Простейшие кремнийорганические соединения в синтезе N-замещенных лактамов, амидов и родственных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

су ,с£>

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА

V

Химический факультет

На правах рукописи УДК 547.466+245

ШИПОВ Александр Геннадьевич

ПРОСТЕЙШИЕ КРЕШИЙОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ^ЗАМЕЩЕННЫХЛАКТАМОВ, АМИДОВ И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 — органическая химия

02.00.08 — химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискапие ученой степени доктора химических наук

Москва — 1998

Работа выполнена на кафедре общей и биоорганической химии Российского Государственного медицинского Университета

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор химических наук, профессор

Бауков Ю.И.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Гусельников Л.Е.

доктор химических наук, профессор Иоффе С.Л.

доктор химических наук, профессор Курц А. Л.

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Институт элементоорганических соединений

им. А.Н. Несмеянова (ИНЭОС) РАН, г. Москва.

Защита диссертации состоится на заседании специализированного Ученого Совета Д 053.05.58 по химическим наукам при МГУ им. М.ВЛомоносова в 12 часов "28" мая 1998 г по адресу: 109193, Москва, 6-Кожуховская ул., д. 6, к. 244.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова. Отзывы присылать по адресу: 119899, ГСП-3, Москва В-234, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, ученому секретарю Э.А. Шоковой.

Автореферат разослан "_"_ 1998 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета кандидат химических наук

ведущий научный сотрудник ' Э.А.Шокова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Простейшие кремнийорганические соединения — продукты прямого синтеза и их последующего хлорирования — служат основой для получения кремнийсодержащих полимерных материалов различного назначения, силоксановых жидкостей, модифицирующих средств, сорбентов, а также биологически активных препаратов. Интенсивпо развивающимся в последние годы направлением синтетической органической химии является использование крайне удобных кремнийсодержащих синтонов — промежуточных веществ, содержащих фрагмент целевой молекулы, связанный с легко удаляемой силильной группой. В практику органического синтеза прочло вошли кремнийорганические вспомогательные соединения, такие как триметилиодсилан, триметилбромсилан, триметилсилилтрифлат, триметилсилилцианид, триметилсилилазид, гексаметилдисилазан и другие. На фоне этого обилия кремнийсодержащих реагентов простейшие исходные силилхлориды, по нашему мнению, незаслуженно стали уходить в прошлое. Новый виток интереса к последним вызван появившимися в последнее время сообщениями об удобных синтетических системах на их основе, которые позволяют получать "in situ" дорогостоящие вспомогательные реагенты.

Широко используемые кремнийсодержащие реагенты часто отличаются повышенной реакционной способностью в реакциях нуклеофильного замещения у атома кремния, что может быть следствием образования интермедиатов с расширением его координационного числа до пяти или шести. В качестве лигандов при образовании промежуточных соединений гипервалептпого Si могут выступать органические ословапия, различные анионы и карбонильные соединения, в том числе амиды и лактамы. Последние, в свою очередь, служат основой для синтеза многих биологически активных препаратов, полимеров, растворителей и промежуточных веществ. Например, широко используемый в медицинской практике ноотропный препарат (2-оксопирролидино)ацетамид ("ноотропил", "пирацетам"), заменитель плазмы крови — раствор поли-1-винил-2-пирролидона и т.д. Получение большинства полезных веществ обычно связано с первичным алкилированием лакгамов и амидов по атому азота функционально замещенными галогепалканами, что часто вызывает определенные трудности. Поэтому разработка общих методов N-алкилирования лактамов, амидов и родственных соединений с использованием простейших кремнийорганических веществ и дешевых синтетических систем, а также получение, изучение строения и свойств высокоактивных, но стабильных рядов производных гипервалентного кремния и родственных элементов на основе лактамов и амидов является весьма актуальной задачей. Ее решение позволит создать экспериментальные и теоретические основы использования простейших кремнийорганических реагентов в синтезе N-замещснных лактамов, амидов и родственных соединений; получить данные об особенностях строения, реакционной способности, возможностях синтетического использования соединений гипервалептпого кремния, германия и олова, а также осуществить синтез новых веществ, обладающих полезными биологическими свойствами.

Цель работы. Создание нового концептуального подхода к синтезу №алкилиро-ванных лактамов и родственных веществ, в первую очередь амидов, сульфонамидов, производных а-аминокислот, а также сила- и дисилацикланов, содержащих фрагмент 81СНгКС(0), с использованием простейших кремнийсодержащих соединений. Систематическое изучение взаимного влияния донорной способности амидного фрагмента и электрофильного центра в Ы-заместителе на строение и реакционную способность продуктов М-алкилирования, И-силил-, Ы-гермнл- и Н-станнилмстилирования.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработан метод М-адкилирования лактамов конденсацией их М-ТМС-производных и органобромидов или органохлоридов с вьщелением триметилгалогенсиланов. Установлено, что процесс носит автокаталитический характер, причем катализаторами служат электрофильные силаны. Выяснено влияние размера лактамного цикла (донорной способности амидного фрагмента) и строения алкилирующего реагента на направление реакции и выход продуктов валютирования. В реакцию удалось вовлечь К-хлорацетильные производные а-аминокислот, простые и активированные эфиры хлоруксуслой кислоты. Аминированием продуктов конденсации получен ряд топологических аналогов препарата "ноотропил", в том числе лактамсодержащие пептиды.

Создан общий подход к синтезу различных амидоалкилирующих средств на основе лактамов, амидов, сульфонамидов, а-ациламинокислот с использованием оригинальной синтетической системы "тримешпхлорсилан — карбонильное соединение". Изучены возможности новой системы в реакциях со спиртами, тиолами и реакциях гетероциклизации производных а-гидрокси- и а-аминокислот, а также салициловой кислоты.

Разработаны различные способы синильного варианта реакций амидоалкилирования, в том числе впервые с использованием конденсации М-хлормстилъных, М-триметилсилокси-метильных и 1Ч-а-(триметилсилил)алкильных производных лактамов с кремнийсодер-жащими К- и С-нуклеофилами, осуществлены реакции а-С-сульфонамидометилирования с участием М-хлорметилсульфонамидов и реакции С- и М-а-амидометилирования с участием 5-оксазолидинонов — циклических производных а-ациламинокислот. В качестве Зьсодер-жащих нуклеофилов использованы И-ТМС-производные лактамов, амидов, имидов, эфиров а-ациламинокислот, сульфонамидов, азолов, 0,0'-бис(силил)урацилы, О-силиленолы, О-силилкетенацетали, триметилсилилцианид, аллилтриметилсилан, триметилвинилсилан.

Впервые получены продукты электрофильпого присоединения И-хлормстильных производных лактамов, сульфонамидов и уретанов к 1-алкокси-2-метилпропенам, изучено их строение и реакционная способность в реакциях с изоцианидами, О-силиленолами, МсэБЮ! и (МегШ^гО, а также термического разложения, гидролиза и алкотолиза. Установлено, что наличие внутримолекулярного взаимодействия амидного фрагмента с элекгрофильным центром 1Ч-заместителя затрудняет проведение реакций. Аналогичный вывод сделан для продуктов гидролиза рассматриваемых аддуктов — 2,2-диметил-З-лактамопропаналей, в которых на основании данных РСА производного с-капролактама предполагается слабое взаимодействие МС(0)-»СН(0).

На основе продуктов амидоалкотирования и аддуктов М-хлорметилышх производных с 1-алкокси-2-метилпропепами получен ряд потенциально биологически активных соединений с фармакофорными и биогенными фрагментами, в том числе производные у-пантоина.

Установлена общая схема взаимодействия И-ТМС-про изводя ых лактамов с диметил-хлорметилхлорсилаяом, -германом и -станнаном, включающая в общем случае три стадии: переметаллирование; изомеризацию в кинетически контролируемые продукты О-алкили-рования и завершающую изомеризацию в термодинамически стабильные продукты Ы-алкилирования. Для последних па основании данных РЖ, ЯМР спектроскопии и РСА установлено (О—М)-хелатное строение (М = 81, Ос, Эп) с внутримолекулярной координацией (ВМК) связью 0-»М.

Разработаны методы получения широкого круга различного типа Бмамещенных К-силилметиллактамов, -амидов и родственных соединений и их Ое-аналогов, в том числе однореакторный вариант синтеза Ы-(диметилхлорсилилметил)лакгамов и -амидов, служивших далее в качестве исходных веществ, из соответствующих ГШ-соединений с использованием системы диметилхлорметилхлорсилан — гексаметилдисилазан. Проведено комплексное изучение полученных соединений методами ИК, ЯМР спектроскопии, кондук-тометрии, РСА и квантовой химии. Выяснено влияние природы координирующего атома и электроотрицательного Яь или Ое-заместителя и строения амидного фрагмента на степень ВМК О—>М в этих соединениях. Установлено, что ВМК усиливается с увеличением донорной способности амидного фрагмента и способности заместителя проявлять нуклео-фугные свойства, а также при переходе от соединений Бп к их Сс- и далее к 5¡-аналогам.

Изучена реакционная способность И-(диметилхлорсилишетил)лакттов в реакциях со "слабыми" нуклеофильными реагентами (силилгалогениды, -алкоксиды, -ацилаты, -сульфо-наты) и в реакциях образования О-силиленолов из енолизунлцихся кетонов в присутствии

Выяснено влияние степени ВМК в исходном хлориде и конечном продукте на условия протекания реакций. Показано, что с усилением координационного взаимодействия в исходном хлориде замещение затрудняется, а в продукте реакции — облегчается. Для более "сильных" пуклеофильных реагентов (реактивы Гриньяра) выявлено увеличение реакционной способности с усилением степени О—>Я! связывания в исходных хлоридах, т.е. с ростом заряда на атоме Установлено, что хлориды пентакоординированных кремния и германия в реакциях с реактивами Гриньяра проявляют большую активность по сравнению с тетракоординированпыми Мез8Ю1 и Ме3СсС1 соответственно.

Найдено, что К-(диметилалкоксисилилметил)лактамы и 1,1,3,3-теграметил-1,3-бис-(лакгамометил)-1,3-дисилоксаны проявляют близкую реакционную способность в реакциях с электрофильными реагентами, причем реакции проходят тем легче, чем более прочное взаимодействие О->81 реализуется в продуктах реакций.

Разработан общий подход к синтезу практически неизвестных ранее 1-окса-4-аза-2-силацикланов (2-сила-5-морфолинонов, 4-ацил-2-силаморфолинов, 4-ацил-2,5-дисиламор-фолинов, 1-окса-4-аза-2-силагептанов и 1-окса-4-аза-2-силабензоциклогептан-5-онов) с использованием системы диметилхлорметилхлорсилан — гексаметилдисилазан и моно-

замещенных и незамещенных амидов молочной, миндальной и салициловой кислот, К-ацилколамидов, 3-ацетиламинопропанола. Изучено взаимодействие полученных сила-цикланов с элсктрофильными реагентами, приводящее к продуктам раскрытия цикла с пентакоординированными атомами 81

Разработаны различные варианты, в том числе однореакторные, синтеза №(диметил-алкоксисилилмгтил)-, К-(метилдиачкоксисилилметил)- и К-(триалкоксисилилметил)лакта-мов и на их основе соединений с двумя и тремя атомами хлора у Эь На основании данных РСА полученных хлоридов с координационными узлами ЭЮзСЮ, ЭК^СЬО и БЮОзО выяснено влияние строения координационного узла на его жесткость и степень координационного связывания О—>81, которые увеличиваются с ростом числа атомов хлора.

Установлено, что взаимодействие >[-ТМС-лактамов с бис(хлорметил)дихлорсиланом, -германом и -станнаном приводит к бис(0—М)-хелатным бис(лактамометил)дихлор-силанам, -германам и -станнанам. Последние были получены также прямым синтезом из металлического олова и >1-(хлорметил)лакгамов. На основании ИК спектров полученных соединений и данных РСА для производных Бе и Бп сделано заключение о гекса-коордипации центральных атомов и цис-расположении в них атомов хлора.

Показано, что попытка замещения атомов хлора в бис(лакгамометнл)дихяорсиланах на легко уходящие группы сопровождается частичным гидролизом, приводящим к катион-анионным комплексам, состоящим из дисилоксановых дикатионов, стабилизированных двумя координационными связями (0-»81) у атомов кремния, в которых атомы имеют пятерную координацию, и ненуклеофильных анионов (ОТГ, Н&си2', Н30+ • С1з3-). В свою очередь, замещение избытком Ш или МезБЮТГ атомов С1 в бис(лактамометил)дихлоргерма-нах приводит к продуктам монозамещения с транс-расположением хлора и вошедшей группы. Гексакоординация атома Ое в продуктах сильно искажена в сторону тригональной бшшрамиды с остаточной координацией с атомами I или 0(Т4). Образующийся в реакции с AgBF4 бис(лактамометил)фторидгетрафторборат германия, на основании данных РСА имеет чисто ионное строение с пентакоординацией атома ве и координационным узлом ОеСгБОг. Бис(лактамометил)дихлорстаннаны при действии Ш легко замещают оба атома хлора на атомы иода с сохранением цис-конфигурации исходных соединений. Полученные результаты свидетельствуют о существовании стабильных силицениевых и гермацениевых ионов, стабилизированных внутриионпыми координационными взаимодействиями.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены и докладывались на международных и отечественных конференциях и симпозиумах, в том числе Ш Всесоюзном и V Всероссийском симпозиумах "Строение и реакционная способность кремнийорганических соединений" (Иркутск, 1985, 1996), VI Всесоюзной конференции по химии и применению кремнийорганических соединений, (Рига, 1986), Всесоюзной конференции по химии непредельных соединений (Казань, 1986), Научно-техническом совещании по химическим реактивам (Уфа, 1986), 6-ом Совещании по химии и практическому применению кремнийорганических соединений (Ленинград, 1988), XVII Всесоюзной конференции по синтезу и реакционной способности органических соединений серы

(Тбилиси, 1989), V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу, (Москва, 1988), V Всесоюзной конференции по металлоорганической химии (Рига, 1991), X Международном симпозиуме по химии органических соединений кремния (Польша, Познань, 1993), Первом кремиийоргшшческом микросимпозиуме (Москва, 1994), VI Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Нижний Новгород, 1995), ХП Европейской конференции по металлоорганической химии (Чешская Республика, Прага, 1997).

Публикации. Теме диссертации посвящено 72 публикации в отечественных и зарубежных журналах, в том числе 1 статья обзорного характера, а также 20 тезисов докладов в сборниках научных конференций.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 343 страницах, содержит 44 таблицы и 25 рисунков. Библиография насчитывает 300 наименований. Приложение к диссертации, объемом 79 стралиц, включает 20 таблиц с константами и спектральными характеристиками синтезированных веществ, а также 37 дополнительных рисунков структур.

Настоящая работа обобщает цикл исследований, выполненный автором в период с 1982 по 1996 г на кафедре общей и биоорганической химии РГМУ, руководимой профессором Бауковым Ю.И., которому выражаю свою искреннюю благодарность и признательность за создание условий для работы, постоянную помощь и поддержку.

Рентгеноструктурные исследования проведены в лаборатории РСА ИНЭОС РАН под руководством чл.-корр. РАН Стручкова Ю.Т. к.хлт. Мачарагавиля A.A., к.х.н. Мозжухиным А.О., д.ф-м.н. Овчинниковым Ю.Э, аспирантом Погожих С.А.

Часть исследований методом ЯМР мониторинга проведено в ИрИОХ СО РАН к.х.н. Албановым А.И. и д.х.н. Калихман И.Д. под руководством академика Воронкова М.Г. и проф. Пестуновича В.А.

Сердечно благодарю моих коллег по работе — Анисимову H.A., Артамкина С.А., Артамкипу О.Б., Белавина И.Ю., Бесову Е.А., Быликина С.Ю., Калашникову H.A., Кобза-реву В.П., Мамаеву Е.А., Негребецкого Вад.В., Непомнящую H.A., ОленевуГ.И., Савостьянову И.А., Сергеева В.Н, Сергееву В.П., Смирнову JI.C., Шаповаленко Е.П Замьгашяеву O.A. за реальную помощь в работе. Особую благодарность приношу Крамаровой Е.П. и Карачунской З.И. за неоценимую, постоянную помощь в работе и доброе отношение.

Работа проводилась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Российского Государственного медицинского университета в рамках темы «Синтез и изыскание новых лекарственных препаратов и изучение механизма их действия на организм».

Часть исследований, представленных в данной работе, выполнена при финансовой поддержке ПС РФ по высшему образованию (Hill "Тонкий органический синтез", грант ФТ-13), Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 93-03-4855 и 96-0332718) и INTAS (грант 93-1411).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава I. "Силильный" вариант 1Ч-алкилировання лактамов

Благодаря легкости реакций нуклеофильного замещения при атоме кремния (в сравнении с атомом углерода) оказывается возможным вводить "силильную" группу в лактамы и родственные соединении, а затем удалять ее. Термодинамическая выгодность связей кремния с электроотрицательными элементами позволяет осуществлять конденсации силильных, чаще всего триметилсилильных (ТМС), производных с подходящими реагентами с выделением простых соединений типа МезЭЖ (X = С1, Вг). Последовательное введение "снлильной" группы и ее удаление за счет таких конденсаций служит общим методом получения разнообразных соединений.

Нагревание М-ТМС-лактамов и -амидов (2), полученных силилированием исходных ЫН-соединений (1), с активными галогенидами приводит к образованию Мс3Й1На1 и М-замещенного лактама. В реакцию удалось ввести бепзилхлорид, бензилбромид, эфиры бром- и хпгоруксусной кислот, хлорацетонитрил, некоторые проюводные хлорацетамида и эфиры а-бромкарбоновых кислот.

1°

Ь—в1Мвз + КХ -- Ь—К + Мезй'ьХ (1)

2а-и За-и, 4а-е, 5а,г-ж,и, 6а, 7а,гд,

8а-г, 9а-г, 1 Оа-г, Па-в, 12а,в, 13а, 14а-г, 15а,в

I-1 | I I 1-1 I-1

Ь=(СН2>,СШ (а); (СН^ССЖ (б); (СН2)5СС^ (в); СН2СНРЬСН2ООН(г); (ШгЬСЩЖМезЭСШ (д);

ЩОЮМе^СВгСШ (е); (СН^ОСНВСОЫ (ж); МеСОМ(РЬ) (и). Я = СН2РЬ (3), СН2СООМе (4), СН2СООЕ| (5), СЦСООАЫ (6), СН2С005!М&, (7), СН.СОгСЦСОД (8), СН2СИ (9), СН2СОИЕ12 (10), (¿)-СН2Сок(СН2)3СИС02а (11), (¿)-СН2С0\Н(1-Рг)С02Ме (12), (¿>СН2СОКСН2ОСОСНРы (13), а!2СОКСН2ОСОСНВи-1(14), (1)-Ш2СОЫСН2ОСОСНСН2РЬ (15) ЯХ = С1СН2РЬ, ВгСН2РЬ, ВгСН2СООМе, СЛСН2ССХЖ, ВгСН2СООЕ1, С1СН2СООАш-1, ВгСН2СООАшм,

ВгСН2С005;Ме3, С1СН2С02СН2С02Е1, ВгСН2С02СН2С02Е(, С1СН2СЫ, С1СН2СОМЕЬ

Г——I I-1

(¿)-С1Ш2ГОЫ(ет2)зСНС02В, (¿)-С1СН2СОКНСНа-Рг)СООМе, (¿>аСН2СОЫСН2ОСОСНРг-1,

с1Сн2сока12осоа1Ва-1, (¿>асн2ажсн2осоотш2РЬ

В реакцию с этилбромацетатом удалось вовлечь и гетероаналоги силилированных

лактамов — производное 2-морфолинона (2ж), а также 1,4-бис-ТМС-2,5-пиперазиндион (2з),

что говорит об общем характере предлагаемого способа синтеза ¡Ч-замешенных лактамов. О О

/—Ц 2йСН2СООйД,> г-\

Ме38М квМез -»■ В020СН2Н ЫШгСОгИ (2)

- Ме3ВВг

2з 5з

Найден каталитический эффект электрофильных силанов: Ме38Шг, Ме3ЭЮТ£ а также бромидов четвертичных аммониевых оснований в этих реакциях, приводящий к ускорению

процесса и повышению выхода продуктов. Методом ПМР спектроскопии установлено, что наибольший каталитический эффект в реакции (1) проявляет Ме38ИЗг.

Роль катализатора возможно связана с увеличением скорости образования минорной О-силиллактимной таутомерной формы. Последняя, обладая более нуклеофильным атомом азота, реагирует далее с галогенпроизводным с образованием конечного продукта (схема 1).

Влияние катализаторов на М,0-силилотропное равновесие подтверждается исследованием ПМР спектров смесей 1-ТМС-2-пирролидона (2а) с триметилсилилхлоридом, -бромидом, -иодидом и -трифлатом в растворе СБСЬ. Значения химических сдвигов сигналов протонов ТМС-группы и их полуширины свидетельствуют о достаточно быстром обмене между сшшллактамом и триметилсилилбромидом, -иодидом и -трифлатом (усреднение сигналов протонов тримегилсилильных групп).

С другой стороны, смещение сигналов протонов групп СНгЫ и СНгСО цикла в слабое поле в случае эквимолярных и более добавок триметилсилилиодида и -трифлата на 0.5-1 м.д. указывает на образование солеобразных адцуктов, приведенных на схеме 1.

Катализатор также может быть участником обменной реакции, приводящей к образованию из менее активных хлоридов ЙС1 более активных бромидов, иодидов или трифлатов.

Производные хлорацетамида могут бьггь использованы в реакции (1) и в отсутствие катализатора. Так, нагревание эквимолярных. количеств К-ТМС-лактамов 2а-г и Ы,Ы-ди-этилхлорацетамида при 130-170°С в течение 2-3 ч привело к образованию Мез8Ю1 и N,N-.1® этил амидов лактамоуксусных кислот 10а-г с хорошими выходами (60-80%).

Получепный результат дал возможность использовать данный метод для непосредственного синтеза лактамсодержащих пептидов путем конденсации К-ТМС-лактамов с М-замещенными хлорацетамидами: этиловым эфиром М-хлорацетил-1-пролина, метиловым эфиром К-хлорацетил-Л-валипа и рацемическими или энантиомерно чистыми 3-хлорацетил-5-оксазолидинонами. При этом в продуктах реакции 11 а-в наблюдалось сохранение оптической активности. К-Хлорадетилвалин, для которого возможный процесс пересили-лирования между исходными соединениями сведен к минимуму за счет стерических затруднений, реагировал с ТМС-лактамами в более жестких условиях (170-180°С) с образованием продуктов М-алкилирования 12а,в также сохранением оптической активности.

Увеличение выхода конечных продуктов М-алкилирования, содержащих фрагменты аминокислот с первичной аминогруппой, было достигнуто путем использования в реакциях с >?-ТМС-лактамами З-хлорацетил-5-оксазалидинонов. Последние получали нагреванием

Схема 1

я

>Г-хлорацетил-а-аминокислот с параформом в бензоле в присутствии ^-ТбОН. Исходные К-хлорацетилвалин и М-хлорацетилфенилалашш имели ¿(^-конфигурацию; М-хлорацетил-лейцин использовали как в виде £>(К)-изомсра, так и в виде рацемата. В найденных нами условиях (нагревание 2-3 ч при 120-150°С и давлении 100 мм рт. ст.) имело место лишь М-алкилирование лактама, что привело к лакгамсодержащим 5-охсазолидинонам 13а, 14а-г, 4^-146, 15а,в с выходами 58-98%. И в этом случае при использовании энантиомеров а-аминокислот оптическая активность в продуктах реакции сохранялась.

Еще одна возможность активации эфиров хлоруксусной кислоты в реакциях с Ы-ТМС-лактамами — введение электропоакцепторного заместителя в эфирную часть молекулы сложного эфира — была реализована на примере карбэтоксиметилового эфира хлор-уксусной кислоты, что привело к продуктам М-алкилирования 8а-г.

Взаимодействие И-ТМС-производных 5-, 6- и 7-членных лактамов с эфирами а-бром-пропионовой, -масляной и -изовалериановой кислот требует более жестких условий по сравнению с эфирами бромуксусной кислоты и приводит к МезБШг и смеси продуктов М-алкилирования лактама и элиминирования НВт от исходного эфира а-бромкарбоновой кислоты (эфиру а,Р-ненасыщенной кислоты и лакгаму) (схема 2). Соотношение продуктов алкилирования и элиминирования зависит от природы используемого 1Ч-ТМС-лактама и алкилирующего реагента. Увеличение стерических затруднений в эфире а-бромкарбоновой кислоты приводит к преобладанию процесса элиминирования. Так, при взаимодействии силиллактамов 2а,б с метиловым эфиром а-бромизовадериановой кислоты нам не удалось зафиксировать образования продуктов N-алкилирования лактама. Максимальный выход продукта ^алкилирования для этил-а-бромпропионата зафиксирован в случае ТМС-производного наиболее основпого лактама — 2-пиперидона, несколько меньший — ТМС-производного Е-капролакгама и минимальный — ТМС-производного 2-пирролидона.

Схема 2

яч^сиаквоспояз

ШМез

-Мс35Шг

Ш1{СООЦЗ)С1Ж1№ 16а-в, 17а, в

ш + я'шскжосж3 1а-в

= = Д -а (16); = Ц Я? = Мс, ЯЗ = й (17); Я1 = я2 = ЯЗ = Ме Аналогичная закономерность наблюдалась и при реакции силильных производных 2а-в с метилбромацетатом и хлорацетонитрилом, К,1Ч-диэтилхлорацетамидом и 3-хлор-ацетил-4-изобутил-5-оксазолидиноном. На наш взгляд, этот факт согласуется с предположением об участии в реакции алкилирования минорной О-силиллакгимной таутомерной формы ТМС-лактама, обладающей более нуклеофильным атомом азота. Действительно, именно для ТМС-производного 2-пиперидона 26, для которого получен максимальный выход продуктов М-алкшшрования, спектрально зафиксировано образование О-силил-таутомера, тогда как ТМС-производные 2-пирролидона и пергидро-2-азепинона находятся в Ы-силилтаутомерной форме (В. А Пестунович).

Интерес к эфирам а-(лактамо)карбоновых кислот обусловлен их возможным превращением в амиды и другие азотистые производные, являющиеся фармакологически активными соединениями. Так, эфиры 8г, 4д были использованы для синтеза соответствующих амидов — топологических аналогов лекарственного препарата "ноотропил".

Полученные нами карбэтоксиметиловые эфиры лактамоуксусных кислот легко реагировали с эфирами аминокислот или их гидрохлоридами в присутствии триэтиламина с образованием эфиров дипептидов.

HOHjNta 12)„а i(r)coœ, b3n или I i:n(aî2vc( I(r)COOEt

lch2co,ch2cooö-:-:-»- 1ст2шщот2)„свд)ах® (3)

8a,в,г 18a,в,г, 19г, 20а, 21а,г, 22а,г

п = 0, R = H (18), R = Me (19), R = /-Bu (20); л = 1, R = H (21); n = 2, R = H (22)

Реакцией эфиров 18a,в,r, 19г, 21a,г, 22a,г, с аммиаком и первичными аминами получены амиды N-адшшрованных аминокислот с N-лакгамоацетильным остатком (лакгамсо-держащие пептиды) с общей формулой: ШI2CONH(CI i2)„CII(R)CONHRi , где R1 = H, Me, Et, Bu.

Продукты N-алкюшрования лактамов производными хлорацетамида также подвергались дальнейшим превращениям до лактамсодержащих пептидов. Так, аммонолиз соединений 11а-в, 12а, 13а, 15а,в привел к амидам 23а-в, 24а, 25а,в соответствено.

Ш12С0к(С112)/нС00Й ■ МНз> LCH2COk(CH2biHCONH2 (4)

lja-в 23а-в

ьсн.сга'аьсхххЬю 12рь шз» lch2co\'iгаксн2га>сомi2 (5)

15а, в 25а,в

Энаптиомерная чистота амидов 24а, полученных из соединений 12а и 13а (схема 3), определенная методом жидкостной хроматографии на хиральной фазе, достигает 99% (по ¿-валину в продуктах гидролиза 6 M HCl).

Схема 3

I J=o J=о L J=o

N N N H I i I 'IV • CtyCONILXOoMc NH3 ^ ШгСОКН^^^СОМН^ ^Nfy CH2CO-N-

"vf h

12a 24a 13a

Таким образом, несмотря на довольно жесткие условия реакций, алкилнрование N-TMC-лактамов хиральными реагентами (производными N-хлорацетил-а-аминокислот) проходят без рацемизации в аминокислотном фрагменте.

Подобно известным 5-оксазолидинонам соединения 14а-г легко вступали в реакции с первичными аминами с выделением формальдегида и образованием пептидной связи.

LClbC0NCH20C0ènBu-i PhCH2NH2> LCH2CONHCH(Bu-i)CONHCH2Ph (6)

14в,г 2бв,г

I-1 HC№2NCH2C02Et

LCH2CONCH2OCOCHBu-/->- LCI ¡2С0Ъ1 HCHIBu-i)CONHCUoС03Lt (7)

et3n

14а-в 27а-в

Последующие реакции гидролиза или шинирования эфиров N-ацилглицинатов 27а-в позволили получить лактамсодержащие пептиды (кислоты и амиды кислот).

Таким образом, изученная нами реакция N-TMC-лактамов с карбэтоксиметиловыми эфирами хлоруксусной кислоты и N-хлорацетильными производными а-аминокислот может служить основой новой стратегии синтеза лактамсодержащих пептидов, известных своей биологической активностью.

Глава II. Силильные варианты реакции N- и С-а-амидоалкилировання с участием лактамов, сульфонамидов и производных а-ациламинокислот

Классический вариант реакции амидоалкилирования предполагает использование сильных минеральных кислот, что ограничивает его применение в случае ацидофобных соединений. Силильные варианты N-a-амидоалкилирования по существу эквивалентны рассмотренным в предыдущей главе реакциям N-алкшшрования сшшльных производных лактамов и родственных соединений амидоалкилирующими реагентами XCH(R)NCOR.', где X — галоген или другая уходящая группа. Фрагмент лакгама или родственного соединения может быть и составной частью амидоалкилирующего реагента; в таком случае реакции с кремнийорганическими соединениями протекают по типу конденсации с выделением силана MesSiX. Возможности этого варианта амидоалкилирования весьма широки, поскольку спектр получаемых продуктов N-алкшшрования лактамов или родственных соединений напрямую связан с большим арсеналом кремнийорганических реагентов, используемых в органической химии. Данный вариант позволяет реализовать и реакции а-С-амидоалкили-рования. Таким образом, изначальной проблемой обсуждаемых вариантов синильного метода амидоалкилирования являлась разработка общих подходов к синтезу различных амидоалкилирующих реагентов на основе лактамов, сульфонамидов и а-ациламинокислот.

Введенная нами в практику синтетическая система "триметилхлорсилан—параформ"

оказалась эффективной для получения N-хлорметильных производных N-метиламидов,

лактамов и N-метилсульфонамидов, а также О- и S-хлорметилирования спиртов и тиолов.

Методика заключается в нагревании смеси NH-соединения, избытка MejSiCl и параформа до

растворения параформа и прекращения выделения HCl.

(СН20)„, MC3S1CI

L-H -LCH2Cl (В)

- HCl, - (Мезв^О

1а-г,е,к-о 28а-г,е,к-о

L = НСОКМе (к), МеСОММе (л), CjH, ,CONMe (м), MeS02NMe (н), C3H7SChNMe (о)

Иногда в реакционную смесь необходимо добавить уксусную кислоту. Замена MejSiCl на Me2SiCfe не влияет на выход конечных продуктов, а использование Me3SiBr в реакции с параформом и 2-пирролидоном приводит к образованию 1-бромметил-2-пирролидона (29а).

Реакция протекает, вероятно, первоначально через образование К-метилолыгых производных амидов или лактамов и затем их взаимодействие с Ме381С1. В пользу этого свидетельствует получение соединения 28а при взаимодействии 1-гидроксиметил-2-пирро-лидона (30а) с избытком Ме351С1. В аналогичную реакцию вступают и Ы-триметил-силоксиметил(ТМСОМ)-2-пирролидон (31а) и Ьт-ТМСОМ-2,2,5-триметил-4-оксазолидинон (31с), получаемые из И-ТМС-лактама и формальдегида. Напротив, ни хч'-метилолъные производные, пи К-'ГМСОМ-производные фталимида (ЗОр, 31р) или сукцинимида (31п) в реакцию с Мез81С1 не вступали. Однако, с более электрофильными МезвШг и МезБН удалось ввести в реакцию К-ТМСОМ-производные лактамов и нмидов.

Ме38Х

ЬСН208Мез-» 1ХН2Х (9)

- (МезЗ^О 31а,п,с 28а,с, 29а, п, 32а,п

I-1 I-1

Ь = СОСН2СН2С(»1 (п), МегСОСНМеСОЯ (с), X = С1 (28), Бг (29), I (32)

Для получения хлоридов 28а,б,п,р из Ы-ТМСОМ-производных лактамов и имидов был использован также хлористый тионил.

М-Хлормстиллактамы легко обменивают хлор на бром или иод в реакциях с АсВг или МезБЛ. Аналогично при действии на Ы-хлорметиллактамы 28а,в уксусного или трифторук-сусного ангидридов были получены соответствующие ацилаты №мегилоллактамов.

Легкость протекания таких обменных процессов может быть объяснена либо высокой стабильностью образующегося при гегеролизе связи С—С1 карбокатиона, либо эффектом содействия нуклеофилыюго атома кислорода карбонильной группы лактама.

Система "триметилхлорсилан—параформ" была применена и для циклизации дифунк-циональных соединений в гетероциклические; вместо параформа в качестве карбонильных

соединений были использованы также паральдегид и ацетон.

О О

Xх11 ЯШгсО,Ме3Ш Хч -Я'

У

(10)

\)Н -на О^^О

У, X, Я1, Я2 = МеСН, О, Н, Н; РЬСН, О, Н, Н; МеСН, Ш, Ме, Ме (1с); СН2, МП, Ме, Ме (1т); МеСН, >)Ме, Н, Н; МеСН, т!е, Ме, Н; о-С6Н& КН; Ме, Ме (1у); о-С6Н«, ЫМе; Н, Н; о-С6Н0, ЫМе; II, Ме Циклизации Ы-ацетилвалина и М-ацетиллсйцина в 5-оксазолндиноны удалось осуществить лишь при кипячении их с параформом в смеси МезЭЮ и уксусной кислоты или при использовании Е^ЗЮг, причем оптическая акгавность в продуктах сохранялась. К-Тозил-а-аминокислоты циклизовались значительно легче под действием параформа или паральдещца в присутствии Мсз51С1 в хлороформе и с хорошим выходом.

К'ч К?

Я^СНО, Мс:,5С! N—(

кънстгсоон " (П)

Я1, Я2, Я3 = Ас, ¡-Рг, Н; Ас, ¡-Ви, Н; и-Тв, ;-Ви, Н; л-Тз, Ме, Н; п-Тб,1-Ви, Ме (5-33, Я-33); и-Тв, Ме, Ме (34) В случае 5-оксазолидинонов 33 и 34 образуется лишь один из двух возможных диастереомеров, что констатировано нами на основании их спектров ПМР, а также спектров

реакционных смесей и упаренных маточных растворов после кристаллизации. На примере взаимодействия Ы-тозил-(5)-лейцина и К-тозил-(К)-лейцина с паральдегидом было показано, что циклизация протекает стерсоселективно с образованием соответственно двух энантиомеров 5-оксазолидинона: 5-33 с [afe20 +144.3° (с 4.4, СНС13) и R-33 с [a]Di0 -144.5° (с 4.4, СНС1з). На основании данных РСА соединение S-33 имеет (2S, 45)-конфигурацию атомов углерода 5-оксазолидиноаового цикла, а соединение R-33 — (2R, 4R).

N-TMCOM-производные лактамов можно рассматривать как потенциальные амидо-алкилирующие средства, их получали простым силилированием N-метилоллактамов смесью Me3SiCl и Et3N или нагреванием с (Me3Si)2NH. Аналогичная процедура пригодна и для продукта присоединения 2-пирролидона к этилглиоксалату (35а). При получении 1-(1-три-метилсилокси-1-этоксикарбонил)метил-2-пирролидона (36а) и N-TMCOM-лактамов рекомендуется использовать неочищенные образцы соответствующих НО-соединений.

Для синтеза N-TMCOM-производных лактамов и родственных соединений может быть использовано и присоединение их ТМС-производных к альдегидам, что особенно ценно в случае мало активных альдегидов, не реагирующих с лакгамами. Отметим, что внедрение формальдегида по связи Si—N было подробно изучено ранее (В.Ф. Миронов с сотр.).

RCHO

L—Sñfcj -». LCH(R)OS¡Me3 (i 2)

2а-в,п-с,ф-ц 31а-в,п-с,ф-ц, 37а, 38а

L = AcNCHjCOOEt (ф), 0(CH2CH2)2N (г), Ef2N (о); R = Н (31), Ph (37), a-фурил (38) Гидрокси- и ТМСОМ-производные 35а,36а под действием Me3SiCl образуют 1-(1-хлор-1-згоксикарбонил)метил-2-пирролидон (39а), который аналогично N-хлорметиллактамам легко обменивал хлор на атом Вг или CF3COO-rpynny в реакции с АсВг или (СРзСО)20.

Взаимодействие N-хлорметиллактамов с N-TMC-производными лактамов, амидов, имидов и метил-сс-ацетаминоглицината проходит легко при нагревании реагентов до 100-120°С с удалением образующегося Me3SiCL Учитывая практически одинаковые условия проведения этих реакций с 1-хлорметил-2-пирролидоном (28а), можно констатировать, что реакционная способность исследованных сшшлышх производных практически не зависит от электроноакцепторных свойств заместителей у атома азота кремниевого субстрата. В отличие от этого в реакции гомологичных N-хлорметиллактамов 28а-в с Me3SiNEt2 наблюдается увеличение реакционной способности при переходе от производных 5-членных к производным 6- и 7-членных лактамов. Так, если в случае соединения 28а реакция протекает при нагревании, то 1-хлорметилпергидро-2-азепинон (28в) реагирует экзотермично с образованием соответствующих К-(диэтиламннометил)лакгамов 47а-в.

(¿H2)3COÑCH2CI (¿н2ЬСОАСН2Ь (13)

-Me3SiCl

28а 40-47

L = (CH2)3CON (40), (CHACON (41), (ílIJjCON (42), AoNPh(43), ¿0(CH^C0N (44), o-C^ÍCO^N (45), AcNCH2COOMe (46)

Реакция между силиллактамами и их хлорметильными производными медленно протекает и при компатной температуре. Так, выдерживание смеси метил-М-хлорметилпиро-глутамата (28е) и N-TMC-2-пирролидона (2а) в течение 7 суток привело к продукту амидо-

метилирования СН(СООМеХС1 12)2СО>кв^СО(СН2)1 48 с выходом 59%. При добавлении катализатора (МеэБЮТС) за указанное время выход продукта оказался количественным.

Менее активный по сравнению с соединением 28а 1-(1-хлор-1-этоксикарбонил)метил-2-пирролидоп (39а) также реагирует с М-ТМС-пактам ами. Реакция проходит при выдерживании эквимолярной смеси реагентов при комнатной температуре в течение 3 суток.

Ь—вМез + (¿И2)зС0ЛснаС02Е1-+■ 1ХЩС02а)Йс0(СН2), I- Ме35[С1 (14)

2а-в 39а 49а-в

Амидоалкилирование 0,0'-бис(ТМС)урацилов 1-хлорметил-2-пирролкдоном (28а), независимо от соотношения реагентов (1:1 или 1:2), дает исключительно продукты 1,3-бис-замещения. В тех же условиях 1-(1-хлор-1-этоксикарбонил)метил-2-пирролидон (39а) образует лишь продукты мопоамидоалкилирования 5-замещенных урацилов по атому N-1, что позволяет говорить о высокой хемоселективности последней реакции. В более жестких условиях (90-110°С, 3 ч, остаточное давление 100 мм рт. ст.) при соотношении реагентов 2ч-э:39а —1:2 удается получить и продукты 1,3-дизамещения 52ч-э (схема 4).

Схема 4

О | 05Ме3 I О

ЬСН2—N ЬСН2С1 (28а)' м;^^11 1СН(С02В)С1 (39а) н-кЛг''

О

Ме38КГ М' (2 ч-ю)

т

оД-кк

¿Н(С02ЕЦЬ

[£Н(С02й)С1 (39а) (51ч-ю)

О

Я

ь = (£н^сой о-^ы^

К = Н (ч), I (ш), Вг (щ), Ме (э), М02 (ю) ¿Н(С02В)Ь (52ч-э) Изученные реакции демонстрируют увеличение селективности К-амидоалкилировалия урацилов с уменьшением способности амидоалкилирующего реагента к образованию иммониевого иона за счет дестабилизации электрофильного центра в соединении 39а электроноакцепторной этоксикарбонилыюй группой.

В отличие от М-хлорметиллактамов К-хлорметилимиды 28п,р в аналогичных реакциях значительно менее реакционноспособяы. Так, они реагируют с М-ТМС-2-пирролидоном (2а) лишь при 190-200°С, давая продукты амидоалкилирования 44,45. При использовании катализаторов, например А1С13 или МезвВг, реакция проходит при более низкой температуре (~160°С), однако увеличения выхода продуктов при этом не наблюдалось.

В присутствии катализаторов М-ТМСОМ-производные лактамов также могут служить в качестве амидоалкилирующих средств. Так, 1-ТМСОМ-2-пирролидон (31а) не реагирует с соединением (2а) при нагревании до 190°С в течение 2 ч. Однако, реакция проходит при 70-80°С за несколько часов в присутствии каталитических количеств МезБЕВг, МезЭН или МсзЯЮТГ и приводит к (МезЭОгО и бис(2-пирролидоно)метану (40). Аналогично реагирует

К-ТМСОМ-2-липеридон (316). Роль катализатора в данном процессе сводится, по всей вероятности, к промежуточному образованию из К-'ГМСОМ-производиого соответствующего М-галогенметильного производного или трифлата, которые далее дают с М-силилзамещениым субстратом продукт амидоалкилирования, регенерируя катализатор.

Аналогично, в присутствии МезБКЛТ 1-ТМСОМ-2-пирролидон (31а) вступает в реакцию с К-ТМС-сукцинимидом (2п), образуя продукт амидоалкилирования 44.

Реальным примером реакции И-амидоалкилирования, а не -метилирования, с участием К-триметилсилоксипроизводных служит взаимодействие 1-ТМС-2-пирролидона (2а) с продуктами его присоединения к бснзальдегиду и фурфуролу 37а и 38а.

(¿Н^СШБМез + Мез5ЮСН(Аг)ЛсО((^Н2)з (¿ц^СО^С! 1(Аг)1\СО(6н2)3 (15)

-(Ме^О

2а 37а, 38а Аг = РЬ (53), а-фурил (54)

Ы-ТМСОМ-им иды в реакцию с 1-ТМС-2-пирролидоном не вступали (катализатор Мезвй, 80-100°С, 5 ч). Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что реакционная способность >Г-ТМСОМ-производных лактамов и имидов в реакциях с ^¡-соединениями падает с понижением основности исходного ЫН-соединения.

Взаимодействие 5-оксазолидинонов с Гч-ТМС-проюподными лактамов, амидов, суль-фонамидов, имидов, пиразола и имидазола также проходило при катализе Ме3$ЮТ£ Выделение продуктов реакции осуществлялось фракционированием с последующим алкого-лизом образовавшихся триметилсилиловых эфиров, либо непосредственно обработкой реакционной смеси этанолом с получением кислот или их солей с дициклогексиламином.

К2 131

N—( Ме^ОП ЕЮН Г

/ \ 0 + Ме38№ -" NuCH2NCHC02SMeз -КиСН2КСНС02Н (16)

О 2а,в,и,о-р, ¿2 ¿2

я,аа,бб,вв,гг 55в .¡^„^р^

57п,я,6б,вв,гг, 58п, 59в,п к' = НСО, И2 = Ме (55); Я1 = Ас, Я2 = Е1 (56); И1 = Ас, Я3 = ¿-Рг (57); Я1 = Ас, Я2 - 1-Ви (58); И1 - И-ТБ, К2 =¿-Ви (59)

(СН2)3СШ (а), ¿Н2)5СОК (в), АсЫРЬ(н), РгвО^Ме (о), СО(СН2)2СОЫ (п), о-СеШСО^ (р),

_¿Ме н

о-С^СО^И (р), АсМСН2С02Ме (я), А^М (аа), МйОгЯВ (бб), ^ (вв), (гт)

При использовании оптически активного 5-оксазолидинона, полученного из (+)-Ы-ацетил-Ь-лейцина, в реакции с Ы-ТМС-сукцинимидом (2п) был выделен продукт >1-амидо-метилирования (+)-58п, т.е. оптическая активность в продукте реакции сохранилась.

Роль катализатора в реакциях 5-оксазолидинонов, по-видимому, сводится к образованию промежуточных трифлатов триметилсилиловых эфиров Ы-метилол-К-ациламинокис-лот. Можно также предполагать, что первой стадией реакции может быть образование соли по амидной группе 5-оксазолидинона (схема 5).

(Я1=-ЯС0)

Я' Я? СУ

+ Ме^КЛТ

МезвМи - Ме3ЗЮ'!Т

Схема 5

05Ме3 '

отг

К1КСН(К2)С0251Ме, ¿н2ми

Я^СН^ХЮ^Мез -

¿н2сш

Качественное сравнение реакционной способности кремпийсодержащих М-нуклсофи-лов показывает, что наиболее активны среди них Ы-ТМС-производные имидов 2п,р,аа и сульфонамидов 2о,бб. Несколько менее энергично реагируют производные лактамов 2а,в и амидов 2и,я, а наименьшей активностью обладают производные пиразола 2вв и имидазола 2гг. Уменьшение активности совпадает с увеличением основности этих соединений. Меньшая реакционная способность производных амидов и азолов, видимо, связана с их конкурентным взаимодействием с катализатором.

Нами исследованы реакции М-хлорметиллактамов с широким кругом кремпийсодержащих С-нуклеофилов, как в присутствии, так и без участия катализаторов. Взаимодействие М-хлорметиллактамов и О-силиленолов может протекать без катализаторов при нагревании до 110—150°С с одновременным удалением МезБО или при выдерживании реагентов при комнатной температуре в растворе СН2С12 до исчезновения в ИК спектре реакционной смеси полосы поглощения исходного О-силиленола.

я'с=ея2я3 + осн2Асо^н2)„-

I -Ме35С1

¿Э' •

К!СОСК2К3СН2КСО(СН2)ч

(17)

ЗвМез

28а,в

60а,в, 61а,в 62а, 63а, 64а, 65а

Я" - Н, Я2 - Я3 =■ Ме (60); Я1 = Я2 = Н, Я3 = ;-Рг (61); Я1 = /-Ви, Я2'Я3-Н (62);

Я1,Я2 = МеС(СН2ЪСНСМе2 , Я3 = Н (63); Я1 = Р11, Я2 = Я3 = Н (64); Я1 = 2,4,5-Ме3С6Н2, Я2 = Я3 = Н (65)

Вариант а-С-амидометилирования е-капролакгама через О-ТМС-производное М"-трифторацетиллактама реализован в ходе взаимодействия 1-трифторацетил-2-триметил-силокси-4,5,6,7-тетрагидроазепина с 1-хлорметил-2-пирролидоном (28а) в присутствии каталитического количества Ме^ЮТГ При последующей обработке реакционной смеси спиртом удаляется трнфгорацешльная группа, играющая роль защитной, что приводит к образованию конечного продукта а-С-амидометилирования Е-капролактама 66а.

Триметилсилилцианид реагирует с Ы-хлорметиллактамами 28а-г при нагревании реагентов до 80-100°С с выделением МёзвЮ и образованием М-цианометиллактамов 9а-г, в то время как аллилтриметилсилан дает продукты а-С-амидометилирования в реакции с К-хлорметиллактамами лишь при катализе и пониженной температуре ("ПС^, -78 -г -20°С, СНС13). При этом были выделены К-гомоаллильные производные лактамов 67а,в.

Контроль взаимодействия К-хлорметиллактама 28в с 1-триметилсилокси-2-метилпро-пеном (реакция 17) по ИК спектрам показал, что в СН2С12 при комнатной температуре

непосредственно образуется конечный продукт бОв. Возможность существования достаточно стабильных аддуктов по двойной связи простых виниловых эфиров была установлена при изучении взаимодействия М-хлорметшшактамов с 1-алкокси-2-метилпропенами (углеродными аналогами 1-триметилсилокси-2-метилпропена).

Оказалось, что продукты присоединения К-хлорметиллактамов 28а-г к 1-этокси- или 1-метокси-2-метилпропену легко образуются при выдерживании эквимолярных количеств исходных веществ при 20°С за 1 сутки. Строение аддуктов непосредственно связано с донорной способностью имеющегося в молекуле лактама дополнительного нуклеофильного центра — атома кислорода, определяющейся размером цикла. Так, производные 2-пирро-лидона 69а,г имеют строение а-хлорэфиров, в то время как производные 2-пиперидона 696 и псргидро-2-азепинона 69в существуют в виде солей, образующихся при внутримолекулярном алкилировании электрофильным центром а-хлорэфира лактамного атома кислорода.

R = Me (68), Et (69)

Строение аддуктов установлено на основании их ИК и ПМР спектров, а также электропроводности, свидетельствующей о ионном характере аддуктов 696,в. РСА подтвердил ионное строение соединения 68в; его молекулярная структура приведена на рис. 1.

Изучение химических свойств аддуктов 69а-г показало, что они легко вступают в реакции нуклеофильного замещения. Независимо от их строения взаимодействие с этоксидом натрия в этаноле приводит исключительно к диэтилацеталям лактамсодержащих альдегидов ЬСН2СМегСН(0Et)2 70а-г, а реакция с Me^SiCN к лактамсодержащим а-этокси-нитрилам LCH2CMe2CH(OEt)CN 71а-г (L—остаток лактама).

Последняя реакция была использована для качественной оценки относительной реакционной способности аддуктов 69а-г. Контроль за ходом процесса осуществляли по ИК спектрам, следя за исчезновением полосы поглощения v(CN) при 2175 см"1 исходного Me3SiCN. Оказалось, что при 20°С реакция с аддуктами 69а,г протекает нацело за 3 суток, в то время как дня аддукта 696 необходимо 9, а для аддукта 69в — 14 суток. Эти данные свидетельствуют об уменьшении реакционной способности электрофильного центра при переходе от ковалентных аддуктов 69а,г к солеобразяым аддуктам 696,в.

Независимо от строения аддуктов 68,69 их гидролиз или термическое разложение при попытке фракционирования в вакууме приводит к образованию соответствующих лактамсодержащих альдегидов LCH2CMe2CHO бОа-г. На основании их ИК и ЯМР 'Н, 13С спектров в соединениях 606,в можно предположить наличие слабой ВМК связи между атомом кислорода лактамного фрагмента и атомом углерода альдегидной группы N—С=0—>С(Н)=0. Ее образование в молекуле 60в установлено на основании данных РСА (рис. 2). Расстояние 0(1)—С(11) (2.825 А) существенно меньше суммы ван-дер-ваальсовых радиусов О и С,

R1

a) R1 _ Н, Ph; R1 п= !

686,в, 696,в

составляющих 3.22 А, что позволяет рассматривать структуру 60в как одну из точек в начале пути реакции нуклеофильного присоединения атома 0(1) к атому углерода С(11).

Рис. 1. Строение соединения 68в по данным РСА. Рис. 2. Строение соединения 60в по данным РСА.

Наличие в соединении 60в внутримолекулярного взаимодействия О—>С отражается на его реакционной способности. Характер этого влияния оценивался по взаимодействию альдегидов 60а и 60в с МезБ1С№ методом конкурирующих реакций. Оказалось, что, как и в случае аддукгов 69а-г, в реакции с Ме381СЫ более реакционноспособно соединение 60а с менее прочным внутримолекулярным взаимодействием.

Аддукт К-метал-К-хлорметилизобутилкарбамата с 1-метокси-2-метилпропеном 1-Ви02СМ(Ме)СН2Ме2СНС1(0Ме) был выделен фракционированием. Напротив, в случае К-метил-Ы-хлорметилметилкарбамата конечным продуктом оказался циклический карбамат 0С(0)\(Ме)СН2СМе2СН0Ме, образованный за счет внутримолекулярной атаки электрофиль-ным центром а-хлорофира по атому кислорода сложноэфирной группы и отщепления МеС1.

Примеры а-С-сульфонамидометилирования с участием Ы-метил-М-хлорметилалкил-сульфонамидов 28н,о представлены их реакциями с О-сюшленолами, аллилтриметил-силаном, МезБСН^СНг, МезЗКЛЧ и циклогексилизоцианидом, проходящими в растворе СН2С12 или СНС1з при -78°С в присутствии эквимолярного количества Т1СЦ (схема 6).

Схема 6

ATCOCH2CH2NS02R-"

lie

72о, 73н, 74н

CH2=CHCII2NS02Pr file

76о

ArC(OSiMe3)=CH2 -

RS02NCH2C1 file

Me3SjCH2CH=CH2

_Me3SiCH=CH2 Me3SiCN

C=NC6H„

■ CH2=CHCH2CH2NS02R Nfe 75h,O

rso2nch2cn

Me 77h,O

RSOJNCHJCONHCJHji file 78u,o

R = Me (я), Pr (о); Ar = 4-С!С<Д, (72), 4-ВгОД (73), 3,4-С12С6Н3 (74)

Взаимодействие N-хлорметилсульфонамидов 28н,о с 1-алкоксн-2-метилпропенами протекает подобно аналогичным реакциям N-хлорметиллактамов и N-хлорметилуретанов.

RS02N(Me)CH2Cl + MejOCHOR1-»> RS02N(Me)CH2CMe2CHCl(0R1) (19)

28н,о 79и,о, 80а

R = Мс (н), Рг (о); R' = Me (79); R1 = Et (80)

Особенностью полученных аддуктов является отсутствие в их молекулах дополнительных нуклеофильных центров, которые могли бы обеспечить внутримолекулярное алкилирование. В результате их реакционная способность напоминает поведение обычных а-хлорэфиров (схема 7).

Схема 7 Ме _. _ _ Ме

Ме802ЖН2ССЩ0Щ2

Ме Ме

ИаОВ

81н

К302КСН; .1.

¿СНСКОК1)

Ме Ме 79н,о, 80а

Ме

МезБШ, ТСЦ I „СЫ

-78 С 2| ОМе

Ме Ме 82н

Ме

МеЗО^СН.ОЕ.,^^0'5^

Де ¿е

83н

1«02ЫСН2СМе2СН0. 85н,о

а) Н20, КаНС03

СбНцКГС.Га,

-78°с

АгС(05Ме3)=СН2

б)/°(-ШС1)

ткц, -78°с

► КС^СНгСМсаСНСОМЮбН,, Ме ¿Ме 84н,о

Ме802КСН2СМе2СНСН2С0Лг

¿е ¿Ме 86н,88н ■ Ме802МСН2СМе2СН=СНС0Аг ¿е 87н, 89н

Аг = 4-ВгС6Н» (86, 87), 3,4-С12С6Нз (88,89) Сравнивая адцукты 68, 69 и

аддукты на основе М-хлорметил-М-метил-алкилсульфонамидов 79, 80, можно сделать вывод о существенном влиянии возможности внутримолекулярного О-алкилирования в адцуктах 68, 69 па их химическое поведение.

Аналогично К-хлормегиллакт-амам К-силоксиметиллактамы при комнатной температуре вступают в реакции а-С-амидоалкилирования с О-силиленолами, но лишь в

присутствии катализаторов (галогенсиланы, МезЭЮТ^ кислоты Льюиса).

О

агсо6нсн2Жсо(6н2),

АгОС1Ш

Ме, М(

'п+2

74а,в, 90а-в, 91а

МезвК

¿НгОБМез 31а-в

'ОБМез

Ме, М<

НёВг2

Щ^СО^Щз (20) О 92а

Аг = 3,4-С12С6Н3 (74), а-нафтил (90), РЬ (91); Л= Н(74,90), Ег(91); п = 1 (а), 2 (б), 3 (в); X = I,Вг, ОТ(

Изучение реакционной способности К-триметилсилоксиарилметильных производных 2-пирролидоиа 37а, 38а показало, что они несколько медленнее, чем М-ТСОМ-2-пирроли-дон, реагируют с О-силилзамещенными енолами (в присутствии МезвЮТ^.

ЛгС(05Ме3)=СП2 + Ме35ЮС1тЛсО(6н2)з АхСОСНгСНЮ^СоЙНгЬ (21)

37а, 38а 3 93а, 94а

Аг = 4-ВгСбН, (94а), 4-РС6Н, (93а); Я= РЬ (37,93), а-фурил (38,94)

В отличие от соединений 37а, 38а силоксипроизводное 36а не вступает в реакцию с О-силиленолами. Продукты а-С-амидоалкилирования О-силиленолов аллилтриметил-силаном удалось получить, используя хлорид 39а в присутствии БпС!».

I--| R'C(OS¡Me3>CR2R3 i-1 MejSiCIfcCH-CH, ,-,

R'COCR2CHNCO(CH2)3-«-—- ССШСО(СЩ3-CH2=CHCIbCHNCO(CH,)3 (22)

„ I SnCU I SnCb I

R? COOEt COOEt COOEt

95a, 96a, 97a, 98a 39a 99a

R1 = H, R2 = RJ = Me (95a); R\R2 = Me¿(CH2)2CHCMe2 , R3 = H (96a);

®2 ,

R1 = 2,4,5-МезСбНг, R2 = R3 = H (97a); R1 Д2 = CH2CMe2CH2CO, R3 = H (98a)

Таким образом, в реакциях N- и С-амидоалкилирования N-хлорметильные и N-TCOM-производные лактамов более реакционноспособиы, чем соответствующие N-a-хлор-алкильные и К-а-(триметалсилокси)алкнлыше производпые.

Модифицированные по атому азота производные a-ациламинокислот синтезированы из 5-оксазолндинонов и кремнийсодержащих С-нуклеофилов — О-силиленолов, Me3SiCN и Me3SiCH2CH=CH2. Конечные продукты выделялись после алкоголиза реакционной смеси этанолом в виде кислот или малорастворимых солей с дициклогексиламином (схема 8).

Схема 8

Rl ArC=CH2 Rl R2 !

I ¿SiMe, /N_f |Me-,SlCH2CH=CII2 |

^0CH2CH2NCIIR2C02H (0>o| a) Me3Si0Tf >CH2=CHCH2CH2NCHR2C02H

100-107 6). BOH ;___6). BOH 108-1"

Me3SiCNla)-Me3SiOTf 1 6). BOH Rl T

NCCH2NCHR2C02H 111-113

Ar = 3,4-Cl,C,,H3 (106,107), а-нафтшг (103-105), 4-1ОД (100-102); R' = HCO, R2 = i-Pr (100,103);

R1 = Ac, R2 = Et (101,108, 111); R1 = Ac, R2 = /-Pr (101,104,106,109,112);

R1 = Ac, R2 = CH2CH2SMe (102,105,); R1 = n-Ts, R2 = i-Bu (107,110, ИЗ)

Некоторые продукты N- и С-а-амидоалкилирования были подвергнуты аммонолизу с целью синтеза топологических аналогов ноогропила. Среда полученных соединений отметим производные 4-амино-3,3-днметил-2-гидроксибутановой кислоты (у-пантоина) — предшественника пантотеновой кислоты, являющейся фрагментом структуры кофермента А. Примерами могут служить у-лактамо-р,р-диметил-а-этоксибутиронитрилы 71a-r, y-(N-метил-К-метилсульфониламино)-Р,р-диметал-а-метоксибутиронитрил (82н), N'-циклогек-силамиды 7-(Н-метил-К-алкилсульфониламино)-р,р-диметил-а-метоксимасляной кислоты 84н,о, синтез которых был осуществлен в ходе изучения реакционной способности аддуктов N-хлорметильных производных лактамов и сульфонамидов с 1-алкокси-2-метилпропенами. При взаимодействии пактам- и сульфонилсодержащих альдегидов с Me3SiCN или при использовании их в реакции Пассерини также были получены производные у-пантоина.

Me3SiCN PhCOOH, RNC LCH2CMe2CH(OSÍMe3)CN -*-1-LCH2CMe2CHO---»-LCH2CMe2CH(OCOPh)CONHR

114a, 115н 60a,в,г, 85н,о 117a,в,г,н,о, 118a,в (23)

L = (¿H2)3CON (a), (¿H2)5CON (в), CH2CHPhCH2CON (r), MeS02NMe (н), PrS02NMe (o);

R = cyclo-CeH,, (117), CH2COOK (118)

Аммонолш некоторых производных у-пантоина приводит к удалению бензоильной

защиты и образованию соответствующих амидов.

ОН ОСОРЬ „„ ОН

1 1 Ш3 I

Ш12СМе2СНСОКНС6Н|, — 1ХН2СМе2СНСОЫт-ЬСН2СМе2СНСОЫНСН2СОКН2 (24)

119а,в,г 117а,в,г, 118а,в,г 120а,в,г

Отметим, что превращения с участием карбэтоксиметилизоцианида открывают путь к синтезу известных своей биологической активностью лактамсодержащих дипептидов.

Глава 1П. Реакции 14-силил-, \-гермил- и Х-стапнил метилирования лактамов, амидов и родственных соединений. Органические соединения пента- и гексакоординнро-ванных ве и вп с амидомстильными С,0-хелатирующими лигандами

Описанные в предшествующей главе процессы, по крайней мере формально, протекают с участием катионоидных интермедиатов с электронным дефицитом на М-а-угле-родном атоме. Введение атомов Ое или йп в М-а-С-положение амидов и лактамов должно привести к противоположной поляризации связи а-С—М (М = 31, Ое, Бп) по сравнению со связью а-С—X (где X — галоген, как в К-галогенметиллактамах) и образованию при разрыве связи С—М анионных интермедиатов, что может расширить возможности синтеза Ы-замещенных амидов и лактамов. Продукты М-силил(гермил,сташшл)-метилирования лактамов, амидов и родственных соединений представляют и самостоятельный интерес, благодаря способности элеетрофильных атомов Бй ве и Бп увеличивать координационное число до пяти, шести и более, а также придавать соединениям полезные (в частности, биологические) свойства.

К началу наших исследований были достаточно хорошо изучены соединения пента-координированных Б! и Ое, а также пента- и гексакоординировашюго Бп с координацией И->М (силатраны, герматраны, производные диметиламинометилбензола, содержащие в орио-положении силильную или станнильпую группы). В большинстве из них с центральным атомом координационного узла связано не менее трех электроотрицательных заместителей, чаще всего атомов Б, С1 или О, т.е. их координационный узел был весьма "жестким". Возникла необходимость в разработке методов синтеза и исследовании соединений с более "мягкими" координационными узлами, структурные параметры в которых должны были бы изменяться в более широких пределах, в частности, соединений типа ЬМС2Х (1 — бидентатный лиганд, X—электроотрицательный заместитель, М—Б], ве, Бп).

Соединения пентакоординированных вц ве и 8п.

Нами разработано несколько вариантов 1Ч-сюшл-, К-гермил-, и К-станнилметилирова-ния лактамов, амидов и родственных веществ, основанных на использовании хлорметильных производных кремния, германия и олова С1СН2ММе2С1. Во-первых, взаимодействие последних с И-ТМС-производными указанных карбонильных соединений. Во-вторых, реакция монозамещенных амидов, лактамов и родственных веществ с С1СН25£Ме2С1 в присутствии Егз№ И, наконец, прямое И-силил- и К-гермилметилирование >Ш-соединений системой хлорметилхлорсилан(герман)—гексаметилдисилазан.

Взаимодействие М-ТМС-лактамов и -амидов с С1СН2Я1Ме2С1 протекает несколько более активно, чем с С1СН20еМе2С1; реакция с участием С1СН28пМе2С1 требует более жестких условий. Реакционная способность >1-ТМС-производных б- и 7-членных лактамов и изученных нами 6-членных тетероциклов в этих реакциях сравнима с таковой И-ТМС-производных алифатических амидов; производные 5-членных лактамов — 1-ТМС-2-пирро-лидон (2а), 1-ТМС-4-фенил-2-пирролидон (2г) и 2,2,5-триметнл-3-ТМС-4-оксазолидинон (2с) несколько менее реакционноспособны. В качестве конечных выделены продукты >1-диметилхлорсилил-, -гермнл- и -станнилмстилирования с пентакоординированными атомами вх, Ос и Яп, содержащими дополнительную связь с атомом кислорода амидного фрагмента. Их хелатное строение установлено методами РСА, ПК и ЯМР спектроскопии.

R1

R1

\А

¿¡Мез 2а-г,ж,с,у,дя,ее,жж

dCH2MMe2CI

- Me3SiCI

и

1

.Me

Me

(25)

121а-г,ж,с,у,дд,ее,жж, 122а-г>зд,ее,жж, 123 б,в, 1245 М = Si (121), Ge (122), Sn (123)

N-SiMe, (2a).

-siVt-j (26),

-SMej (2в),

-SMc3 (2r),

а о

O^_^i-SMe3 (2ж),

I N—Si

A1

.Ms Me

M

—SMe5 . ,COMe

(S)-PhCHN

• (2да>, ^ (2ee),

aOSiMe3

CON(Me)SMe3

(2жж)

(2с), ж (2у),

Аналогично реагирует 1,4-бис-ТМС-2,5-пиперазиндион 2з, давая соответствующие бис-хелатные производные125з и 126з, строение которых также подтверждено РСА.

Me3SiN NSiMe3

У

23

+ С1СН2ММе2С1

- Me3SiCI

Me.........м

„,Ме

/—\ М^—Me N N—' \

W с.

(26)

125з,126з, М = Si (125), Ge (116)

В ИК спектрах соединений 121а-г,ж,у,дд,ее присутствуют полосы поглощения в областях 1615-1590 (o.e.), 1520-1500 (ср), 1220-1240 (ср), 1180-1170 (ср) и 1100-1050 (сл) см"', обусловленные колебаниями хелатной 5-сила-1,3-оксазолиновой системы, отсутствующие у обычных N-замещенных лактамов и амидов. Аналогичные полосы наблюдаются и для производных Ge и Sn в соединениях 122а-вдд,ее,яок, 1236,в. В общем, признаком образования хелатных структур, по данным ИК спектроскопии, может служит сдвиг высокочастотной полосы в продукте реакции v(C=0) на 40-15 см"1 в низкочастотную область относительно исходного N-TMC-лактама или -амида н появление полосы поглощения в области 15301500 см"1. Этот признак присущ значительной части соединений пентакоординированных Si, Ge и Sn с фрагментом C(0)NCH2MMe2Cl (М = Si, Ge, Sn), однако, он отсутствует в хлориде

о

121с, в котором, по данным РСА, реализуется самая слабая координационная связь из широкого круга изученных хлоридов с варьируемыми С.О-хелатными лигандами.

Критерием образования ВМК связи 0->Si в хлоридах 121а-г,ж,удц,ее, по данным спектров ЯМР 29Si, служит сильнопольное смещение сигнала Si относительно CICHjSiMeiCl.

Взаимодействие 2-пирролидона с ClCH2S/Me2Cl в присутствии EtjN также приводит к хлориду 121а. В качестве основания с препаративной точки зрения удобнее использовать (Me3Si)2NH, одновременно служащий и силилирующим средством. Выход конечных продуктов при использовании системы ClCH2SMe2CI—гексаметидцисилазан составляет 64-85%.

(Mc3S¡)2NH, 3 CCH2SMe2Cl

3 L—Н -»- 3 L SMe2Cl OT\

-2Me3SiCl -NHiCl ^ К )

1а-в,се,эз,ин 121а-в,зз,ее,1ш

L = 2-пирролидоно (а), 2-шшеридоно (б), пергидро-2-азепиноно (в),

N-(1 -фенилэтил)ацетаыцао (ее), N-метилацегамадо (зз), ацетанилидо (ни)

В реакцию удается ввести и незамещенный ацетамид. При этом, в зависимости от соотношения реагентов можно получить как описанный ранее (Йодер с сотр.) продукт бис-Ы,>1-силилметщшрования 127, так и продукт моно-Ы-силилметилирования 128.

__(Me3Si)2NH, (Me3Si)2NH,

СН3СONСH2S)Ме2С 1 < CC1bSiMe2Cl CH COm ClCH;SMe2Cl > CH3CONHCII2SMe2Cl (28) ¿H2SMe2c. -ад-ад.а -M^ct-N^ci

127 128

Аналогич1шм образом взаимодействие N-(5)-( 1 -фенилэшл)ацетамида с ClCH2GeMe2Cl и (Me3Si)2NH привело к пентахоординированному хлоргерману 122ее с выходом 79%.

Силилметилирование. В совместном исследовании с М.Г. Воронковым и В.А. Песту-новичем с сотр. методом ЯМР- и ИК-мониторинга нами установлена схема образования конечных продуктов из N'-TMC-производных амидов и лактамов и ClCH2SiMe2Cl, включающая стадии пересилилирования (схема 9, а), промежуточного образования продуктов О-диметалхлорсилилметилирования (схема 9, Ь) и перегруппировку их в термодинамически более стабильные продукты N-диметилхлорсилнлметилирования (схема 9, с).

Схема 9

г(СН2)п г(СН2)п

V^O V"0

¿iMe3 ¿¡Me2CH2CI HCH2)n И СНг)п

N-2a-B N-129a-B Ч^О Nj^O

(o) CICH2SiMe2CI 41 (¿)

-Me3SíCI Me,..........Me

/-(CH2)n y-(CH2)n Me^' f^Me

TjJi.

......i/ L-

^f^-^OSiMea OSiMeaCHíCI

0-2а-в 0-129а-в п = 12,3 130а-в 121в"в

Первая стадия завершается за несколько минут даже при температурах -60 + -80°С. Диметил(хлорметил)силильные интермедааш устойчивы лишь в ограниченном интервале температур и уже при -30°С испытывают дальнейшие превращения.

N- и О-Диметилхлорметилсилилыше производные 129 в условиях кинетического контроля претерпевают внутримолекулярное О-силилметилирование с образованием О-диметилхлорсилилметильных производных — лактимных эфиров 1306,в, атом кремния в которых, по данным ЯМР 29Si, пентакоординирован. При более высокой температуре (0-25°С) в условиях термодинамического кошроля промежуточные лакгимные эфиры 1306,в быстро превращаются в конечные (О—81)-хелатные N-димегшшюрсилил-метилированные продукта 1216,в. Незначительное количество конечного продукта образуется и при -20 4- -30°С. Поэтому предлагаемая схема не исключает и прямое превращение интермедиатов 0-129а-в в конечные (О—БО-хелаты.

ИК-мониторинг этих реакций позволяет фиксировать лишь печальные и конечные продукты 121 (соединения 2 и 129 неразличимы). На примере 0,N-6Hc(TMC)-N-Memncarm-циламида (2жж) удалось зафиксировать 0-(диметилхлорсилил)метильное производное по появлению в реакционной смеси полосы поглощения при 1663 см"1, дальнейший характер изменения которой указывает на ее принадлежность соединению 130яок.

Гермил- и станнилметилирование. Изучение методами ИК- и ЯМР-мониторинга реакции N-TMC-лактамов с C'CHjOeMejCl показало полное подобие образующихся Ge-интермедиатов кремниевым, а также их большую стабильность. Так, продукты пере-металлирования 1316,в зафиксированы при -20°С, (N—Се)-хелатные производные 1326,в — при -10 ч- 0"С. При этом, первая стадия является лимитирующей при образовании соединений 1326,в. По даппым ЯМР-спектроскопии при 80°С период полупревращения 1326,в -» 1226,в составляет 13 и 25 минут соответственно.

(CH2h—, (СШп-i (СНзЬ-п (СН2)п—,

4S—<29)

¿¡Ме3 MMe2CII2Cl I/^

(М = Ge, Sn) „/ \с, С/ \е

2а-в,зз 131а-в,зз 1326,в,зз 122а-в,зз (M = Ge)

133б,в 1345,в 1236,в (M = Sn)

При взаимодействии N-TMC-лактамов 26,в с С1СП20еМе2С1 нам удалось выделить (N—Ое)-хелатиые производные 1326,в и приготовить образец хлорида 132b для РСА.

В значительной степени подобные результаты получены в случае соединений олова. ИК-мониторинг реакции соединения 2в с ClCH2SnMe2Cl показал, что взаимодействие реагентов происходит лишь при 80-100°С. При этом в ИК спектре появляются полосы поглощения при 1655 и 1590 см"1, соответствующих продуктам О- и N-станнилметили-рования. При 144-145°С наблюдалось увеличение интенсивности полосы при 1590 см-1; ее более быстрое увеличение и появление новой полосы при 1500 см"1 с одновременным снижением интенсивности полосы 1655 см"1 происходило при 180°С.

Установленная схема взаимодействия N-TMC-лактамов с CiCH2SiMe2Cl, CICH2GeMe2CI и ClCH2SnMe2Cl носит достаточно общий характер и может служить основой для интерпретации результатов по N-силил-, -гермил- и -станнилметилированию лактамов и

амидов различными способами с использованием хлорметильных производных Ос и Бп.

В частности, по указанной схеме, видимо, имеет место взаимо- п

я

действие между Ы-ТМС-амидами и -лактамами и хлорметилтри-

метоксисиланами, приводящее к соответствующим 1\'-(триметокси- ^^ ^

силметил)амидам и -лактамам. Последние далее известным методом 2 о'/.

(реакцией с триэтаноламином или трис(2-гидроксипронил)амином) были превращены в соответствующие амидометил- или лактамо- к

метилсилатраны. Заметим, что атом кремния в полученных нами К = Н, Ме

силатранах пентакоординирован за счет ВМК связи N->81 и не способен к образованию дополнительной координационной связи с амидным атомом кислорода (данные РСА для М-метил-Ы-силатранилметилацетамида).

вЬЗамещенные М-(днмстилсилнлметил)лактамы и родственные соединения. Их синтез был осуществлен с целью изучения влияния природы электроотрицательного заместителя при центральном атоме на строение координационного узла МС3ХО. В результате детального исследования реакций К-ТМС-лактамов с бифункциональными силанами ХСНгвМегУ была установлена ее четырехстадийность (схема 10) и получен ряд соединений пентакоординированного кремния с различивши заместителями у атома Бь

Схема 10

¿¡Мез ¿¡МеаСНгХ Ме № **

2а-в 129,135,136 | / ^Ме / ^Ме

X = С1 (129), X = Вг (135), X = ОАс (136) X X У

В соответствии с приведенной схемой очевидный результат был получен лишь в тех случаях, когда в бифункциональном силане ХСНзЗМегУ заместители X и У одинаковы (мы изучали хлор-, бром-, ацилокси- и сульфонилокси-производные). Если в исходном силане заместители X и У различны, в результате реакции в общем случае образуются два Бьзамещенных лактама — Х- и У-Бнзамещенные Н-(диметилсилилметил)лакгамы. Однако при использовании избытка ХСНзБШегУ и удалении часто более легкокипящего МезвОС, удается получать индивидуальные продукты с У-заместителем у атома кремния. Последняя стадия схемы 10 — обмен X на У в К-(диметил-Х-силилмстил)лактамах представляет самостоятельный интерес, поскольку служит удобным методом получения различных Эьзамещенных К-(диметнлсилилметил)лактамов из соответствующих хлоридов 121.

+Мез5!У

Ц^ уЗМе2С1 -»- ь ^¡МегУ или I ^5Ме2У (30)

СН2 " Ме35С1 СНг СН2

121а-г 1376,г, 138а-в, 139а, 140г, 141в, 142а-в,

143а,в, 144а,в, 145а,в, 146а,в, 147а,в, 1486

У = Вг (137), I (138), ОАс (139), ОСОСРз (140), 0802Ме (141), 0502РЬ (142),

ОСН2РЬ (143), ОСюИи (144), ОРЬ (145), ОС^, (146), ОСОРЬ (147), 0502СР3 (148)

Легкость протекания реакции зависит от строения субстрата и реагента. Так, реакции хлоридов 121 с Ме38[Вг, МечЯЛ или МезЯКПТ проходят экзотермично. При получении ацилатов 139,140,147, феноксидов 140,141 и сульфонатов 141,142 смесь хлоридов 121 с силанами Мс3Б1У нагревали непродолжительное время с удалением МезЯЮ. В то же время триметилсилиловый эфир енола пинаколина вступал в реакцию с хлоридом 121а лишь при длительном нагревании до 130°С в присутствии Ме381СШ' с образованием силиленола (¿ЩзСойСН251Ме2ОС(Пи-/)=С112 (149а). Наблюдаемые изменения реакционной способности в ряду MeзSiY симбатпы ряду кислотности соответствующих НУ кислот и способности апиогга У- к нуклеофилыюму замещению.

СН2=С(Я)0 < ИО < АгО, ЯСОО < СР3СОО < И803 < Вг < СРзЯОз, I Германиевые аналоги ведут себя в реакциях с Ме381У практически так же, как и силилхлориды, но ош несколько менее реакционнослособны. Подтверждением этого служит получение К-(диметилбромгермилметил)-К-[(5)-1-фенилэтшт]ацетамида (150ее) из хлорида 122ее и МезБШг или трифлата (си2)^с6хсн2^еме20502срз (1516) из хлорида 1226 и МезБЮТГ при кипячении смеси реагентов в растворителе. Аналогично реагируют и производные дикетопилеразина, причем, как кремниевый, так и германиевый аналоги с образованием трифлатов ТЮМеД^О 1^(СН2ММг2ОТ0С^С112 (М = 152з; М = ве 153з).

Для получения фторидов CcH^iMi^F 154a-r было использовано взаимодействие сульфонатов 141,142 с безводным фторидом калия.

Реакция обмена хлорида 121а с (Me3Si)20 или (ClCH2Me2Si)20 приводит к получению лактамсодержащего дисилоксана [(¿H2)3C0^TCH2SiMe2]20 155а.

Наиболее универсальным способом синтеза К-(диметнлалкоксисилилметил)лактамов и -амидов является алкоголиз хлоридов 121а-г в присутствии триэтиламина.

„____+ROH,a3N ______

CT7SMe2Cl -—4- Г SiMe2OR (31)

"СН2 -Et3N»HCl ^CHj 2 V '

121a,в 143а,в,144а,в,156а,в,ее,157а,в

R= PhCHj (143), C10H21 (144), i-Pr (156), Me (157)

Для получения сялнлалкоксидов 156,157 можно использовать и реакции хлоридов 121 с алкоксидами Na или Sn. Однако, если взаимодействие хлорида 121а с Et3SnOMe протекает без осложнений и приводит к силилметоксиду 157а с высоким выходом, то при использовании в реакции с хлоридами 121 алкоксидов натрия образование силилалкоксидов сопровождается расщеплением связи Si—С и получением соответствующих N-метиллактамов.

Расщепление связи Si—С в хлоридах 121 с образованием N-мегиллактамов может быть осуществлено и действием КОН в диметоксиэтане. Обнаруженная реакция свидетельствует в пользу возможности получения лактамометильных анионов из Si-замещенных ¡\'-(днметил-с и лилм етил) л актамо в.

Гидролиз хлоридов 121 водой в отсутствие оснований протекает достаточно медленно. Наиболее удобно проводить гидролиз хлоридов 121 в смеси воды с СНС13 в присутствии NaHC03. Таким путем были получены дисилоксаны (Icll^SiMe^O 155а-г,с,у,ее.

Si-Замещенные К-(диметилсилилметил)лактамы были исследованы методами ИК, ЯМР 'Н, 29Si спектроскопии, кондукгометрии, РСА и квантовой химии. Данные ИК, ЯМР спектроскопии и РСА однозначно указывают на усиление степени координационного взаимодействия 0-»Si в ряду хлоридов 121 — производных 5-, 6- и 7-членных лактамов.

Электропроводность растворов Si-замещенных №(диметилсили.тмегил)лактамов силь-ио зависит от заместителя при атоме Si, что отличает их от обычных силилгалогенидов, таких как Me3SiY (Y = CI, Br, I), электропроводность ~0.1 моль/л растворов которых в CHjCb близка к таковой растворителя и не зависит от природы галогена (х~2-4 мСм-см"1). Таков же порядок значений X Д®1 фторида 1546 и хлорида 1216 (1.2 и 3.7 мСм-см'1). В случае бромида 1376 и иодида 1386 наблюдается резкое увеличение электропроводности до 130 и 150 мСм-см'1, что говорит о способности связи Si—X в этих соединениях в растворах к диссоциации с образовании катионов с тетракоординированным атомом Si. По сравнению с соединениями Siv их Ge-аналоги проявляют несколько меньшую электропроводность.

Наиболее информативными для оценки влияния строения Si-замещенного М-(диметил-силилметил)лахтама или -амида на прочность О—»Si связывания являются данные РСА, проведенного под руководством Ю.Т. Стручкова. Из ряда параметров, которыми можно описать состояние координационного узла ОвЮзХ, мы ограничимся лишь гремя: длинами связей в гипервалентном фрагменте О—Si—X и ASi — величиной выхода атома Si из плоскости трех экваториальных С-заместителсй в сторону X. Последняя характеризует степень связывания атома Si с аксиальными атомами гипервалентного фрагмента в триго-нальной бипирамиде (ТБП), образованной окружением атома Si, т.е. отклонение реальной ТБП от идеальной. Сами структуры с атомом Siv можно рассматривать как равновесные состояния, образующиеся при атаке нуклеофильным атомом О амидного фрагмента по атому Si, т.е. в рамках метода структурных корреляций, как точки на пути реакции нуклео-фильного замещения у атома кремния SN2(Si)-nma. Выбранные геометрические параметры характеризуют лишь конечное состояние атома Siv, не учитывая его исходного тетракоорди-нированного состояния. В качестве параметров, которые связывали бы исходное Si" и конечное Siv состояния были использованы относительные удлинения связей Si—О и Si—X по отношению к соответствующим связям тетракоординированного атома Si. Однако, более общей величиной, на наш взгляд, служит относительное изменение смещения атома Si при переходе от тетракоординированного состояния к пентакоординированному — (ASis -ASi)/ASis, где ASi, — выход тетраэдрического атома Si из плоскости трех будущих экваториальных заместителей в модельном соединении. В качестве такой стандартной величины для хлоридов 121 мы предлагаем использовать выход атома кремния из плоскости трех С-атомов в MejSiCl. Из-за отсутствия структурных данных для большинства силанов типа МезSiX ASis определяли по их геометрии, оптимизированной методом AMI.

Величина (ASis - ASi)/ASi, может служить как мерой способности тетракоординированного атома кремния с различным окружением изменять свою геометрию при атаке одним и тем же сшшкофильным реагентом с образованием пентакоординированного интермедиата (т. е. его геометрической жесткости), так и, с другой стороны, характеризует относительную

допорную способность координирующего атома кислорода в С,0-хелатирующсм лиганде,

т. е. его способность взаимодействовать с тем или иным электрофилышм центром.

По данным РСА (табл. 1), степень координационного взаимодействия 0->в1 в Бмаме-

щенных к-(димгп1лсилилметил)лактамах, -амидах и родственных соединениях изменяется

симбатно со способностью Змаместитеяя X играть роль уходящей группы при нуклео-

фильном замещении, определяющейся кислотностью соответствующих кислот НХ.

Таблица 1. Зависимость дайн связей (/, А) О—М и М—X в гипервалентном фрагменте О—М—X от заместителя X и значения параметров АМ (А) и (ДМ, - АМ)/ДМ,_

№ Краткое обозначение" X дм. А' (ДМ.-ЛМУДМ, '(ОМе) '(Ме-Х! ДМ,

155ее ою 0.508 0.090 2.821 1.631 0.558

155у Вг^-О-Б^-В/ 0„2 0.385 0.310 2.599 1.571 0.558

145а ^-Э^-ОРЬ ОрИ 0.296 0.443 2.367 1.711 0.531

154а р 0.286 0.517 2.395 1.652 0.592

121с Ох'-вГ'-а С1 0.254 0.532 2.450 2.154 0.543

147а 1.5-51у-ОСОИ1 ОСОРЬ 0.205 0.615 2.228 1.778 0.533

154ее к 0.20 0.662 2.149 1.668 0.592

146в ь'-з^-ос^, осл 0.16 0.671 2.078 1.787 0.486

121г РЬ-Ь5- Б;у-С1 С1 0.096 0.823 2.050 2.284 0.543

124в 1Л$1уМе-а-КрС1 С1 0.084 0.845 1.933 2.327 0.543

121у В26-81у-С1 С1 0.060 0.889 1.988 2.312 0.543

1216 а 0.058 0.893 1.954 2.307 0.543

121в гЛв^-С! С1 0.055 0.899 1.950 2.315 0.543

Шее Я*,Ме-51у-С1 а 0.05 0.991 1.975 2.306 0.543

1376 1.6-Яу-Вг Вг -0.218 1.387 1.800 3.122 0.563

1486 ь^Г-'-ст отг -0.300 1.661 1.753 2.786 0.454

1386 Ь^-Г г -0.348 1.615 1.749 3.734 0.566

122г РыЛоеу-С1 С1 0.197 0.679 2.349 2.916 0.613

122а Ь5-Оеу-С1 а 0.192 0.687 2.311 2.324 0.613

122да 1.6-0,№0су-С1 С1 0.176 0.713 2.265 2.340 0.613

122в Ь7-Оеу-С1 С1 0.154 0.749 2.194 2.354 0.613

1226 Ь6-Сеу-С1 а 0.147 0.760 2.181 2.363 0.613

Шее а 0.127 0.793 2.206 2.360 0.613

150ее Я*,Ме-Сеу-Вг Вг 0.066 0.906 2.138 2.557 0.701

1516 16-Оеу-ОТ{ отг -0.18 1.396 1.90 2.58 0.566

1236 Ь6-8пу-С1 С1 0.196 0.661 2.303 2.489 0.577

Примечапие. а, Му-Х — пентакоординированный атом в!, ве или Бп с двумя метальными группами и группой X в качестве М-заместитеня, V — п-членный лахтамометшиный, РЬ-Ь5 — 4-фенил-2-оксо-1-пирролидиноме-тильиый, К*,Ме— Ы-(1-фенилэтил)ацегамидометипьный, Ъг — 2,2-диметил-беюо-1,3-оксазин[2Н]-4-оно-3-мегнльный, Ох5 — 2,5,5-триметил-4-оксазолвдиноно-3-метильннй лиганд

В иодиде 1386 и трифлате 1486 расстояние между атомом и атомом кислорода амидного фрагмента близко к длине обычной ковалентной О—Вьсвязи. В лактамсодер-

жащих дисилоксанах 155у и 155ее, напротив, обнаруживается лишь весьма слабое внутримолекулярное взаимодействие О...Si, причем в дисилоксане 155у имеется одна такая связь (/<o-si) 2.60 А), тогда как в дисилоксане 155ее — две подобные связи (/<o-so 2.82 А). Таким образом, если соединения 155у,ее можно рассматривать как начальные точки реакции Sn2(S0 при ее моделировании, то иодид 1386 или трифлат I486 — как близкие к конечным. Результаты моделирования пути реакции с учетом изменений ASi приведены ниже. 155ее -> 145а 147а -» Шее 146в 1216 1376 -> I486 1386 Анализ даш1ых РСА Ge-замещенных К-(диметилгермилметил)лактамов и -амидов по аналогичным параметрам (/(<voj, /(Ое-х> AGe, (AGes - AGe)/AGes), показал, что закономерности изменения степени координационного взаимодействия 0-»Ge, в целом, повторяют наблюдавшиеся в случае Si-аналогов. Сравнение Si- и Ge-аналогов с пента-координированными атомами этих элементов говорит о более вялом взаимодействии Ge с атомом О амидного фрагмента, чем аналогичное взаимодействие атома кремния.

На основании совокупности данных РСА, ИК спектроскопии и кондуктометрии установлен следующий порядок влияния природы Si-заместителя на степень взаимодействия О—>Si в ^(диметил-Х-силидметил)лактамах, -амидах и родственных соединениях.

Me < От, AlkO < PhO, F < PhCOO, MeCOO, C6FsO < CI« Br < I, ТЮ По результатам полуэмпирических расчетов хлоридов 121а-г методами AMI и МПДП и неэмпирических расчетов в минимальном s,p-6a3nce можно констатировать, что полуэмпирические расчеты резко завышают длину аксиальной связи 0->Si (на ~0.5 А), соответственно уменьшая длину связи Si—С1. Таким образом, полуэмпирический расчет недооценивает степень внутримолекулярного связывания в фрагменте О—Si—С1. Неэмпн-рические расчеты в лучшей мере отражают реальную геометрию молекул. Сравнение параметров, полученных на основе реальной геометрии молекул и полностью оптимизированной, показывает, что расчет правильно передает качественную картину изменений зарядов на атомах и длин связей в гипервалентном фрагменте в ряду хлоридов 121а-г. Усиление 0-»Si связывания в фрагменте О—Si—С1 сопровождается ростом отрицательных зарядов на атомах О и С1 и положительного на атоме Si. Конформационные исследования молекул 121а-в проведенные методом AMI указывают на стабильность конформаций с ВМК связью 0-»Si для соединений 1216,в по сравнению с другими возможными конформерами.

Мы уже отмечали склонность К-(диметилгалогенсилилметил)лактамов к реакциям замещения у атома Siv. Движущей силой реакций, сопровождающихся замещением менее легко уходящей на более легко уходящую группу (например, С1 на I), несомненно служит образование соединения с более прочной ВМК связью. В свою очередь, реакции, приводящие к соединениям с менее прочной координационной связью, протекают легче с производным 2-пярролидона 121а, в котором О—>Si связь слабее, чем с производным е-капролакгама 121в, где она является более прочной, что указывает на определяющую роль стадии разрыва ВМК связи в исходном хлориде в таких реакциях. Отметим, что реакционная способность хлоридов Siv оказывается выше по сравнению с хлоридами Si™; это можно наблюдать, сравнивая реакции хлоридов 121а и ClCH2SiMe2Cl с триметилфеноксисиланом.

Если первая протекает достаточно легко, то вторая не проходит вовсе даже при кипячении реагентов и ее удается осуществить лишь в присутствии MejSiOTf.

Взаимодействие №(диметилгалогенсюгшшетил)лактамов 121,137,138 с циклопентано-ном или пинаколииом в CJís в присутствии EtjN при 20°С за сутки приводит с высокими выходами к соответствующим О-силилзамещенным енолам 158а-в, 149а-в содержащим у атома кремния лахтамометильную группу. В этих условиях Me3SiCl в реакцию не вступал. Полученные данные указывают на повышенную реакционную способность галогенидов Siv по сравнению с таковыми Si" в реакциях образования О-силилзамещенных енолов. r2^\ Et3N

L S¡Me2X + у=ю -«- L S¡Me20—(/ 1 (32)

R/ -Et3N-HX

121а-в,137а,138а-в 158а-в,149а-в R'R2 = (CH2)3 (158)

Методом ИК спектроскопии изучен процесс комплексообразования между хлоридами 121а-в и третичными аминами (Et3N, N-метилморфолин, растворитель — С6Нб, 20°С). При добавлении к хлориду 121а 6-кратного (а к хлоридам 1216 и 121в 15- и 17-кратного соответствено) количества N-метилморфолина в ИК спектре оставалась лишь полоса несвязанной карбонильной группы комплекса. Получены данные о соотношении силилхлорид : амин = 1:2 в аддукге с некоординированной карбонильной группой.

Таким образом, реакционная способность хлоридов 121 в реакциях со "слабыми" нуклеофильными реагентами, к которым можно отнести силиловые эфиры спиртов, фенолов, карбоновых кислот и третичные амины, увеличивается от производных 7- и 6-членных к производным 5-членных лактамов, т.е. с уменьшением прочности ВМК 0-»SL

Реактивы Гриньяра (MeMgl и PhCH2MgCl) по сравнению с силиловнми эфирами спиртов, фенолов, кислот и третичными аминами можно отнести к "сильным" нуклеофиль-ным реагентам. Взаимодействие с ними К-(диметилхлорсилилметил)лактамов 121а-г, 121с,у протекает хемоселекгивно по связи Si—С1 с образованием N-триметилсилилметильных (159а-г,с,у,) и N-бензилдиметилсилшшетильных (160а-в,с) производных лактамов. Подобная селективность наблюдалась при реакциях К-(диметилхлоргермялметил)лакгамов 122а-в и производного ацетамида 122ее с реактивами Гриньяра. RMgX

L4 ^MMejCl -»- L _MMe2R (33)

CH2 CH2

121a-r,c,y,ee 159a-r,c,y,ee 160а-в,с

122а-в,ее 161а-в,ее, 162в

R = Me (159,161), PhCHj (160,162); M = Si (159,160), Ge (161,162); X = CI, I

Методом конкурирующих реакций мы оценили относительную реакционную способность хлоридов 121а-в по отношению к Me3SiCl в реакции с PhCH2MgCl. Соотношение лахтамсодержащих бензилсиланов 160а-в и триметилбензилсилана в реакционной смеси после ее разложения водой определяли методом ГЖХ. Аналогично определяли реакционную способность хлоридов 121а-в по отношению друг к другу. Полученные мольные отношения бензилсиланов при эквимолярном отношении исходных веществ

составили: Me3SiCI: 121а : 1216: 121b = 1 :1.18 :1.4 : 1.55, 121а : 1216 = 1 : 2.4, 121а : 121b = 1:2.85,1216:121в = 1:1.59.

Таким образом, Me3SiCl и в этих опытах оказался менее активным чем в^-хлориды 121, реакционная способность которых возрастала с увеличением размера лактампого цикла, т.е. симбатно с увеличением прочности ВМК связи 0->S¡. Это свидетельствует в пользу зарядового контроля скорости реакции хлорсиланов с реагентами Гриньяра. Действительно, рассчитанный заряд на атоме Si в оптимизированной молекуле MejSiCl в рамках метода AMI равен 1.275е, тогда как в хлоридах 121а-г он больше (1.336е, 1.356е, 1.35бе, 1.336е соответственно для оптимизированной геометрии молекул и 1.308е для 121г, 1.320е для 1216 и 1.335е для 121в с реальной геометрией молекул в кристаллах).

Методом конкурирующих реакций также была определена относительная реакционная способность гермилхлоридов 122в,ее по отношению к их Si-аналогам в реакциях с MeMgl и PhCH2MgCl, соответственно, а также гермилхлорида 122в по отношению к МсзОеС! в реакции с бензилмагнийхлоридом. Полученные мольные отношения замещенных бензил-диметил- и триметилгерманов и -силанов при соотношении исходных реагентов и реактива Гриньяра 5:5:1 дали следующую оценку относительной реакционной способности хлоридов: 121в : 122в= 1: 1.05, Шее : 122ее = 1 :1.13 (MeMgl), Me3GeCl: 122в = 1 : 3.4.

Как видно, реакционная способность хлоридов Gev по отношению к реактивам Грипьяра, если и превышает таковую их Si-аналогов, то лишь весьма незначительно, что может быть обусловлено большей пространственной доступностью атома германия. В то же время, при сравнении хлоридов тетра- и пентакоординированного Ge относительная реакционная способность последних значительно выше.

Отсутствие координационной связи в К-(диметилалкоксисилилмегил)лактамах позволяет наблюдать эффект образования этой связи в их реакциях с электрофильными реагентами как бы в "чистом" виде. Оказалось, что алкоксисиланы 156а,в более активны в реакции с АсС1 чем ClCIbMejSiOPr-i. Так, период полупревращения АсС1 в реакции с изопропоксидом 156а составляет 22 ч, с соединением 156в — 49 ч, а с ClObMeíSiOPr-i реакция в условиях эксперимента (концентрация реагентов в ССЦ по 0.25 моль/л, 20°С) практически не идет. Таким образом, возможность образования соединений Siv (хлоридов 121а,в) в ходе этих превращений вызывает заметное увеличение скорости процесса.

В качестве электрофильных реагентов в реакциях с алкоксисиланами 156в,ее были, кроме того, использованы ВБз-эфир, ацетилбромид, уксусный ангидрид, триметилсилил-галогениды, триметилсилиловые эфиры пентафторфенола, бензойной и бензолсульфокислот и получены продукты нуклеофильного замещения алкоксигруппы у атома кремния — Si-замещенные >Цдиметилсилилметил)пергидро-2-азепиноны и ^(диметмфторсилилметил)-К-[(5)-1-фенилэтил]ацетамид (154ее). Легкость замещения алкоксигруппы в соединении 156в на элекгроноакцепторный заместитель коррелирует с прочностью ВМК связи О—>Si в продуюге реакции.

N ч) ^-----

BF3Et20

CHjCOX, (Х~- Br, ОАс)

MejSiX,

■SiMe2OPr-i J—

4

/ Me

0 Me (34)

X = Cl, Br, I, OCsFj, OCOPh, 0S02Ph X

121B, 137B,138B, 139B, 142B,I 46B, 147b, 154B

Так же легко К-(димехшталкоксисшшлметил)лактамы реагируют с фенолами, бензойной кислотой, гидролизуются с выделением спирта и образованием соответствующих силилфеноксидов 145а,146в, силилбензоата 147а, дисилоксана 155а.

Лактамсодержащие дисилоксаны 155, связи Si—О в которых являются более прочными, чем в алкоксвдах, легко подвергаются разрьюу при действии электрофильных реагентов с образованием соединений Siv. Основные закономерности протекания этих реакций аналогичны таковым с участием силилалкоксида 156в.

(35)

Е-Х

(LCH^MeafeO -^ 2Í S¡Me2X

bí2

155а,в 121а,в,137в,140а,147а

Е-Х - Me3SiCl, Me-jSiBr, AcCl, (CF,CO)A PhCOOSiMc,

Реакционная способность лактамсодержапшх дисилоксанов несколько выше обычных дисилоксанов, не вступающих, в частности, в реакцию с ацетилхлоридом, и обусловлена эффектом содействия NCO группы, т.е. реализацией в продуктах реакций ВМК связи О—»Si.

Гидролиз К,№бкс(диметилхлорсилилметил)амидов, полученных обработкой незамещенных амидов системой ClCH2SiMe2Cl—(MejSifeNH. без их выделения привел к получению 2,2,б,6-тетраметил-4-ацил-2,б-дисиламорфолинов 163-167, а аммонолиз — к 2,2,6,6-тстраметил-4-ацетил-2,6-дисилапиперазину (168).

A-SMe2 H20,NaItC03 | } NH3 r-SMe2

KCO-N Ъ -«- RCONCH2SMe2Cl -► MeCO-Nf \>H (36)

\—s£we2 CH2SMe2Cl ^—§1ме2

163-167 168

R = Me (163), Et (164), CICH2 (165), (¿H2)jCONCH2 (166), CH2CHPhCH2CONCH2 (167)

По химическому поведению 2,6-дисиламорфолины напоминают дисилоксаны 155. Так, взаимодействие дисиламорфолкна 163 с тионилхлоридом приводит к размыканию цикла и образованию К,№бис(диметилхлорсилилметил)ацетамида 127. Аналогичная реакция с (CF3C0)20 при 20°С даетН,М-бис(диметилтрифторацетоксисилилметил)ацетамид (169).

Легкость образования в сочетании с повышенной реакционной способностью хлоридов Siv использованы нами при создании подходов к синтезу новых классов кремнийсодер-жаших гетероциклических соединений. Стратегия синтеза заключалась в использовании в качестве исходных соединений N-монозамещенных амидов карбоновых кислот, содержащих в радикале кислоты или в N-заместителе дополнительную функциональную группу (ОН).

Прямое N-диметилхлорсилилметилирование О-ТМС-производных N-метиламидов молочной и миндальной кислот, а также 0,0'-бис-ТМС-производного N-метиламида

пантоевой кислоты действием С1СН281Ме2С1 в присутствии Ее3Ы в С«Нб протекает за несколько часов. В результате были выделены масла, представляющие собой по спектральным данным хлорсиланы 170-172, которые при фракционировании претерпевали внутримолекулярную циклизацию с отщеплением МезвЮ! и образованием 2-сила-5-морфо-линонов 173-175. Аналогичный результат получен при обработке Г^-метиллактиламида системой С1СН281МегС1—(МезБОзШ.

О ОСН^МеА О-^ 5Ме2

II ЯСН-С / а2 т°с ,, к/ У, ЯСНСКНМе -► ^ -■ » Ме—N О (37)

Ме

К

О

170-172 173-175

Я - Ме (170,173), РЬ (171,174), Ме^ЮСНгСМвг- (172,175) При обработке лактиламида 2.5-кратным количеством

Ме

ОСНгвМеаСЛ и 1.25-кратным количеством (Ме3802МН был получен Ме (

силацикл 176 с экзо-8]у-агомом. Наличие координационного связы- о \_^ //С'

вания Ов соединении 176 констатировано на основании ^—^ /»^'ч, имеющихся в его ИК спектре полос поглощения при 1604 и 1527 см"1 йе Мс

и двух сигналов в спектрах ЯМР "Б! с 8 10.55 (вР) и -37.39 (БО м.д. 176

Взаимодействие О-ТМС- и 0,0'-бис-ТМС-производных коламидов уксусной, изонико-тиновой, у-гидроксимасляной, а также N-(1 -гидрокси-2-бутил)амида уксусной кислоты со смесью С1СН251Ме2С1 и Е^К протекало также, как и в случае описанных выше процессов с участием Ь'-метал&мидов а-гидроксикислот, с образованием хлоридов с атомом (177180). Их фракционирование привело к 4-ацил-2-силаморфолинам 181-184.

Ме Ме Ме

\ / .О. /

О К.2 О-г^ Мс

к^нещоэш?™^ к!л^ 1 1 (38)

- Е13№ИС1 I - Ме35>С1 к 7

К-СНСН2051Ме3 СОЯ1

177-180 181-184

Я1 = Ме (177,178,181,182), 4-пвридш1 (179,183), (СН2)3С№Ме3 (180,184);

Я2 = Н (177,179,180,181,183,184), Е1 (178,182)

При термической циклизации хлорсилана (185), полученного из О.О'-бис-ТМС-производного лактилколамида, наблюдалась высокая региоселекгивность. С выходом 63% при этом был выделен единственный продукт циклизации — 4-(2-триметилсилоксиэтал)-2Д,6-триметил-2-сила-5-морфолинон (186), т.е. Ме351С1 образовался за счет отщепления Мезвьгруппы из триметилсилоксигруппы радикала кислоты, а не фрагмента коламида.

Полученные нами 2-сила-5-морфолиноны и 2-сила-4-ацилморфолины легко реагируют с МезБК! с образованием исходных хлоридов пентакоординнрованного Б), что установлено на основании ЯМР 'Н и мониторинга и ИК спектров реакционных смесей.

Легкое раскрытие циклов 2-сила-5-морфолинонов 173,174 и 2-сшга-4-ацетилморфоли-нов 181,182 наблюдается и при их взаимодействии с АсС1 и АсВг. Высокая хемоселек-тивность реакций (разрыв —О, а не С—О связи), видимо, связана с образованием более

прочной ВМК связи в пентакоординированных галогенсиланах по сравнению с

соответствующими ацетатами в продуктах раскрытия цикла силацикланов. Отметим, что продукты раскрытия циклов ацетилхлоридом 187,188,190,191 термически стабильны в отличие от соединений 189,192, образующихся в реакции с ацетилбромидом. Последние при попытке фракционирования претерпевали разложение на исходпые соединения.

О.

V

с>

КСН-С- 7«е2Х ме-сч ^¡Ме2Х ^¡^/Ч^С! м^А^^С!

¿дс V г ¿. V V

Ме 112снСН2ОАс 4 ¿Н2СН2С1

187-189 190-192 193 194

X = С1 (187,188,190,191), Вг (189,192); И = Ме (187,189), № (188); Я2 = Н (190,192), Е1 (191) Реакции силацикланов 173 и 181 с вОСЬ проходили экзотермично и приводили к получению соответствующих ациклических С^-дихлоридов 193 и 194, содержащих, как и в других случаях раскрытия циклов электрофильными реагентами, Я ¡''-атом.

Таким образом, реакционная способность 2-сила-5-морфолинонов и 2-сила-4-ацил-морфолинов близка к таковой Ы-(диметилалкоксисилилметил)лактамов.

Взаимодействие 0,\т-бис-ТМС-К-метилсалиIтламида с С1СН281Ме2С1 приводит к нестабильному хлориду 121жж, который при фракционировании отщепляет Ме38!С1 с образованием 2,2,4-триметил-1-окса-4-аза-2-силабензоциклогептан-5-она (195). В аналогичном эксперименте с использованием С1СН20сМе2С1 после фракционирования был выделен хлоргерман 122жж. Полученный результат демонстрирует принципиальное различие в реакционной способности ¿"¡''-хлорида 121жж и его Ое-аналога 122жж в реакциях со "слабым" нуклеофильным реагентом, в роли которого выступает внутримолекулярный МезЯЮАг фрагмент.

^ОБМез Ме

Ше3 Ме

СЮТ2ММе2С1 (М = в; (Зе)

- Ме35!С1

©О:

/Vе1 (м = во

(39)

195

121ж, 122ж

Синтез семичленных силацикланов более удобно проводить с использованием системы СКЛЬвМегС!—(Мез802МН. Таким образом из К-метилсалициламида получен силациклан

195, из салициламида-

Ме

-196, из О-ТМС-З-ацетиламинопропанола-1 —198.

-С1

О Ме

\ ,,■■

Ме

Ме-

(X -С*

V

Ме

-»•а

.у

Ме

"С!

(</н2)3ОЕ

196 198 Е = Ме351 (197), Ас (199)

ВМК связь 0-»81 в хлориде 196 констатирована на основании данных ИК спектроскопии (1600, 1523 см"1, КСО) и спектров ЯМР 2,81 (5 30.49 (вГ) и -36.86 (Б^) м.д.).

л

198

Химические свойства силациклана 198 схожи со свойствами 4-ацетил-2-силаморфо-линов 181,182. Он легко взаимодействует с Me3SiCl и ацетилхлоридом с образованием соединений 197,199 с нентакоординированным атомом кремния.

По своей реакционной способности 2,2,4-триметил-1-окса-4-аза-2-силабензоцюсло-гептан-5-он (195) заметно отличается от других изученных нами силацикланов. В отличие от них он не вступает в реакцию с такими электрофильными реагентами, как Me3SiCI, ацетилхлорид, бензоилхлорид и уксусный ангидрид вплоть до 120°С.

С целью расширения информации о влиянии координационного окружения атома Si на строение его координационного узла были разработаны методы синтеза соединений с двумя и тремя акцепторными заместителями у атома Si. Так, после обработки е-калролактама системой ClCH2SiMeCl2— (Me3Si)2NH был получен дихлорид (CH2)5C^)NCH2SiMeCt2 (200в).

Аналогично синтезировано производное N-метилацетамида MeciNiMe^H^iMeCk 200зз.

Мы также нашли, что для синтеза Н-(мегилдигалогенсилилметил)лакгамов могут быть использованы олигосилоксаньг, образующиеся в результате гидролиза дихлоридов, полученных го лактама и системы ClCH2SiMeCl2—(Me3Si)zNH. Олигосилоксаны далее вводятся в реакции с электрофильными галогенирующими реагентами (SOCl2, BF3 • EtjO). Достоинство этих многостадийных превращений — одаореакторный вариант их проведения. Таким способом были получены N-метилдифторсилилметильные производные и чистый дихлорид 200в.

Образование N-трихлорсилилметильных производных лактамов и амидов в реакциях прямого силилметилирования NH-соединений действием ClCH2SiCl3 в присутствии Et3N констатировано по выделению продуктов алкоголиза смесей соответствующих N-три-метоксисилилметильных производных, которые были получены также взаимодействием N-ТМС-лакгамов или -амидов с ClCII2Si(OMe)3 при 120-130°С в присутствии Me3SiOTf. , , 1.acH2sjci3,а3к och2s(omc)3, тс гму

L-H 2.МеОН,В^ ' ^ - "

201а-в,33

При действии ацетилхпорида на Н-(триметоксисилилметил)лактамы 2016,в были получены чистые, кристаллические трихлориды 2036,в. В случае производного капро-лактама при использовании недостатка ацетилхлорида удалось выделить промежуточный №(дихлорметоксисилилметил)пергидро-2-азепинон(202в).

2 АсС1 AcC1

LCH2Si(OMe)3 -*■ L4 ^¡[OMeJCfe -L4 ,SiCb (41)

- 2 AcOMe CH2 - AcOMe CH2

2016.B 202в 2036,B

Анализ данных PCA (табл. 2) показывает, что в рядах соединений 1216, 2036 и 121в, 200в, 202в, 203в по мере введения в экваториальное положение вместо метальных групп дополнительных электроакцепторных заместителей происходит постепенное укорочение аксиальных связей О—Si и Si—С1, что свидетельствует об увеличении жесткости соответствующего координационного узла. При этом изменения реальных и рассчитанных (AMI) геометрических параметров, а также зарядов на атомах имеют симбатный характер.

Таблица 2. Длины связей (А А) в гипервалентном фрагменте О——С1, заряды на атомах е), экспериментальные и расчетные величины и относительное юменение 481а в Ы-(силилметил)лактам2х 121б,в, 200в, 202в, 2036,в, рассчитанные метолом АМ1^

Хлорид l(OS0 IfSi-CI) ?(CU <?(0„) q( Si) ?(CW ASi (ASi,-ASi)MSi,

1216 2.435 2.195 -0.475 -0.410 1.356 - - 0.309

(J .958) (2.294) (-0.546) (-0.413) (1.320) - - (0.058) 0.893

2036 2.308 2.145 -0.416 -0.405 1.260 -0.311 -0.313 0.278

(1.852) (2.207) (-0.478) (-0.429) (1.339) (-0.356) (-0.339) (0.057) 0.91

121в 2.428 2.196 -0.476 -0.4 07 1.356 - - 0.303

(1.950) (2.331) (-0.562) (-0.424) (1.335) - - (0.055) 0.899

200в 2.378 2.166 -0.445 -0.405 1.324 -0.342 - 0.304

(1.906) (2.256) (-0.515) -0.426 (1.367) (-0.360) ■ (0.077) 0.869

203в 2.277 2.149 -0.420 -0.404 1.263 -0.316 -0.313 0.266

(1.865) (2.213) (-0.469) (-0.431) (1.316) (-0.344) (-0.347) (0.087) 0.863

202в 2.053 2.166 -0.471 -0.396 1.399 -0.376 0.244

(1.855) (2.236) -0.531 (-0.413) (1.508) (-0.390) (0.091) 0.849

Примечание, а) Для расчета величины (ASi, - ASi)/ASi, использованы значения ASis, полученные оптимизацией геометрии силанов: Me3SiCI, M^SiCl;,, MeSiCb, MeSi(OMe)Cl2 метолом AMI и равные 0.543, 0.589, 0.635 и 0.602 А соответственно. б) В скобках приведены экспериментальные значения параметров и рассчитанные из реальной геометрии молекул заряды на атомах.

В ряду производных s-капролактама 121в, 200в, 203в, 202в уже обсуждавшийся ранее параметр (ASi, - ASi)/ASis уменьшается, в соответствии с чем максимальная жесткость исходного солильного цептра проявляется при образовании метоксидихлор- и трихлор-силильного производных 202в и 203в, минимальная — в случае диметилхлорсилильного производного 121в. Напротив, для производных 2-пиперидона 1216 и 2036 по данному параметру более мягким оказывается трихлорсилильный центр. Таким образом, указанный параметр характеризует не отдельно взятый координирующий атом, а хелатный лиганд в целом (легкость изменения геометрии, способность к сопряжению амидного фрагмента и т.п.).

Соединения гексакоординированных Si, Ge и Sn и силицениевые н гермаце-ниевые ионы, стабилизированные внутриионнымн координационными связями.

Возможность введения второго С,0-хелатирующего лиганда в молекулы Si-, Ge- и Sn-замещенпых М-(силил-, -гермил- и -станнилметил)лакгамов и -амидов была изучена на примере реакций N-TMC-лактамов и -амидов с бис(хлорметил)дихлорсиланом, -гермаяом и -станнаном при соотношении реагентов 2:1.

Силилметилирование. Бис(хлорметил)дахлорсилан реагирует с N-TMC-производным 2-пирролидона и е-капролактама с образованием соединений, элементный анализ которых удовлетворяет составу продуктов конденсации 2:1. Выделенные продукты характеризовались весьма высокими значениями молярной электропроводности растворов (СН2С1г, 25°С), превосходящими электропроводность силилтрифлата I486. На основании спектральных данных можно предполагать, что оба лактамометилышх лиганда в продуктах бидентатны, а

атом кремния гексакоординирован. Поэтому, выделенным соединениям мы приписали строение (О—ЭД-бисхелатных бис(лактамометил)дяхлорсиланов 204а,в.

Высокие значения электропроводности дихлоридов 204а,в в растворе СН2С12 (204а, с = 2.08 ммоль/л, Л = 4810 мСм-см2/моль; 204в, с = 0.9 ммоль/л, А=Ю900 мСм-см2/моль) указывают на дополнительную стабилизацию образующихся при диссоциации этих дихлоридов катионов, в которых атом кремния должен быть уже пентакоординированным.

С данными кондуктомегрии (с = 4.9 ммоль/л, А = 5270 мСм-см2/моль) согласуется строение дисилоксандитрифторметилсульфоната 295а, выделенного в результате взаимодействия дихлорида 204а с МезвКЛТ в условиях параллельно протекающего гидролиза. Строение датрифлата 205а установлено на основании РСА, элементного анализа и ИК спектров. По данным РСА (рис. 3), координация атомов 81 в катион-анионном комплексе 205а близка к идеальной ТБП, в которой аксиальными являются связи О—>51, замыкающие хелатные циклы с растояняями Э^'О2, Б^О3, Б?05 1.867, 1.907, 1.863 и 1.925 А

соответственно. Результаты РСА позволяют рассматривать соединение 205а в качестве представителя силицениевых катионов, стабилизированных внутриионными координационными связями.

Рис. 3. Общий вид комплекса 205а в кристалле. Пунктирными линиями обозначены наиболее короткие внутри- и межионные расстояния 81—0 (значения даны в А)

Другие попытки получения пригодных для РСА образцов соединений гексакоорди-нированного кремния с двумя С,0-хелатирукяцими лигандами, имеющими в молекуле один центральный атом, оказались неудачными — в этих реакциях также были выделены производные дасилоксанов. Так, уже в ходе кристаллизации продукта взаимодействия К-ТМС-КГ-метилацетамида с (С1СН2)28МеС12 был получен {[МсС^Ы(Мс)СН2]21!}202+ ГнэО+ -ЗСГ] 206зз. В свою очередь, кристаллы, полученные из дихлорида 204в и сулемы, оказались дисилоксаягексахлордимеркуратом ■ [нцгсуз' 207в. Строение этих сое-

динений установлено на основании их ИК и ПМР спектров, элементного анализа и РСА.

12

(42)

2а,в

204а,в

Гермилметилирование. При взаимодействии (С1СН2)20еС12 с М-ТМС-лактамами 2а-в в соотношении 1 : 2 было выделено два типа продуктов. В условиях кинетического контроля выделены бис(лактимо-0-метил)дахлоргерманы 2086,в. В термодинамически контролируемых условиях бис(лактамометил)дихлоргерманы 209а-в. В аналогичную реакцию с образованием бис(амидометил)дихлоргермана 209зз вступал также К-ТМС-М-мстилацетачид.

(ССН^СеСЬ

- Ме3К1С!

Я2.

^ ч /

I

С1

т°с

<3е

С V

С1

2а-в,эз

К1 - К2 = Ме (зз); Я'Я2 =

N

Л

О/

\ а

А

С1

(46)

2086,в

■ (С1Г2Ь (а), (СН2), (6), (СН2)5 (в)

С учетом обнаруженой изомеризации лактимных эфиров 2086,в в продукты К-алки-лирования, проходящей при температурах ~140°С, можно предполагать, что схема взаимодействия М-ТМС-лактамов с (С1СН2)20еС12 близка схеме 9.

Гексакоординация атома йс в дихлоридах 209а-в подтверждена данными РСА, которые говорят о ¡/«¿-ориентации атомов хлора и атомов кислорода в хелатных лигандах. Длины связей гипервалентных фрагментов О—Ос—С1 в дихлоридах 209а-в и монохлоридах 122а-в с атомом Gev близки и значительно больше, чем в соединениях ве17.

Взаимодействие дихлоридов 209а-в МезЭНЭТТ в МеСК при соотношении реагентов (1 :1 или 1 : 2) проходит с замещением лишь одного атома хлора с образованием (О—Ое)-хелатных бис(лактамометил)(трифторсульфонилокси)хлоргерманов 210а-в, имеющих по данным РСА сильно искаженную в сторону тригонально-бипирамидальной окгаэдрическую конфигурацию атома Ое с транс-расположением хелатирующих атомов кислорода и атомов хлора и трифлатной группы.

Еще большие искажения октаэдрической конфигурации атома Ое наблюдаются в (О—Ое)-хелатном бис(2-оксопергидроазепинометил)иодхлоргермаке (211в), полученном при обработке дихлорида 209в избытком моногидрата 1Л в МеСМ. Строение кристаллов иодидхлорида 211в приближается к ионному со слабой координацией Ое-1 (4.18 А).

Наконец, фторбортетрафторид 212в, полученный из дихлорида 209в и /\gBF4, имеет типично ионное строение, причем конфигурация валентных связей атома Ое — искаженная ТБП, как н в случае иодида 211в, раскрытая в сторону аниона ВБ* (рис. 4).

Рис 4. Строение (О—Ое)-хелатных бис(2-оксопергидроазепинометил)иодхлоргермана 211в и -фторбортетрафторида 212в в кристаллах по данным РСА.

Способность бис-хелатных транс-О-СНг)гОе(Х)У соединений 210а-в, 211в, 212в к диссоциации с образованием гермацениевых катионов [(ЬСНг)2СеХ]+ подтверждается высокими значениями электропроводности их растворов в СЬЬСЬ (210в, с = 10 ммоль/л, А = 1592 мСм-см2/моль; 211в, с = 0.8 ммоль/л, Л = 6700 мСм-см2/моль; 212в, с = 1.4 ммоль/л, Л = 4040 мСм-см2/моль).

Станнилметилированке. Взаимодействие К-ТМС-лактама 2в с (СГСНг^пСЬ протекает лишь в жестких условиях (при ~180°С ) с образованием (О—8п)-бисхелатного бис(лактамометил)дихлорстаннаиа (213в) [(СН^СШСТу^пС!; с выходом всего 18%.

Реакции М-хлорметиллакгамов 28а-в с металлическим оловом служат болеее приемлемым способом получения (О—8п)-бисхелатных бис(лактамометил)дихлорстаннанов 213а-в. Они проходят в неполярных растворителях в относительно мягких условиях (кипячение в толуоле 1-2 ч) с высокими выходами конечных продуктов (63-84%).

' [""12. — .......(47)

сг

^СНЛ

^ , =0 + Эп ...........

N

СНгС1

С1

28а-в 213а-в

п = 1 (а), 2 (б), 3 (в)

Рентгеноструктурное исследование дихлоридов 213а-в показало, что в твердом состоянии атом олова в этих соединениях имеет несколько искаженную окгаэдрическую конфигурацию с двумя углеродными лигандами в транс-, а обоими координирующими атомами кислорода и двумя атомами галогена в цис-папожетт.

Сравнение структурных данных для однотипных соединений германия 209а-в и олова 213а-в указывает на большую жесткость координационного узла БпСЬОгСг по сравнению с узлом веСкОгСг, что мы склонны объяснять возможностью более "комфортного" (т. е. с относительно меньшим увеличением длин "тетраэдрических" связей) расположения лиган-дов в координационом полиэдре большего по размеру атома олова. Аналогичное сравнение мольной электропроводности йе- и Бп-аналогов показывает уменьшение ее с ростом размера центрального атома. Возможно, это также связано с более "комфортным" расположением монодентантных лигандов в координационном полиэдре.

Результат увеличения "комфортности" расположения лигандов у атома Бп проявляется в облегчении (по сравнению с и ве-аналогами) замещения, особенно при использовании нуклеофилов с большим эффективным объемом. Действительно, если реакция дихлоргерма-на 209в с 20-кратным избытком 1лШ20 приводит к замещению лишь одного атома хлора на иод, то в случае дихлорстаннанов 213а-в в аналогичных условиях образуются продукты бис-замещения — (О—8п)-бисхелатные бис(лактамометил)дииодстаннаны 214а-в.

На основании сравнения длин связей гипервалентных фрагментов О—8п—С1 и О—Эп—I в дихлор- и диаодстаннанах 213,214 (по данным РСА) можно сделать заключение о практическом отсутствии влияния природы электроноакцепторного заместителя на

степень координационного взаимодействия (т.е. длину связи вп—О), которое столь сильно заметно в производных пентакоординироваппых Б! и йе.

Таким образом, если принять способность атома центрального координационного узла к расширению координационного числа за его координирующую способность, а относительные измепения соответствующих геометрических характеристик, которые происходят при образовании координационной связи, за последствия связывания, то в ряду производных вц бе и Бп увеличению координирующей способности соответствует уменьшение последствий связывания. Аналогичное утверждение справедливо и для хлоридов пентакоординировап-ных 81, Бе и Эп 1216, 1226, 1236, что следует из результатов их РСА и величин (ДМ, -ДМ)/ДМ5 для этих соединений.

ВЫВОДЫ

Проведено систематическое исследование в области синтеза и исследования реакционной способности органических и элементоорганических ^ Ое, Яп) производ1шх М-заме-щенных лактамов и родственных соединений, в результате которого создано новое направление в органическом синтезе — простейшие кремпийоргаиические соединения в синтезе И-замещенных лактамов и родственных соединений с повышенной реакциоппой способностью.

Разработаны новые синтетические подходы и синтетические системы для модельного поиска органических и элементоорганических производных Н-замешешшх лактамов и родственных соединений с повышенной реакционной способностью, которая обусловлена или эффектом содействия электродонорного атома кислорода амидпого фрагмента в реакциях замещепия, или внутримолекулярной координационной связью между этим атомом кислорода и электрофильным цептром в молекуле, имитирующим переходное состояние. Получен широкий спсктр соединений, представляющих интерес как с точки зрения их потенциальной биологической активности, так и имеющих теоретическое значение как модели возможных переходных состояний для пента- и гексакоординирован-ных атомов кремния, германия или олова.

1. Изучено взаимодействие №ТМС-лактамов и амидов с активными органическими и элементорганическими галогенидами (эфиры хлор- и бромуксусной кислом, бензилхлорид, хлорацетонитрил, производные хлорацетамида, триметоксихлорметилсилан), приводящее к М-заметенным лактамам. Найдены условия проведения реакций, каталитический эффект электрофильных силанов. Установлено, что взаимодействие М-ТМС-лактамов с эфирами а-бромкарбоновых кислот проходит по двум направлениям: И-алкилирование и элиминирование с образованием лактама, МезЙШг и эфира а,Р-непредельной кислоты. Выяснено влияние размера лактамного цикла (электронодопорпых свойств амидпого атома О) и строения алкилирующего реагента на выход продуктов №акилирования и элиминирования.

2. Реализованы новые стратегии синтеза лактамсодержащих пептидов на основе последовательного М-алкилирования К-ТМС-лактамов и получения "активированных" (карбэтоксиметиловых) эфиров лактамоуксуеных кислот или 3-(лактамо)ацетил-4-11-5-оксазолидинонов с последующим их взаимодействием с эфирами аминокислот.

3. Установлено, что оригинальная система триметилхлорсилан— параформ является универсальным средством для получения разнообразных амидоалкшшрующих реагентов и может быть успешно использована для М-хлорметилирования лактамов, амидов и сульфонамидов, О-хлормегшшрования спиртов и З-хлорметилирования тиолов. На нескольких примерах показана возможность замены МсзБКЛ на Мег81С12 или МезвВг. В реакциях с дифункциональными соединениями (а-гидроксикислоты и их амиды, а-ацил-аминокислоты, салициламиды) параформ может быть заменен на паральдегид или ацетон. В результате взаимодействия с системой триметилхлорсилан—карбонильное соединение удается получать продукты циклизации дифункциональкых соединений в гетероциклические.

4. Разработаны методы синтеза К-триметилсилоксиметильных и К-а-тримегилси-локсиалкилышх производных лактамов, амидов к имидов, и на их основе соответствующих галогеналкильных производных. Обсуждено возможное участие силоксипроизводных в схеме образования ЬГ-хлорметильпых производных с участием системы триметилхлорсилан—карбонильное соединение.

5. Изучены различные варианты М-амидоалкшгарования !\г-ТМС-лроизводных лактамов, амидов, имидов и аминов К-хлорметильиыми, К-тримстилсилоксиметильными и Н-а-триметилсилоксиалкильными производными лактамов, приводящие к симметричным и несимметричным продуктам Ы-амидоалкшшрования. Найдены катализаторы (злектрофиль-ные силаны, кислоты Льюиса) этих процессов. Лучшим каталитическим эффектом обладает триметилсилилтрифлат, который катализировал и взаимодействие силильных производных лактамов, амидов, сульфонамидов, имидов, гетероциклических соединений с З-ацил-5-оксазолидинонами, в результате реакций были получены продукты Ы-амидометилирования соответствующих соединений а-ациламинокислотами.

6. Результатом взаимодействия 0,0'-бис(триметилсилил)урацилов с 1-хлорметил-2-пирролидоном явились продукты исключительно 1,3-бис амидоалкилирования урацилов, при использовании 1-(1-хлор-1-этоксикарбонилметил)-2-пирролидона удается получить как продукты 1-моно-, так и 1,3-бис-замещения производных урацилов.

7. Разработаны различные варианты реакций а-С-амидоалкилирования с участием М-хлорметнллактамов, Ы-тримегилсшкжсиметиллактамов, К-(а-триметилсилоксиалкил)-2-пирролидона, 1-(1-хлор-1-этоксикарбоннлметил)-2-пирролидона, З-ацил-5-оксазолидино-нов. В качестве кремнийсодержащих С-нуклеофилов были использованы: О-силилзамещен-ные енолы, О-силилкетенацетали, МезБЮМ, Мез81СН2СН=СНг. Найдены условия проведения синтезов и необходимые катализаторы. Впервые изучены реакции а-С-сульфонамндо-алкилирования М-хлорметилсульфонамидами и 3-(и-тозил)-5-оксазолидинонами О-силил-енолов, Мез81СЫ, МезЗЮНгСН^СНг, Мез8гСН=СН2 и циклогексилизоцианида.

8. Впервые получены аддукга М-хдорметиллактамав, К-хлорметилсульфонамидов и М-хлорметилуретанов с 1-алкокси-2-метилпропенами. Установлено их строение и исследована реакционная способность в реакциях с изоцианидами, О-сшшленолами, Ме^СК и (Ме^НЙ^О, а также термического разложения, гидролиза и алкоголиза. Выяснено, что наличие внутримолекулярного взаимодействия амидного фрагмента с

электрофильным центром Ы-замеетителя затрудняет проведение реакций. Аналогичный вывод сделан для продуктов гидролиза рассматриваемых аддуктов—2,2-диметил-З-(лактамо)пропаналей, в которых на основании РСА для производного £-капролаюнма обнаружено слабое внутримолекулярное взаимодействие МС(0)->СН(0). Получен ряд производных исследованных аддуктов — потенциально биологически активных соединений с фармакофорными и биогенными фрагментами, в том числе производные у-пантоина.

9. Установлена схема реакции К'-ТМС-лакггамов с диметилхлорметилхлорсиланом, -германом или -станнаном, включающая стадии переметаллирования, образования продукта О-алкилирования лактама и изомеризации последнего в термодинамически стабильный продукт Ы-алкилировання. На основании данных ИК, ЯМР спектроскопии и рентгепо-структурных исследований продукты №силил-, -гермил- или -станнилметилирования имеют (О—М)-хелатное строение (М = ЭЦ Се, Бп) с внутримолекулярной 0-»М координационной связью.

10. Разработаны методы получения широкого круга Экзамещеиных №(диметил-силилметил)лактамов, амидов и родственных соединений, а также их ве-аналогов, включающие однореакторный метод синтеза исходных К-диметилхлорсилилметильных производных из соответствующих МП-соединений и оригинальной синтетической системы СЮЬЗМегО — (Ме3К1)2ЫН. Получен широкий круг соединений с различным N0(0) фрагментом и заместителем при атомах и Ое. Проведено их комплексное изучение методами И К, ЯМР спектроскопии и кондуктометрии, выполнены рентгеноструктурныс исследования и квантово-химические расчеты. Установлено влияние природы координирующего атома, природы электроотрицательного заместителя при нем и строения амидного фрагмента на степень 0-»М координационного связывания в этих соединениях. Выяснепо, что при переходе от соединений вп к соединениям бе и далее соединениям 81 координационное взаимодействие усиливается, аналогичное влияние оказывает увеличение способности заместителя проявлять нуклеофутные свойства, а также увеличение донорной способности амидного фрагмента с увеличением размера лактамного цикла и переходе к ациклическим амидам.

11. Обнаружена повышенная реакционная способность ^(диметилхлорсилилметил)-лактамов в реакциях замещения с нуклеофильными реагентами (силилгалогениды, силил-алкоксидьт, силилфеноксиды, сшшлацилаты, силялсульфонаты) и в реакциях образования О-силиленолов из енолизующихся кетонов в присутствии триэтиламина по сравнению с обычными тетракоордянированными си лилхл ори дам и. Выяснено влияние степени координационного взаимодействия в исходном хлориде и конечном продукте на условия протекания реакций. Показано, что усиление координационного взаимодействия в исходном хлориде затрудняет замещение, а в продукте реакции его облегчает. В реакциях с реактивами Гриньяра выявлено увеличение реакционной способности пентакоординированных хлоридов с усилением степени 0->81 связывания в них, т. е. с ростом заряда на атоме Бь Установлено, что Сге-аналоги хлоридов пентакоординированного кремния в реакциях с реактивами Гриньяра проявляют несколько большую, а в реакциях со "слабыми" нуклеофильными реагентами — значительно меньшую активность по сравпению с соответ-

ствующими Зт-производными. Тетракоординироваиные МезЗЮ и МезОеС1 в изученных реакциях уступают в реакционной способности пентакоординированным хлоридам.

12. Установлено, что реакционная способность ^(диметилалкоксисилилметилЗлаета-мов и 1,1,3,3-тстраметил-1,3-бис(ла1сгам0метил)-1,3-дисил0ксан0в в реакциях с электро-фильными реагентами выше чем у обычных алкоксисиланов и силоксанов, причем реакции проходят тем легче, чем более прочное 0->81 взаимодействие реализуется в продуктах реакций.

13. Реализована новая стратегия синтеза практически неизвестных ранее 1-окса-4-аза-2-силацикланов — 2,2,5,5-тетраметил-4-ацил-2,5-дисиламорфолинов, 2,2-диметил-2-сила-5-морфолинонов, 2,2-диметил-4-ацил-2-силаморфолинов, 2,2-диметил-1-окса-4-аза-2-силагеп-танов и 2,2,-диметил-1-окса-4-аза-2-силабензоциклогептан-5-онов с учетом повышенной реакционной способности пентакоординированных производных кремния с С(0)ТОН231Ме2С1

фрагментом в молекуле. Показано преимущество использования системы СЮНгБМегО— (МезЭ^КН над поэтапным синтезом при циклизациях монозамещепных и незамещенных амидов молочной и миндальной кислоты, Н-ацилколамидов, З-ацетиламинопропанола, амидов салициловой кислоты в силагетероциклы. Изучено взаимодействие полученных силацикланов с электрофильными реагентами, приводящее к продуктам раскрытия цикла с пентакоординированными атомами Бь

14. Разработаны подходы и проведен синтез модельных соединений с двумя и тремя электроноакцепторными заместителями у атома пентакоординированного кремния в К-(силилметил)лактамах и -амидах. На основании данных РСА хлоридов пентакоординированного кремния с координационными узлами ЗЮзСЮ, 81С2С120, ЭЮСЬО выяснено влияние строения координационного узла на его жесткость и степень координационного связывания О->81, которые увеличиваются с ростом числа атомов хлора

15. Осуществлен новый однореакгорный синтез М-(триметоксисилилметил)лактамов и родственных соединений, и на их основе функционально замещенных силатраяов с С(0)\'СН28! фрагментом.

16. Установлено, что М-ТМС-лакт&мы вступают в реакцию с бис(хлорметил) дихлор-силаном, -германом или -станнаном с образованием соответственно бис(0—М)-хелатных бис(лактамометил)дихлорсиланов, -германов или -стшшанов. Для производных йе выделены также промежуточные бис(лакпшо-0-метнл)дихлоргермаяы — продукты О-гермил-меггалирования. Бис(лактамометил)дихлорстаннаны удалось получить также прямым синтезом из олова и высокоактивных К'-хяорметиллактамов. На основании ИК спектров полученных соединений и рентгеноструктурных данных для производных германия и олова сделано заключение о гексакоординации центральных атомов с цис-расположением в координационном узле двух атомов С1, двух атомов О и транс-расположением атомов углерода.

17. Замещение атомов хлора в бис(лактамометил)дихлорсиланах сопровождается гидролизом с получением катион-акионным комплексов, состоящих из дисилоксановых дикатионов, стабилизированных двумя координационными связями (О—>81) у каждого атома кремния, в которых атомы кремния имеют пентакоординацию, и простых или комплексных анионов (ОТГ", Н^СЬ*2-, Н30+-С1з3-). Реакционная способность гексакоординированных

дихлоридов Ge в реакциях нуклеофильного замещения несколько меньше. Так, замещение избытком Lil или MejSiOTf атомов хлора в бис(лактамометил)дихлоргерманах приводит к продуктам лишь мопозамещения с транс-расположением хлора н вошедшей группы. Гексакоординация атома Ge в продуктах сильно искажена в сторону тригональной бипира-миды с остаточной координацией с атомами I или О OTf-группы. Замещение сразу двух атомов Cl удалось только в реакции с AgBF4, что привело к получению бис(лактамометил)-фторидгетрафторборату германия, который на основании ренттеносгруктурных данных имеет чисто ионное строение с пентакоорданацией атома Ge и координационным узлом GeCiFCh. Эти результаты свидетельствуют о реальности существования стабильных силице-ниевых и гермацениевых ионов, стабилизированных координационными взаимодействиями.

18. Замещение атомов хлора в бис(лактамометил)дихлорстаннанах при действии Lil протекает легко с образованием соответствующих дииодадов и сохранением исходной цис-кофигурации в продуктах реакций. Отмечено заметное уменьшение относительных изменений геометрических характеристик при переходах от одного координационного узла к другому с ростом координирующей способности центрального атома, т.е. в ряду производные кремния, -> германия —> и олова.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Анисимова H.A., Белавин И.Ю., Орлова H.A., Сергеев В.Н., Шипов А.Г., БауковЮ.И. Сшшльный вариант реакции N-амидоалкилирования. ЖОХ. 1983. Т. 53. Вып. 5. С. 1198-1199.

2. Орлова H.A., Белавин И.Ю., Сергеев B.II., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Триметилсилильные производные N-метилольных соединений как N-амидо- и N-аминометилирующие агенты. ЖОХ. 1984. Т. 54. Вып. 3. С. 717-718.

3. Анисимова H.A., Орлова H.A., Шипов А.Г., Белавии Й.Ю., Бауков Ю.И. а-С-Амидоалкилиро-вание О-силилзамещеяных енолов N-хлорметилышми и N-силоксиметильными ггроизводныкя лакгамов. ЖОХ. 1984. Т. 54. Вып. 6. С. 1433-1434.

4. Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Артамкина О.Б., Бауков Ю.И. О-Триметилсилильные производные К-трифторацетиллактамов в синтезе а-заммценных лакгамов. ЖОХ. 1984. Т. 54. Вып. 8. С. 1921-1922.

5. Крамарова Е.П., Оленева Г.И., Шипов А.Г., Мачарашвили A.A., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Т., Бауков Ю.И. Синтез и структура 1-(иоддиметилсшшлметил)пиперидона-2. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1986. N9. С. 2156.

6. Macharashvili A.A., Shklover V.E., Strachkov Yu.T„ Oleneva G.I., Kramarova E.P., Shipov A.G., Baukov Yu.I. Model of the SN2 nucleophilic substitution at the Si atom: X-ray structural study of N-(halogenodimethylsilylmethyll)lactams. J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1988. N 11. P. 683-685.

7. Пестуиович B.A., Калихман И.Д., Бауков Ю.И., Банникова О.Б., Албанов А.И., Белоусова Л.И., Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Воронков М.Г. (N—М) и (О—М)-Хелатные С1Ме2МСН2-производные (M=Ge,Sn) N-метилацегамида и лакгамов. Металлоорг. хим. 1988. Т. 1. N 3. С. 719-720.

8. Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Анисимова H.A., Орлова H.A. Артамкина О.Б., Белавин И.Ю., Бауков Ю.И. Простые методы N-алкилирования лакгамов. ЖОХ. 1988. Т. 58. Вып. 5. С. 1093-1102.

9. Савостьянова И.А., Оленева Г.И., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Присоединение N-хлорметил-уретанов к р,р-дизамещенным винилалкиловым эфирам. ЖОХ. 1988. Т. 58. Вып. 8. С. 1919-1920.

10. Оленева Г.И., ПивинаТ.С., Шипов А.Г., Мачарашвили A.A., ШкловерВ.Е. Электронное строение К-(галогендиметилсилилмегил)лактамов. Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1988. С. 1935-1936.

11. Родин О.Г., Редченко В.В., Бауков Ю.И., Шипов А.Г., Оленева Г.И., Травеиь В.Ф. Квантово-химическое исследование пространственного и электронного строения 1-диметипфтор- и 1-диметил-хлорсилилмегил-2-пиррсшидона. Металлоорг. хим. 1989. Т. 2. N 2. С. 382-384.

12. Турчанинова Л.П., КорчевинЛ.А. Шипов А.Г., Дерягина Э.Н., Бауков Ю.И., Воронков М.Г. Новый метод синтеза хлорметилсульфидов. ЖОХ. 1989. Т. 59. Вып. 3. С. 722-723.

13. Шипов А.Г., Орлова H.A., Савостьянова И.А., Артамкина О.Б., Бауков Ю.И. Кремнийсодер-жащие нуклеофилы в реакциях С- и N-амидометшшрования с участием 5-оксазолидинонов. ЖОХ. 1989. Т. 59. Вып. 5. С. 1084-1099.

14. Шипов А.Г., Савостьянова И.А., Бауков Ю.И. К синтезу алкилхлормегиловых эфиров. ЖОХ. 1989. Т. 59. Вып. 5. С. 1204-1205.

15. Шипов А.Г., Артамкина O.E., Бауков Ю.И. Взаимодействие К-метил-Ы-хлорметилсульфон-амидов с хремнийсодержащими С-нуклеофилами и никлогексилизоцианвдом. ЖОХ. 1989. Т. 59. Вып. 8. С. 1824-1828.

16. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Артамкина О.Б., Бауков Ю.И. N-Мегилирование лактамов с использованием кремнийсодержащихреагентов.ЖОХ. 1989.Т.59.Вып. U.C.2629-2630.

17. Бауков Ю.И., Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Оленева Г.И., Артамкина О.Б., АлбановА.И., Воронков М.Г., Пестунович В.А. Синтез и некоторые свойства Si-замещенных М-(димстилсилил-метил)лактамов. ЖОХ. 1989. Т. 59. Вып. 1. С. 127-145.

18. Калихман И.Д., АлбановА.И., Банникова О.Б., Белоусова Л.И., Пестунович C.B., Воронков М.Г., Пестунович В.А., Мачарашвили A.A., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Т., Хаустова Т.И., Зуева Г.Я., Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Оленева Г.Й., Бауков Ю.И. Образование продуктов О- и Щдиметил-хлоргермил)метилирования при взаимодействии димегил(хлорметия)хлоргермана с N-триметилси-лильными производными амидов и лактамов. Металлоорг. хим. 1989. Т. 2. N 3. С. 637-643.

19. Macharashvili A.A., Shklover V.E., Chemikova N.Yu., Antipin M.Yu., Struchkov Yu.T., BaukovYu.I., OlenevaG.I., Kramarova E.P., SbipovA.G. Molecular and crystal structure of N-(fluorodimethylsilylmethyl)pyrrolidone-2. J. Organometal. Chem. 1S89. Vol. 359. N 1, P. 13-20.

20. Kalikhman I.D., Albanov A.I., Bannikova O.B., Belousova L.I., Voronkov M.G., Pestunovich V.A., ShipovA.G. Kramarova E.P., BaukovYu.I. The reaction of N-trimethylsilylamides and lactams with dime-thyl(chloromethyl)-chlorosilane. Kinetically controlled formation of (N—Si)chelate intermediates, 0-[(dime-thylchlorosilyJ)methyl]imidatcs and their rearrangement to final (O—Si)chelate N-[(dimethylchlorosilyl>-methyljamides and lactams. J. Organometal. Chem. 1989. Vol. 361. N 2. P. 147-155.

21. Шипов А.Г., Бауков Ю.И. К синтезу гомоаллнльных производных лактамов. ЖОХ. 3990. Т. 60. Вып. 1.С. 214.

22. Желтоногова Е.А., Оленева Г.И., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. К синтезу N-цианомегиллакгамов. ЖОХ. 1990. Т. 60. Вып. 2. С. 474-475.

23. Желтоногова Е.А., Оленева Г.И., Шаповаленко Е.П., Белавин И.Ю., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Силилытый вариант амидоалкилирования 5-замещенных урацилов производными 2-пирролидона. ЖОХ. 1990. Т. 60. Вып. 6. С. 1390-1395.

24. Mozzchukhin A.O., Macharashvili A.A., Shklover V.E., Struchkov Yu.T., Shipov A.G., Sergeev V.N., Artamkin S.A., Pestunovich S.V., Baukov Yu.I. Crystal and molecular structures of (O—Ge)-chelate l-(diMethylchlorogermylmethyi)pyrrolidone-2 and l-(dimethylchlorogermylmethyl)pipcridone-2, and of (N-Ge)-chelate 0-(dimethylchlorogermylmethyl)-5-valerolactim and 2-(chlorodimethylgermylmethylthio> pyrrolidine-1. Structural corrélations between derivatives of four- and five-coordinated germanium. I. Organometal. Chem. 1991. Vol. 408. N 3. P. 305-322.

25. Крамарова Е.П., Оленева Г.И., Шипов А.Г., Хаустова Т.И., Зуева Г.Я., Бауков Ю.И. Синтез биядерных Ge-замещенных 1,4-бис(диметилгермилметил)-2,5-пиперазиндионов. Металлоорг. хим. 1991. Т. 4. N2. С. 468-470.

26. Артамкина О.Б., Шипов А.Г., Махамед Насим, Крутько Д.П., Зайцева Г.С., Бауков Ю.И. Взаимодействие М-(диметилхлорсилилметил)лактамов с триалкилалкоксистаннанами. Металлоорган. хим. 1991. Т. 4. N 3. С. 694-696.

27. Крамарова Е.П., Оленева Г.И., Шипов А.Г., Бауков Ю.И., Мозжухин А.О., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т. Взаимодействие бис(хлорметил)дихлоргермана с N-тримегилсилиллакгамами — путь к новому типу соединений гексакоординированного германия. Кристаллическая и молекулярная структура (О—Ое)хелатных бис[1-{2-оксопирролидинид}метил]дихлоргермана, бис[1-(2-оксопипери-дил)метил]дихлоргермана и бис[1-(2-оксогексагидроазепинил)метил]дихлоргермана. Металлоорг. хим. 1991. T. 4.N 5. С. 1016-1023.

28. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Артамкина О.Б., Бауков Ю.И. Взаимодействие N-(ahmc-тилхлорсилилметил)лактамов с реактивами Гриньяра. Повышенная реакционная способность силилхлоридов с пентакоординированным атомом кремния по сравнению с триметилхлорсиланом. Металлорг. хим. 1991. Т. 4. Вып. 5. С. 1101-1106.

29. Орлова Н.А., Шипов А.Г., Савостьянова И.А., Бауков Ю.И. Галогенсиланы в синтезе N-галогенметильных производных лактамов, N-метиламидов карбоновых кислот и имидов. ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 9. С. 2024-2031.

30. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Артамкина О.Б., Оленева Г.И., Бауков Ю.И. К синтезу биядерных Si-замещенных 1,4-бис(диметилсилилметил)-2,5-пипсразиндионов. ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 8. С. 1914-1915.

31. Крамарова Е.П., Оленева Г.И., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Синтез изомерных бис(лактимо-0-метил)дихлоргерманов и бис(лактимо-Ы-метил)дихлоргерманов. ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 8. С. 19181919.

32. Турчанинова Л.П., Шипов А.Г., Анисимова Н.А., Корчевин Н.А., Дерягина Э.Н., Бауков Ю.И., Воронков М.Г. К синтезу 2-мегил-1-пропенилсульфидов и их кислородных и азотистых аналогов. ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 9. С. 2039-2043.

33. Желтоногова Е.А., Орлова Н.А., Кобзарева В.П., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Взаимодействие N-триметилсилиллактамов с N-замещенными производными хлорацетамида. ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 10. С. 2254-2262.

34. Шипов А.Г., Желтоногова Е.А., Кобзарева В.П., Орлова Н.А., Бауков Ю.И. N-Замещенные производные 2-пирролидона в силнльном методе С- и N-амидоалкилирования. ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 10. С. 2308-2317.

35. Шипов А.Г., ЖелтоноговаЕ.А., Бауков Ю.И. Реакционная способность продуктов присоединения Ы-хлорметил-Ы-метилметансульфонамида к 1-глкокси-2-метил-1-пропену. ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 10. С. 2317-2323.

36. Шипов А.Г., Желтоногова Е.А Кобзарева В.П., Мачарашвили A.A., Шкловер В.Е., Стручков Ю.Т., Бауков Ю.И. Строение и свойства продуктов присоединения N-хлорметиллактамов к ! -алкокси-2-метил-] -пропенам. ЖОХ. 1991. Т. 61. Вып. 12. С. 2743-2760.

37. Орлова H.A., Шипов А.Г., Бауков Ю.И., Мозжухин А.О., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т. Синтез и молекулярная структура К-(С1Ме2МСН2)-проюнодных (M=Si,Ge) 3-морфолинонов. Металлоорг. хим. 1992. Т. 5. N 3. С. 666-672.

38. Мозжухин А.О., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т., Шипов АГ., Крамарова Е.П., Бауков Ю.И. Кристаллическая и молекулярная структура производных пятикоординйрованных кремния и германия. Хлориды и трифлаты 1-(диметилгермилметил)пиперидона-2, 1,4-бис(диметилсшпшметил)-и 1,4-бис(диметилгермилмепгил)пиперазин-2,5-дионов. Металлоорг. хим. 1992. Т. 5. N 4. С. 906-916.

39. Мозжухин А.О., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т., Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Бауков Ю.И. Структурные корреляции в гипервалентном фрагменте G-SiCrCl. Молекулярная структура >Цметил-а-нафтилхлорсилилметал)гексагидроазепин-2-она. Металлоорг. хим. 1992. Т. 5. N4. С. 917-924.

40. Крамарова Е.П., Хаустова Т.И., Зуева Г.Я., Шипов АГ., Бауков Ю.И. К синтезу изомерных N-триметилгермилметиллактамов и О-тримегилгермшшетиллакгимных эфиров. ЖОХ. 1992. Т. 2. Вып. 9. С. 2156-2157.

41. Орлова H.A., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Взаимодействие N-силилированных лактамов с эфирами а-бромкарбоновых кислот. ЖОХ. 1992. Т. 62. Вып. 10. С. 2277-2281.

42. Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Синтез N-силатранилметиллактамов и -амидов карбоновыхкислот.ЖОХ. 1992.Т.62.Вып. U.C. 2559-2567.

43. Шипов А.Г., Орлова H.A., Кобзарева В.П., Мозжухин А.О., Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т., Бауков Ю.И. Система триметилхлорсилан—карбонильное соединение в синтезе гетероциклических соединений из производных гидрокси- и аминокислот. ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 2. С. 371-377.

44. Калашникова H.A., Крамарова Е.П., Артамкина О.Б., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Одностадийный синтез 0-ди!летил(лактамо-К-метил)силилсноловых эфиров ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 5. С. 1193-1194.

45. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Быликин С.Ю., Мамаева Е.А., Зайцева Г.С., Сергеев В.Н., Бауков Ю.И. Синтез шести- и семичленных 1-окса-4-аза-2-силагетерощшгов из О-триметил-силильных производных N-монозамещенных амидов 2-гидрокси- и о-фенолокислот и диметилхлор-метилхлорсилана. ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 5. С. 1195-1196.

46. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Артамкина О.Б., Бауков Ю.И. Однореакторный синтез Ы-(триалкоксисилилметил)амидов и -лактамов. ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 6. С. 1434-1435.

47. Крамарова Е.П., Мамаева Е.А, Шипов А.Г., Бауков Ю.И. !, 1 -Димстокси-1 -сила-2-оксааза-цикланы в синтезе функционально замещенвых силатранов. ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 6. С. 1435-1436.

48. BaukovYu.1., SfaipovA.G., Smirnova L.S., Kramarova Е.Р., BylikinS.Yu., Ovchinnikov Yu.E., Struchkov Yu.T. Interaction of (0-»Ge)-chelatc bis-(lactamo-N-methyl)-cis-&chlorogermanes witi trimethylsilyltriflate. Synthesis of bis-(lactamo-N-methyl)-trans-(trifluoromethylsulfonyloxy)chlorogennanes. J. Organometal. Chcm. 1993. Vol. 461. P. 39-42.

49. Крамарова Е.П., Смирнова Л.С., Артамкина О.Б., Шипов А.Г., Бауков Ю.И., Мозжухин А.О., Овчинников Ю.Э., Стручков Ю.Т. Взаимодействие N-триметилсилиллактамов с бис-(хлорметил)ди-хлорсиланом. Молекулярная и кристаллическая структура (О—вО-бис-хелатного 1,1,3,3-тетра-[1-(2-оксопярролидинил)метил]дисилоксандитрифторметилсульфоната. ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 10. С. 2275-2284.

50. Артамкина О.Б., Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Бауков Ю.И., Мачарашвили A.A., Овчинников Ю.Э., Стручков Ю.Т. ЩДиметилалкоксисилилметил)- и Щдаметиларилоксисилилметил)лактамы. ЖОХ. 1993. Г. 63. Вып. 10. С. 2289-2300.

51. Овчинников Ю.Э., Мачарашвили A.A., Стручков Ю.Т., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Кристаллическая и молекулярная структура соединений с гипервалентным фрагментом О—Si(C3)—О. Параметризация описания координационного окружения атома кремния. Ж. Структ. хим. 1994. Т. 35. N 1. С. 100-110.

52. Артамкина О.Б., Крамарова Е.П., Шипов А.Г., Бауков Ю.И., Мачарашвили A.A., Овчинников Ю.Э., Стручков Ю.Т. М-Диметилхлорсилилметил)лактамы и родственные соединения в синтезе дисилоксанов. Молекулярная и кристаллическая структура хлоридов 2,2,5-триметил-З-(диметилсилилметил)-4-оксазолидинона, 2,2-димегил-3-(диметилсилиямстил)бензо-[2Н]-1>3-оксазин-4-она и 1-(диметилсилилметил)-4-фенил-2-лирролидона. ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 2. С. 263-272.

53. Бауков Ю.И., Шипов А.Г., Овчинников Ю.Э., Стручков Ю.Т. Синтез, строение и химические свойства соединений гипервалентного германия — производных лактамов с фрагментом C(0)NCH2Ge. Изв. АН. Сер. хим. 1994. N 6. С. 982-993.

54. Мамаева Е.А., Агафонова О.В., Нетребецкий Вад.В., Шипов А.Г., Бауков Ю.И., Лосев A.C. Синтез и биологическая активность 2-сила-1-морфолинонов. Хим.-фарм. ж. 1994. Вып. 6. С. 26-28.

55. Ovchinnikov Yu.E., Struchkov Yu.T., ShipovAG., Smirnova L.S., BaukovYu.I., BylikinS.Yu. Modelling of hexacoordinated transition states of germanium atom by crystal structures of Ge-substituted bis(Iac!amo-N-mcthyl)germanes L2GeX2 and L3GeXY (X,Y = Hal, OTf, BF* Ь). Mendeleev Commun. 1994 № 5. P. 178-180.

56. Овчинников Ю.Э., Стручков Ю.Т., Бауков Ю.И., Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Быликин С.Ю. Строение органических производных гексакоординированного германия. (О—Ое)-Хелатные бис(2-оксо-1 -гексагидроазепинилметил)йодхлоргерман и бис(2-оксо-1 -гексагидроазепинилмегил)-хлоргерманийтрийодид Изв. АН. Сер. хим. 1994. N 8. С. 1421-1426.

57. Овчинников Ю.Э., Стручков Ю.Т., Бауков Ю.И., Шипов А.Г., Быликин С.Ю. Строение органических производных гексакоординированного германия. (О—Ое)-Хелатные бис(2-оксо-1-гексагидроазепишьшетил)дифторгерман и бис(2-оксо-1-гексагидроазепинилметил)фторгерманий-тетраборфторид Изв. АН. Сер. хим. 1994. N 8. С. 1427-1431.

58. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Бауков Ю.И. Однореакторный синтез М-(диметилхлор-силилмегил)амидов и -лактамов. ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 7. С. 1220-1221.

59. Крамарова Е.П., Нетребецкий Вад.В., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Однореакторный синтез 2,2,6,6-тетраметил-4-ацил-2,6-дисиламорфолинов. ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 7. С. 1222-1223.

60. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Артамкина О.Б., Оленева Г.И., Непомнящая H.A., Бауков Ю.И. Реакционая способность Ы-(диметилталогенсилилметил)лактамов в реакции образования О-силил-замещеяных енолов. ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 2. С. 272-280.

61. Стручков Ю.Т., Овчинников Ю.Э., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Влияние валентного окружения на гипервалентную связь атома кремния. 3. Кристаллическая структура четырех (О—SiJ-хелатных (лактамо-М-мсгил)дихлор- и -трихлорсиланов. Изв. АН. Сер. хим. 1995. Вып. 9. С. 1774-1779.

62. Артамкина О.Б., Шипов А.Г., Бауков Ю.И. Реакционная способность Ы-(диметилалкок-сисилшшегил)лактамов в реакциях с электрофильными и нуклеофилышми реагентами. ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 12. С. 2005-2010.

63. Бауков Ю. И., Шипов А.Г., Негребецкий Вад.В., Крамарова Е.П., Замышляева О.А. Синтез и межмолекулярные координационные взаимодействия в растворе Ы-(диметилхлорсилилметил)-ацегамида ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 12. С. 2064-2065.

64. Шипов А.Г., Быликин С.Ю., Негребецкий Вад.В., Бауков Ю.И. Прямой синтез бис(0—Sn)-хелатных бнс(лактамо-К-метил)дихлорсганнанов. ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 12. С. 2066-2067.

65. Быликин С.Ю., Шипов АГ., Негребецкий Вад.В., Смирнова Л.С., Бауков Ю.И., Овчинников Ю.Э., Стручков Ю.Т. Синтез, кристаллическая струиура и стереохимическая нежесткость (О—Sn)-бисхелатных бис(лактамометил)дихлорстаннанов. Изв. АН. Сер. хим. 1996. Вып. И. С. 2768-2779.

66. Бауков Ю.И., Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Мамаева Е.А., Замышляева О.А., Анисимова Н.А., Негребецкий Вад.В. Взаимодействие амедов гидроксикислот и их О-тримегилсилильньм производных с диметилхлормегилхлорсиланом. Синтез шестичленпых 1 -окса-4-аза-2-сила- и 1-окса-4-аза-2,6-дисилацикланов. ЖОрХ. 1996. Т. 32. Вып. 8. С. 1259-1271.

67. Negrebetsky Vad.V., Shipov A.G., Kramarova E.P., Negrebetsky V.V, Baukov Yu.I.. Stereochemical non-rigidity of Af-(dimethylhalogenosilylmethyl)-Ar-(l-phcnylethyl) acctamides in solutions. J. Organometal Chem. ¡997. Vol. 530. N 1. P. 1-12.

68. Baukov Yu.l., Ovchinnikov Yu.E., Shipov A.G., Kramarova E.P., Negrebetsky Vad.V., Struchko\ Yu.T. Synthesis and ciystal structure of enantiomeric AT-(dimcthylfluorosilylmethyl)- and iV-(dimethylchloro-silylmcthyl)-[iV-(y)-1 -pheriylethyl)] acetamides. J. Organometal. Chem. 1997. Vol. 536-537. P. 399-403.

69. Крамарова E. П, Шипов А. Г., Негребецкий Вад. В., Бауков Ю. И. Однореакторный синте: 1Ч-(метилдигалогеносияилмстил)амидоБ и -лактамов. ЖОХ. 1997. Т. 67. Вып. 8. С. 1403-1404.

70. Шипов А.Г., Крамарова Е.П, Артамкина О.Б., Овчинников Ю.Э., Бауков Ю.И. Получение i квантово-химическое исследование соединений пентакоординированиого кремния — Si-замещенны) М-(сшшлмегил)лактамов с координационными узлами SiC3OCl, SiC2OCl2, SiCOClj и SiC02Cb- ЖОХ 1997. Т. 67. Вып. 10. С. 1680-1689.

71. Быликин С.Ю., Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Негребецкий Вад.В., Смирнова Л.С., Погожи; С.А., Овчинников Ю.Э., Бауков Ю.Н., Особенности нухлеофильного замещения у гексакоординир» ванного атома германия в (О—Ое)-бисхелатных бис(лактамометил)дихлоргерманах. ЖОХ. 1997. Т 67. Вып. 11. С. 1850-1865.

72. Шипов А.Г., Крамарова Е.П., Калашникова Н.А., Бесова Е.А., Бауков Ю.И. Использоваши силильного варианта алкилирования лактамов в синтезе амидов лактамодипептидов. ЖОХ. 1997. Т 67. Вып. И. С.1844-1849.

Л/у. /V) ^ о /л/

7 '

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра общей и биоорганической химии

На правах рукописи

ШИПОВ

Александр Геннадьевич

ПРОСТЕЙШИЕ КРЕМНИЙОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ ^ЗАМЕЩЕННЫХ ЛАКТАМОВ, АМИДОВ И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 — органическая химия

02.00.08 — химия элементоорганических соединений

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора химических наук : " >

3

Москва

СОДЕРЖАНИЕ

Общая характеристика работы................................................................4

Глава I. "Силильный" вариант ]Ч-алкилирования лактамов......................12

1.1. Пространственное строение пяти-, шести- и семичленных

лактамов и их кислотно-основные свойства..................................12

1.2 Строение триметилсилильных производных лактамов...................16

1.3 Реакции алкилдесилилирования ]Ч-триметилсилиллактамов...........18

1.4 Синтезы потенциально биологически активных соединений

на основе ]Ч-алкилированных лактамов.......................................31

Глава II. Силильные варианты реакции 14- и С-а-амидоалкилирования с участием лактамов, сульфонамидов и производных

а-аци л аминокислот...................................................................37

П.1. Синтез амидоалкирирующих средств на основе производных

лактамов, амидов, сульфонамидов и а-ациламинокислот................38

11.1.1. Галогенсиланы в синтезе 1Ч-галогенметильных производных...........39

П.1.2. Галогенсиланы в синтезе потенциальных амидоалкилирующих

средств на основе производных амино- и гидроксикислот................44

11.1.3. Галогенсиланы в синтезе ]Ч-изобутениллактамов, изобутенилалкиловых эфиров и изобутенилсульфидов....................49

11.1.4. Синтез ГЧ-триметилсилоксиметильных и ГЧ-а-(триметилсилокси)-алкильных прозводных лактамов в качестве потенциальных амидоалкилирующих средств......................................................50

11.2.1. Реакции ]Ч-амидометилирования 1Ч-ТМС-производных лактамов

и родственных соединений №-хлорметиллактамами........................52

П.2.2. Реакции ]Ч-амидометилирования ]\-ТМС-производных

лактамов и имидов ]Ч-хлорметилимидами.....................................54

П.2.3. Реакции ]Ч-амидометилирования с участием

1Ч-триметилсилоксиметильных производных лактамов...................56

Н.2.4. 1Ч-Амидоалкилирование с участием 1Ч-а-(триметилсилокси)

алкильных и 1Ч-а-хлоралкильных производных лактамов...............59

П.2.5. Реакции 14-амидометилирования с участием 5-оксазолидинонов.......63

П.3.1. Реакции С-амидометилирования с участием 1Ч-хлорметильных

производных лактамов.............................................................67

П.3.2. Реакции С-сульфонамидометилирования с участием

]Ч-хлорметильных производных сульфонамидов...........................80

П.З.З. Реакции С-амидометилирования с участием ГЧ-триметилсилоксиметильных производных лактамов и эфиров а-ациламинокислот.. ..85 П.3.4. С-Амидоалкилирование с участием ]Ч-а-(триметилсилокси)-

алкильных и 14-а-хлоралкильных производных лактамов...............87

11.3.5. Реакции С-амидометилирования с участием 5-оксазолидинонов.......89

11.3.6. Реакции восстановительного алкилирования лактамов карбонильными соединениями....................................................91

11.4.1. Аммонолиз продуктов N- и С-а-амидоалкилирования, содержащих сложноэфирные группы...........................................93

11.4.2. Синтез производных у-пантоина на основе продуктов а-С-амидоалкилирования изомасляного альдегида........................94

Глава III. Реакции N-силил-, N-гермил- и N-станнилметилирования лактамов, амидов и родственных соединений. Органические соединения пента-и гексакоординированных Si, Ge и Sn с амидометильными С,0-хелатирующими лигандами......................97

III.1.1. Взаимодействие N-триметилсилильных производных

лактамов, амидов и родственных соединений с диметилхлорметил хлорсиланом, -германом и -станнаном. Строение конечных продуктов..............................................................................98

Ш.1.2.Методы прямого N-силил- и -гермилметилирования лактамов и амидов. Взаимодействие лактамов и амидов с диметилхлор-метилхлорсиланом и диметилхлорметилхлоргерманом.................102

III.1.3. Общая схема реакции взаимодействия N-триметилсилильных

производных лактамов и амидов с диметилхлорметилхлорсиланом, -германом и -станнаном............................................................104

III.2. Взаимодействие N-триметилсилиллактамов с

бифункциональными силанами XCH^SiMeiY..............................113

Ш.З. Реакции замещения атома хлора в ^(диметилхлорсилилметил)-лактамах с помощью триметилсилилгалогенидов и триметилсилиловых эфиров кислот, фенолов, спиртов, енолов.......117

111.4. Получение №-(диметилалкокси, -фенокси, -ацилоксисилилметил)-лактамов и тетраметил-1,3-бис(лактамометил)дисилоксанов однореакторным синтезом с участием оснований.........................121

111.5. Строение Si-замещенных №-(диметилсилилметнл)лактамов..........125

111.6. Квантово-химическое исследование ^(диметилхлорсилилметил)-лактамов...............................................................................135

III.6.1. Изучение особенностей конформационного строения ^(диметилхлорсилилметил)лактамов

квантово-химическим методом..................................................139

111.7. Реакционная способность Si-замещенных ^(диметилсисилилметил)лактамов..........................................145

III.7.1. Реакционная способность №-(диметилгалогенсилилметил)-

лактамов в реакциях образования О-силилзамещенных енолов......147

III.7.2.Реакционная способность ]У-[диметилхлорсилил(гермил)метил]-

лактамов в реакциях с реактивами Гриньяра..............................156

IIL7.3. Реакционная способность N- [диметил а л коксисил и л мети л] -

лактамов в реакциях с электрофильными и нуклеофильными

реагентами.............................................................................161

IIL7.4. Реакционная способность 1,1,3,3-тетраметил-1,3-бис(лактамометил)~ 1,3-дисилоксанов в реакциях с электрофильными реагентами........165

111.8. Синтез 2,2,6,6-тетраметил-4-ацил-2,6-дисиламорфолинов и 2,2,6,6-тетраметил-4-ацетил-2,6-дисилапиперазина и их реакции

с электрофильными реагентами................................................167

111.9. Синтез и реакционная способность 1-окса-4-аза-2-силацикланов.....172

III.9.1. Синтез и реакционная способность 2-сила-5-морфолинонов и

2-сил а-4-ацилморфолинов.........................................................172

IIL9.2. Синтез и реакционная способность семичленных

1-окса-4-аза-2-силацикланов.....................................................179

ШЛО. Получение и изучение особенностей строения N-силилметильных производных лактамов и амидов, содержащих у атома кремния

два или три акцепторных заместителя........................................185

111.11. Взаимодействие N-триметилсилиллактамов и -амидов с

бис(хлорметил)дихлорсиланом, -германом и -станнаном................194

Глава IV. Экспериментальная часть......................................................210

Выводы............................................................................................308

Список литературы............................................................................315

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Простейшие кремнийорганические соединения — продукты прямого синтеза и их последующего хлорирования — служат основой для получения важнейших кремнийсодержащих полимерных материалов различного назначения, силоксановых жидкостей, модифицирующих средств, сорбентов и биологически активных препаратов. Интенсивно развивающимся в последние годы направлением синтетической органической химии является использование крайне удобных кремнийсодержащих синтонов — промежуточных веществ, содержащих фрагмент целевой молекулы, связанный с легко удаляемой синильной группой. Кроме этого, в практику органического синтеза прочно вошли кремнийорганические вспомогательные соединения, такие как триметилиодсилан, триметилбромсилан, триметилсилилтрифлат, триметилсилилцианид, триметилсилилазид, гексаметилдисилазан и другие. По нашему мнению, на фоне этого обилия кремнийсодержащих реагентов простейшие исходные силилхлориды незаслуженно стали уходить в прошлое. Новый виток интереса к последним вызван появившимися в последнее время сообщениями об удобных синтетических системах на их основе, которые позволяли получать "in situ" дорогостоящие вспомогательные реагенты. Примером может служить система триметилхлорсилан — иодид натрия как эквивалент триметилиодсилана.

С другой стороны, используемые кремнийорганические реагенты часто отличаются повышенной реакционной способностью в реакциях нуклеофильного замещения у атома кремния, что может быть следствием образования интермедиатов с расширением его координационного числа до пяти или шести. В качестве лигандов при образовании промежуточных соединений гипервалентного Si могут выступать органические основания, различные анионы и карбонильные соединения, в том числе, амиды и лактамы. Последние, в свою очередь, служат основой для синтеза многих биологически активных препаратов, полимеров, растворителей и промежуточных веществ. Например, широко

u u iC 't') /СС

используемыи в медицинскои практике ноотропныи препарат ноотропил ( пирацетам ), заменитель плазмы крови — раствор поли-1-винил-2-пирролидона и т.д. Заметим, что получение большинства полезных веществ связано с первичным алкилированием

лактамов и амидов по атому азота функционально замещенными галогеналканами, что часто вызывает определенные трудности. Поэтому разработка общих методов М-алкили-рования лактамов, амидов и родственных соединений с использованием простейших кремнийорганических веществ и дешевых синтетических систем, а также получение, изучение строения и свойств высокоактивных, но стабильных рядов производных гипервалентного кремния и родственных элементов на основе лактамов и амидов является весьма актуальной задачей. Ее решение позволит создать экспериментальные и теоретические основы использования простейших кремнийорганических реагентов в синтезе И-замещенных лактамов, амидов и родственных соединений; получить данные об особенностях строения, реакционной способности, возможностях синтетического использования соединений гипервалентного кремния, германия и олова, а также осуществить синтез новых веществ, обладающих полезными биологическими свойствами.

Цель работы. Создание нового концептуального подхода к синтезу М-алкили-рованных лактамов и родственных веществ, в первую очередь амидов, сульфонамидов, производных а-аминокислот, а также сила- и дисилацикланов, содержащих фрагмент ЗЮНЬЖХО), с использованием простейших кремнийсодержащих соединений. Систематическое изучение взаимного влияния донорной способности амидного фрагмента и электрофильного центра в 1Ч-заместителе на строение и реакционную способность продуктов М-алкилирования, М-силил, Ы-гермил- и ]М-станнилметилирования.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработан метод Ы-алкилирования лактамов конденсацией их 1Ч-ТМС-производных и органобромидов или органохлоридов с выделением триметилгалогенсиланов. Установлено, что процесс носит автокаталитический характер, причем катализаторами служат электрофильные силаны. Выяснено влияния размера лактамного цикла (донорной способности амидного фрагмента) и строения алкилирующего реагента на направление реакции и выход продуктов И-ал кэширования. В реакцию удалось вовлечь ]\Г-хлорацетильные производные а-аминокислот, простые и активированные эфиры хлоруксусной кислоты. Аминированием продуктов конденсации получен ряд топологических аналогов препарата "ноотропил", в том числе лактамсодержащие пептиды.

Создан общий подход к синтезу различных амидоалкилирующих средств на основе лактамов, амидов, сульфонамидов, а-ациламинокислот с использованием оригинальной синтетической системы "триметилхлорсилан — карбонильное соединение". Изучены возможности новой системы в реакциях со спиртами, тиолами и реакциях гетеро-циклизации производных а-гидрокси- и а-аминокислот, а также салициловой кислоты.

Разработаны различные способы синильного варианта реакций амидоалкили-рования, в том числе впервые с использованием конденсации Ы-хлорметильных, Ы-триметилсилоксиметильных и К-а-(триметилсилил)алкильных производных лактамов с кремнийсодержащими И- и С-нуклеофилами, осуществлены реакции а-С-сульфон-амидометилирования с участием ]Ч-хлорметилсульфонамидов и реакции С- и >Т-а-амидо-метилирования с участием 5-оксазолидинонов — циклических производных а-ациламинокислот. В качестве кремнийсодержащих нуклеофилов использованы И-ТМС-производные лактамов, амидов, имидов, эфиров а-ациламинокислот, сульфонамидов, азолов, 0,0'-бис(силил)урацилы, О-силиленолы, О-силилкетенацетали, О-силил-Ы-ацил-лактамы, триметилсилилцианид, аллилтриметилсилан, триметилвинилсилан. Найдены катализаторы (электрофильные силаны) и условия проведения этих реакций.

Впервые получены продукты электрофильного присоединения И-хлорметильных производных лактамов, сульфонамидов и уретанов к 1-алкокси-2-метилпропенам, изучено их строение и реакционная способность в реакциях с изоцианидами, О-силиленолами, Ме38ЮК и (МегШ^О, а также термического разложения, гидролиза и алкоголиза. Установлено, что наличие внутримолекулярного взаимодействия амидного фрагмента с электрофильным центром Ы-заместителя затрудняет проведение реакций. Аналогичный вывод сделан для продуктов гидролиза рассматриваемых аддуктов — 2,2-диметил-З-лактамо-пропаналей, в которых на основании данных РСА (рентгеноструктурного анализа) производного 8-капролактама предполагается слабое взаимодействие >ГС(0)-»СН(0).

На основе продуктов амидоалкилирования и аддуктов 1Ч-хлорметильных производных с 1-алкокси-2-метилпропенами получен ряд потенциально биологически активных

соединений с фармакофорными и биогенными фрагментами, в том числе производные у-пантоина.

Установлена общая схема взаимодействия К-ТМС-производных лактамов с диметилхлорметилхлорсиланом, -германом и -станнаном, включающая в общем случае три стадии: стадию переметаллирования; изомеризацию в кинетически контролируемые продукты О-алкилирования; завершающую изомеризацию в термодинамически стабильные продукты 1чГ-алкилирования. Для последних на основании данных ИК, ЯМР спектроскопии и РСА установлено (О—М)-хелатное строение (М = 81, ве, 8п) с внутримолекулярной координационной связью О—

Разработаны методы синтеза и получен широкий круг различного типа Зьзамещен-ных №силилметиллактамов, -амидов и родственных соединений и их Ое-аналогов, в том числе однореакторный вариант получения К-(диметилхлорсилилметил)лактамов и -амидов, служивших далее в качестве исходных веществ, из соответствующих МН-соеди-нений с использованием системы диметилхлорметилхлорсилан— гексаметилдисилазан. Проведено комплексное изучение полученных соединений методами ИК, ЯМР спектроскопии, кондуктометрии, РСА и квантовой химии. Выяснено влияние природы координирующего атома и электроотрицательного вь или Ое-заместителя и строения амидного фрагмента на степень координационного связывания 0-»М в этих соединениях. Установлено, что координационное взаимодействие усиливается с увеличением способности заместителя проявлять нуклеофугные свойства, при переходе от соединений 8п к соединениям йе и далее соединениям а также с увеличением донорной способности амидного фрагмента.

Изучена реакционная способность 1Ч-(диметилхлорсилилметил)лактамов в реакциях со "слабыми" нуклеофильными реагентами (силилгалогениды, -алкоксиды, -ацилаты, -сульфонаты) и в реакциях образования О-силиленолов из енолизующихся кетонов в присутствии триэтиламина. Выяснено влияние степени координационного взаимодействия в исходном хлориде и конечном продукте на условия протекания реакций. Показано, что с усилением координационного взаимодействия в исходном хлориде замещение затрудняется, а в продукте реакции — облегчается. Для более "сильных"

нуклеофильных реагентов (реактивы Гриньяра) выявлено увеличение реакционной способности с усилением степени О—»81 связывания в исходных хлоридах, т. е. с ростом заряда на атоме 81. Установлено, что Ое-аналоги хлоридов пентакоординированного кремния в реакциях с реактивами Гриньяра проявляют несколько большую активность по сравнению с соответствующими Зьпроизводными. Однако, и те и другие в реакциях замещения активнее обычных тетракоординированных триметилхлорсилана и триметилхлоргермана соответственно.

Найдено, что №(диметилалкоксисилилметил)лактамы и 1,1,3,3-тетраметил-1,3-бис(лактамометил)-1,3-дисилоксаны проявляют близкую реакционную способность в реакциях с электрофильными реагентами, причем реакции проходят тем легче, чем более прочное взаимодействие О—»81 реализуется в продуктах реакций.

Разработан общий подход и осуществлен синтез практически неизвестных ранее 1-окса-4-аза-2-силацикланов (4-ацил-2,5-дисиламорфолинов, 2-сила-5-морфолинонов, 4-ацил-2-силаморфолинов, 1-окса-4-аза-2-силагептанов и 1-окса-4-аза-2-силабензоцикло-гептан-5-онов) с использованием системы диметилхлорметилхлорсилан — гексаметил-дисилазан и монзамещенных и незамещенных амидов молочной и миндальной кислоты, Ы-ацилколамидов, 3-ацетиламинапропанола, амидов салициловой кис