Новые бифункциональные реагенты для многокомпонентных реакций

Гулевич, Антон Васильевич

Новые бифункциональные реагенты для многокомпонентных реакций тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Гулевич, Антон Васильевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые бифункциональные реагенты для многокомпонентных реакций»

Автореферат диссертации на тему "Новые бифункциональные реагенты для многокомпонентных реакций"

Гулевич Антон Васильевич

НОВЫЕ БИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РЕАГЕНТЫ ДЛЯ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ

02.00.03 - Органическая химия

003482722

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2009

Работа выполнена на кафедре химии нефти и органического катализа Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова

Научный руководитель; доктор химических наук, профессор

Ненайденко Валентин Георгиевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Нифантьев Илья Эдуардович

Химический факультет МГУ имени М. В. Ломоносова, Москва

доктор химических наук, в.н.с. Терентьев Александр Олегович Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН, Москва

Ведущая организация: Уральский государственный технический университет

— УПИ имени первого Президента России Б. Н. Ельцина, Екатеринбург

Защита диссертации состоится 27 ноября 2009 года в 11 час. 00 мин. на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские горы, д.1, стр.3, Химический факультет МГУ, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 26 октября 2009 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук

Ю.С. Кардашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Изонитрилы представляют собой уникальные молекулы, содержащие двухвалентный атом углерода, который может подвергаться атаке как нуклеофилами, так и электрофилами. Многокомпонентные реакции (МКР) на основе изонитрилов, такие как конденсация Пассерини, Уги позволяют из нескольких простых молекул собирать сложные структуры, недоступные или труднодоступные другими методами синтеза. Особенно эффективны многокомпонентные реакции для синтеза аминокислот и пептидов - важнейших природных соединений, на основе которых создано большое число лекарственных препаратов. В последнее время особый интерес представляют бифункциональные реагенты, которые могут вступать в самые различные реакции, характерные как для одной, так и для другой функциональной группы, а также во внутримолекулярные реакции. Использование бифункциональных реагентов в многокомпонентных реакциях позволяет синтезировать широкий круг различных циклических и ациклических структур. Следовательно, разработка новых бифункциональных реагентов для многокомпонентых реакций является актуальной задачей современной органической химии.

Цель работы. Целью данной работы являлось исследование многокомпонентных реакций Пассерини и Уги на основе новых бифункциональных реагентов. Научная иовизна и практическая значимость.

На основе реакции Уги с 2-замещенными циклическими иминами разработан новый эффективный и универсальный метод синтеза 2-замещенных производных пролина и гомопролина, а также дипептидов на их основе.

Впервые детально изучена реакция Пассерини с СР3-карбонильными соединениями. На основе реакции разработан новый подход к синтезу СБз-оксикислот и СР3-депсипептидов. Показано, что реакция может быть использована для синтеза хиральных депсипептидов, в том числе аналогов природных соединений.

Впервые проведена реакция Уги с СР3-карбонильными соединениями. Выявлены особенности поведения СР3-карбонильных соединений и показано, что реакция более эффективно протекает с участием СР3-иминов. Предложен новый подход к синтезу СР3-замещенных дипептидов.

Показано, что реакция Уги также протекает с полифторзамещенными циклическими иминами, содержащими 5-, 6- или 7- членный цикл. Разработан синтез дипептидов, содержащих остаток СРз-пролина или его 6- и 7- членных гомологов.

Впервые исследованы особенности реакции тио-Уги. На основе полученных тиоамидов - продуктов реакции, разработан двухстадийный метод синтеза производных имидазола, содержащих аминоалкильный фрагмент. Показано, что стереохимия реакции тио-Уги противоположна стереохимии реакции Уги. На основе хиральных тиоамидов получены энантиомерно чистые производные имидазолов.

Показано, что органокаталитическая реакция Уги с длинноцепочечными диизонитрилами, содержащими 6, 7, 8, 10 или 12 СН2-групп, открывает новый подход к синтезу искусственных рибонуклеаз. Предложенный подход позволяет синтезировать соединения, обладающие высокой активностью к расщеплению РНК.

Предложены новые перспективные хиральные амины для проведения диастереоселективной реакции Уги на основе производных а-й-фенилглицина. Исследовано влияние строения амина и условий на стереоселективность реакции. Показано, что предложенный подход позволяет провести целевую реакцию со стереоселективностью до 98% <1е.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 5 статей. Основные результаты исследования были представлены на конференциях:

• Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию А. Н. Коста (Россия, Москва, 2005);

• Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Россия, Новосибирск, 2007);

• 15-ом Европейском симпозиуме по химии фтора (Е5ЕС-15) (Чехия, Прага, 2007);

• ХУШ-ом Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007),

• IV Международной конференции по многокомпонентным реакциям и родственной химии (Россия, Екатеринбург, 2009).

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов. Иллюстративный материал содержит 105 схем, 28 таблиц и 1 рисунок. Список цитируемой литературы состоит из 182 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Эффективное применение бифункциональных реагентов обусловлено многими факторами. Так, использование иминов (содержащих одновременно карбонильную и аминную группы) эффективно для создания пептидных молекул, в том числе циклических производных. Применение изонитрила содержащего также защищенную карбонильную группу, перспективно с точки зрения постконденсационных гетероциклизаций. Производные фенилглицинамида был и использованы нами в качестве хирального темплата для проведения диастереоселективной реакции Уги. Таким образом, реакции с бифункциональными блоками пердставляют интерес для синтеза широкого круга важных соединений (схема 1).

Схема 1. Некоторые бифункциональные реагенты, исследование в работе

центр координации

"Карбонильная группа"

амин /

«1

"Карбонильная группа"

(п)/

Защищенная карбонильная группа

У вп

СРз

Уги

Уги О

изонитрильная группа

Уги / циклизация

ООг

II-

ЕЮОС'

А,

СОСРэ

И, СР3

1 ,н

СООЕ1

N1-1

Диастереоселективная реакция Уги

О Р11

1. Реакция Уги с 2-замещенными циклическими иминами: синтез производных пролина и его гомологов

В рамках данной работы мы впервые провели реакцию Уги с 2-замещенными циклическими кетиминами, содержащими 5-, 6-, и 7-членный цикл. Реакция с 2-замещенными иминами открывает новый простой и эффективный путь синтеза замещенных производных пролина и гомопролина.

Мы исследовали влияние заместителей в иминной, изонитрилыюй и кислотной компонентах на скорость реакции и выход продукта. Было показано, что в реакцию вступают различные кислоты, при этом реакция наиболее эффективно протекает с участием сильных кислот (№ 1-6, таблица 1). Модельной кислотой для дальнейших исследований была выбрана СР3СООН: реакция с ней протекает быстро, с высоким выходом, а трифторацетильная группа впоследствии может быть легко удалена из продукта реакции. В реакцию вступают 5-членные имины, содержащие алкильные заместители. В случае 6-членных иминов, содержащих алифатические и

ароматические заместители, реакция также протекает с высокими выходами (№ 1318, таблица 1).

Таблица 1. Реакция Уги с различными иминами, кислотами и изонитрилами

(^СООН КзМС п=1,2

.л,

(п)

СГ

№ п (?2 Из Продукт Выход

1 1 СНз СНз Вп 2 -

2 1 СН3 РЬ Вп 3 50

3 1 СНЭ СН2С1 Вп 4 80

4 1 СНз СНС12 Вп 5 73

5 1 СНз СС1з Вп 6 78

6 1 СНз СРз Вп 7 83

7 1 Вп СР3 Вп 8 45

8 1 Ви СР3 Вп 9 95

9 1 ¡-Рг СР3 Вп 10 60

10 1 Циклопентил СР3 Вп 11 50

11 1 1-Ви СР3 Вп 12 95

12 1 СНз СР, 4-ВгС6Н„ 13 72

13 2 СНз СРз 14 85

14 2 СН3 СРз v еюосо*1 15 50

15 2 Ви СРз Вп 16 84

16 2 Вп СРз Вп 17 79

17 2 Р11 СР3 ЕЮОС^^ч^л 18 67

18 2 Р(1 СРз v екзос^ 19 71

В случае 2-фенилпирролина 20 основным продуктом реакции является енамид 21 (схема 2). Образование 21 можно объяснить реакцией ацилирования имина трифторуксусным ангидридом, который образуется при взаимодействии СР3СООН и изонитрила. Причиной такого поведения арилпирролинов могут быть более низкая основность исходного 2-фенилпирролина и меньшая реакционная способность соответствующего карбокатиона, а также энергетическая устойчивость образующейся сопряженной с ароматическим кольцом л-системы в 21.

Схема 2. Образование енамидов в реакции Уги

РЬ

дз

ВпЫС СР3СООН

СН2С12

Р(1

х>

Вп-МС+ ся,соон

О^СРз 21,65%

Вп-МНСНО +

(СР3С0)20

Ме' ^ 24

ВпЫС СР3СООН

СН2С12

ВпМС СР3СООН СН2С12

-Г

О^СРз 23,68%

Н2С

О^СРз 25,71%

Мы обнаружили, что в случае семичленных иминов 22 и 24, содержащих алкильные или арильные заместители, основными продуктами являются енамиды 23 и 25 (схема 2). Такое поведение 7-членных иминов, скорее всего, связано с их конформационными особенностями. Таким образом, мы показали, что различия в конформационном строении 5-, 6-, и 7-членных иминов напрямую влияют на протекание реакции Уги.

Таблица 2. Синтез пептидов, содержащих остаток пролина и гомопролина

^ V"»

+ СЯзСООН +

сосе

СН2С12, М.

Кз

Н^СОС® 1

О^СРз 26-34

№ п 1*1 Продукт Выход, %

1 1 СН3 СНз 26 65

2 1 СН3 Вп 27 55

3 1 СН3 28 52

4 1 СНз ЕЮОС^^/ 29 56

5 2 Ви СНз 30 73

6 2 РЬ СНз 31 72

7 2 Р11 Вп 32 84

8 2 Р(1 33 68

9 2 РЬ ЕЮОС^^ 34 69

Использование в качестве изонитрильной компоненты конденсации Уги производных природных аминокислот открывает новый метод синтеза ортогонально

защищенных полусинтетических дипептидов, содержащих остаток 2-замещенного пролина или гомопролина (искусственной кислоты) и остаток природной аминокислоты (таблица 2).

Таким образом, нами изучена реакция Уги с 2-замещенными циклическими иминами. Показано, что в случае 5- и 6- членных иминов происходит образование целевых производных аминокислот, а 7- членные имины приводят к продуктам трифторацилирования иминов. На основе реакции разработан новый простой, эффективный и универсальный метод синтеза 2-замещенных производных пролина и гомопролина, а также дипептидов на их основе.

2. Полифторкарбонильные соединения в реакциях Пассерини и Уги

Полифторкарбонильные соединения обладают уникальными свойствами, например, высокой карбонильной активностью. Однако, несмотря на внимание, которое уделяется изучению полифторкарбонильных соединений, они практически не были исследованы в многокомпонентных реакциях с изонитрилами. В литературе описано только два примера реакции Пассерини с полифторзамещенными карбонильными соединениями, тогда как реакция Уги с полифторкарбонильными соединениями ранее не проводилась. Таким образом, полифторкарбонильные соединения представляют собой перспективные реагенты для многокомпонентных реакций и синтеза новых фторосодержащих пептидных молекул. Трифторметильная группа проявляет уникальные стереоэлектронные и биохимические свойства, поэтому введение трифторметильной группы значительно изменяет свойства молекулы, такие как липофильность, гидрофильность и, как следствие, биологическую активность.

2.1. Реакция Пассерини с С^-карбонильными соединениями

Реакция Пассерини с участием СР3-карбонильных соединений, помимо теоретического интереса, может быть использована для синтеза производных трифтормолочной кислоты и СРз-депсипептидов (схема 3). Депсипептиды - это производные пептидов, в которых одна или несколько амидных связей заменены сложноэфирными. В последнее время депсипептидам уделяется много внимания как потенциальным кандидатам для создания противораковых препаратов. Одним из наиболее известных представителей депсипептидов является валиномицин 38 - природный противогрибковый антибиотик, состоящий из повторяющихся депсипептидных фрагментов. Предложенный нами подход, основанный на реакции Пассерини, позволяет синтезировать фторированные фрагменты для введения в

природные депсипептиды с целью изменения их биологических свойств. Таким образом, СРз-депсипептиды, полученные по реакции Пассерини, могут обладать новыми биохимическими особенностями, что значительно расширит область их применения в медицинской химии.

Схема 3. Реакция Пассерини с участием СР3-карбонильных соединений

\ н : :Х ''' : ;,о /

•.о.

Пептид

Депсид 35

'.О/

Депсипептид 36

^ Рд,НЫ^СООН СМ^СООРд2 Р3С И,

Пассерини-ЗКР

? к1/СРзн

Рд,НН^А0А.М^СООРд2

й2 О й3

СР3-Депсипептиды

СР3

I О N

М \

> 1 т*0/

Валиномицин

На первом этапе работы мы обратили внимание на простейший полифторированый альдегид - трифторацетальдегид (фтораль). Наиболее удобной формой газообразного фтораля (т. кип. ~ -18°С) является коммерчески доступный полуацеталь 39. Мы обнаружили, что 39 вступает в реакцию Пассерини, при этом производное трифторметилоксикислоты 44 образуется с практически количественным выходом и не требует очистки реакционной смеси. СР3-Кетоны 4043 также вступают в реакцию и приводят к соответствующим производным трифторметилзамещенных оксикислот 44-48 с высокими выходами (схема 4).

Схема 4. Полифторкарбонильньге соединения в реакции Пассерини

ОН

.Л

Л,

МеО СР3 Н3С СР

Р3С^СР3 41

СЫ^

СН3СООН

£зс. В

Н3С О'

Ж/-Ви

МеООС СЯ3 42

РК СР3 43

44, Я = Н, 93%

45, Я = СН3 87%

46, Я = СР3р 68%

47, И = СООМе, 67%

48, К = РК 53%

Схема 4. Влияние кислотной компоненты

ib(R -— ге♦ "bunc —- *

° lf №u F3CN)H R,COOH VN О

о 'Вое

49,60-93% R, = СН3 Ph 39 R,COOH = N-Boc пролин 50, 54-64%, dr = 1:1

В реакцию вступают различные кислоты, такие как уксусная и бензойная кислоты, а также N-защищенные аминокислоты (схема 4). В этом случае продукты 50 образуются в виде смеси диастереомеров (1:1), таким образом, аминокислоты не проявляют стереоиндукции в реакции Пассерини, что согласуется с литературными данными для реакции с нефторированными аналогами.

Таблица 3. Синтез CFj-депсипептидов

CN.,COOEt . ff RwCFi Н

Y __ Pg1HN^A X.N^COOEt

R3 .. CH2CI2 i M L

F3C 39-43

+ 51 R, Ö R3

NHPG 53-58

R2 COOH PG-защитная фуппа СР3-депсипептид

R^ Hb Ra PG Продукт Выход, %

<5 CF

u ur3 ^

1 H H H eoc BocHN^A^N^COOE. 62

53 О о CF3 H

H H СНз Boc BocHN^^A^N^COOEt 55

54 О CH3 О CF3 H

H i-P r H Boc BocHN^A^N^COOE. 58

А 55 О О CF3 н

H /-РГ СНз CBZ 58

56 О ' OH3CCF;

5 СНз Н Н Boc BocHN^A0A.N^COOE. 35

6 CF3 Н Н Boc BocHN^A. ^N^COOEt 64

57 О

ГзСуСРзн

[а] d.r. - 1:1; [b] реакция проводилась в ТГФе К

Проведение реакции Пассерини с участием производных изоцианоуксусной кислоты 51 и защищенных аминокислот 52 открывает новый путь синтеза СР3-замещенных депсипептидов 53-58. Реакция протекает с широким кругом субстратов и приводит к целевым ортогонально защищенным СР3-депсипептидам с хорошими выходами (Таблица 3). 7реот-бутоксикарбонильная группа (Вое) показала себя наилучшим образом как защитная группа для аминокислот. В случае замещенных исходных реагентов продукты 54-56 были выделены в виде неразделимых смесей диастереомеров —1 г 1 (данные ЯМР).

Схема 5. Синтез хиральных СРз-депсипептидов

ОМе

ЯзС^ОН 39

60 .

„ово

BocHN.iL

Г он [а]

О СРз н

ОВО

ОВО= ■г.М.^

67% а.г. 61:62-1:1

и Т3 "

,ово

Л а.

61 (выпадает в осадок), 30%

О СРз

Лч 0 Ж

62 (остается в растворе), 32%

I I О

... \

63 фторо-Вапиномицин

О СР3

ВосНЫ

[а] СН2С12; [Ь] петролейный эфир/хлороформ (10 /1) кристаллизация

Наибольший интерес для органического синтеза представляет синтез энантиомерно чистых соединений. Мы попытались осуществить диастереоселективный вариант реакции с участием Вос-О-валина 59 и хирального изоцианоацетата 60 (не подверженного рацемизации). К сожалению, мы не

обнаружили стереоиндукции от двух хиральных компонент, смесь диастереомеров 61, 62 (~ 1:1) была выделена с общим выходом 67%. Однако полученная смесь диастереомеров может быть легко разделена кристаллизацией: чистые изомеры 61 и 62 были выделены и охарактеризованы. РСА- анализ показал, что полученный депсипептид 61 имеет такое же пространственное строение, как и фрагмент валиномицина, и может быть использован для дальнейшего синтеза фтор-модифицированого валиномицина 64.

Таким образом, мы впервые провели реакцию Пассерини с полуацеталем трифторацетальдегида 39. Поведение других СР3-карбонильных соединений в реакции Пассерини также было подробно изучено. На основе реакции был предложен новый метод синтеза амидов трифтормолочной кислоты, а также пептидов на ее основе (депсидов). Также мы впервые осуществили синтез трифторметил депсипептидов, и показали эффективность метода для синтеза диастереомерно чистых продуктов.

2.2. Реакция Уги с участием СРз-карбонильных соединений и иминов

Реакция Уги с участием трифторметилзамещенных альдегидов и кетонов выглядит перспективной для синтеза фтор-модифицированых молекул, особенно производных аминокислот. Фтор-модифицированные аминокислоты широко используются в энзимологии, фармакологии, медицинской и агрохимии. Таким образом, многокомпонентный синтез СР3-аминокислот и пептидов является важной синтетической задачей.

Мы начали наше исследование с изучения простейшего карбонильного соединения- трифторацетальдегида (в виде его полуацеталя 39). Оказалось, что четырехкомпонентная реакция Уги с участием 39 приводит к продукту 67 с выходом всего около 20%. Причиной этого является образование стабильного полуаминаля 64, который самопроизвольно не отщепляет молекулу воды. Мы предположили, что изонитрил может выступать не только в качестве нуклеофила в реакции Уги, но и в качестве водоотнимающего реагента (происходит образование формамида 65). Оказалось, что при увеличении количества изонитрила до 3 эквивалентов выход реакции немного повышается, но все равно достаточно низок - 34%. Однако реакцию можно провести с выходом до 52% в присутствии молекулярных сит. Мы нашли, что наиболее эффективно реакция протекает с использованием предварительно полученного имина 66, выход в этом случае составил около 90%. Таким образом, 3-х

компонентная реакция Уги с участием предварительно полученных СР3-иминов более эффективна, чем ее 4-х компонентный вариант с СР3-карбонильными соединениями. Таблица 4. СР3-альдегид и имин в реакции Уги

№

ОН

ЯзсЧУ

ВпМН2 .Вп

НМ 64

Уги-4КР

ВпЫН2 СР3СООН /-ВиЫС

/-ВиМС

-н2о Л

СОСР3

СР3

СР3СООН (ВиМС

-г-вимнсно

N 66

Уги-ЗКР ,Вп

Условия

Выход, %

1 СРзСООН (1 экв.), (-ВиИС (1 экв.)

2 СРзСООН (1 экв.), (-ВиГ^С (3 экв.)

3 СРзСООН (1 экв.), <-ВиЫС (1 экв.), МЭ 4А

4 Имин 66, СР3СООН (1 экв.), /-ВиМС (1 экв.)

21 34 52 89

Реакция Уги с СР3-иминами приводит к целевым амидам трифторметилзамещенных аминокислот с высокими выходами (таблица 5). В реакцию вступают только достаточно сильные кислоты, такие как С1СН2СООН (рКа 2.85), С12СНСООН (рКа 1.48), СС13СООН (рКа 0.7) и СР3СООН (рКа 0.23), что связано с пониженой основностью иминов из-за электроноакцепторного влияния СР3-группы. Имины фтораля и трифторацетона приводят к продуктам с высокими выходами (№1-10, таблица 5). Имин трифторацетофенона менее реакционоспособен, возможно из-за пониженной электрофильности иминной группы и стерической затрудненности (№11-12). Наименее реакционноспособные и наиболее стерически затрудненные имины гексафторацетона не вступают в реакцию Уги (№13-14). Изонитрильная компонента практически не влияет на протекание реакции: алифатические, ароматические, и стерически затрудненные изонитрилы вступают в реакцию в мягких условиях и образуют продукты с высокими выходами. Таким образом, предложенная реакция протекает с широким кругом субстратов и является универсальным методом синтеза производных СР3-замещенных аминокислот.

Таблица 5. Реакция Уги с СР3-иминами

А + Я3СООН Рг4ИС сн2с12 О -\AcOR3 РзС «1

66 67-80

№ 1*1 «4 Продукт Выход, %

1 Н Вп СР3 »-В и 67 89

2 н Вп СН2С| 4-МеОС6Н4СН2 68 60

3 н Вп СНС12 4-МеОС6Н4СН2 69 58

4 н Вп СС1з Вп 70 75

5 н Вп СРз Вп 71 88

6 СНз /- Рг СР3 Вп 72 64

7 СН3 /-Рг СС13 Вп 73 40

8 СН3 /-Рг СР3 4-МеС6Н< 74 57

9 СНз Вп СРз Вп 75 70

10 СНз Вп СР3 /-Ви 76 73

11 Р(1 Вп СРз Вп 77 45

12 Р1л Вп СРз /-Ви 78 не идет

13 СР3 4-МеОСеН, СРз Вп 79 не идет

14 СР3 СН2СН2РЬ СРз Вп 80 не идет

Использование производных изоцианоуксусной кислоты в качестве изонитрильной компоненты в реакции Уги позволяет осуществить синтез дипептидов. Мы разработали новый подход к синтезу полусинтетических дипептидов 81-88, содержащих одновременно остаток природной кислоты и остаток СР3-аминокислоты (Схема 6).

Схема 6. Многокомпонентный синтез СР3-пептидов о Вп

М'Вп СРэСООН

Л * --

Р3С ^ СН2С12, -20°С

ОгАсООЕ(

ЕЮОС

1*2 А

Н к

СОСР3

(?2 О Вп

-V

81: = СН3, 58% 82, К2 = Вп,61%

ЕЮОС' у "СОСЯ, СР3

83: Р!2 = СНгСН2ЗМе, 65% 84: Я2 = СН2СН2СООЕ1, 68%

ЕЮОС

Р!2 О Вп

-(А**

Н /Ъ

' р3с снз

"СОСР,

ЕЮОС

О Вп

м^ЧЛ

СОСР3

85, 49%

86: = Н, 56%

87, = СН2СН2СООЕ1,55%

88. 45%

Следует отметить, что реакция позволяет синтезировать дипептиды, содержащие разнообразные СР3-аминокислоты, например, СР3-глицин 81-85, СР3-

аланин 86-87 или СИз-фенилглицин 88 с хорошими выходами. Полученные ортогонально защищенные дипептиды могут представлять интерес для химии биологически активных соединений и медицинской химии.

2.3. Реакция Уги с циклическими полифторзамещенными иминами Полифторзамещенные циклические имины также вступают в реакцию Уги. В отличие от нефторированных иминов, в реакцию вступают не только 5- и б- членные, но и 7-членные имины. Реакция является простым и универсальным методом синтеза производных полифторзамещенного пролина и его гомологов (схема 7).

Схема 7. Реакция Уги с циклическими полифторзамещенными иминами

Г(")

СР3СООН Р(,ЫС

СН2С12, -20°С

ЛЧ.-*

1 рн

90, 61-89%

п = 1,2,3

Яр = СР3 С2Рд

К, = Е1, /-Ви, Вп, 4-ЕЮ6Н4

Используя данный подход, мы синтезировали серию дипептидов, содержащих остаток полифторзамещенной циклической аминокислоты (пролина, пипеколиновой кислоты или азепанкарбоновой кислоты). Следует отметить, что метод также эффективен для синтеза СгЬ^ -замещенных производных (таблица б).

Таблица 6. Синтез дипептидов полифторзамещенного пролина и его аналогов

о я,

(п) СР3СООН " '

ЧА

К,

-- ОЗЛЛооа

СН2С12, -20°С N «г Н

89 СЫ СОСШ Р3С^О 91-103

№ п Ъ Продукт Выход, %

1 1 СР3 Ме 91 61

2 1 СР3 Вп 92 60

3 1 СР3 МевСНгСНг 93 67

4 1 СР3 МеЭСНгСНг 94 51

5 1 СРз 3-индолилСН2 95 59

6 1 СЛ Ме 96 53

7 2 СРз Н 97 79

8 2 СР3 Ме 98 56

9 2 СР3 Ме5СН2СН2 99 44

10 2 СРз МеЭСН2СН2 100 50

11 2 сл Ме 101 50

12 3 СР3 Н 102 54

13 3 СР3 /-Рг 103 59

Таким образом, мы впервые изучили реакцию Уги с 2-полифторзамещенными циклическими иминами. На основе реакции мы предложили эффективный многокомпонентный подход к синтезу производных пролина, его гомологов и дипептидов на их основе, содержащих CF3- или C2F5 заместители.

3. Новый метод синтеза имидазолов на основе реакции Уги Реакция Уги широко используется для создания различных гетероциклических систем. Использование бифункциональных изонитрилов сильно расширяет возможности многокомпонентных конденсаций. Интересным объектом для изучения является диметоксиэтилизонитрил 104, содержащий скрытую карбонильную, активную метиленовую и изонитрильную группы, что делает его очень привлекательным для проведения различных постконденсационных циклизаций.

Реакция тио-Уги (реакция Уги с участием тио-карбоновых кислот) является эффективным методом синтеза тиоамидов. На основе реакции тио-Уги мы предложили новый, простой, эффективный и доступный метод синтеза производных имидазола, основанный на высокой реакционной способности тиоамидной группы в продуктах 105 по отношению к нуклеофилам. Использование в качестве такого нуклеофила аммиака позволяет осуществить синтез амидинов 106 и их последующую циклизацию в кислой среде в производные имидазола 107-114.

На первом этапе работы мы изучили влияние аминной и карбонильной компонент на протекание реакции тио-Уги. Оказалось, что реакция протекает с широким кругом альгегидов и аминов, содержащих как ароматические, так и алифатические заместители, а целевые тиоамиды образуются, в большинстве случаев, с высокими выходами. К ограничениям реакции следует отнести то, что ароматические кетоны, а также анилины, содержащие электроноакцепторные группы, не образуют целевых тиоамидов. Таким образом, реакция тио-Уги является эффективным методом синтеза тиоамидов 105. На основе продуктов реакции тио-Уги 105 мы разработали простой двухстадийный метод синтеза 2-аминоалкилимидазолов 107-114, содержащих различные заместители: На первой стадии проводится синтез амидинов 106 с использованием реагентов на основе аммиака, последующая их циклизация в кислой среде без предварительного выделения приводит к образованию 2-аминоалкилимидазолов 107-114 с хорошими выходами (таблица 7).

-О NC

У-*

-о

104

Таблица 7. Синтез производных имидазола.

R^H

r2nh2

r3cosh

I I о. х>

Уж

nV Vy*

105, 45-85%

NH4OAc IЕЮН Метод А NH4OAc I NH3(aq) / ЕЮН Метод В

о 106

R, = /-Pr, Ph, 4-CIC6H4, 3-МеС6Н4 4-МеОС6Н4 R2 = Ме, Bn, PhCH2CH2. 3,4-(ЕЮ)2С6Н3 R3 = Ме, Ph

HCl / Н20

107-114

№ R* R* Метод Продукт Выход, %

1 Bn 4-CIC6H„ А 107 61

2 PhCH2CH2 4-CIC6H4 А 108 72

3 Ме i-Pr В 109 63

4 3,4-(ИО)2С6Нз APr В 110 64

5 Bn Ph А 111 67

6 Bn 3-МеСбН„ А 112 61

7 Bn 4-MeOC6H< А 113 59

8 Bn /-Pr В 114 69

3.1. Изучение диастереоселективности реакции тио-Уги

Мы изучили диастереоселективный вариант реакции тио-Уги, используя хиральный фенилэтиламин 115, и сравнили его с результатом обычной реакции Уги (схема 8). Оказалось, что стереохимический результат реакции тио-Уги с тиобензойноа кислотой противоположен результату реакции Уги с бензойной кислотой. Это связано с более высокой нуклеофильностью тиокарбоксилат-иона. Несмотря на невысокую стереоселективность, преимуществом подхода является то, что мажорный изомер 116 может быть выделен в чистом виде с помощью колоночной хроматографии. Определение абсолютной конфигурации тиоамидов 116-119 было проведено на основе сравнения спектров ЯМР тиоамидов с литературными данными.

Схема 8. Диастереоселекгивный вариант реакции тио-Уги

—о NC "О 104

он

Ph^NH2 Is 115

S-4.69

I i i

О 'О

S= 4.51

1 i 1 О* ,0

тио-Уги

MeOH, -20°С

I * Va

Н I, • н I,

инверсия стереоселективности при переходе от PhCOSH к PhCOOH

V —О NC

_ У-*

° 104

Ph^.NH2 ¡S 115

Н м PhCO' ^ Ph

116, RS, 65% Главный изомер

3=4.49

0*0

PhCO' ^ Ph

117, SS, 35%

5=4.27

Уги

MeOH, -2Q°C

ОН

H N

PhCO' ^

118, RS, 36%

H I PhCO'

119, SS, 64%

Главный изомер

На основе предложенного диастереоселективного варианта реакции тио-Уги, мы синтезировали хиральные тиоамиды 116 (RS) и 120 (SR), которые могут быть использованы для синтеза хиральных 2-аминоалкилимидазолов. По отработанной методике мы синтезировали оба энантиомера 2-замещенного имидазола 121 - ключевого соединения в синтезе SB 203386 (ингибитора ВИЧ протеазы). В процессе кислотной циклизации происходит удаление а-метилбензильной группа и реакция приводит к незащищенным аминам 121 со средними выходами (схема 9).

Схема 9. Синтез хиральных 2-аминоалкилимидазолов 121

/-PrCHO PhCOSH

—О NC Ph---NH2 —О 104

тио-Уги

PhCO'NY^ Ph

116, главный RS 3T%

Vs i

H N ...

Phco' Y

120, главный SR 35%

1)NH4OAc, NH3

2) HCI (конц.), кипячение

H NH2 Я-121

34%

Таким образом, мы впервые осуществили диастереоселективную реакцию тио-Уги и исследовали влияние условий реакции на стереоселективность. Мы обнаружили, что стереоселективность реакции тио-Уги противоположна селективности реакции Уги. Нами были синтезированы хиральные тиоамиды и был предложен метод определения их абсолютной конфигурации на основе ЯМР спектров. Была разработана эффективная методика синтеза производных имидазола на основе продуктов реакции тио-Уги. На основе хиральных тиоамидов был предложен новый метод синтеза хиральных 2-аминоалкилимидазолов. Изучены возможности и ограничения метода.

4. Синтез искусстевенных рибонуклеаз (РНКаз) на основе алифатических диизонитрилов

Для решения ряда фундаментальных и прикладных задач молекулярной биологии значительный интерес представляют соединения, обладающие свойством расщеплять фосфодиэфирные связи в РНК в физиологических условиях. Одним из подходов, направленных на решение данной проблемы, заключается в создании искусственных рибонуклеаз (РНКаз) - небольших синтетических молекул, способных катализировать гидролиз РНК. Такие соединения могут быть использованы для изучения пространсвенной структуры РНК, а их присоединение к антисмысловым олигонуклеотидам открывает путь к созданию сайт-специфиных РНКаз, которые могут стать высокоэффективными терапевтическими препаратами.

Недавно в группе д.х.н. В. Н. Сильникова (Институт химической биологии и фундаментальной медицины, Новосибирск) был синтезирован ряд искусственных РНКаз 124 на основе коротких пептидов, моделирующих каталитические центры природных ферментов: рибонуклеазы А и Т1 (схема 10).

Соединения 124 были получены из соответствующих диаминов конденсацией с природными аминокислотами. Этот подход существенно ограничивает разнообразие соединений, которые могут быть получены (Л - заместители природных аминокислот), следовательно, разработка новых методов, позволяющих осуществлять синтез соединений типа 124, содержащие не только заместители природных аминокислот, но и другие заместители, является важной задачей. Нами предложен новый метод синтеза соединений 124, содержащих алифатический линкер разной длины и остатки природных и неприродных аминокислот. Мы предположили, что целевые соединения могут быть получены с использованием модифицированной

трехкомпонентной каталитической реакции Уги, исходя из алифатических диизонитрилов 122, а также карбонильных соединений и аминов.

Схема 10. Новый подход к синтезу искусственных рибонуклеаз 124

н2ы чсн2);Г ын2 о

куЧ>н

ШРд

и и

,N4 „

124 РЭ

и и

ын2 м мн

ж2

124

Эффективные рибонукпеазы, предложенные В. Н. Сильниковым, институт химической биологии и фундаментальной медицины, Новосибирск

новый подход

к синтезу 124

Синтез 124, основаный на конденсации диаминов с защищенными аминокислотами

и и

Ж. п

РИ

Р(1Р(ОН)2 (кат.)

123

РЬ

Уги

СМ ^(СН2)^ N0

122

ЫН2

Вл'

На первой стадии мы синтезировали серию диизонитрилов 122, содержащих 6,7,8,10 и 12 СН2-групп, с использованием стандартного подхода (схема 11).

Схема 11. Синтез длинноцепочечных диизонитрилов 122

РОС13 / N£13

н^' (СН2)„

НСООЕ1

-- онснм

"(СН2)„ ынсно

СЫ ^(СН2)„ N0

122, 66-72% л = 4, 5,6,8, 10

Далее мы подобрали условия протекания реакции и синтезировали ряд продуктов реакции Уги 123, содержащих различное число СН2-групп, используя недавно разработанный органокаталитический метод с участием фенилфосфиновой кислоты. Реакция приводит напрямую к аминам 123, при этом отпадает необходимость удаления остатка кислоты из продуктов реакции. Удаление бензильной группы из соединений 123 с использованием каталитического гидрирования позволило нам синтезировать целевые амины 124 с высокими выходами (схема 12). Полученные соединения показали высокую рибонуклеазную активность и в настоящее время проходят испытания на противовирусную активность и токсичность на клеточных структурах.

122

Схема 12. Синтеза новых РНКаз

PhP(OH)2 (1 экв.)

NH2

R О 3 экв.

Вп"

3 экв.

СН2С12 или МеОН

п = 4, 5,6,8,10 R = Alk, Аг

оЛ"

HN,

ЧСН2);

123, 31-90%

NH,

HCOONH4; Pd 1С МеОН / Н20

"(CH2)f N

124, 65-90%

NH,

Таким образом, полученные соединения являются перспективными рибонуклеазами, и с помощью предложенного метода могут быть получены с использованием доступных реагентов в одну или две стадии.

5. Новые хиральные темплаты для диастереоселективной реакции Уги

Стереоселективные многокомпонентные реакции (Asymmetric Multicomponent Reactions, AMCRs) - одна из наиболее интересных и перспективных областей многокомпонентной химии. Особый интерес представляет проведение стереоселективной реакции Уги. Известно, что использование хиральных аминов -наиболее эффективный способ проведения стереоселективной реакции Уги. Со времен открытия в 1959 году реакции Уги проводится поиск наиболее эффективного амина для проведения стереоселективной реакции Уги. Идеальный амин должен удовлетворять следующим критериям (схема 13):

Схема 13. Идеальный амин в реакции Уги

R.^O „ ,соон

,NC

Уги

О R,

,А '

о R, н

AV*

н о

1. Реакция должна протекать максимально селективно с широким кругом субстратов и с высокими выходами.

2. После реакции остаток амина должен легко удаляться без разрушения остальной части молекулы.

3. Амин должен быть стабилен при хранении.

4. Синтез обоих изомеров хирального амина должен быть максимально простым.

В идеале - амин должен быть коммерчески доступным соединением.

5. Амин должен иметь максимально низкую молекулярную массу, для

выполнения принципа экономии атомов.

В литературе описаны несколько хиральных темплатов для проведения стереоселективной реакции Уги, но все они имеют свои существенные недостатки. Наиболее эффективными являются темплаты на основе аминосахоров. Проведение реакции Уги с этими соединениями в присутствии кислоты Льюиса приводит к продуктам с высокой стереоселекгивностью, причиной которой является то, что в образующемся комплексе имина и кислоты Льюиса подход изонитрила с одной из сторон затруднен (схема 14). Однако следует отметить, что все амины на основе Сахаров крайне неэффективны с точки зрения принципа экономии атомов (минимальная молекулярная масса аминов примерно 350 г/моль) и не явялются универсальными для широкого круга заместителей. Таким образом, хиральный темплат, полностью удовлетворяющий вышеизложенным требованиям, для проведения диастереоселективной реакции Уги до сих пор не найден.

Схема 14. Аминосахара как хиральные темплаты для реакции Уги

OR OPiv OPiv с|

OR -~ P|V° Л T О i

ЯЭСЛ i (D.! 4

125 + ZnCI2 126 '~Bu 127 CN-r2

X = 0, S, N

Основываясь на принципе координации промежуточного имина с кислотой Льюиса, мы предложили использовать коммерчески доступный a-D-фенилглицинол 128, содержащий аминную группу, а также дополнительный центр координации с кислотой Льюиса. Образующийся имин способен образовывать комплекс 129 с кислотой Льюиса, в котором подход изонитрила с одной из сторон затруднен.

Схема 15. Фенилглицинол - новый хиральный темплат для реакции Уги

центр координации RNC

Кислота Льюиса

н1 4

>=чГ)о

R Clj ti

NH2 NH2

128 f

RNC 129

Мы нашли, что оптимальной кислотой Льюиса для проведения диастереоселективной реакции являются соли 2п2*, при этом хлорид цинка показал наилучшую селективность. Оптимизация условий позволила нам получить продукт 130 со стереоселективностью до 96% <1е (таблица 8).

Таблица 8. Фенилглицинол в реакции Уги

№ Кислота Льюиса Условия Ое1"1

1 Yb(OTf)2, 0.1 eq. THF, -30°C, 0.1M -77%

2 BF3*Et20, 1eq. THF, -30°C, 0.1M Не идет

3 NiCI2,1eq. THF, -30°C, 0.1M Не идет

4 Al(0/-Pr)3,1 eq. THF, -30°C, 0.1M Не идет

5 Ti(Of-Pr)4, leq THF,-30°C, 0.1M Не идет

6 MgCI2,1eq. THF, -30, 0.1 M Не идет

7 Zn(OTf)2,1eq. THF, -30°C, 0.1M -89.5%

8 ZnBr2, 1eq. THF, -30°C, 0.1M -93%

9 ZnCI2, 1eq. THF, -30°C, 0.1M -94%

10 ZnCI2,1eq. THF,-38°C, 0.1 M -96%

[a] de было определено с помощью ГХМС и ЯМР

С целью улучшения стереоселективности мы продолжили поиск хирального темплата среди производных фенилглицина. Мы нашли, что проведение реакции Уги с использованием а-И-фенилглицинамида 131 позволиляет провести модельную реакцию со стереоселективностью до 98% <1е и высоким выходом (схема 16).

Исходя из литературных данных и данных ЯМР спектроскопии, мы предположили, что высокая стереоселективность обусловлена образованием промежуточного комплекса имина с ХпС12 133, в котором подход изонитрила с одной из сторон затруднен, и продукт 134 образуется в виде одного диастереомера Мы предполагаем, что более высокая селективность при использовании а-В-фенилглицинамида 131 (по сравнению с а-О-фенилглицинолом 128) обусловлена более жесткой структурой промежуточного комплекса 133 из-за присутствия в молекуле амидной группы (схема 16).

Схема 16. Фенилглицинамид 131 - новый хиральный темплат для реакции Уги

Таким образом, мы показали, что а-£>-фенилглицинол и а-£>-фенилглицинамид являются эффективными хиральными темплатами для проведения стереоселективной реакции Уги: реакция с ними протекает с высокими выходами и стереоселективностью до 98% с!е.

1. Изучена реакция Уги с 2-замещенными циклическими иминами. Показано, что в случае 5- и 6- членных иминов происходит образование целевых производных аминокислот, а 7- членные имины не приводят к целевым продуктам. На основе реакции разработан новый простой, эффективный и универсальный метод синтеза 2-замещенных производных пролина и гомопролина, а также дипептидов на их основе.

2. Исследована реакция Пассерини с СР3-карбонильными соединениями. На основе реакции разработан новый эффективный подход к синтезу СР3-оксикислот и СР3-депсипептидов. Показано, что реакция может быть использована для синтеза хиральных депсипептидов, в том числе аналогов природных соединений.

3. Впервые изучена реакция Уги с СР3-карбонильными соединениями. Выявлены особенности поведения СР3-карбонильных соединений и показано, что реакция более эффективно протекает с участием СР3-иминов. Предложен новый подход к синтезу СР3-дипептидов.

4. Показано, что реакция Уги также протекает с циклическими полифторзамещенными иминами, содержащими 5-, 6- или 7- членный цикл. На основе реакции осуществлен синтез дипептидов, содержащих остаток СР3-пролина или его 6- и 7- членных гомологов.

(-ВиМС

Выводы

5. Впервые исследованы особенности и стереохимия реакции тио-Уги. Показано, что стереохимия реакции тио-Уги противоположна стереохимии реакции Уги. На основе полученных тиоамидов разработан двухстадийный метод синтеза производных 2-аминоалкилимидазола, в том числе и в диастереоселективном варианте.

6. На основе реакции Уги с длинноцепочечными диизонитрилами, содержащими 6, 7, 8, 10 или 12 СН2-групп, предложен новый подход к синтезу искусственных рибонуклеаз, позволяющий синтезировать соединения с широким кругом заместителей.

7. Предложены новые перспективные хирапьные амины для проведения диастереоселективной реакции Уги: a-D-фенилглицинол и a-D-фенилглицинамид. Показано, что проведение реакции Уги с использованием этих темплатов в присутствии кислоты Льюиса (ZnCl2) позволяет получать продукты со стереоселективностью до 98% de.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Nenajdenko, V. G.; Gulevich, А. V.; Balenkova, Е. S. "The Ugi Reaction With 2-substituted Cyclic Imines. Synthesis of Substituted Proline and Homoproline Derivatives" // Tetrahedron, 2006, 62, 5992-5930.

2. Gulevich, A. V.; Balenkova, E. S.; Nenajdenko, V. G. "The First Example of The Diasteroselective Thio-Ugi Reaction: Synthesis of Chiral Imidazole Derivatives" // ./. Org. Chem. 2007, 72, 7878-7885.

3. Gulevich, A. V.; Shevchenko, N. E.; Balenkova, E. S.; Roschenthaler, G.-V.; Nenajdenko, V. G. "The Ugi Reaction with CF3-carbonyl Compounds: Effective Synthesis of a- Trifluoromethyl Amino Acid Derivatives" // Tetrahedron, 2008, 64, 11706-11712.

4. Gulevich, A. V.; Shevchenko, N. E.; Balenkova, E. S.; Roschenthaler, G.-V.; Nenajdenko, V. G. "Efficient Multicomponent Synthesis of a-Trifluoromethyl Proline, Homoproline, and Azepan Carboxylic Acid Dipeptides" // Synlett, 2009, 403-406.

5. Gulevich, A. V.; Shpilevaya, I. V., Nenajdenko, V. G. "The Passerini Reaction with CF3-carbonyl compounds: Multicomponent Approach to Trifluoromethyl-Depsipeptides" II Eur. J. Org. Chem. 2009, 3801-3808.

6. Гулевич, А.В.; Баленкова, Е.С.; Ненайденко, В. Г. "Реакция Уги с 2-замещенными циклическими имиами" // Тезисы докладов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию А. Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005. Тезисы докладов, С-151.

7. Гулевич, А.В.; Баленкова, Е.С.; Ненайденко, В. Г. "Первый пример диастереоселективной реакции тио-Уги: синтез хиральных производных имидазола" // V Всероссийская Конференция: Современные проблемы органической химии. Новосибирск, 5-9 июня 2007. Тезисы докладов, С-133.

8. Gulevich, A.V., Balenkova, E.S., Roschenthaler, G.-V., Nenajdenko, V. G. "First Example of the Ugi Reaction with Polyfluorocarbonyl Compounds: Novel Synthetic Approach to Fluorine-containing Amino Acids" // 15th European Symposium on Fluorine Chemistry, Prague, July 25-20 2007. Book of Abstracts, P-208.

9. Гулевич, А. В., Баленкова, E. С., Ненайденко, В. Г. "Новые бифункциональные реагенты в реакции Уги" // XXVIII Менделеевский Съезд по общей и прикладной химии. Москва, 23-28 сентября 2007. Тезисы докладов, С-187.

10. Nenajdenko V. G., Gulevich А. V. "New Polifunctional Reagents for Isocyanide-Based Multicomponent Reactions" // 4th International Conference in Multicomponent reactions and Related Chemistry. Ekaterinburg, Russia, 2009. Book of Abstracts, 1-9.

11. Gulevich A. V.; Nenajdenko V. G. "Isocyanide-Based Multicomponent Reactions with CF3-Carbonyl Compounds" // 4th International Conference in Multicomponent reactions and Related Chemistry. Ekaterinburg, Russia, 2009. Book of Abstracts, PS 10.

Подписано в печать 22.10.09 Формат 60x88 1/16. Объем 1 п.л. Тираж 120 экз. Заказ № 871 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119991 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. А-102

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Гулевич, Антон Васильевич

1. Оглавление.

2. Введение.

3. Обзор литературы: синтез и многокомпонентные реакции изоцианоацетатов.

3.1. Синтез производных изоцианоуксусной кислоты.

3.2. Рацемизация изоцианоацетатов, синтез хиральных изоцианоацетатов.

3.3. Синтез изоцианоацетамидов.

3.4. Синтез производных, содержащие дополнительные функциональные группы в а-положении.

3.5. Многокомпонентные реакции изоцианоацетатов.

3.5.1. Реакция Пассерини с участием изоцианоацетатов.

3.5.2. Реакция Уги с участием производных изоцианоуксусной кислоты.

3.5.3. Постконденсационные модификации продуктов реакций Уги и Пассерини.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

6. Выводы

3. Впервые изучена реакция Уги с СР3-карбонильными соединениями. Выявлены особенности поведения СР3-карбонильных соединений и показано, что реакция более эффективно протекает с участием CF3-hmhhob. Предложен новый подход к синтезу СР3-дипептидов.

6. На основе реакции Уги с длинноцепочечными диизонитрилами, содержащими 6, 7, 8, 10 или 12 СН2-групп, предложен новый подход к синтезу искусственных рибонуклеаз, позволяющий получать соединения с широким кругом заместителей.

7. Предложены новые перспективные хиральные амины для проведения диастереоселективной реакции Уги: a-D-фенилглицинол и a-D-фенилглицинамид. Показано, что проведение реакции Уги с использованием этих темплатов в присутствии кислоты Льюиса (ZnCl2) позволяет получать продукты со стереоселективностью до 98% de.

3.6. Заключение

Таким образом, производные а-изоцианокислот занимают важное место среди органических строительных блоков и обладают разнообразными химическими свойствами. Изонитрилы на основе а-аминокислот эффективно применяются для синтеза широкого круга алициклических и гетероциклических соединений. Можно заключить, что потенциал изонитрилов на основе а-аминокислот еще до конца не раскрыт и данный обзор поможет исследователям в дальнейшем изучении этих интересных соединений.

4. Обсуждение результатов

Цель данной работы - исследование и синтетическое применение реакций Пассерини и Уги на основе бифункциональных реагентов. Кратко рассмотрим основные многокомпонентные реакции.

В данной работе мы исследовали бифункциональные реагенты, представленные на Схеме 3. Некоторые реагенты использовались нами впервые, а для изонитрила 148 найдено новое применение. Эффективное использование бифункциональных реагентов обусловлено многими факторами. Так, использование иминов (содержащих одновременно карбонильную и аминную группы) эффективно для создания циклических структур (1-11 и 124), или в случае низкой реакционной способности карбонильных соединений (63 и 99). Применение изонитрила 148, содержащего также защищенную карбонильную группу, перспективно с точки зрения постконденсационных гетероциклизаций. Изонитрилы 200, содержащие одновременно две изонитрильных группы на концах углеводородной цепи, были использованы для синтеза симметричных диамидов - перспективных соединений, обладающих РНК гидролазной активностью. Производные фенилглицинола были использованы нами в качестве аминов для проведения реакции Уги. Таким образом, реакции с бифункциональными блоками, представленными на схеме, будут рассмотрены по порядку в соответствующих разделах.

4.1. Реакция Уги с 2-замещенными циклическими иминами

Использование циклических иминов в реакции Уги позволяет осуществить синтез молекул, содержащих фрагмент циклической аминокислоты. Ранее, в литературе были описаны трехкомпонентные реакции Уги с участием незамещенных 5 и 6-членных циклических

Схема 66. Изученные в работе бифункциональные реагенты В главах "Обсуждение результатов" и "Экспериментальная часть" принята новая нумерация соединений. альдимипов.пз Поведение 2-замещенных кетимипов в условиях реакции Уги изучено не было (Схема 66).

HN-r2 r п=1,2 n

R^OOH r2nc

Схема 66.

В рамках данной работы мы впервые провели реакцию Уги с 2-замещенными циклическими кетиминами, содержащими 5-, 6-, и 7-членный цикл. Проведение реакции с 2-замещенными иминами открывает новый простой и эффективный путь синтеза замещенных производных пролина (п==1) и гомопролина (п=2). Синтетические а-аминокислоты - важные соединения для различных областей химии, биологии, медицины и материаловедения.114 Синтез таких соединений является актуальной задачей, т.к., при внедрении полусинтетических дипептидов в природные белковые молекулы можно создавать соединения, обладающие уникальными свойствами. Производные пролина играют важнейшую роль в различных биохимических процессах. Пролин - единственная иминокислота среди 20 основных природных аминокислот. Уникальное строение придает молекуле пролина особую жесткость, с этим связана важная роль пролина в образовании вторичной структуры белка и в процессах распознавания и синтеза полипептидов.115 Важной синтетической задачей является синтез пептидомиметиков, способных заменять природные пептиды в белках.116 Это может кардинально изменять свойства и строение молекулы белка.117 Пипеколиновая кислота (гомопролин) содержится во многих природных соединениях, например иммуносупрессантах или циклических пептидах, обладающих противоопухолевой активностью."8 Данный раздел работы посвящен исследованию реакции Уги с 2-замещенными циклическими иминами.

Исходные циклические имины были синтезированы по стандартным методикам из соответствующих защищенных по атому азота лактамов присоединением литийорганических соединений или конденсацией с эфирами кислот и последующей кислотной обработкой (Таблица

4.1.1. Синтез исходных соединений

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Гулевич, Антон Васильевич, Москва

1. Lieke W. Uber das Cyanallyl 11 Justus Liebigs Ann. Chem., 1859, 112, 316-321.

2. R. Obrecht, R. Hermann, I. Ugi. Isocyanide synthesis with phosphoryl chloride and diisopropylamine. // Synthesis, 1985, 400-402.

3. Urban, R.; Marquarding, D.; Seidel, P.; Ugi, I.; Weinelt, A. Notiz zur Synthece optisch aktiver a-Isocyancarbonsaure-Derivate fur Peptidsynthesen mittels Vier-Komponenten-Kondensation (4 CC) // Chem. Ber.,1911,110, 2012-2015.

4. G. Skorna, I. Ugi. Isocyanide Synthesis with Diphosgene. // Angew. Chem. Int. Ed., 1977, 16, 259- 260.

5. H. Eckert, B. Forster. Triphosgene, a Cryctalline Phosgene Substitute. // Angew. Chem. Int. Ed., 1987, 26, 894-895.

6. Berlozecki, S.; Szymanski, W.; Ostaszewski, R. Synth. Commun. 2008, 38, 2714-2721.

7. Chen, J. J.; Golebiowski, A.; Klopfenstein, S. R.; McClenaghan, J.; Peng, S. X.; Portlock, D. E.; West, L. Multi-Component Synthesis of Imidazol,2-a. Annulated Heterocycles on a-Isocyano Resin Esters II Synlett 2001, 1263-1265.

8. Matsumoto, K.; Suzuki, M.; Miyoshi, M. A New Synthesis of a-Amino Acids // J. Org. Chem. 1973, 38, 2094-2096.

9. Cristau, P.; Vors, J-P.; Zhu, J. A Rapid Access to Biaryl Ether Containing Macrocycles by Pairwise Use of Ugi 4CR and Intramolecular SNAr-Based Cycloetherification // Org. Lett. 2001, 3, 4079-4082.

10. Henkel, В.; Sax, M.; Domling, A. New method for the preparation of solid-phase buond isocyanocarboxylic acids and Ugi reactions therewith // Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7015-7018.

11. Vaalburg, W.; Strating, J.; Wikdring, M. G., Wynberg, H. Rapid synthesis of a-phenylglicine by carboxylation of a-lithiobenzylisocyanide // Synth. Commun. 1972, 2,423-425.

12. Fehlhammer, W. P.; Schrolkamp, S.; Hoyer, M.; Hartl, H.; Beck, W. Alkaliisocyanacetate. Synthese und Struktur von K(l 8-krone-6).(02CCH2NC) // Z. Anorg. Allg. Chem. 2005, 631, 3025-3029.

13. Bonne, D.; Dekhane, M.; Zhu, J. Ammonium Chloride Promoted Four-Component, Five-Center Reaction of a-Substituted a-Isocyano Acetic Acid: A Strong Solvent Effect // Org. Lett. 2004, 6, 4771-4774.

14. Seebach, A.; Adam, G.; Gees, Т.; Schiess, M.; Weigand, W. Scope and limitations of the TiC14-mediated addition of isocyanide to aldehydes and ketones with formation of a-Hydroxycarboxylic acid // Chem. Ber., 1988,121, 507-517.

15. Urban, R.; Marquarding, D.; Seidel, P.; Ugi, I.; Weinelt, A. Notiz zur Synthese optisch aktiver a-isocyancarbonsaure-Derivate fur Peptidsynthesen mittels Vier-Komponenten-Kondensation (4 CC) // Chem. Ber., 1977,110, 2012-2015.

16. Wehner, V.; Stilz, H.-U.; Osipov, C. N. Golubev, A. S.; Sieler, J.; Burger, K. Trifluoromethyl-substituted hydantoins, versatile building blocks for rational drug design II Tetrahedron 2004, 60, 4295-4302.

17. Giesemann G.; Von Hinrichs E.; Ugi I. Synthesis of chiral a-isocyano esters and other base-sensitive isocyanides with Oxomethylenebis-(3//f-imidazolium) Bis(methanesulphonate), A versatile dehydrating reagent // J. Chem. Reasearch, 1982, 79.

18. Porcheddu, A.; Giacomelli, G.; Safaris, M. Microwave-Assisted Synthesis of Isonitriles: A General Simple Methodology J. Org. Chem., 2005, 70, 2361-2363.

19. Zhdanko, A.G.; Nenajdenko, V.G. Nonracemizable Isocyanoacetatcs for Multicomponent Reactions J. Org. Chem. 2009, 74, 884-887.

20. Bossio, R.; Marcaccini, C.; Pcpino, R.; Polo, C.; Valle, G. A novel synthetic route to imidazole derivatives: synthesis of mesoionic 3-alkyl-2-arylthio-l,3-diazolium-4-olates // Synthesis 1989, 641-643.

21. Ozaki, Y.; Maeda, S.; Miyochi, M.; Matsumoto, K. An improved stereoselective synthesis of threo-p-hydroxyamino acids // Synthesis 1979, 216-217.

22. Matsumoto, K.; Suzuki, M.; Yoneda, N.; Miyochi, M. Alkylation of a-isocyanoacetamides; synthesis of 1,4,4,-trisubstituted 5-oxo-4,5-dihydroimidazoles // Synthesis 1977, 249-250.

23. Takiguchi, K.; Yamada, k.; Suzuki, M.; Nunami, K.; Hayashi, K. Matsumoto, K. Antifungal activities of a-isocyano-p-phenylpropionamides II Agric. Biol. Chem. 1989, 53, 77-82.

24. Lang, M. A.; Beck, W. Z. Metallkomplexe mit biologisch wichtigen Liganden. CLVII 1. Halbsandwich-Komplcxe mit Isocyanoacetylaminosaureestcm und Isocyanoacetyldi- und tripeptidestcrn („Isocyano-Peptide") H Anorg. All. Chem. 2005, 631, 2333-2338.

25. Bossio, R.; Marcaccini, C.; Pepino, R. Studies on Isocyanidcs Synthesis of N-Substituted 2-Isocyanocarboxamides // Liebigs Ann. Chem. 1990,935-937.

26. Bossio, R.; Marcaccini, C.; Paoli, P.; Papaleo, S.; Pepino, R.; Polo, C. Studies on Isocyanides and Related Compounds. Synthesis and Cyclization of N-Substituted 1-isocyano-l-cycloalkanecarboxamides // Liebigs Ann. Chem. 1991, 843-849.

27. Bossio, R.; Marcaccini, C.; Papaleo, C.; Pepino, R. Studies on isocyanides and related compounds. A convenient synthesis of 2,3-disubstituted spiroimidazlones II J. Het. Chem. 1994,31, 397-399.

28. Pirali, Т.; Tron, G. C.; Masson, G.; Zhu, J. Ammonium Chloride Promoted Three-Component Synthesis of 5-Iminooxazoline and Its Subsequent Transformation to Macrocyclodepsipeptide // Org. Lett. 2007, 9, 5275-5278.

29. Fayol. A.; Zhu, J. Three-Component Synthesis of Polysubstituted 6-Azaindolines and Its Tricyclic Derivatives // Org. Lett. 2005, 7,239-242.

30. Pirali, Т.; Tron, G.C.; Zhu, J. One-Pot Synthesis of Macrocycles by a Tandem Three-Component Reaction and Intramolecular 3+2. Cycloaddition // Org. Lett. 2006, 8,4145-4148.

31. Zang, X.; Zou, X.; Xu, P. Template Synthesis of Peptidomimetics Composed af Aspartic Acid Moiety by Ugi Four-Component Condensation Reaction // Synth. Commun. 2005, 35, 1881-1888.

32. Schwartz, E.; Kitto, H. J.; De Gelder, R.; Nolte, R. J. M.; Rowan, A. E.; Cornelissen, J. J. L. M. Synthesis, characterisation and chiroptical properties of 'click'able Polyisocyanopeptides J. Mater. Client. 2007,17, 1876-1884

33. Van dcr Eijk, J. M.; Nolte, R. J. M.; Drcnth, W.; Hezemans, A. M. F. Optically Active Polyampholytes Derived from L- and D-Carbylalanyl-L-histidine // Macromolecules, 1980,13, 1391-1397.

34. Visser, H.G.J.; Nolte, R.J.M.; Zwikker, J. W.; Drenth, W. Synthesis of Copolymers of Isocyanides Derived from Alanylserine and Alanylhistidine II J. Org. Chem. 1985, 50, 3138-3143.

35. Simon, J. R.; Neidlein, R. Synthesen und chemische Reaktionen von 1-Cyano-l-isocyanoalkylphosphonsaureestern // Synthesis 2000, 1101-1108.

36. Fetzer, U.; Ugi, I. Liebigc Ann. Chem. 1962, 659, 184.

37. Burger, K.; Schierlinger, C.; Miitze, K. 3,3,3-Trifluoro-2-isocyanopropionates, new versatile building blocks for the introduction of trifluoromethyl groups into organic molecules // J. Fluor. Chem. 1993, 65, 149-152.

38. Burger, K.; Miitze, K.; Hollweck, W.; Kocksch, B. Incorporation of a-trifluoromethyl substituted a-amino acids into C-and N-terminal position of peptides and peptide mimetics using multicomponent reactions // Tetrahedron 1998, 54, 5915-5928.

39. Owens, T. D.; Araldi, G.-L.; Nutt, R. F.; Semple, J. E. Concise total synthesis of the prolyl endopeptidase inhibitor eurystatin A via a novel Passerini reaction-deprotection-acyl migration strategy // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6271-6274.

40. Basso, A.; Banfi, L.; Riva, R.; Piaggio, P.; Guanti, G. Solid-phase synthesis of modified oligopeptides via Passerini multicomponent reaction // Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2367-2370.

41. Zhdanko, A. G.; Gulevich, A.V.; Nenajdenko, V. G. One Step Synthesis of N-Acetylcysteine and Glutathione Derivatives Using the Ugi Reaction // Tetrahedron, 2009, 65,4692-4702.

42. Elders, N.; Schmitz, R. F.; de Kanter, F. J. J.; Ruij'ter, E.; Groen, M. В.; Orru, R. V. A. A Resource-Efficient and Highly Flexible Procedure for a Three-Component Synthesis of 2-Imidazolines // J. Org. Chem. 2007, 72, 6135 6142.

43. Ugi, I.; Steinbriickner, C. a-Addition von Immonium-Ionen und Carbonsame-Anionen an Isonitrile // Chem. Ber. 1961, 94, 2802-2814.

44. Gokel, G.; Hoffmann, P.; Kleimann, H.; Klusacek, H.; Ludke, G.; Marquarding, D.; Ugi, I. in Isonitrile chemistry, edc.: Ugi, I, Academic press: New York and London, 1971, 201.

45. Bowers, M. M.; Carroll, P.; Joullie, M. M. Model Studies Directed Toward the Total Synthesis of 14-Membercd Cyclopeptide Alkaloids: Synthesis of Prolyl Peptides via a Four-Component Condensation // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11989, 857-865.

46. Ngouancavanh, Т.; Zhu, J. IBX-mediated oxidative ugi-type multicomponent reactions : application to the N and CI functionalization of tetrahydroisoquinoline // Angew. Chetn. Int. Ed. 2007, 46, 5775-5778.

47. Ramon, D. J.; Yus, M. Acymmetric Multicomponent Reactionc (AMCRc): The New Frointer II Angew. Chem. Intl. Ed. 2005,44, 1602-1634.

48. Urban, R. Synthese Eines Isomerenfreien Glutathion-Derivats Mittels Stereoselektiver Vier-Komponenten-Kondensation// Tetrahedron 1979, 35, 1841-1843.

49. Ugi, I.; Domling, A. Multicomponent Reactions // Science of Synthesis, vol. E22a, Peptide synthesis, 2002,883.

50. Kazmaier, U.; Hebach, C. Peptide Syntheses via Ugi Reactions with Ammonia II Synlett 2003, 15911594.

51. Ugi, I.; Offerman, K. Die Kondensation von Carbonsluren, Aldehyden und Isonibrilen mit primken aliphatischen Aminen, die einen abspaltbaren Alky-oder Alkenyl-Rest tragen Chem. Ber. 1964, 97, 29963007.

52. Waki, M.; Meienhofer, J. Peptide Synthesis Using the Four-Component Condensation (Ugi Reaction) // J. Am. Chem. Coc. 1977, 99, 6075-6082.

53. Wuts, P. G. M., Greene, T. W., Greene's protective groups in organic synthesis. A John Wiley&sons, Inc., publication, Hoboken, New Jersey. 2007, 903.

54. Hoyng, C.; Patel, A. Base-labile Amine Component in Four-component Condenction (4CC) Synethsis // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 491-492.

55. Bayer, Т.; Riemer, C.; Kessler, H. A New Strategy for the Synthesis of Cyclopeptides Containing Diaminoglutaric Acid //J. Peptide Sci. 2001, 7, 250-261.

56. Costa, C. P. G.; Maia, H. L. S.; Pereira-Lima, S. M. M. A. An improved approach for the synthesis of a,a-dialkyl glycine derivatives by the Ugi-Passerini reaction // Org. Biomol. Chem. 2003,1, 1475-1479.

57. Mroczkiewicz, M.; Ostaszewski, R. A new and general method for the synthesis of tripeptide aldehydes based on the multi-component Ugi reaction // Tetrahedron 2009, 65, 4025-4034.

58. Thompson, M. J.; Chen, B. J. Org. Chem. 2009, 74, 7084-7093.

59. Gouge, V.; Jubault, P.; Quirion, J.-C. Synthesis of difluorinated pseudopeptides using chiral a,a-difluoro-P-amino acids in the Ugi reaction // Tetrahedron Lett. 2004, 45, 773-776.

60. Groger, H.; Hatam, M.; Kintscher, J.; Martens, J. Synthesis of glutathione analogues, peptide nucleic acids and phosphonooligopeptides from heterocyclic imines // Synth. Commun. 1996,28,3383-3394.

61. Groger, H.; Hatam, M.; Martens, J. Synthese totalgeschiitzter, nichtproteinogener (x-Aminos~iuren und Oligopeptide aus 2H-l,3-Oxazinen und 2H-l,3.Benzoxazinen via Ugi-Reaktion // Tetrahedron 1995, 51, 7173-7180.

62. Ugi, I.; Horl, W.; Hanusch-Kompa, C.; Schmid, Т.; Herdtweck, E. MCR 6: Chiral 2,6-piperazinediones via Ugi reactions with a-amino acids, carbonyl compounds, isocyanides and alcohols // Heterocycles 1998, 47, 968-975.

63. Wessjohann, L. A.; Rivera, D. G.; Vercillo, О. E. Multiple Multicomponent Macrocyclisations (MIBs): A strategic Development toward Macrocycle Diversity // Chem. Rev. 2009,109, 796-814.

64. Beck, В.; Larbig, G.; Mejat, В.; Magnin-Lachaux, M.; Picard, A.; Herdtweck, E.; Domling, A. Short and Diverse Route Toward Complex Natural Product-Like Macrocycles // Org. Lett. 2003, 5, 1047-1050.

65. Nixey, Т.; Kelly, M.; Hulme, C. The one-pot solution phase preparation of fused tetrazole-ketopiperazines // Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8729-8733.

66. Floris P. J. Т., Rutjes F. Т., Wolf L., Schoemaker H. Applications of aliphatic unsaturated non-proteinogenic a-H- a -amino acids II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000,4197-4212.

67. Voet, D.; Voct J.; Pratt, C. Fundamentalc ofbiochemictry; John Wiley&Conc, Inc., 1999, с 127-128.

68. McNaughton-Smith G., Lombart H.G., Lubell W. D. Design and synthesis of conformationally constrained amino acids as versatile scaffolds and peptide mimctics /I Tetrahedron 1997, 53, 12789-12854.

69. Wu W. J., Raleigh D. R. Conformational Heterogeneity about Pipecolic Acid Peptide Bonds: Conformational, Thermodynamic, and Kinetic Aspects И J. Org. Chem. 1998, 63, 6689-6698.

70. Strazzolini, P., Giljmanmi, A. G., Cauci, S. Acetic formic Anhydride, a review // Tetrahedron 1990, 46, 1081-1118.

71. Ugi I., Fetzer U., Knupfer H., Offerman K. Isonitril-synthesen II Angew. Chem. 1965,11,492-504. 122 Ugi, I. Isonitrile chemistry, Academic press: New York and London, 1971, 73.

72. Kocienski, P. Protecting Groups', Georg Thieme: Stuttgard: New York, NY, 1994.

73. Wuts, P. G. M., Greene, T. W., Greene's protective groups in organic synthesis. A John Wiley&Sons, Inc., publication, Hoboken, New Jersey. 2007, 781.

74. Middlcton W., England D., Krespan G. Iminodioxolanes from fluoro ketones and alkylisocyanides II J. Org. Chem. 1967,32,948-950.

75. Masatoshi, F.; Shinichi, C. Optically active trifluorolactic acid derivative and liquid crystal composition. US5665270.

76. Moldeni, M.; Pecenti, C.; Cani, M.; Volonterio, A.; Zanda, M. Fluorinated peptidomimetics: synthesis, conformational and biological features // J. Fluoine Chem. 2004,125, 1735-1743.

77. Gong, Y.; Kato, K. Convenient preparation of l-(indol-3-yI)-2,2,2-trifluoroethylamines via Friedel-Crafts reaction of a-trifluoroacetaldehyde hemiaminal // J. Fluoine Chem. 2001,108, 83-86.

78. Shevchenko, N. E.; Nenajdenko, V. G.; Roschenthaler, G.-V. New method of preparation of C2F5U and its reactions with cyclic imines and lactimes: Synthesic of a-pentafluoroethyl proline // J. Fluor. Chem. 2008,129, 390-396.

79. Chen, L.; Kim, Y. M.; Kusera, D. J.; Harricon, К. E.; Bahmanyar, S.; Scott, J. M.; Yazbeck, D. Fluorination-Free Synthesis of a 4,4-Difluoro-3,3-Dimethylproline Derivative И J. Org. Chem. 2006, 71, 5468-5473.

80. Masatoshi, F.; Shinichi, C. Optically active trifluorolactic acid derivative and liquid crystal composition. US5665270.

81. Moldeni, M.; Pecenti, C.; Cani, M.; Volonterio, A.; Zanda, M. Fluorinated peptidomimetics: synthesis, conformational and biological features И J. Fluoine Chem. 2004,125, 1735-1743.

82. Gong, Y.; Kato, K. Convenient preparation of l-(indol-3-yl)-2,2,2-trifluoroethylamines via Friedel-Crafts reaction of a-trifluoroacetaldehyde hemiaminal // J. Fluoine Chem. 2001,108, 83-86.

83. Shevchenko, N. E.; Ncnajdenko, V. G.; Roschenthaler, G.-V. New method of preparation of C2F5Li and its reactions with cyclic imincs and lactimes: Synthesic of a-pentafluoroethyl proline // J. Fluor. Chem. 2008,129, 390-396.

84. Chen, L.; Kim, Y. M.; Kusera, D. J.; Harricon, К. E.; Bahmanyar, S.; Scott, J. M.; Yazbeck, D. Fluorination-Frcc Synthesis of a 4,4-Difluoro-3,3-Dimethylproline Derivative // J. Org. Chem. 2006, 71, 5468-5473.

85. Kolb J., Beck В., Almctetter M., Heck C., Herdtweck E., Domling A. New MCRc: The first 4-componcnt reaction leading to 2,4-disubstituted thiazoles // Molecular Divercity, 2003, 6, 297-3131.

86. Kazmaier U., Ackerman C. A straightforward approach towards thiazoles and endothiopeptides via Ugi reaction // Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 3184-3187.

87. Miyabe, H.; Ushiro, C.; Ueda, M.; Yamakawa, K.; Naito, T. Asymmetric Synthesis of a-Amino Acids Based on Carbon Radical Addition to Glyoxylic Oxime Ether II J. Org. Chem. 2000, 65, 176-185.

88. Kelly, C. L.; Lawrie, W.M.K.; Morgan, P.; Willis, C. L. Ugi four component condensations using aldehydes with an asymmetric centre at C-2 // Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8001-8005.

89. Semple, J.E.; Wang, P.C.; Lysenko, Z.; Joullie, M.M. Total Synthesis of (+)-Furanomycin and Stereoisomers II J. Am. Chem. Coc. 1980,102, 7505-7510.

90. Marquarding, D.; Hoffman, P.; Heitzer, H.; Ugi, I. Stereocelective Four-Component Condensation of a-ferrocenylethylamine and its abcolute configuration // J. Am.Chem. Soc. 1970, 92, 1969-1971.

91. Wagner, G.; Herrmann, R. in Ferrocenes, Togni, A; Hayachi, T. Ed.; VCH: Weinheim, 1995, глава 4, 189.

92. Kunz, H.; Pfrengle, W. Asymmetric Synthesis on Carbohydrate Templates: Stereocelective Ugi Synthesis of a-Amino Acid Derivatives II J. Am. Chem. Coc. 1988,110, 651-652.

93. Kunz, H.; Pfrengle, W. Carbohydrates as chiral templates: asymmetric Ugi-cynthesis of alpha-amino acids using galactosylamines as the chiral matrices // Tetrahedron 1988, 44, 5487-5494.

94. Li Y., Markc T. J. Organolanthanide-Catalyzed Intramolecular Hydroamination/Cyclization of Aminoalkyncc II J. Am. Chem. Coc. 1996,118, 9295-9306.

95. Bielawski, J., Brandange, S.; Lindblom, L. Enamides in organic synthesis. 2. N-vinyl as N-H protecting group. Synthesis of cyclic imines from N-vinyllactams and organolithium reagents // J. Heter. Chem., 1978, 15, 97-99.

96. Mundy B. P., Lipkowitz K.B., Lee M., Larcen B. R. N-Acyllactam rearrangements. Fate of the carboxyl carbon and the synthesis of 2-tert-butyl-l-pyrroline // J. Org. Chem., 1974, 39, 1963-1965.

97. Schulze-Stcinen, K. Umlagerung von a-Aroyl-pyrrolidonen in konz. Salzsaeure zu Pyrrolinderivaten. // Chem. Ber., 1962, 95, 2444-2452.

98. Dietzsch, K. Die Umsetzung von I-Alylcyclopentanolen mit Natriumazid (SCHMIDT-Reaktion) II J. Prakt. Chem., 1965,27, 34-40.

99. Sezen, В.; and D. Sames. Oxidative C-Arylation of Free (NH)-Heterocycles via Direct (sp3) C-H Bond Functionalization // J. Am. Chem. Soc. 2004,126,13244-13246.

100. Dudek, Kvano. Reaktion von O-methylcaprolactim mit Grignrdreagenzien. // Collect. Czech. Chem. Commun., 1965, 30, 2472-2474.

101. Kitano, Y.; Manoda, Т.; Miura, Т.; Chiba, K.; Tada, M. A Convenient Method for the Preparation of Benzyl Isocyanides // Synthesis 2006,405-410.

102. Becker, C. A. L. Magnetic moments for pentakis(aromatic icocyanide)cobalt(II) complexes // Inorganica ChimicaActa 1978, 27, L105-L107.

103. Schroeder R. Luerssen K. Plant growth regulating compositions and methods using alpha-icocyanocarboxylic acid compounds // DE 2751782,1979.

104. Maeda, I.; Togo, K.; Yoshida, R. The Synthetic Intermediate of Pyridoxine. II. The Thermal Cyclization of Ethyl a-Isocyanopropionate to 5-Ethoxy-4-methyloxazole // Bull. Chem. Coc. Jpn. 1971, 44, 1407-1410.

105. Schollkopf, U.; Dieter, H.; Reinhard, J. Syntheses with alpha.-metalated icocyanides. XXIX. Higher amino acids by alkylation of alpha-metalated ethyl-alpha-isocyanopropionate and alkyl isocyanoacctates // Chem. Ber. 1975,108, 1580-1592.

106. Schollkopf, U.; Hantke, K. Glutaminsnure-Derivate aus a-metalliertem Isocyancsigsnureester und Acrylestern // Angew. Chem. 1970, 82, 932-933.

107. Guo, Y.; Fujiwara, K.; Uneyama, K. A Novel Route to Dipeptides via Noncondensation of Amino Acids: 2-Aminoperfluoropropene as a Synthon for Trifluoroalanine Dipeptides // Org. Lett. 2006, 8, 827829.

108. Barten, J. A.; Lork, E.; Roschenthaler, G.-V. Novel p-hydroxy- P -bis(trifluoromethyl) imines // J. Fluor. Chem. 2004,125, 1039-1049.

109. Berbasov, D. O.; Ojemaye, I. D.; Soloshonok, V. A. Synthesis of highly 1,3-proton shift transferable N-benzyl imines of trifluoroacetophenone under the "low-basicity" reaction conditions // J. Flour. Chem. 2004,125, 603-607.

110. Patel, S. K.; Py, S.; Pandya, S. U.; Chavant, P. Y.; Vallee, Y. Dastereoselective addition of terminal alkynes to chiral nitrones: asymmetric synthesis of propargylic N-hydroxylamines // Tetrahedron: Asymmetry 2003,14, 525-528.

111. Baldwin, J. E.; Burrel, R. C. Synthesis, Resolution, and Absolute Stereochemistry of (l/?,2S)-(+)-c/s-l-Methoxycarbonyl-2-methylcyclobutane // J. Org. Chem. 2000, 65, 7139-7144.

112. Corey, E. J.; Grogan, M. J. Enantioselective Synthesis of a-Amino Nitriles from N-Benzhydryl Imines and HCN with a Chiral Bicyclic Guanidine as Catalyst // Org. Lett. 1999,1, 157-160.