КРЕМНИ«СОДЕРЖАЩИЕ РЕАГЕНТЫ В СИНТЕЗЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЗАМЕЩЕННЫХ А-АМИНОКИСЛОТ И ЛАКТАМОВ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

государственный агропромышлекнып комитет ссср

МОСКОВСКАЯ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ имени К. А. ТИМИРЯЗЕВА

1а. правах рукописи Для служефюго пользования

¿¿и

ОРЛОВА Наталья Андреевна

УДК 547.245/547.466.3

КРЕМНИИСОДЕРЖАЩИЕ РЕАГЕНТЫ В СИНТЕЗЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЗАМЕЩЕННЫХ «-АМИНОКИСЛОТ И ЛАКТАМОВ

Специальность 02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации иа соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА 1988

)

Работа выполнена на кафедре общей и биоорганической химин 2-го Московского ордена Ленина Государственного медицинского института нм. Н. И. Пирогова.

Научный руководитель — доктор химических наук, профессор Вауков Ю. И.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Дрозд В, Н., доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Иоффе С. Л.

Ведущая организация — Научно-исследовательский институт химии и технологии элемеиторганических соединений (ГНИИХТЭОС), г. Москва.

Защита состоится « ..... 1988 г.

в «/йГ» часов на заседании Специализированного совета К-120.35,04 в Московской сельскохозяйственной академии им. К. А, Тимирязева. Адрес; 127550, Москва, И-550, Тимирязевская ул., 49, Ученый совет ТСХА.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНБ ТСХА.

Автореферат разослан « .... 1988 г.

Ученый секретарь Специализированного совета — канд. химических наук

Аполлонов» 3. П.

"'- ■■ ,^ ; ОНДАЯ ХАРЙКТСРИОТИКА РАШга '• ' •

. ^ ' Актуальноеть; ПРОйявш.11эвестноГ что N-замещенные произвол-. ныв лакталюв обладают широким сшктром^изиологической активности, ' : • Поэгоку : поиск : ¿яологичос^ акггоных производных в их ряду на оспо- ' <;- вв" новых/методов ^органического синтеза и о1 испальзованием^доступ-: V: них реагентов является рациональной и актуальной задачей.-; ■„" --vTv.-" , В-послодаие года 1ш кафодре бпоортанической химии 2-го ШЛГМИ ;\шл.Н.И.Шрогова разрабатывается , ободй'ыетод синтеза- M -замещенных Я лштаыов'конденсацией их кремнийорганическия производных 'с": Ьрга--, ническими гадог егощаш! « содаржааима 'различные функциональны е. труп-Однако,:; возможности данного изтода в;отношении, эфпров ; галоген- ; ;ч уксусной киачоты и "сииильного" вар^та-ашдоаякияированпя быта ■г! изучены недостаточно; Поэтому нам, представлялось: актуальным расши-. рить.круг соедаюний;' которые могли tin быть использованы в реакции w , амЕдоалзош1р0в«Еия/как в , каче стве кремнийсодержащей 'f компоненты ; : -.'i таки ■ в качестве : щвдовлкллик^шдареаге^в; за .счет исполь зования г' производных .ШИДОВ И^ «ír-flí-fflHOK¿GSOT С ЦвЛЬЮ получения hobiœ. потои- ; •вдально- ¿иологическа- активных- веществ jv а также исследовать возмож-

V. • ' Цель "padora. Опр&яелепио • гтэштп доаменкаости. "сдддльиого" i' варианта ' реакции ; Ц^удпя гагеигрп ватта я участием- ' H тхлорме тельных :: производакглактамов ; и ; иыидов внясненнв-возможности использования

■ - ■; Ку^дя'новизну j ■■Усов e ршенсзв ован ¡ метод; синте за - исходая ■

Н-Уло^етдтаактанов-И'ряда' друг^х потенциях гпгт пгп^л^тгтг^

v ; v' -Ь, v г - г \ u Âvuu л пг- г, л *;> : ^ к;

j1 j^ ^èJ^ÍCN^T }:: а I -Са'л. t.. 3,

НАУЧНАЯ С '.ü^: .О ГГ.КА

Моск. co«bi;ibxÄ3 *aíuAd'.;nn

им. К. A.-'tHii^ Инв.

щих средств с использованием системы триметашгорсилан - парафорл.

Изучена реакция N -амидоалкилирования с участием М -хлорштвл-лактамов и -имидов и N -сшгилзамещенннх производных имидов и вС -аминокислот. Значительно'расширен круг аглидоалкилирующих реагентов за счет использования Н-силоксваеикьных производных лактамов а тшше N-сютоксиметидьных производных М-ацил- ^-аминокислот и оксазолидкн-5-онов в реакциях И - к с-амщоалкилирования.

Найдены условия и катализаторы реакции аякияировашм М -сшил-лактамов эмирами хлорукеусной кислота. Пр" этом получены эфиры лактамзамещенных уксусных кислот, в частности карбэтоксмметиловые эфиры. На основе незамйчэшшх лактамов, КОН - ДГЛСО и СЮТ^СООЕ* разработан одностадийный метод получения карбзтолсиметиловых эфа-ров лахтамсодержащих уксусных кислот. Последние использованы далее для синтеза известных биологически активных лактамсодержщкх.дап-тидов.

.Практическая ценность тойоты. Разработан простой одностадийный метод синтеза М-хлорметаллактамов» являющихся важными шлвдо-алюшфующцми реагентами. Найдены препаративно удобные методы синтеза Нефункционально замещенных лактамов и . ^^аминокислот. Предложен простой н технологически легко осуществимый метод синтеза """ известных биологически активных лактамсодержащнх пептидов. Среди впервые синтезированных соединений найдена вещества, проявляющие противосудорожну», а такке росторегулирующую активность.

дттрпгцгср^г работу. Материалы диссертации докладывались на. Ш Всесоюзном симпозиуме "Строение и реакционная способность крем-; нийорганических соединений" (г.Иркутск, 1285г;) и на ХУ Московс- . кой конференции"по органической химии и технологии, {г.Москва, 1985г.). ■

ЛхЗдцкЩ^Ш- По Материалам диссертации опубликовано II работ.

ч югеется одно авторское свадотельство. . V;'"1■■■■■'■ .'■-■'

Структура'р,.об^^М работцУ Диссертация изложена на;<188 страницах машинописного' текста и состоит из, введения/литературногообэо-■' ра, экспоршлевтаяьной'части, вгаодовп-24* таблиц. Библяографая '■ ' :"; ■ включает.212 наименований. Г • " • ' • V ''".V

ч : сошеыше - " ■

I. Синтез"ациаошжкктюалх' средств на основе■; ;•■'■• - ■ ятхктззоншх .твкти.тав. «.инокаслот и амвжов чу ■■. ' ■ , г:угоог,сг,1С9^:отх?у7ГГ карбоновюс кпатот • '

• . Прода-даш работу .по изучонкэ "свлального" варианта реакции : ■■: вклдоалкзиировашш, баткзое вникшие вы' уделяет как поиску новшс

Еотозшказышх гшгдоаякцдпруадщс реагентов/ гак к разработке препа- Чч ратшно (¡одев .удобных;методов синтеза новых и уие известных амидс-4^.7 алзишфушяс средств. ч''.Д'■ Ч.-Ч"'" Ч Ч V. -■.

чД-'. В'к&честве.такш: потешшаяьнга:амш>алквдйр^ '

.'мы рассматривали! Н -ХИСО^ароиээоднае - лактамов "и родственных , соединений, а таете, 'замещенные оксазодядкн-4—они, ■ оксазодидвн-5-, оны и бонзо-1,3-оксазш£[гНЦ-они. ■ у'/ 7ч ■ ;;Ччд";Ч У

чч. 4 М-Т^О^-прокзэодыьга ла1ста:.юв, токов, офлров Ннздгл-- «(-«га"" нокпслоти аминов; > а'такжэV Н-тримзт^силоксларатаэгиллагстама Д были сайте зхфооаш; намг:; со известной методика (Миронов В.Ф., Козю-• воа Влк.п; , 1ЭС2г.'; Б$фяофор, 1064г.)'яутод взаимодойствия :Д>",7 . н-кремний замещеюгах., соединений о соответсгвуотнмн, альдегидами. 7

' ч^ТМСОМ - 'тршететсилоксшлвтал

ам>$»моо, . /I/

. Ха-з '

В2М - - (а), У=о (б), (> (в); 0=^=0 (г),

(д), АСЫСН2С00Е1 (о), Ы, ЕЬ>М (О).

О

=0

'»«8 Г: .0.0

1д ■'. ".:■ . - . ; ■ - ■;' '■ . .■.;>■" ■■

2*: Аг= рЬ(а), Г\ (б) ■ ...":.";.■ ■ ■ л/Л;:.:.;.;

■ ■ ■ -О) .,'■'■ >]'■:'■■

Наш найдено, что Н-ТОСО.'-Мгропзводшо локтамов"л лмвдсв реагируют с тион&таяорадоы и галогонсиланоил о образованней соответствующих М-галогенметилышх производных. : ". : ,

"" ЗОСХр Нво51На1. . ■

--Е-гШу^Мвз —2т-— Б^ШЬ^На! /2/

2а,б,г,д ; 2а;1а,г;5.а,г

■ 42-55$ " 51-76?'

®2Н- = (а)* 0=° (в)* о-<>о (г). (Д);

на - С1 (2). вг (Д), э (£) ■ ■' V

Следует отметить, что Н--ТШШ имвдн проявляв! при зтш значительно меньшую реакционную способность. Тах, если лактам ^ ' V реагирует с галогевсжшшш окэотершгчно, то- Н-броммехвльное производное имидаДг било получено только ври добавлении катализатора - бромида ртути. . : •

1-Хлормэтил-2-шфрйгвдон За ¿и*; получен нами также.ярд.обра ботке Х-гвдроксиметдл-г-пиррояадона 'избытком тршёташи^рсмана .(вшсод 6455). '■ '■;:■': ' . .'■■

, Полученные экспериментальные факты,; а также литературные

Л ."■ дшпыо о возможности получоная . М-котилоллактамов нгГлакта/л.-и - Т" ' " -■ глра5ор:.'л в прлсутствкк оснсвалош позволили нам разработать прос- ' ' " той одюсталдШшй метод синтеза М-галогокло^хтоктйлов. V _ ' - - ^'

• ^^ -КС1,-(Ко3$.;);>о • ^^^ ; ; " г

: V ГЯ; ■ '' '-' ^ЗдСсз.^У.звСто^)

. п= Ка) ; 3(в); Е » Ш2.4), • СО^Мо ; На! * 01(2,2*) , Вг Ц).: ' ' •; V; ■■'■' . Замена- трт2.тотзлхлорсилана ка дглотг-тотиорсЕ-тш! практлчвсюг . не влхлет па вк-ход коночного продукта, который в случао соодиношЯ . Да и Дв составил соответственно 03,5 л О-:; ■■ , ■:.'■';-' , Попытка ввести в реакцию /3/ илцды к успеху ке прлвола. Это • ' —

согласуртся с инертность» Н-ТШМе.вдов в;реакцпл с галоголспла-;: ' нает /2/,*а также с том фактом, что »эагмодойствпе И-иетплолыюго ■; производного.фтал1гсу;а о. тргаетшЕогорсилапои приводит к образовав ■ •. . низ только .соответствующего Н~11ЛС0У-пропзводиого о вюсодом 80$. "

Следует отметить, что описанию в литературе ярегаратпвнке ■.; -Г ;: мотовки синтеза Н-хлор^от^иактамов продстааазют собой двухста- . Р у'-.дайный процесс; ■шшочаюЕиа: ш^шше:^ Продлага- ■. ; -

; оглая нагла одностадийная «етодяка позволяет, значительно упростить

способ'получения отпх:ваглых си^оадкЕлпруюдас роагентов". -..

;>■ ■ .V : \Нами; Йыя^

: . может бить использована дтя стгееза. других потенциальных аьгадо-

; Н-зфлацёндах окса'затпдан-5-снов . ■'„ N -Р7Т0 ^-'Цтаыин'окислоти Лег- .'- -

• . ко образз?ш/оксаэолида1-5^ш при кипячений", с .тразметзихдорсйладом : V : Н^рм^эам . '

' -'.- ~';: ^ -агщшокислоты-: не ; дают ; в; ука занных * урлоаита'жвтаек^ ,•

Ч ;'"-'хотя'замена■ тр:ЕлёТ1игаорсп.тщ'на'даэтвдииорСЕлан:*/4илл;;' '' '

пспользопщшо в качество растворителя уксусной тасдотц /4,я/ позволило ввести в решают некоторые Н-здая- /-омгиохисаоты.

' - а_(С1-:20)х, llo^Si CI / - Г

lio <d), 05,5¡S

■ R^jiiar-cooHJ i?

RJ= ,p-TS; S^L-Bu(a), 72% (Cil20)x, Et2SiCI2 В1» AC, R2=i-BU (b) , 60%

(cn2o)x, Mq3sí ci/ar3coon

/4/

в (CUo0Jvi H9r,5i uvai^uootl £>а-г

.R1» Ao¡ S¿= L-BU(B), 60?¿-Pr (r), 1%

В других случаях 11-аж.т п Н-^ор(.с1.тзаиоп;о;пше эксазолшаш-5-ош билц подучены по описанному в литературе ыотоду путей взаимодействия соответствую^« Н-эакецвшшх •í-васшокисяот с , • параформоы в присутствии сара-толуолсульфогшслогы в йензьле ига: толуоле с азоотропноЗ отгонкой вода. ..

Систет трга«ет11яморсллШ1-1шрЭонильнов совданеш1в была использована каш также для циклизации амидов гвдроксаясодержащих карйоновых киадот. При зтогд с хорошим выходом áurea получены производные оксазолшщн-4-ояа и-бензо-1,3-оксаз5ш[2И1-4-она, ко-, торыэ мы также рассматривали в качестве потенциальных ашдоалка-лирухедше средств. -/■.■-: . .■;>;.

СНо 1 J дш

(CHgOjj, Me^SiCI

CH<i

• tK.

■ ОН или (CH3CH0)3»:Me3SiCI

••CH-E

/5/

Za.tí; fia,6

V;CH3-CH-' (a),. (<5); H (?)♦ CH3 (в)

' П. Сядетх-янН- ттгтанУ r^nj'jpm одг.п.'птровги„ .- ' ■ в"-ЛЯГУ нгопэвопглх .тзктамоо и- ¿-аминокислот .

Сдгшгьный; вариант реакции : Н-^идйоЬлтткрованая был осуцоста- ' лен раное во 2-ом К0ЛГ&1 на иркморе взаимодействия лроиз-

■' водных аминов,:'амэдов и лактамов с И-хлор^откялахтамамл. Роакцк»

проводили, нагревая смесь исходные реагентов до 100 - 150°С до ■ прекращения выделения тртлвтплхлорспшш С схема'I).: ■ : 1

. :: Схема X ■'... v,r ■ v- : .-.V ■.■.;■*'■■■ :. ^ - ■: ■■.

■ Ы-ГССРметк-тчг-Д дроизрошгшс лактамов и швов -; ^

■" С целью расширения круга ; соединений,, пригодных к испояьзова-« нию в ■ данном йариантв ' ашщоалкшшрования мы исследовали в аналой ■ ''rinHoit реакцииТ Н-Т1ГО идада и эфиры ; Йт-ацил- Н-ТЬЮ-^-аминоюасяот .-;"■ о одной стороны я М-хяоривталишшы - о другой. :;';. .; ■-.'■v.^ N-ТМС'ишди легко реагируют с 1-хлормотал-г-2-1щрролидоном, ' давая; с высокимивнходаш' продукты-v Н-ашдоалкилиров&ния. ч-

■ ^E^ ¿4 íí ^ ^' V .й

: . . Также легко, проходит реакция в случае производных <^-амино-:

■ Ш^Щси-сооМа:';1^"1: ->¿>0¿v " У?/.

? ■■ ^pv^ г s 1 л ^^?гй ^ ■ л^^а^^зЯ??1^:

В отличие от Н-хлорьхтиллактамов'.Ы-хлорлеттпмвдц в.анало-тгшше реакциях гораздо меиое реакционно способны. Так, онпреаги ругт с1-КС-2-шрроллдоком только при 190-200°С. Б этих условных вследствие заметного осмол о ш*л реакционной смеси выход конечного продукта снижается. ■

К2МСН2С1 + /е/ ■ - . 0 3-' 2а.б ;

к2м = о сОх^ с<))*■ ■

На примере взаямодойствяя 1-МС~2-1Егрро.ткдона с мотлповыл

эфиром; Н-хлор.татилпироглугалиновоЙ кислоты,наш было показано, -

что активность мшдоалкщгирукпего реагента ш±ет быть повкз:ена л

за счет пспользовакия соогвотствуговдго катализатора. .: ■■■•'■

г-+0 г-Ч^ о —

1у"СН2С1 + 01-§1Ме3 ^ -Оц-Ш2-м(Ч ' /Э/'

соосн3 ■. ,- - ■ ; .. Ъомо

II

в отсутствии катализатора - 59$, катализатор Ме-^ОТ^ - 98$, г' -

"."■■„ М^ридорсдр-^тт^ьнях- ттелавозгох' .. ' . ■ ' >

Как и следовало оетщать, / М-ТМСШ-производнне дактаков проявляют значительно меньшую реакционную способность по сравнению с соответствующими Ы-хлориеталышш производными." Так, 1-ТЫС0М-2-шгрролидон (£а)не; в ступал во взаимодействие с 1-ЗТЛС-2-пирроли-доном (£а) при нагревший смеси реагентов до 130°С в течение дзух часов. Однако, реакция легко проходит при небольшом нагревании V (70-бО°С) в' присутствии каталитических количеств тркметалснлил- Л бромида, -иодкда или трифгата. : " 1 *'.

, 3 л гМсн2> -(Мо3$1)20 2 МС1Ц .

' :: /.-'.V л-О- 'л'-;.

1(а), 2(6); X а Вг, Э , 0$<^СР3 .-/"'\^

Также легко в этих условиях реагкруиг с И-ТМСОМ лакгамама -М-Т.МС нмада •• '•'■_'/.. .■••'./..• • /' '

;[^-Ш20$Ше3 ч- ^.ОТ^ /И/

" 'Роль-катализатора ¿ данном процессе сводится, вероятно, к промежуточному образованию более реагашошоспособного н-галогев-метального;производного клп эфира тргсфторлегансульЗокпслоты в ; : Ы-гщфоксшетиллшсгама (в соответствия с уравнением /2/).Это подтверждается такав тем, что |(-Ш1мщ| не вступали в реак— - шф с ИС-2-пирролидоном (катализатор Ма35| 0Т{, 80-ГО0°С, '5ч.) . ■'■■■■ Следует отметить; что реакции /10-15/ представляют собой .

амидометшшрование М-кремнийсодержащих соединений. Прннщшпаль-'ная воачожность Ц-амидоашшдироваяая продемонстрирована наьи на примере взаимодействия 1-ТМС-2-шгрролядона с Н-триметилсилоксп-арлдлактамами .-

: VО-о^Йа^ лг-шиО), ■: ; : 71У

■ ¿Л!о3 Аг-СК-08!ио3 и

■ . ' ; * /■У'^'' ' " ' ■■"

Аг= РИ(а), 70£; -^Усб), Л??>

■■ 0 : " '

Взаимодействие ' М-ТКООМ лактомов с Ы-ТМС ашжишно при а! о к целевлм продуктам,-возмогло,' вследствие .ропкцки порой',спгарова~ 1 Ш5.П' (Миронов Б.О,, Козаков В.В., Коззслоз Си;:.П.,19Е>Зг,) па&тю--

давшейся при пэадаодействии (*-ТМС0М шдшов "с Н-ТМС емзюаша /уравнение 13/

. Е^МОз + Ме^!0СН2НВ| --- + Мз^Ы^ /13/

Поэтому соотватогвукцао продукты били получены нами при взаимодействии н-ТМСОМ аминол с Н-ТИС дактамаш в присутствии катализатора трпметшшодсилаиа.

^Я1^ МедЗ. ОШзНКз/КбзЗ^ э3 ■ ,

Ы1э<;

/XV

-

Ха.б . Иа,<5

П-.1, ЕдМ = О^З1 П= 2» ®2н н Е12и

Что касается влияния катализатора на Н-й заглоченный субстрат, то оно. может заключаться в воггтожном ускорений достижения лактам-лактпмного равновесия. Обраэукжеся О-силиялактташе эфарн, обладая более нукяеофадьныи атоцом азота, и подвергаются далее атаке алкшшрукцим реагентом Ссхега 2).

¿(Ме^

т

¿т.051 Ме3 ,'Ф 5Ше3

е -Ме351 У

е2ы

Мел

. Сшяа 2

ПЛ.Э. М-Амидоалнилш?ование с использованием .

ок са з «ги дин-5-оноа ' 7- ^

Ншют-бшго изучено вэатюдействие оксазсишош-5-<шоЕ ссоеда-

■ ; "■'■■" ~ 11 " -■■ ' ' ■ ': V'.-.:.

ившвпш различных классов» содержащих - Н-й связь, такиет как Н-сплилкакташ; амида, ямлда, азолы, сульфонаьшда и амшш. -Реакции проводали в присутствии каталитическая количеств триме-тилсилилтрифлата пра комнатной теынературб за несколько суток юса прн нагревании до 80-100 С за несколько.часов. Оказалось, , что направление раскрытия цикла оксаэоликгн-5-она зависит от основности' N-£>1 содержащего реагента. В случае Н-силилзама-щеннкх лакташв, амидов, азолов, сульфовамидов и пмидов наблзо-далось образование- продуктов 'аждоалотшрования - производных Н-эаыещоншх Л-аминокигаот.. 'Часть полученных соединений анализировалась в виде карбоновнх кислот, полученных после алхоголиза реакционной смеси (1§д,л,э,и,к) ,- а -часть - в виде дициклогекспл-ашониевнх солеа. ЕОлученных росле алкогоишза и. обработки *реак-ционной смеси дшшиогексиламшюм (уб'а.б.в.г.е.л.н).

- хтет^соондшксен^з ■■■■:.:. 7

в, Е1, НГХ - » НСО.' СНя, <а); Ас,,Е1, СО) I Ь; ЕИ

НСРЬ) (в); Ас, Е1, НАС2 (г); Ас, Б1, -^ДО) <л); Ас, 1-Рг ,

■ ■■ V; " >77 0 '■.:.■ (к ■■■'.

Н(Ас)СН2С00СН3 (о); Ас, 1-Рг,Н<ЕШ02<Ж3 Ое); Ас, 1-Рг,' -/7](з);

: -

Ас, 1-Рг, ^ (и);,Ас, и-Ви, ■ ; р-Т8, 1-Ви,

0 7*3*3 '. о^/ -

-}Г~У (.т); р-Т5, 1-Ви,

Судя ео литературном донным, амидоалкилировапие с. участием оксазодшиш-б-опов"проходит с сохранение» коп$лгурацш1 атома : .углерода в исходной, аминокислоте. Так, прогукт. взаимодействия >|-ТИС сукцшиэда с оксазатиден-5-оком," получошшм пэ : Ь -тозал-.' лейцит сохрани оптическую активность ( соединение 1£ц). : ■ т.:, > Рать катализатора в роагсш /15/ сводится, по-впдимому, к ' образованию в качестве промежуточных продуктов реагцдоэшоспособ-; ш трифлатоз'. .Кроме-того,учитъшая: батьщг» реакционную способность ■ и-р-тоэилзакещешшх оксааолидии-5-онов'по сравнению о -..-'..■: - Н-адилзамещенными, а также литературные данные,; можно предпсла-;. гать,' что первой стадией катализа является образование соли по амидной'группе оксазолидинона (схема Э). " ■ - ■'■':■■;,;

CEUC*0

>3 ; / • '£3=0 + Me3si 0Т{ vr

Ф 1

О ' в

* С >0 OTP=CH3CNCH(?)COO&Mo3

V: о .;. V, - л.; cn2ürf • -'

: . - Я;.' : . Схема 3 ■ '; ■■ V Я'.'" -jи

Наиболее активными среди Н-кремнпЙсодержавдс нухлео$ялов являются производные имадов и суль$онамидов, меньшую активность: проявляют И-ТМС лактамы, а наименьшую - производные H-TMC irapa- ¡ .зола. Этот.рдд совпадает с рядом увеличение основности данных - ' ' соединений, и возможно, уменьшение реакционной способности: свя-'. зано с их конкурентным взалмодействием с Кйт&пизатором.Дальнвй-шее.увеличение основности Н-нуклеофила приводит к изменению направления': раскрытия цикла оксазолидин-5-она. Так, взаимодйй-;: ' - ствке N-THC аминов с оксазолидин-5~оном в присутствии тршетия-. «иилтрифзата приводит, как и в отсутствие катализатора, -к .обра- '; ■ зованию продуктов аадлирования -.,''* 1 г/ ' -.*1";;-

Аоч

АсМСНСЕЬ: I

011^05; 1!о3

И

- ; : П,у -7,0-А'.талоа-жг.-: шю л яш; 9

'.Как известно, амядоалкштрование 0-силплалкенплових*яров приводит к образованию продуктов (¿.-С-а.'.ищоо.ткпллровшия, т.о. . протекает с переводом-реакционного центра. НамаГбыло изучено взаимодействие о-^силилалкешиовнх эфкров с Н-ТМСОМ и' М-тршотял-силоксиаршшетшиакташами, а такжо взаимодействие О-смиленолов " о оксаэоладин-5-онами, проходящее в присутствии катализаторов -аяектрофкльных силанов. -Во.всех случаях и шли были получены про-дуктн Д-С^амвдоалкилярования - ^-амидокарбошьтыше соединения <табл.1,2>. ' - • . ' "

Та&шта"Продукты реакшт/Я-ТГЛСОМ и Н-триыетилсилокоиарилметил-' . лактаыоа о О-силилалкениловш.м эфираш по уравнению /17/

(

^ + . Ч/ катализатдр

, V . ,/ \

• л • . Л-'- '■ К* ''05)Ме^

(сна • .

н - I н н

н- . 2 Н- н

Н ; 3 II н

Н 3 я н

н- I II н

Н Н

. н: н

и.

РК

м

-з I I I I

■ I . I

Н ■ Н-

катализатор [соединение! Выход, ^

•мозБЮ ;; 12а ■ 78 ■■

Коэ5;0Т{ : 110 92 -

Мо35»ОТ| . А Ш- 73.5 Г

Мо35) Бг 12в ; 70

02

12л 78 ■

' Щ \ \ ' ■'■. 72

12* . 52

12з ■ ' 02

нЗВг2 . ' 12Д .'■■ 47'-\>

Не3$10Т( ; т 70 -

Ме3$«0Т{ . - ш 45 ">,'■'

Н9Вг2 12а 45 '

Тайякца'2.. Продукты реакции.О-сштленолов с оксазолидан-5-онаш ■ по уравнению /18/ ^

££ V ^^ШЕрМШлооон

. ^ 2)Е*0Н . I ■: ■ -

Й I 51 ! Я2 1 соединили©! виход, %

" 50 64

сг.5 ■

7С 61

64.6 1 ' 66я

я Соединение' бшго вцдалоно в вндо дущихлогексиламмонлевоЯ саги, полученной после алкоголпза н обработки роахщюиной смеси дшщжлогексклакином.

Помимо оксазолидкн-5-онов, а качестве а'лидоалкилируювдих реагентов производных .(-аминокислот ш использовали зфиры Н-ТОСОМ-пропэводаых Н-ацил~ ¿¿-аминокислот.

АсЯСН2СООЕ4 + СН^ 3 " АсНСН^СООМ /19/

_ сн205;ме3 * Ш2-Ш2-С-В

'■'■■■': '..'■'■ д.'; ■."- : о '

' ■ 22а,б,в

<а),Вг-^- (б), СГ^- (в)

:■"' 'Л'. .

Полученные ^-амвдокарбоюиьные, соединения являются Н-заме-

. щешшми аналогами ^-амивокетоков, обладающих широким спектром биологической активности. '.•:.'•.•'. .

НСО 1-?г (0>- Ка

.. • . 3-<о> 1£<з

СНдСО 1-Рг 1£В

■-V ' : 3<о> ' 1ЙД

а12сн2$си3> ^^ 12.о

р-Т6 • 1-13 м С1-<0> №

аТ

" В. ЭАфц г^огзнуксусных кислот в тэеак?л1п „, ^-ал^щтовмцщ

' ЛПКТгУТОВ , ■ ■ -..V-..

Продолжал работу го.сннтеэу Ыфункциональнозамещенных лак, тамов, мы изучала возлшяости "силильного" варианта н-алкияиро"-^ ванкя лактамов эфираап хлоруксусной кислоты с целью синтеза'аналог оз и Ероизводн1£х а'лца (2-гофролвдояил-1)у1СсусноС киолотк ■

— ('■пирацотома*) ♦ .Пирацэтам и его аналоги относятся к. новой группе нос'гролзшх препаратов, влияющих на процессы шатания и памяти. -

■ ..Впервые "сялхтышй" вариант синтеза ппракетака и его аналогов

- .осуществлен ¿о 2-м МОЛГЖ путем алкилирования Н-ТГЛС лактамов-.э^арамя бромуксуснозТ кислоты при 140-150°С о отгонкой образующегося трпметилбромснлана. Эфиры хлор^сусной ким^^ в указанных, условиях в ^реакцию не-вступают. .Ками-^ыло^найдено, .что катализа-: торы с стального варианта, ашдоалкилироеания -, триметилбромсзиан : я тряметилсмиятрифтат - позволяют использовать для алкидагровашщ

. N-скля-глактамов алычовые эфирн хлоруксусной кислоты, а тшста повысить выход конечных продуктов. - эдлров лактамзамецешшх ' . ' . уксускнх кислот (табл.З) в случае использования изоамилового офи-ра СромуксусноЛ кислоты. . ■_■'- :•

• О-о ^^^ /20/

5&'.о-> СНоСООК1

1а, V- \ Ш, Ш. 22« .. д..У-г.,:,- "

К = Н (а)', Рь'(д); 5*;=- Ег (20), 1-Ат (21>, Ме<22^ X Вг;

У = Вг, 0Т{ ■ '' '-Л'-'-."'-"'. '' ■* '■:' ■ ■ ■ • '

. ■ ■ ;" Таблица 3. '" ■ ' " " . ;

Сия1Я1фо-!Аз:к1И11руш51Й roa--! • " : Уатпр';'я ргтстнп_Шродукт! Bu. ванный ! гент . . ! катал:за- ! т е^г ;ерагу ра ! ври.'ая !алкиля- ! ход, > «тактам 'I ■■"■ tïop ' Îреакционной !роак- !рованкя! ■-

; ' СМОСП^С 1SKI

1а CICH2COO£i K03SiBr 155-165 3.5 £0a 50

ia ; CICTioCOOSi î-Îe-jSi Щ 155-ICO 2 21 ■

la ' .', . Ciai2CC0t-Am 1 — i?a-i75. 1.5 21a 6 '

Ia ■ CIC3I2COOt-At« ' Me3SiBr ieo-165 , 2 21a 51 '

; la CICHgCOOt-Am . ;.:e3si оц I7Q-IC0 2 Ш 33

la \ BrQigCOOL-Âm • 150-165 . , 0.5 59

ia ' BrCH2C00l-Am .. Me3si'3r 150-160 0.5 m ,

la \ ., ErCiI2C00i-Am i!e3Si ÛTf 150-165 0.5 21<i.

1« ■'■:. Вгаьсоомо i:o3sii)r 150-Г55 0.5 8-1

1« : BrCH^CQO.'Îo OTf 150-155 0.5 22-i 94-:

Зшаена■аякмловых о^;:ров на карбэтоксимоткдовыо, т.е. введение акцепторного заместителя б эфирную часть кодекули, такта облегчает " реакции алкллировйнил

5 ' " ■ в

+ С1СН.,СООС11рСООЕ1 ^.^о /21/

р ■ . -:.:о3$; С1

5С.;оэ ' .' сигсоосн2соо?л

Да,и , -> _'.: ; ■. . ■ . 2Да,<3,в,и - ' .

п- I. К = Н'(а), 512; |\а2, Ь Н (б), 56^; п = 3, К V Н (а), 67^: • п« I, В я РМи), 302 '.-' ■

Хотя найденные наш условия позврляют использовать дтя алкк-лнрованкя лактамов эфиры хлоруксусной кислоты, однако выходы ко- ■ -нечных продуктов - зфнров ц-дактамзамешенных уксусных киадот .'..; сравнительно невысоки.. Поэтому на:« била изучена возможность ■ алкилировашм лактачов этг-тхяорацетатом в присутствии КОН. Окаэа- -

лось

ь, что в выбр'аинйх нами' условиях^ соогносопка реагентов тш:К0Н:зт11ахлорэдотат =.1:3:2) продуктами реакции язляются по-' ''лучоншо паки рал со по уровкошх /21/ карбэтокскметкловие офпры : лактамзамосошгцх уксусных кислот .• ; -Г'Ц' - '■•,''■>■>''. ".т ЛлЯ-л^

И _ ; : ••• СЙ2С00СН2С00Е - V ' - '

22 а,в,п ;'50.5-55.5i " Полученные нами таким: способом _ харбэтоксЕметиловые эфиры-' *>_ > ; ^-дш:тамзакекешшх уксусных кислот' представляют собой ахтивиро- • ваншо о-^иры. Они были использованы нами далее в реакции с эфи-раки «¿-аминокислот. V-у ■У*?*-':,.'.---:■;■■. '■■ ■"'

■ ^^ мн^Ув^'соок I . . . /23/

; СН2СООСИ2ССОЕ ' . ' -,-(^сошжсоое^;

ц-,1. В - Н, В1 «= Н. (а) ; В = Н, К1 «Ч-Ви (б);' : . \ г ' \ " :

Аштонолызом соединений т*У были; подучены соответствующие ■ амиды £&а-г, которые являотся известив физиологически активны- . . мл соед1Шеншми;";проявляющими 'б^ганйсть^;'<^д^"'сгаКтивностью'У: ;

"пнрацетама' ' В

гетака", но.з значительно.меньших-дозах.

п« I, Н, К1 = Н (а); п= = Н. И1 = -СН3 (б); и* I. К = РЬ, • Л II (в); я* 3, 3 = Н, Л К (г).

Разработанной полз! способ получения кавбогоксимоти-тових омаров лактамзсщеашшшс уксусных кислот значительно упро^аот мотовку получения поптидов - аналогов "гафацотача*' но срсшлешш с 1:звост-ш&за методами.

СрОДИ В порви О нолучошшх СООДННОШ1Й - продуктов - II С-ачДДО-алкклироаашш - били найдены соединения, обладателю прот:пзосудороя-нкм действием (Х4а. 17к). а также росторэгулирушей активностью на культуро клеток вистах растоний ( о). > ''

ВЫВОДЫ

I. Усовершенствован способ получения аьядоалкалируювих реагентов' - производите локтамов н е£-ам;:н окисло т. Разработан одностадийный метод синтеза М-хлоргетиллакта*гов с использованием паранорма и триметилхлорсилана. Система тртаохилхлореглан - -кар-, бонмьное соединение использована дет синтеза гетероциклических ■соединений - оксазолидин-5-онов, оксазолидин-4-онов, а такие. бензо-1,3-<>ксаэин-[2Н] -4-онов - потенциальных амидоалшикрующих ■ реагентов.

: ■ 2.. Показан достаточно общий характер реакций Н-хлорметил-лакгамов и соединений.со связью н-в). Установлено, что эта реакция может служить удобным методом получения разнообразных произ-. водных матилен-бис-амина, содержащих лакташшэ, имкяные и , И-ацнл- ¿-аминокислотные остатки. ^

3. Найдено, что. аналогичные. 1фодукты могут быть получены : в более мягких условиях о использованием Н-триме тплсилоксные тиль-.иых производных лактамов-в присутствии каталитических количеств элоктрофильных елланов. . ■ ' "

- V 4. Найдено,*что',-;К-тр;и:етилс1К0Кст.ютЕЛ-■ и- И-тр^отилсилокси- 7 '"'ор1цэдот1с1лгнсти,м' реагируют в;' присутствии катализаторов с Очни^; • • - : шхсшгловнж! ■ з£ира'Я1 ьс; образованием ' продуктов -С^агсигозляили— v j

розалия. ч-ч '.у

■г,; ■ 5. Впорзио показана*возможность использоваппя в качество > ': : атаплирухсчэс реагон îob/-v про л зводншс ; '¿-оминокя ело т oi;ca зо- t■

■ ;. дидип-б-онов. 'Установлено,- что' в запш действие оксаэолидан-5-опоп •.. /дс'крсинйзамоцоншг.аг прои зводшд,а£ 'oj.oihob "а^дов, дактайов j; ими-. ■ ( - ; „Чдов, суль?оио.".з1дов п 'азолоз . ггротекает -в ; присутствии тршетилсилид- -трактата и приводит - kj: образоааннкг продуктов • ЬНижоалш^тирования ' : -,'/ кди ащ'-лзровашш.в. завис1коста\Ьт-основности v H-силклзамещешюго г : ; субстрата. '

/ 6. Показано, что.взаЬлдвйстзло" оксазолидкн-5-онов о силк.то- 4

■V ния - H-тржгетплсили,члактаиов^эфнрамп* галогенуксусню: "кислот-, "■;.'■ -..Показано, что; введение окно игорного заместителя'в молекулу ¿тки- :

„"'I ** И11 к§ и рта-ЛА ' ' т>&fluaumft <' m А • • Г*Л 1-тЛ Trt о Wl а . Ifîl ft irtiftVjHtrtfÔHMt'lfrtTl UV : Пг^-ГГ—1 ' -

' 8. Разработан - другой, более/простой^одшбстэддйный ; методг^ус >, . к'

. ■ S; 9. Ряд npojDjTiTpB 7 H- Д;.С^.ядоатг^1гяр9ван1м были наработаны -;.у Л

в достаточных количествах и переданы на биологические испытания. Предварительные результаты этих испытаний показали, что М{2~оксо-1-шфроладшшлметил)морфодкн (Ла) и 2-{2-оксо~1-пирролэдинил)-2- 1 : Фенил этил-4м1то р^енилае тон1 (Д?к) обладают противосудоро.та о,Ч активностью, а 3,4-дюаорфеши-2-(2-оксо-1-паррат1ии»им)от1Ь1Кото1£ Ц7г) проявляет росторегулирукцую активность на' культуре r-тоток высших растений." ■-

• . рснрв^д, рфстрг^гее'рдСо-п'. игуго^ИО г рл^луге-те ПУЛЛКХШП-ЛХ:

I, AimciaioBa H.A., Беловин II.Ю., Op^oDaH.A., Сорт о od D.H., Шипов А.Г., Бауков ю.И. Силидьшй вариант реакции Н-аилдоалкыи-"рования// З.обд.хикли.- 1983,- Т.53, .КЗ,- С. 830-839.

Шипов А.Г., Орлова. H.A., Бауксв В.И. Взаимодействие ОтСйяилэамеэдшшх -анодов с оксазалядин-5-<жами // £.оба.хи:гии.-1984.- Т.54, ."¿3. - С.7IG-7I7.

3. Орлова H.A., Неловки H.a., Сергеев,В.Н., &пов А.Г., Бауков 13. И.. Триметпдсклнльнио производило. Ц-метилольних соединений. как- Н-амидо- и Н-амкнсмотЕляруквде реагенты.//.S.oög.xn-ыхи.- 1984.-Т.54, йЗ.-С.717-718. .

4. Анисимова H.A., Орлова H.A., (Пипов А.Г., Батавии И.Ю., Бауков ^ Ю.И. (¿--&-Аиидоа.ткцзирование енолов. и-хяорметильнимя и

М-силокстаетильныш производными лактомов // л.облихгаюш.-1984.- Т.54, C.I433-I434. - ' ••

5. Орлова H.A.", Пипов А.Г., Бауков Ю.И. К синтезу Н-галоген-метилышх производных лактамов иимидов // Е.общ.химии,- 1984. -Т.54, -ie6.-' C.I437-I438. -■.'■'".*.; . '•'/-■'.'•'

. ; б. Шипов А.Г., Орлова H.A., Бвлавин И.В., Бауков. Ю.И. "Взаимодействие^оксазолидин-5-онов с соединениями, содержавши : Si-N связь //. Н.обгихасга,- 1984,- Т.54, >10,- С.'2397-2398. , .

.'*-.'■ 7. Сипов. Л.Г.,' О^чова К.А1 »' Баукоз Ю.И. Одностадийный 'спи- . г >"; тоэ • М-хлориатзипакталгов использованием систелм гараформ-грж«^ ■. .икхлорскгит.'//--1984.-.Т.54,; ЛИ.- С.2645г2646.,• ;'.-Г..

8. Сип® А.Г.",-Орлова Н.А., Новшсова О.П., Бауков Ю.И. : Система тржотишшорси-тан -* карбонильное соеэшелио в синтезе . ■ оксазодиданонов,и бонзо-[2н) -1,3-оксаэип-4~оиов // г.'об^хюяш,-_ . I9S5.- T.55, ^.--0.94^944.:; .. У :: ;

Э. Орлова Н.А.",- Сапов А.Г^г Бауков ЮЛи Галогене/даны п '; .-тржоткдеидилтрифяат - катализаторы■ в; си-тильном варианте реакция .. акадоалкиировашм'■'// Строение п.реаккюнная "способность. кремний- ; ■ органическая .соединений ;; Сб, те з. до кл .ШВсе союзного симпозиума /.',.; ИрХ.ОХ СО АН СССР.- Ирк^ск^1Эе5.г',СЛ45. ^ •• • ';'. •'; :Г • ' ' 10. 11апов А^Г., Орлова Н.А., Бвуков ЮЛ1. Сметет тргаеткл- • хлорсклан - пара^ри^п оргагачоском сгатезе // Строение и реаюи-. онная способность крвмнийоргшшческих соединений: Сб.тез.докл^ Ш Всесоюзного'сгсдвозиука /^^'ЛОХ СО; АН СССР.- Иркутск, 1985.'~ . .•'. ;;

>' II. Шпов А.Г., Орлова.Н.А., Ба^ов'Ю.И. Слстеул. трилаткл«" хдорсилан - -Карбонильное соединеше\».'органическом синтезе';// Сб. "" ■ • тоз.докл.1У Московской. конфере1щии со романической г химии и "техно'-','•

латая / ВХО' им.Д.И.Менделеева,-1985.С.128Ч'У;..*^СУ1;*';;;;у; ;''.'•' 12. А.С. 1233451 (СССР). Ка^йтооксшлотиловио офары лактач^Г-,' • уксусной кислоты .& качество промежуточных; продуктов 'для синтеза \ биологически активных ■ даптидови;, способ гос получения,; (./ ЕйгккаА.Г. Крамарова ^П. ' Орлова' Н* ^»\ - Иф3^0"* Щ- '

• кация в открытой печати запресона.. . - ^ !

Объем 1'/а п. л.

Зак. 8 {ДСП).

Тнр. 100

Тяпографвя Московской с.-х. академии им. К, А, Тимирязева 127550, Москва И-550, Тимирязевская ул., 44