и применение БС, приводящих в реакции Уги к спироциклическим продуктам, практически не исследованы.
В связи с этим, целью работы стал синтез новых бифункциональных соединений и их использование в реакции Уги и азидо-Уги, приводящих к получению спироциклических у-лактамов.
1. Литературный обзор
1.1. Многокомпонентные реакции
Многокомпонентными реакциями (МКР) обычно называют реакции, в которых участвуют более двух реагентов, которые, взаимодействуя, образуют продукт, состоящий практически полностью из атомов исходных веществ. Возможны различные схемы классификации МКР: по механизму реакции, по количеству реагентов, или по разнообразию их химической природы [32].
К примеру, описана трехкомпонентная реакция эпоксидов, элементарной серы, и угарного газа [33], приводящая в щелочных условиях к 1,3-оксатиолан-2-онам (Схема 1).
о S8, СО (10 атм]) Ме0
Ме/Л NaH (кат.), ТГФ V Vs0
Me 24-98% V_SX
Схема 1. Получение 1,3-оксатиолан-2-онов с помощью МКР.
С точки зрения простоты проведения эксперимента, мягких условий протекания реакции и хороших выходов, данная реакция представляет собой полезный метод синтеза 1,3-оксатиолан-2-онов. Однако, эта реакция неприменима для синтеза широких рядов соединений в силу вариабельности всего лишь одного из исходных реагентов - эпоксида, в то время как два других компонента реакции постоянны. Эта трехкомпонентная реакция представляет собой МКР низкой вариабельности. Относительно недавняя публикация проводит аналогию между двумя высоковариабельными МКР - реакцией Уги и Петасиса [34]. В обоих случаях используются исходные реагенты, которые коммерчески доступны в больших количествах.
Возможно, самой ранней из описанных МКР является синтез дигидропиридинов по Ганчу, упоминающийся более, чем 150 лет назад. Тем не менее, открытие новых МКР является довольно передовой проблемой в последнее десятилетие.
1.1.1. Реакция Штреккера
Синтез а-аминокислот по Штреккеру через а-аминонитрилы (Схема 2) был впервые опубликован в 1850 году [35].
О ^
А + МЕС~Н -- к2-ЬК
н СМ «1'
Схема 2. Синтез а-аминонитрилов по Штреккеру.
Известно множество вариантов осуществления данной реакции. Ее можно проводить как в водных средах с использованием триметилсилилцианида в присутствии /?-циклодекстрина [36], так и без растворителя [37], или в безводных условиях {Схема 3). В качестве источника НСИ могут быть использованы ацилцианиды [38].
Ме гм п, Г^МН
кГСНО + ^ + меЬ^м ^М
Мб 46-82%
Схема 3.
Возможен также каталитический вариант {Схема 4) с применением ТМ8-СЫ и тозилиминов [39]
О ____N /=\
п
О^ 31Мез 0°С, 0.5-6ч ^Л О
80-97% К1
Схема 4.
Также был осуществлен асимметрический вариант реакции с участием азометин-иминов [40] в присутствии хиральных лигандов {Схема 5):
Ли н н он
N МеО^Дэ РИ
1 ©> + 1|1 и^ нм^м
и \\ 51Ме3 1 моль% /?5УСГу1
Аг мезитилен,-15°С, Аг
63-99%, ее<98%
Схема 5.
1.1.2. Реакция Бюхерера-Бергса
Оригинальная реакция представляет собой МКР с участием кетона, цианида калия и карбоната аммония {Схема 6), в результате которой образуются гидантоины [41]. Циангидрины также вступают в реакцию с карбонатом аммония, приводя к тем же продуктам.
о.
н
о ксы ,
Л (МН4)2С03
R2 Н
Схема 6. Реакция Бюхерера-Бергса. Реакция Бюхерера-Бергса синтетически эквивалентна реакции Штреккера с участием углекислоты. Полученные гидантоины могут быть гидролизованы до уреидокислот и далее до аминокислот (Схема 7).
О, н
н2 н
н р.
X кгоо'н
к2 00^н
Схема 7.
Также есть пример [42] введения в реакцию металлорганических производных иминов (Схема 8):
1.2ЭКВ Р2Ц ТГФ, 0°С
Ш
(МН4)2С03, кем оч н
ТГФ/ЕЮН/НэО , ]
75°С, 24ч К1
50-92% Я2 Н
Схема 8.
В литературе имеется пример асимметрической индукции (Схема 9) данной реакции в случае использования хиральных /5-алкилкетонов [43]:
2экв КСЫ, 1 экв МаНБОз 7экв (ЫН4)2С03
НСОЫН2, 50°С, 15-48ч X 60-87%
Схема 9.
1.1.3. Реакция Ганча
Дигидропиридины впервые были синтезированы более века назад с помощью четырехкомпонентной реакции по Ганчу [44] из аммиака, о-нитробензальдегида и ацетоуксусного эфира (Схема 10):
Кч
О
Л/С02Р2 + 0НС^3 + ^з
Я
11
Схема 10. Синтез дигидропиридинов по Ганчу. Так как данный синтез прост в проведении, он был внесен в список препаративных синтезов популярного лабораторного руководства Гаттермана [45].
В настоящее время существует множество каталитических вариантов проведения этой реакции. В качестве источника аммиака может быть использован ацетат аммония, а в качестве катализаторов - 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (без растворителя) [46], а также система я-толуолсульфокислота / додецилсульфат натрия при сонохимическом содействии в воде [47].
При катализе трифлатом иттербия в этаноле {Схема 11) с хорошими выходами могут быть получены полигидрохинолоны [48]:
5моль% УЬ(СШ)3 0
9 СНО ' ] Т" 1 экв ЫН4ОАс)
кА^-С02Е1 + р2 + ЕЮН, 20°С, 2-8ч
1 Ме Ме 85-95%
Схема 11.
При катализе системой НгБС^ / 8Юг [49] были получены различные пиридопиримидоны {Схема 12):
?! ♦ ?НО + Аг* МеЗ^Д/м-Ме
К^ЗМе * „/Ло Л^Ло
Ме Ме
Схема 12.
1.1.4. Реакция Бидэтшелли
Реакция представлят собой взаимодействие мочевин или тиомочевин, /?-кетоэфиров и альдегидов или кетонов {Схема 13):
Ъ
й о нмА.С02Кз
к
Схема 13.
Изначально катализ осуществлялся добавлением водной соляной кислоты. Каталитические варианты этой реакции реализованы с использованием различных кислот Льюиса, таких как ТМ8С1 в диметилформамиде [50], РеСЬ / 81(ОЕ1;)4 в изопропаноле [51], ЯиСЬ без растворителя [52], Л^-бромсукцинимид в этаноле при микроволновом облучении [53], БеСЬ-бЫгО или №С1г- 6Н2О в этаноле [54].
Катализ системой Нг804 / [49] позволяет получать различные
дигидропиримидоны {Схема 14):
Н2 з
О Э гно О Н2804/ЗЮ2 X А
АЛ + £ + А 2,5-34 НМ^Г^ЗМе
Ит^^Ме 2 Н2М^МН2 76-85%
О N Я-! Н
Схема 14.
1.1.5. Реакция Гевалъда
Реакция Гевальда [55] приводит к 2-аминотиофенам. Изначально она заключалась во взаимодействии элементарной серы, а-СН активного карбонильного соединения и циануксусного эфира.
0 (г, СОСЖз
Я? + ^ ГППЙ.
ч2 ^Ч/СООЯз > // \\
Схема 15. Реакция Гевальда.
Данная реакция является удобным и масштабируемым методом получения различных полизамещенных 2-аминотиофенов. Существует множество вариантов ее проведения. Например, с участием циклических кетонов [56] при катализе Ь-пролином (Схема 16):
1.5 экв Б , ^
а+ 0.1экв/.-Рго
ДМФА, 60°С, 10-36ч Г ¥>-NN2 29-98% Б
X = СН2 СНМе, О, ЫМе, ЫВос ^ = СО'гЕ^ СЫ
Схема 16.
Также возможен твердофазный вариант [57] проведения реакции (Схема 17).
N° и м^*2
> О 2 ЛА
ЬОН Н02ССН2СЫ, 0=/ 19ЧчинИА^Р2 л_/^К11.2эквК3СОС1,ЗЧ Э Т
РСС. РМАР. , Ь ЬЭКВ К1-- 0=\ 2.1% КСМ/МеОН. )=\
СНС13 ц\Л/, 5мин /и 1-25 экв 58>01РЕА, о 48-92% НМ С02Ме
® 15МИН С%
Схема 17.
1.1.6. Реакция Манниха
Реакцию возможно проводить как в обычном (Схема 18), так и асимметрическом варианте. В первом случае реакция проходит в присутствии различных кислот Льюиса или Бренстеда, таких как НС1, диарилборная кислота в диметилсульфоксиде [58], гп(ОТ1)2 в толуоле [59] или гЮСЬЗНгО без растворителя [60].
> + ^сно + —
Схема 18.
Асимметрические варианты проведения этой реакции разнообразны. При катализе ¿-пролином (Схема 19), термодинамическом контроле протекания реакции и последующем восстановлении получены оптически активные аминоспирты [61].
ХНО 1. Юмоль% /.-Рго Ме0-^У-Ж ^-ОН
(^^СНО I | 2.3 экв ЫаВНл,, \—/ \Щ
НгМ^4^ МеОН, 0°С
50-98% 1
Схема 19.
Катализ производными ¿-пролина (Схема 20) не требует низких температур
[62, 63].
О ^ОМе 5 М0льо/о Ме0^Г\ыН
ги РЮ.Г^^КГ ^^
11 СН2С12, 20°С, 8-24ч
51-99% ЬЮ2С К2
Схема 20.
При проведении реакции в присутствии ацетата серебра и хирального лиганда (Схема 21) получены продукты с ее > 80 [64].
¡-Р'н
МН СНО 9ТМ8^РР||° У^оме АГ-МН О д .-МНг + ^они + _5моль% „ ? у
1 5моль% АдОАс и
/-РгОН/ТГФ, 4°С, 16ч 1 2
67-89%
Схема 21.
1.1.7. Реакция Кабачника-Филдса
Реакция Кабачника-Филдса формально является фосфа-аналогом реакции Манниха (Схема 22.). Она реализуется при взаимодействии карбонильных соединений, первичных или вторичных аминов и фосфонатов (фосфитов).
Н IV
н о
(Л
о. г
I .
6'
Схема 22.
«з-0 * ,
пА
0 Хп Л Кз ° *
Описаны различные каталитические варианты данной реакции.
