Реакции N-алкил- и N-винилзамещенных лактамов с арилизоцианатами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Зарипова, Алия Рафиковна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Казань
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
Зарнпова Алия Рафиковна
РЕАКЦИИ М-АЛКИЛ- И1М-ВИНИЛЗАМЕ ЦЦЕННЫХ ЛАКТАМОВ С АРИЛИЗОЦИАНАТАМИ
02.00.03 - органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
2 4 с:::::;
Казань-2011
4855965
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет»
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Самуилов Яков Дмитриевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Гуревич Петр Аронович кандидат химических наук, доцент Галкина Ирина Васильевна
Ведущая организация:
Учреждение Российской академии наук Институт химической физики им. H.H. Семенова РАН, г. Москва
Защита состоится «18» февраля 2011 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет» по адресу: 420015, г. Казань, ул. К. Маркса, 68, зал заседаний ученого совета (А 330).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного технологического университета.
Электронный вариант автореферата размещен на сайте Казанского государственного технологического университета (http://www.kstu.ru).
Автореферат разослан «18» января 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Нугуманова Г. Н
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Ы-Замещенные лакгамы являются широко распространенными гетероциклами, которые используются в качестве алротонных диполярлых растворителей. В то же время они способны вступать в широкий круг химических превращений, на их основе получают полимеры и сополимеры различного назначения.
В области реакций Ы-замещенных лактамов с изоцианатами до настоящего времени нет однозначных данных. С одной стороны, известно, что реакции Ы-метилпирролвдона (N-N111) с аиилизоциааатами приводят к образованию амидинов через стадию образования " оксазетидинонов. Взаимодействие И-МП с фенилизоцианатом (ФИ) приводит к образованию смеси продуктов: 1 -метил-2-феншшмннопирролидина, пирролинкарбанилида, пирролохинолинов и пирролопиримидинов. С другой стороны, имеются сведения, что реакции М-МП с толуилендиизоцианатом, 3-хлорфенилизоцианатом (3-ХФИ) в присутствии оснований (триэтиламина (ТЭА), капролактамата натрия) приводят к получению сополимерных продуктов.
Глубокое исследование возможностей и общности взаимодействий Ь)-замещенных лактамов с изоцианатами, структуры образующихся соединений с использованием современных методов анализа может послужить основой для целенаправленного синтеза новых продуктов, перспективных с точки зрения органического синтеза, химии лекарств и полимерной химии.
Целью настоящей работы явилось установление закономерностей взаимодействий М-замещсшшх лактамов с арилизоцианатами, изучение влияния природы катализатора, природы заместителей в изоцианатах и лактамах, размера лактамного цикла на направления протекания реакций, установление структуры образующихся продуктов, исследование путей их практического применения.
Научная новизна работы. Впервые установлено, что в системах арилизоцианаты - N-замещенные лактамы происходит тримеризация изоцианатов, образование карбодиимидов. N-МП образует молекулярный комплекс с 1,3,5-три(3-хлорфенил)изоциануратом. В этих комплексах молекулы изониануратов за счет сложной ассоциации по типу водородных связей образуют плоские супрамолекулярные структуры, разделенные молекулами N-МП.
В реакции с арилизоцианатами вовлекается карбонильная группа N-метилзамещенных лактамов, что приводит к образованию амидинов. N-Замещенные лактамы способны реагировать с промежуточно образующимися карбодиимидами в своей кетонной и енольной формах. Взаимодействие с участием кетонной формы приводит к образованию продуктов [2+2]-циклоприсоединения. Взаимодействие с участием енольной формы N-замещенных лактамов приводит к образованию диарилкарбамидов и инаминов. Инамины участвуют в реакциях с арилизоцианатами с образованием дииминов.
N-Виниллактамы образуют с 3-ХФИ продукты [2+2]-циклоприсоединения - (3-лактамы, которые проявляют высокую антибактериальную и антигрибковую активность.
Выявлено, что направления протекания реакций N-замещенных лактамов с арилизоцианатами и структура образующихся продуктов зависят от природы заместителей в изоцианатах и лактамах, размера лактамного цикла и природы используемого катализатора.
Практическая значимость работы. Впервые установлено, что в реакциях N-a им ил замещен пых лактамов с 3-ХФИ образуются бис-лактамы, содержащие р-лакггамный фрагмент. Определена их высокая антибактериальная и антигрибковая активность в отношении золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa) и кандиды альбиканс (Candida albicans).
Впервые установлены структуры молекулярного комплекса 1,3,5-три(3-хлорфенил)изоцианурата с N-МП и Р-лактама - 1-(3-хлорфенил)-4-[1Н-
4
пергидроазепинон-2]-азетидинона-2. Сведения об этих соединениях внесены в Кембриджскую базу кристаллоструктурных данных.
Апробация работы. Материалы работы докладывались на Четвертой Всероссийской Каргинской конференции «Наука о полимерах 21-му веку» (Москва, 2007); Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «J1OMOHOCOB-2008» (Москва, 2008); Третьей (Санкт-Петербург, 2007), Четвертой (Санкт-Петербург, 2008) Санкт-Петербургских конференциях молодых ученых с международным участием «Современные проблемы науки о полимерах»; Vil Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2007); 12 (Казань, 2008), ХШ (Казань, 2009) международных конференциях молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений - IV, V Кирпичниковские чтения».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 7 тезисов докладов на научных конференциях.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка использованных источников из 130 наименований. Общий объем диссертации составляет 171 страниц текста и включает 33 таблиц, 95 рисунков, 12 схем. В первой главе «Химические свойства N-замещенных лактамов» (Литературный обзор) рассматриваются химические превращения, в которые вовлекаются N-замещенные лактамы. Во второй главе «Реакции N-алкил- и М-винилзамещешшх лактамов с арилизоцианатами» приведены результаты собственного исследования характера взаимодействий N-замещенных лактамов с арилизоцианатами и структуры образующихся продуктов. Третья глава «Экспериментальная часть» включает описание характеристик исходных реагентов, способов проведения экспериментов и методов исследования структуры и свойств синтезированных продуктов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Химические превращения ¡М-замещенных лактамов и арилизоцианатов в присутствии триэтиламииа
Исследование поведения каждого исходного реагента в отдельности: замещенных лактамов - М-МП, Ы-метилкаиролактама (М-МКЛ), винилпирролидона (М-ВП), N-винилкaпpoлaктaмa (N-BK.il), арилизоцианатов -ФИ, 3-ХФИ, 4-хлорфенилизоцианата (4-ХФИ) в присутствии каталитических количеств ТЭА в растворе толуола показало, что М-замещенных лактамы никаких химических превращений не претерпевают. На основе ФИ, 3-ХФИ, 4-ХФИ были получены белые кристаллические порошки с выходом в интервале от 25 до 60 %. ЯМР 'Н, ,3С, двумерной ЯМР ']1-пС, ИК-спектроскопией и элементным анализом были подтверждены литературные данные о том, что арилизоцианаты в присутствии каталитических количеств ТЭА образуют соответствующие изоцианураты:
N=4
•6
К
1а-в
где Л=Н (а), м-С1 (б), п-С1 (в)
Взаимодействие М-метилпирролидона с З-хлорфенилизоцианатом
В ходе некатализируемых и катализируемых ТЭА взаимодействий N-N111 (3) с изоцианатом (1б) в реакционных смесях происходило образование твердых осадков. Очисткой осадков были выделены белые кристаллы с выходом около 60%.
к
2а-в
Изучение структуры и свойств выделенных соединений ЯМР 'н, ИК-спеюроскопией и ДСК показало, что как в присутствии ТЭА, так и в его отсутствие образуется однн и тот же продукт - молекулярный комплекс изодиалурата (26) с лактамом (3). На кривых ДСК проявляются эндо-пики с температурами 148°С и 223°С. При повышении температуры молекулярный комплекс первоначально плавится, затем по мере испарения лакгама (3) происходит кристаллизация изоцианурата (26). При этом на кривых ДСК проявляется экзо-эффект. При дальнейшем повышении температуры происходит плавление изоцианурата (26).
Структура молекулярного комплекса была установлена методом РСА. Проведенные исследования кристалла соединения показали, что на одну молекулу изоцианурата (26) приходится две молекулы соединения (3). Геометрия молекул показана на рис. 1.
Рис. 1. Геометрия молекулярного комплекса 1,3,5-три(3-хлорфенил)изоцианурата (26) с N-метилпирролидоном (3) в кристалле и схема нумерации атомов
В кристалле соединения наблюдаются межмолекулярные взаимодействия С-Н...О, С И...л и С-О...Я типов. Координаты атомов и их температурные параметры для молекулярного комплекса изоцианурата (26) и лакгама (3) депонированы в Кембриджской базе кристаллострукгурных данных под номером ССБС 739999.
Был исследован состав маточных растворов. Методом переосаждения из маточных растворов были выделены порошкообразные продукты желтого цвета с выходом около 10 %. Изучение структуры выделенных веществ ЯМР 'Н, ИК-спектроскопией, хромато-масс-спектрометрией показало, что, независимо от наличия или отсутствия в реакционной смеси ТЭА, взаимодействие лактама (3) с арилизоцианатом (16) протекает по нескольким направлениям и приводит к получению одних и тех же продуктов: N-(3-хлорфенил)-1-метил-1-азолидинимина-2 (5), N, N'-ди (3 -хло р фенил) - 9-м етил-2,4,9-диоксазабицикло[4.3.0]нонен-1(6)-диимина-3,5 (13), М,К-ди(3-хлорфенил)карбамида (10). Схемы образования данных соединений приведены ниже:
■б
+
СНаОг-;С=о \ / N
I
СИ)
ас(.н,—и—с—о I I
(Н,С),—с— о ч /
N
I
ск,
«-'ИЛ
I \
»—СКУ1,—N
СИ,
3
не—сн. II I ' но-с сн.
-асу^—и=с—о
-со.
О—С*=М—СкЩО-^ «
-ас^д,-
■ м—с= ы—с^а— м н I
с=сн
I I
-ску^-
-и=с=№-сда-
7
х-ас^ц,—М1—с— ми—с,И40- » о 1«
п*
N
I
II
N
I
си,
.»-да!-»
НзС— с
^Л /с=°
N
I
СН,
и3с
I
N—С^Н^О—
/ч
-с о II I
А/ч.
13
-с^а—и
Распад диарилкарбамида (10) в ходе хромато-масс-спектрометрического анализа (ГХ-МС) приводит к образованию изоцианата (16) и м-хлоранилина
3
(14). Методом ГХ-МС в продуктах, выделенных из маточных растворов взаимодействий реагентов, были обнаружены также изоцианурат (26) и л актам (3). Это указывает на то, что в ходе хромато-масс-спектрометрического исследования их молекулярный комплекс подвергался термическому распаду.
Согласно методу ВЭЖХ-МС выход соединений (5) и (13) в продукте, выделенном из маточного раствора взаимодействия лакгама (3) с изодианатом (16) в присутствии 0.1 моль% ТЭА, составил 3.65 и 6.35% соответственно. Согласно методу ГХ-МС выход соединений в продукте, выделенном из маточного раствора взаимодействия лактама (3) с изоциаиатом (16) в присутствии 0.5 моль% ТЭА, составил (%): 16 - 0.95, 3 - 0.32, 5 - 0.63, 14 -0.61,26-7.49.
Таким образом, лакгам (3) с изоцнанатом (16) взаимодействует с образованием молекулярного комплекса изоцианурата (26) и соединения (3), амидина (5), диарилкарбамида (10) и диимина (13). Основным направлением протекания реакции является образование молекулярного комплекса реагентов.
Продукты взаимодействия М-метилкапролактама с З-хлорфенилшоцианагом
Некатализируемые и катализируемые ТЭА реакции Ы-МКЛ (15) с изоцианатом (16) приводили к увеличению вязкости реакционной среды. Были выделены высоковязкие вещества янтарного цвета с выходом около 50%. При исследовании функционального состава синтезированных продуктов ИК- и ЯМР 'Н-спектроскопией, хромато-масс-спекгрометрией было обнаружено, что в случае лактама (15) реализуются те же направления, взаимодействия, обнаруженные в реакциях с участием соединения (3). Отличие проявляется в том, что изоцианурат (26) не образует молекулярный комплекс с лактамом (15), а возникающий промежутсшо карбодиимид (7) реагирует с соединением (15) с образованием продукта [2+2]-циклоприсоединения - Ы-(3-хлорфенил)-5-метил-3 -(3-хлорфенил)-1 -окса-3,5 -диазаспиро [3.6] деканимина-2 (23):
«— асл—!ч—с=м—с,н4а-» (НгО=С I
N
I
СНэ 33
Таким образом, взаимодействие лакгама (15) с изоцианатом (16) приводит к образованию смеси соединений: изоцианурага (26), N-{3-хлорфенил)-1-мстилпергидроазепинимина-2 (17), диарилкарбамида (10), ди(3-хлорфенш1)-2-метил-9,11,2-диоксазабииикло[5.4.0]ундеден-1(7)-диимина-8,10 (22), имина (23). Согласно результатам ВЭЖХ-МС преимущественным направлением реакции является образование амидина (17). Третичный амин не влияет на направления взаимодействия. Выход соединений в продукте реакции лактама (15) с изоцианатом (16) в присутствии 0.05 мояь% ТЭА, идентифицированных методом ВЭЖХ-МС, составил (%): 15 - 5.20,17 - 22.91, 10 - 4.60,22 -10.31,23 - 6.97:
М +
(НХ),—с= \ / N
I
сн3 1:
днл
м—СК,у1,—N=1.-— N . х-ОС^Щ—мн-с—N11—суись»
С11, О
IV
(н1?-сАо
"'Ч'ЧА
N " и-ода-и н3с
22
]М-Вилилкапролактам в реакциях с арнлизоциа патами
В ходе реакций Ы-ВКЛ (24) с изоцианатом (16) как в отсутствие, так и в присутствии ТЭА, и в массе и в растворе толуола происходило увеличение вязкости реакционной среды. Были выделены порошкообразные вещества желтого цвета с выходом около 70%.
Исследование полученных продуктов ИК-, ЯМР Н-спектросколией, масс-спектрометрией показало, что при взаимодействии лактама (24) с изоцианатом (16) независимо от условий реакции происходит образование Р-лакгама- 1-(3-хлорфенил)-4-[1Н-пергидроазепннон-2]-азетидинона-2 (25):
1сн с=сн:
16
и:
(С1Щ5-
С
1
0.8' 0.6 0.4 0.2' 0'
•¡«ма (1.082-1.097 пац)_р_к2.<1
331.06385
10» 150 200 250 300 З.ЗД 400 450 500 С^ип!-; "»к Ма^Ло-СЬаг^о (пл.'/)
В масс-спектре соединения (25) наблюдается пик катионированных молекулярных ионов [М+К]+ 331.0639 (рис. 2).
В выделенных продуктах также обнаруживается исходный лакгам (24). Сравнение ингенсивностей пиков для соответствующих соединений на масс-спектрах показывает, что содержание
Рис. 2. Масс-спек1р ионизации элекгрораспылением для
соединения с бругто-формулой соединения (24) в продуктах реакции
[С15Н17М202а] (25) увеличивается при росте концентрации
ТЭА в реакционной смеси (табл. 1).
Структура Р-лактама (25) была установлена методом РСА. Исследования показали, что выделенное соединение (25) кристаллизуется -индивидуально с одной независимой молекулой в асимметрической части триклинной элементарной ячейки. Геометрия молекулы показана на рис. 3. В молекуле соединения (25) Р-лактамное кольцо - плоское в пределах экспериментальной погрешности (0.0032(2) А), семичленный капролактамный цикл имеет конформацию «кресла» л расположен ортогонально к плоскости четырехчленного Р-лакгамного цикла. Координаты атомов структуры
соединения (25) и их температурные параметры депонированы в Кембриджской базе кристаллоструктурных данных под номером СССС 763965.
Таблица 1. Отношение интенсивности пика для соединения (25) к интенсивности пика для соединения (24)
Концентрация ТЭА в реакционной смеси, моль% Отношение интенсивностей пиков
0 843
0.5 79
Рис. 3. Геометрия молекулы 1-(3-хлорфенил)-4-[1Н-пергидроазелинон-2]-азетидинона-2 (25) в кристалле и схема нумерации атомов
Структура соединения (25) содержит четырехчленный ß-лакгамный цикл, ответственный за антибиотическое действие пенициллинов, цефалоспоринов и целого ряда других природных и синтетических, антибиотиков. С целью исследования антибактериальной и антигрибковой активности полученного соединения (25) был проведен анализ его действия на некоторые группы микроорганизмов. Результаты испытаний представлены в табл. 2.
Как видно из данных табл. 2 бис-лакгам (25) проявляет высокую антибактериальную активность в отношении золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) и синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa). Кроме того, соединение (25) обладает высокой противогрибковой активностью в отношении дрожжеподобных грибов рода кандида альбиканс (Candida albicans).
Таблица 2. Антибактериальная и антигрибковая активность соединения (25)
Группы микроорганизмов Тест-микроб Антибактериальная и антигрибковая активность, %
Концентрация вещества в диметилсульфоксиде
10% 1% 0.1% 0.01% 0.001%
Бактерии Staphylococcus aureus 100 100 100 - -
Pseudomonas aeruginosa 100 100 50 - -
Escherichia coli 50 50 - - -
Proteus vulgaris 50 50 - - -
Дрожжеподобные грибы Candida albicans 100 100 100 100 50
Прогностический спектр биологической активности соединения (25), полученный с помощью современной версии компьютерной системы PASS С&Т (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training), составил 395 фармакологических эффектов. Основные сферы проявления фармакологической активности бис-лактама (25) (оценка вероятности наличия каждой активности Ра > 70%): антидепрессант, субстрат изофермента CYP2A8, против расстройств когнитивной способности, ингибитор глюконат-2-дегидрогеназы, противовоспалительное и панкреатическое действие.
Таким образом, лакгам (24) с изоцианатом (16) вступает в реакцию [2+2]-циклоприсоединения с образованием Р-лактама - 1-(3-хлорфенил)-4-[1Н-пергидроазепинон-2]-азетидинона-2 (25). ТЭА оказывает- на реакцию ингибирующее влияние.
Реакции соединения (24) с арилизоцианатами (1в) и (1а) приводили к образованию изоциануратов (2в) и (2а) соответственно. Структура продуктов была установлена хромато-масс-спекгрометрией и ИК-спектроскопией.
Особенности взаимодействия Г^-винилпирролидона с 3-хлорфенилизоцианатом
Ракнии N-611 (26) с изонианатом (16) и в массе и в растворе толуола, как в отсутствие, так и в присутствии ТЭА, приводили к образованию твердых осадков. Очисткой осадков были выделены белые порошкообразные продукты. Выход продуктов, синтезированных в растворе толуола, составил около 60%, в массе - 70%. Выход продуктов, выделенных очисткой маточных растворов, составил около 15 %. Исследование состава выделенных веществ ИК-спектроскопией, хромато-масс- и масс-спекгрометрией показало, что лактам
(26) с изоцианатом (16) частично образует продукт реакции [2+2]-циклоирисоединения - 1-(3-хлорфенил)-4-[1Н-азолидинон-2]-азетидинон-2
(27):
-4
II
о
16
(««Л
ч
II о
тг
27
^сан (0.509
Осыов1Шм же продуктом является изоцианурат (26). В масс-спектре соединения (27) наблюдается пик катионировашшх молекулярных ионов [М+К]+ 303.0288 (рис. 4).
Прогностический спектр
биологической активности соединения (27) составил 458 фармакологических эффектов. Основные сферы проявления фармакологической
активности соединения (27) (оценка
303.02876 1М КГ
»} 283 Ж) 295 300 305 310 ОипЬ (%) V« Мл&Мо-СЬа!^'.: /т,/.}
вероятности наличия каждой
Рис. 4. Масс-спектр ионизации п . ПП0/\
г активности Ра > 70%): антидепрессант, электрораспылением для соединения
с бругго-формулой [CiзHlзN202Cl] субстрат изофермента СУР2А8, (27)
против расстройств когнитивной способности, антигипоксическое действие, ингибитор глюконат-2-дегидрогсназы, ингибитор
гликозилфосфатидилинозитол фосфолипазы Б.
Выход соединений в продукте взаимодействия лактама (26) с изоцианатом (16) в растворе толуола в присутствии 0.1 моль% ТЭА, идентифицированных методом масс-спектромстрического анализа с использованием прямого ввода проб, составил (%): 26 - 22.99, 27 - 2.39, 26 -34.63.
Таким образом, лактам (26) с изоцианатом (16) частично вступает в реакцию [2+2]-циклоприсоединения с образованием р-лактама - 1-(3-хлорфенил)-4-[1Н-азолидинон-2]-азетидинона-2 (27). Изоцианат (16) практически полностью участвует в образовании изоцианурата (26). ТЭА не оказывает влияние на характер протекания реакции.
Взаимодействия М-замещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом в присутствии капролактамата натрия
При исследовании взаимодействий лактамов (3), (24), (26) с арилизоцианатом (16) в присутствии капролактамата натрия, бьшо обнаружено, что реакции между реагентами и в массе, и в растворе толуола протекают при 23°С с экзотермическим эффектом с образованием твердых осадков. После очистки осадков экстракцией в горячем гексане были выделены белые порошкообразные продукты.
Выход соединений на основе лактамов (3), (26) составил около 70%. Выход соединений на основе лактама (24) составил порядка 40%. ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопией, хромато-масс-сиектрометрией было обнаружено, что в результате исследуемых взаимодействий образуются изоцианурат (26) и диарилкарбамид (10). Основным направлением реакции является образование изоцианурата (26) (табл. 3).
Таблица 3. Выход соединений в продуктах реакций лактамов (3), (24), (26) с изоцианатом (16) в растворе толуола в присутствии 1 моль% капролактамата натрия, идентифицированных ЯМР 'Н
Реагенты Соединение Выход, %
26 53.23
3+16 3 46.67
10 0.1
26 92
24+ 16 24 2
10 6
26 46
26+16 26 52
10 2
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1. Установлено, что в отличие от арилизоцианатов Л-замещенные лактамы не претерпевают химических превращений в присутствии каталитических, количеств триэтил амина.
2. Впервые установлены закономерности взаимодействий М-алкил- и Ы-винилзамещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом, влияние заместителей в лактамах на направления протекания реакций. И-алкилзамС1 ценные лактамы реагируют с 3-хлорфенилизоцианатом с участием карбонильной группы: кетонной и енольной формы. Реакции Ы-винилзамещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом протекают с участием их кратной связи.
3. Впервые установлено, что в реакциях 1Ч-алкилзамещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом происходит тримеризация арилизоцианата, образование карбодиимида. Взаимодействия 3-хлорфенилизоцианата с карбонильными группами М-алкилзамещенных лактамов приводят к образованию амидинов. Реакции промежуточного карбодиимида с енольными формами лактамов дают диарилкарбамид и дилмины. Обнаружено влияние размера лакгамного цикла: в случае пятичленного лактама происходит преимущественное формирование
16
молекулярного комплекса 1,3,5-три(3-хлорфенил)изоиианурата с N-метилпирролидоном, в случае семичленного лактама основным направлением реакции является образование амидина. Отличием является и то, что в случае N-метилкапролактама в реакцию с 3-хлорфенилизоцианатом вовлекается и кетонная форма, что приводит к образованию продукта [2+2]-циклоприсоединения - имина. Строение всех соединений установлено комплексом физико-химических методов.
4. Впервые установлено, что в реакциях N-винилзамещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом образуются продукты [2+2]-циклоприсоединения - Р-лактамы, которые обладают высокой антибактериальной и антигрибковой активностью. Обнаружено, что уменьшение размера лакгамного цикла и уменьшение электроноакцеиторных свойств арилизоцианатов смещают реакцию в сторону образования изоциануратов.
5. Обнаружено, что триэгиламин не катализирует реакции N-замещенных лактамов с арилизоцианатами, в случае N-винижапролакгама оказьшает ингибирующее влияние. Увеличение основности используемого катализатора (капролактамат натрия) в реакциях N-замещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцанатом способствует тримеризации последнего. Сопутствующей реакцией является образование диарилкарбамида.
Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций:
1. Зарипова, А.Р. Взаимодействие N-метилпирролидона с 3-хлорфенилизоцианатом / А.Р. Зарипова, P.P. Спиридонова, С.С. Галибеев, О.И. Тнездилов, И.А. Литвинов, А.Т. Губайдуллин, Я.Д. Самуилов // Журн. общ. химии. - 2010. - Т. 80. - Вып. 5. - С. 848-853.
2. Зарипова, А.Р. Продукты взаимодействия N-метилкапролактама с 3-хлорфенилизоцианатом / А.Р. Зарипова, P.P. Спиридонова, О.И. Гнездилов, Я.Д. Самуилов // Бутлеровские сообщения. - 2010. - Т. 21. - № 7. - С. 50-57.
3. Зарипова, А.Р. Взаимодействие 3-хлорфенилгаоиианата с рядом N-замещеиных лактамов / А.Р. Зарипова, Т.А. Камалов, Г.Р. Каримова, P.P. Спиридонова, С.С. Галмбеев, О.И. Гнездилов // Вестн. Казан, технол. у-та. -2009.-№3,-С. 57-61.
Материалы конференций:
1. Зарипова, А.Р. Взаимодействие 3-хлорфенилизоцианата с N-винилкалролактамо.ч / А.Р. Зарипова, Г.Р. Каримова, P.A. Шарипов, P.P. Спиридонова, С.С. Галибеев // Тезисы устных и стендовых докладов четвертой всероссийской Каргинской конференции «Наука о полимерах 21-му веку». -Москва. - 2007. - С. 126.
2. Зарипова, А.Р. Продукт взаимодействия 3-хлорфенилизоцианата и N-метиллирролидона ¡ AJP. Зарипова, Г.Р. Каримова, Т.А. Камалов, K.M. Кубанов, Р.Р. Спиридонова, С.С. Галибеев // Тезисы докладов третьей Санкт-Петербургской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы науки о полимерах». - Санкт-Петербург. - 2007. - 1-У-05.-С. 33.
3. Каримова, Г.Р. Взаимодействие 3-хлорфениллзоцианата с Ы-замещенцыми лактамами в присутствии анионного катализатора триэтнламина / Г.Р. Каримова, А.Р. Зарипова, P.P. Спиридонова, С.С. Галибеев // Материалы конкурса «На лучшую работу студентов и аспирантов» VII республиканской школы студентов и аспирантов «Жить в XXI веке». - Казань. - 2007. - С. 44-45.
4. Зарипова, А.Р. Продукт взаимодействия 3-хлорфенилизоцианата и N-винилпирролидона / А.Р. Зарипова, Г.Р. Каримова, Т.А. Камалов, P.P. Спиридонова, С.С. Галибеев // Материалы XV международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2008». - Москва. - 2008. - С. 138.
5. Kubanov, K.M. Interaction of N-substituted lactams with 3-chlorophenylisocyanate in presence of triethylamine / K.M. Kubanov, G.R. Karimova, A.R. Zaripova, R.R. Spiridonova, A.M. Kochnev // Program and abstract
18
book of 4tt Saint-Petersburg young scientists conference (with international participation) «Modem problems of polymer science». - Saint-Petersburg. - 2008. -1-P-35.-P.53.
6. Каримова, Г.Р. Реакции N-замещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом / Г.Р. Каримова, Т.А. Камалов, А.Р. Зарипова, P.P. Спиридонова, С.С. Галибеев, А.М. Кочнев // Тезисы докладов 12 международной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений - IV Кирпичниковские чтения». - Казань. - 2008. - С.48-49.
7. Зарипова, А.Р. Продукты реакции N-метилкалролактама с 3-хлорфенилизоцианатом / А.Р. Зарипова, Я.Д. Самуилов // Тезисы докладов Х111 международной конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений - V Кирпичниковские чтения». - Казань. -2009. - С. 55.
Соискатель
Зарипова А.Р.
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 1Ч-ЗАМЕЩЕННЫХ
ЛАКТАМОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
1.1. Области применения И-замещенных лактамов
1.2. Конформация колец М-замещенных лактамов
1.3. Химические свойства Ы-замещенных лактамов
1.3.1. Реакции 1Ч-замещенных лактамов
1.3.2. Реакции Ы-винилзамещенных лактамов по кратной связи
ГЛАВА 2. РЕАКЦИИ >1-АЛКИЛ- И N-6ИНИЛЗАМЕЩЕННЫХ ЛАКТАМОВ С АРИЛИЗОЦИАНАТАМИ
2.1. Химические превращения И-замещенных лактамов и арилизоцианатов в присутствии триэтиламина
2.1.1. Химические превращения арилизоцианатов в присутствии триэтиламина
2.1.2. Химические превращения ТчГ-замещенных. лактамов в присутствии триэтиламина
2.2. Взаимодействие М-метилпирролидона с 3-хлорфенилизоцианатом
2.3. Продукты взаимодействия 1Ч-метилкапролактама с 3-хлорфенилизоцианатом
2.4. И-Винилкапролактам в реакциях с арилизоцианатами
2.5. Особенности взаимодействия >1-винилпирролидона с 3; хлорфенилизоцианатом" • " '
2.6. Взаимодействия Ы-замещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом в присутствии капролактамата натрия
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 141 3.1 . Характеристика исходных реагентов
3.2. Методики синтезов
3.2.1. Методика синтеза продуктов химических превращений арилизоцианатов в присутствии триэтиламина
3.2.2. Методика синтеза продуктов химических превращений 14-замещенных лактамов в присутствии триэтиламина
3.2.3. Методика- синтеза продуктов взаимодействий Ы-замещенных лактамов с арилизоцианатами в присутствии триэтиламина
3.2.4. Методика синтеза продуктов взаимодействий К-замещенных . лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом в присутствии капролактамата натрия
3.3. Методы исследования структуры и свойств синтезированных продуктов! 147 3.3.1. ЯМР-спектроскопия 3 .3.2: ИК-спектроскопия 147 3.3.3. Элементный анализ •
3.3.4. Дифференциальная сканирующая калориметрия
3.3.5. Рентгеноструктурный анализ
3.3.6. Рентгендифракционные исследования
3.3.7. Хромато-масс-спектрометрический метод исследования с использованем высокоэффективной жидкостной хроматографии
3.3.8. Масс-спектрометрический метод прямого ввода
3.3.9. Хромато-масс-спектрометрический метод исследования с использованием газовой хроматографии
3.3.10. Метод исследования антибактериальной и антигрибковой активности 152 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 154 ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 156 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Ы-метилпирролидон
Ы-метилкапролактам
М-винилпирролидон
Ы-винилкапролактам фенилизоцианат
3 -хлорфенилизоцианат
4-хлорфенилизоцианат триэтиламин рентгеноструктурный анализ
Ы-МКЛ ы-вкл
3-ХФИ
4-ХФИ
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
ИК-спектроскопия — инфракрасная спектроскопия
ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия
ВЭЖХ-МС - хромато-масс-спектрометрический метод исследования с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии
ГХ-МС - хромато-масс-спектрометрический метод исследования с использованием газовой хроматографии
Актуальность работы. 1М-Замещенные лактамы являются широко распространенными гетероциклами, которые используются в качестве апротонных диполярных растворителей. В то же время они способны вступать в широкий круг химических превращений, на их основе получают полимеры и сополимеры различного назначения.
•В области реакций Ы-замещенных лактамов с изоцианатами до настоящего времени нет однозначных данных. С одной стороны, известно, что реакции 1\Г-метилпирролидона (1М-МП) с ацилизоцианатами приводят к образованию амидинов через стадию образования оксазетидинонов. Взаимодействие М-МП с фенилизоцианатом (ФИ) приводит к образованию смеси продуктов: 1-метил-2-фенилиминопирролидина, пирролинкарбанилида, пирролохинолинов и пирролопиримидинов. С другой стороны, имеются сведения, что реакции 1Ч-МП с толуилендиизоцианатом, 3-хлорфенилизоцианатом (3-ХФИ) в присутствии оснований' (триэтиламина (ТЭА), капролактамата натрия) приводят к получению' сополимерных продуктов.
Глубокое исследование возможностей и общности взаимодействий 1М-замещенных лактамов с изоцианатами, структуры образующихся-соединений с использованием современных методов анализа может послужить основой для целенаправленного синтеза новых продуктов, перспективных с точки зрения органического синтеза, химии лекарств и полимерной химии.
Целью настоящей работы явилось установление закономерностей взаимодействий Ы-замещенных лактамов с арилизоцианатами, изучение влияния природы катализатора, природы заместителей в изоцианатах и лактамах, размера лактамного цикла на направления протекания реакций, установление структуры образующихся продуктов, исследование путей их практического применения. На пути достижения данной цели решались следующие задачи:
- Исследование поведения каждого- исходного реагента в отдельности: Ы-замещенных лактамов - Ы-МП, КГ-метилкапролактама- (ТЧ-МКЛ), Ы-винилпирролидона(И-ВП),И-винилкапролактама (ЪГ-ВКЛ), арилизоцианатов
- ФИ, 3-ХФИ, 4-хлорфенилизоцианата (4-ХФИ) в присутствии каталитических количеств ТЭА;
- Исследование общности характера взаимодействий пятичленных и семичленных И-метилзамещенных и Ы-винилзамещенных лактамов с 3-ХФИ в присутствии ТЭА;
- Исследование характера взаимодействий И-ВКЛ с ФИ, 4-ХФИ в присутствии ТЭА;
- Исследование влияния концентрации ТЭА на характер протекания реакций; №замещенных лактамов с арилизоцианатами;
- Исследование характера взаимодействий- ТЧ-метилзамещенных и № винилзамещенньшлактамов с 3-ХФИ.в присутствии,капролактамата натрия;.
- Исследование влияния: растворителя на характер протекания реакций ТчГ-замещенных лактамов с арилизоцианатами; . ,
- Изучение структуры, синтезированных^ продуктов современными методами? анализа; . . / ' ;•.,.'
- Исследование путей практического^ применения синтезированных продуктов;
Научная новизна работы; Впервые установлено, что; в системах арилизоцианаты - Ы-замещенные лактамы происходит тримеризация изоцианатов, образование карбодиимидов; ТчГ-МГТ образует молекулярный комплекс с 1,3,5-три(3-хлорфенил)изоциануратом. В этих комплексах молекулы, изоциануратов за счет сложной ассоциации по типу водородных связей: образуют плоские супрамолекулярные структуры, разделенные молекулами М-МП.
В; реакции с арилизоцианатами вовлекается карбонильная- группа; Ы-метилзамещенных лактамов, что приводит к образованию амидинов. 1М-Замещенные лактамы способны реагировать с: промежуточно образующимися; карбодиимидами в своей; кетонной и енольной формах. Взаимодействие с участием кетонной формы приводит к образованию продуктов; [2Ч-2]-циклоприсоединения: Взаимодействие с участием енольной? формы N-замещенных лактамов приводит к образованию диарилкарбамидов и инаминов. Инамины участвуют в реакциях с арилизоцианатами; с образованием дииминов.
N-Виниллактамы образуют с 3-ХФИ продукты^ [2+2]-циклоприсоединения — ß-лактамы, которые проявляют высокую антибактериальную и антигрибковую активность.
Выявлено, что направления протекания реакций N-замещенных лактамов с арилизоцианатами- и структура ^образующихся^ продуктов зависят от природы заместителей в изоцианатах и лактамах, размера лакгамиого цикла и природы используемого катализатора.
Практическая» значимость, работы. Расширены возможности; препаративной органической химии.
Впервые установлено, что в реакциях N-винилзамещенных лактамов?с. 3-ХФИ образуются- бис-лактамы; содержащие ß-лактамный- фрагмент. Определена их высокая антибактериальная: и антигрибковая, активность в отношении золотистого стафилококка. (Staphylococcus? aureus), синегнойной палочки?(Pseudomonas aeruginosa) и каидиды альбиканс (Candida albicans);
Впервые ^установлены структуры молекулярного комплекса 1,3,5-три(3-хлорфенил)изоцианурата с N-МП и ß-лактама - 1-(3-хлорфенил)-4-[1Н-пергидроазепинон-2]-азетидинона-2. Сведения об; этих соединениях внесены в Кембриджскую базу кристаллоструктурных данных.
Основные положения и результаты, выносимые на защиту:
1. Характер взаимодействий N-замещенных лактамов- с арилизоцианатами;
2. Влияние природы: заместителей в арилизоцианатах на направления протекания реакций;
3. Влияние природы заместителей в лактамах на- направления протекания реакций;: •
4. Влияние размера лактамного цикла на направления протекания реакций;
5. Влияние природы катализатора на направления химических превращений;
6. Структура продуктов взаимодействий N-замещенных лактамов с арилизоцианатами.
Апробация работы. Материалы работы докладывались на Четвертой Всероссийской Каргинской конференции «Наука о полимерах 21-му веку» (Москва, 2007); Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ-2008» (Москва, 2008); Третьей (Санкт-Петербург, 2007), Четвертой (Санкт-Петербург, 2008) Санкт-Петербургских конференциях молодых ученых с международным участием «Современные проблемы науки о полимерах»; VII Республиканской школе студентов и аспирантов «Жить в XXI веке» (Казань, 2007); 12 (Казань, 2008), XIII (Казань, 2009) Международных конференциях молодых ученых, студентов и аспирантов. «Синтез, исследование свойств; модификация и переработка высокомолекулярных соединений - IV, V Кирпичниковские чтения».
Публикации. Подтеме диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 7 тезисов докладов на научных конференциях.
Объем' и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка использованных источников из 130 наименований. Общий объем диссертации составляет 171 страниц текста и включает 33 таблиц, 95 рисунков, 12 схем. В первой главе «Химические свойства N-замещенных лактамов» (Литературный обзор) рассматриваются химические превращения, в которые вовлекаются N-замещенные лактамы. Во второй главе «Реакции N-алкил- и N-винилзамещенных лактамов с арилизоцианатами» приведены результаты собственного исследования характера взаимодействий N-замещенных лактамов с арилизоцианатами и структуры образующихся» продуктов. Третья глава «Экспериментальная часть» включает описание характеристик исходных реагентов, способов
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1. Установлено, что в отличие от арилизоцианатов М-замещенные лактамы не претерпевают химических превращений в присутствии каталитических количеств триэтиламина.
2. Впервые установлены закономерности взаимодействий Ы-алкил- и 1М-винилзамещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом, влияние заместителей в лактамах на направления протекания реакций. 1М-алкилзамещенные лактамы реагируют с 3-хлорфенилизоцианатом с участием карбонильной группы: кетонной и енольной формы. Реакции 1М-винилзамещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом протекают с участием их кратной связи.
3. Впервые установлено, что в реакциях КГ-алкилзамещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом происходит тримеризация арилизоцианата, образование карбодиимида. Взаимодействия 3-хлорфенилизоцианата с карбонильными группами ЪТ-алкилзамещенных лактамов приводят к образованию амидинов. Реакции промежуточного карбодиимида с енольными формами лактамов дают диарилкарбамид и диимины. Обнаружено влияние размера лактамного цикла: в случае пятичленного лактама происходит преимущественное формирование молекулярного комплекса 1,3,5-три(3-хлорфенил)изоцианурата с 1\Г-метилпирролидоном, в случае семичленного лактама основным направлением реакции является образование амидина. Отличием является и то, что в случае 14-метилкапролактама в реакцию с 3-хлорфенилизоцианатом вовлекается и кетонная форма, что приводит к образованию продукта [2+2]-циклоприсоединения — имина. Строение всех соединений установлено комплексом физико-химических методов.
4. Впервые установлено, что в реакциях Ы-винилзамещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцианатом образуются продукты [2+2]-циклоприсоединения -Р-лактамы, которые обладают высокой антибактериальной и антигрибковой активностью. Обнаружено, что уменьшение размера лактамного цикла и уменьшение электроноакцепторных свойств арилизоцианатов смещают реакцию в сторону образования изоциануратов.
5. Обнаружено, что триэтиламин не катализирует реакции №-замещенных лактамов с арилизоцианатами, в случае ТЧ-винилкапролактама оказывает ингибирующее влияние. Увеличение основности используемого катализатора (капролактамат натрия) в реакциях И-замещенных лактамов с 3-хлорфенилизоцанатом способствует тримеризации последнего. Сопутствующей реакцией является образование диарилкарбамида.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Несмотря на широкий круг реакций, в которых могут участвовать 1чГ-замещенные лактамы, в настоящее время Ы-алкилированные лактамы в основном используются в качестве апротонных диполярных растворителей. Их способность к преимущественной сольватации катионных частиц позволяет увеличивать скорости полярных реакций, что приводит к возрастанию выхода конечных продуктов. Использование >Т-винилзамещенных лактамов ограничивается реакциями их полимеризации и сополимеризации.
Проведенное исследование химических взаимодействий 1\Г-замещенных лактамов с арилизоцианатами показало, что в этих системах в мягких условиях протекают реакции различного типа, что открывает новые пути к синтезу функцианализированных гетероциклов.
В присутствии Ы-замещенных лактамов протекают димеризация и тримеризация арилизоцианатов с образованием карбодиимидов и изоциануратов соответственно. 1,3,5-Три(3-хлорфенил)изоцианурат и 1М-МП образуют молекулярный комплекс. В химические превращения вовлекается енольная форма лактамов. Реакции карбодиимидов с гидроксильной группой енольной формы И-замещенных лактамов приводят к получению иминокарбаматов, которые далее образуют мочевины.
Карбонильная группа ]Ч-алкилзамещенных лактамов и винильная группа ТЧ-винилзамещенных лактамов реагируют с арилизоцианатами по типу [2+2]-циклоприсоединения. В результате циклоприсоединений >1-винилзамещенных лактамов с 3-ХФИ образуется новый уникальный класс соединений, содержащих два лактамных цикла: у- или е-лактамный и (3-лактамный, и обладающих антибактериальной и антигрибковой активностью.
Результаты данной работы могут представлять интерес в области расширения синтеза органических веществ на основе 1Ч-замещенных лактамов. Синтезированные в настоящей работе соединения могут служить реагентами для получения новых продуктов и положить начало развитию новых направлений в области химии лекарств.
1. Химическая энциклопедия / редкол. : И.Л. Кнунянц (гл. ред.) и др.. — М. : Большая Российская энцикл., 1992. Т. 3. - 639 с.
2. Rudova, G.A. Characteristics of regeneration of N-methylpyrrolidone / G.A. Rudova, I.Z. Eifer // Fibre Chem. 1994. - Vol. 26. - № 2. - P. 86-93.
3. Ivanov, A.V. N-methylpyrrolidone instead of phenol in treatment of lube feedstock / A.V. Ivanov, N.P Lazarev, R.G. Yaushev // Chem. Technol. Fuels Oils.- 2000. Vol. 36. - №. 5. - P. 352-354.
4. Pat 4663430 USA. Process for the preparation of high molecular weight polyarylene sulphide in the absence of water / E. Ostlinning, K. Idel; applicant and patentee Bayer Aktiengesellschaft. № 815532 ; stated 02.01.86 ; published 05.05.87.
5. Pat 7220814B2 USA. Hydrophilicized blocked polyisocyanates / T. Rische, C. Gurtler, K. Naujoks, T. Feller ; applicant and patentee Bayer MaterialScience AG.- № 10738504 ; stated 17.12.03 ; published 22.05.07.
6. Pat 3998904 USA. Polyamides with imide groups / M. Balme, M. Gruffaz ; applicant and patentee Rhone-Poulenc S.A. № 579235 ; stated 20.05.75 ; published 21.12.76.
7. Pat 5047496 USA. Process for the preparation of acyloxybenzenesulfonates / T. Eckel, K. Fuhr, K-H. Ott; applicant and patentee Clariant GmbH. — № 10/209723 ; stated 01.08.02 ; published 28.10.03.
8. Pat 4229351 USA. Process for the producing aliphatically N-substituted maleimides / J. Kiefer, T. Haug ; applicant and patentee Ciba-Geigy Corporation. — № 24847 ; stated 28.03.79 ; published 21.10.80.
9. Успехи органической химии / под ред. И.JI. Кнунянц : пер. с англ. — М. : Мир, 1968.-Т. 5.-316 с.
10. Pat 7230050В2 USA. Tire components including thermoplastic-elastomeric block copolymers / C. Robertson, T. Hogan, W. Hergenrother ; applicant and patentee Bridgestone Corporation. №> 11/240902 ; stated 30.09.05 ; published 12.06.07.
11. Pat 7147696B2 USA. Fluorescent water base ink for ink-jet recording / M. Ayoama, A. Tsuda, H. Yamazaki ; applicant and patentee Brother Kogyo Kabushiki Kaisha. № 10/917224 ; stated 12.08.04 ; published 12.12.06.
12. Сидельковская, Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров / Ф.П. Сидельковская. -М. : Наука, 1970. 150 с.
13. Заявка 10352483 Германия, МПК7 А 61 К 7/00, А 61 К 7/06. Жидкий косметический состав с 3 фазами / Н. Matthias, D. Kerstin, Е. Winfried, S. GertLothar ; заявитель Henkel KGaA. № 10352483.5 ; заявл. 07.11.03 ; опубл. 07.04.05.
14. Pat 5626836 USA, МПК6 A 61 К 7/11. Low VOC hair spray compositions containing terpolymers of vinyl pyrrolidone, vinyl caprolactam and 3-(N-dimethylaminopropyl) methacrylamide / K.-Ch. Liu, C.M. Rocafort, L.R.
15. Мелентьева;, Г.А. Фармацевтическая химия: учеб. лит. для учащихся фарм. училищ / F.A. Мелентьева, JI.A. Антонова. 2-е изд., перераб. и доп. — М. : Медицина, 1993. - 576 с.
16. Селизарова, Н.О. Антибиотики бета-лактамной структуры, (проблемы химиотерапии от П. Эрлиха до наших дней) / Н.О. Селизарова // Обзоры по клин; фармакол. ,и-:лек^терапии:-2002.— Т. 1.—№ 1. — С. 56-65.
17. Banik,. В;К. Topics; in heterocyclic chemistry. Heterocyclic scaffolds Г P-lactams / B!K Banik::-^iddberg;::Springer,,2010i 391: p:
18. Кирш, Ю.Э. Ноли-К-винилпирролидон' и другие: поли-Ы-виниламиды: Синтезш физико-химические свойства*/ Ю>Э1 Киршг, 'Mi Наука- 1998k — 252tb:.' ;: : . ; ■ . ; У ;, ; " •':/' ' • ' ■
19. Общая органическая химия. Т. 4. Карболовые кислоты и их производные. Соединения фосфора / под. ред. Д. Бартона, У.Д: Оллиса :'пер. с англ. М. : Химия, 1983. - 728 с.
20. Хайтин, Б.Ш. О механизме полимеризации1 лактамов / Б.Ш. Хайтищ JI.A. Вольф //Высокомол. соединения. 1978.-Т. А 20.-№ 7.-С. 1580-1585:
21. Benson, RE. Chemical reaction of caprolactam / R.E. Benson, T.L. Cairns // Jv Am. Chem. Soc. -1948.- Vol. 70. P. 2115-2118.
22. Kara, A.E. Synthesis of haptens and derivation of monoclonal antibodies for immunoassay of the phenylurea herbicide diuron / A.E. Karu, M.H. Goodrow, D.J. Schmidt, B.D. Hammock, M.W. Bigelow // J. Agric. Food. Chem. 1994. - Vol. 42.-P: 301-309.
23. Rueppel, M.L. Oxidation of a-ketoacyl derivatives. Rearrangement- of pyruvates to malonates / M.L. Rueppel, H. Rapoport // J. Am. Chem. Soc. 1972. -Vol. 94.-P. 3877-3883.
24. Brandange, S. Ring-chain tautomerism of pseudooxynicotine and some other iminium compounds / S. Brandange, L. Lindblom, A. Pilotti, B. Rodriguez // Acta Chem. Scand. 1983. - B 37. - № 7. - P: 617-622.
25. Bielawski J. N-vinyl as N-H protecting group. Synthesis of cyclic imines fromi
26. N-vinyllactams and organolithium reagents / J. Bielawski, S. Brandange, L. Lindblom // J. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 15. - Iss. 1. - P. 97-99.
27. Yumoto, H. On the ring opening reaction> of s-caprolactam derivatives / H. Yumoto, K. Ida, N. Ogata // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1958. - Vol. 31. - № 3. - P. 249-252.
28. Smith, D.C. Conversion of amides and lactams to thioamides and thiolactams using hexamethyldisilathiane / D.C. Smith, S.W. Lee, P.L. Fuchs // J. Org. Chem. 1994. - Vol1. 59. - № 2. - P. 348-354.
29. Pathak, U. Expeditious microwave-assisted thionation with the system PSCl3/H20/Et3N under Solvent-free condition / U. Pathak, L.K. Pandey, R. Tank // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. -№ 7. - P. 2890-2893.
30. Sidelkovskaya, F.P. Vinyl derivatives of thiocaprolactam / F.P. Sidelkovskaya, A.A. Avetisyan, M.G. Zelenskaya, M.F. Shostakovskii // Chem. Heterocycl. Compd. 1967. - Vol. 3. - № 3. - P. 415-417.
31. Michael, J.P. Oxygen-selenium exchange using phenylselenophosphonic dichloride PhP(Se)Cl2.: conversion of C=0 into C=Se / J.P. Michael, D.H. Reid, B.G. Rose, R.A. Speirs // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988. - Iss. 22. - P. 1494-1496.
32. Hirosawa, C. Hydrogenation of amides by the use of bimetallic catalysts consisting of group 8 to 10, and group 6 or 7 metals / C. Hirosawa, N. Wakasa, T. Fuchikami // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - Iss. 37. - P. 6749-6752.
33. Ненайденко, В.Г. а-Ациллактамы в синтезе физиологически активных веществ / В.Г. Ненайденко, Е.П. Закурдаев, Е.С. Баленкова // Усп. хим. -2009. Т. 78. - Вып. 5. - Р. 466-493.
34. Stewart, J.D. a-Arilation of pyrrolidinones / J.D. Stewart, S.C. Fields, K.S. Kochhar, H.W. Pinnick // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - № 10. - P: 21102113:
35. Duhamel, P. Synthesis of azaspiro ketones via ring contraction of heterocyclic enamino esters / P. Duhamel, M. Kotera // J. Org. Chem. 1982. - Vol. 47. - № 9. -P. 1688-1691.
36. Rege, P.D. Application of vicfrious nucleophilic substitution to the total synthesis of dl-physostigmine / P.D. Rege, F. Johnson // J. Org. Chem. 2003. -Vol. 68.-№ 16.-P. 6133-6139.
37. Das, B. A simple and efficient method for a-bromination of carbonyl compounds using N-bromosuccinimide in the presence of silica-supported sodium hydrogen sulfate as a heterogeneous catalyst / B. Das, K. Venkateswarlu, G.
38. Mahendei, I. Mahendei // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - Iss. 17. - P. 30413044.
39. Sreedhar, B. Rapid and catalyst-free a-halogenation of ketones using N-halosuccinamides in DMSO / B. Sreedhar, P.S. Reddy, M. Madhavi // Synth. Commun. Vol. 37. - 2007. - № 23. - P. 4149-4156.
40. Nenajdenko, V.G. Synthesis and the keto-enol equilibrium of 2-acyl lactams / V.G. Nenajdenko, A.M. Gololobov, E.P. Zakurdaev, E.S. Balenkova // Russ. Chem. Bull. 2003. - Vol. 52. - № 11. - P. 2473-2482.
41. Shevchenko, N.E. Practical synthesis of a-perfluoroalkyl cyclic imines and amines / N.E. Shevchenko, E.S. Balenkova, V.G. Nenajdenko, G.-V. Roeschenthaler // Synthesis. 2010. - № 1 - p. 120-126.
42. Padwa, A. A new method for preparation of 2-thio substituted furans by methylsulfanylation of y-dithiane carbonyl compounds / A. Padwa, C.K. Eidell, J.D. Ginn, M.S. McClure // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - № 5. - P. 15951606.
43. Louie, J. Metathesis of electron-rich olefins: structure and reactivity of electron-rich carbene complexes / J. Louie, R.H. Grubbs // Organometallics. -2002. Vol. 21. - № 11. - P. 2153-2164.
44. Ding, K. Coordination of N-methylpyrrolidone to iron(II) / K. Ding, F. Zannat, J.C. Morris, W.W. Brennessel, P.L. Holland // J. Org. Chem. 2009. - Vol. 694. -Iss. 26. - P. 4204-4208.
45. Evans, W.J. An yttrium-based system to evaluate Lewis base coordination to an electropositive metal in a metallocene environment / W.J. Evans, C.H. Fujimoto, M.A. Johnston, J.W. Ziller // Organometallics. 2002. - Vol. 21. - № 9. -P. 1825-1831.
46. Wiley, P.F. The reaction of amides with isocyanates. II. N-Substituted amides / P.F. Wiley//J. Am. Chem. Soc. 1949. - Vol. 71. - № l.-P. 3746-3748.
47. Richter, R. The reaction of phenyl isocyanate with N-methyl-2-pyrrolidinone / R. Richter, H. Ulrich // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - № 15. - P. 2614-2617.
48. Арбузов, Б.А. Реакции ацилизоцианатов с определенными незамещенными амидами / Б.А. Арбузов, Н.Н. Зобова, О.В. Софронова // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1976. - № 10. - С. 2285-2287.
49. Барнягина, О.В. Анионная сополимеризация лактамов и изоцианатов : дис. . канд. хим. наук / О.В. Барнягина. Казань, 2004. - 134 с.
50. Beilin, I.L. Copolymerization of cyclic carbonates with isocyanates under anionic initiation conditions and structure of the new copolymers / I.L. Beilin, V.P.
51. Arkhireev, S.S. Galibeev // Russ. J. Appl. Chem. 2006. - Vol. 79. - № 1. - P. 133-136.
52. Галибеев, G.G. Синтез; структура,, свойства сополимеров на основе изоцианатов и кислородсодержащих гетероциклических соединений и их применение для модификации полиолефинов : дис. . д-ра хим. наук / С.С. Галибеев. Казань; 2007. — 295 с.
53. Okhapkin, I.M. Effect of complexation of monomer units on pH- and temperature-sensitive properties of poly(N-vinylcaprolactam-co-methacrylic acid) /
54. I.M., Okhapkin;.;: LR. Nasimova, E.E. Makhaeva, A.R.; ' Khokhlov // Macromolccuies. 2003. - Vol. 36. - № 21. - P. 8130-8138.
55. Boyko, V. Chain dynamics in microgels: .polyijN-vinylcaprolactam-co-N-vinylpyrrolidone); microgels as examples / V. Boyko, S. Richter, W. Burchard, K.-F. Arndt // Langmuir. 2007. - Vol. 23. - № 2. - P. 776-784.
56. Pich, A. Synthesis- and characterization of poly(vinylcaprolactam)-based microgels exhibiting temperature and pH-sensitive properties / A. Pich; A. Tessier, V. Boyko, Y. Lu, H.-J.P. Adler // Macromolecules. 2006. - Vol. 39.-№22.-P. 7701-7707. -Г.
57. Yu; H. Heterogeneous seeded growth: a potentially general' synthesis of monodisperse metallic , nanoparticles / H. Yu, P.C. Gibbons, K.F. Kelton, W.E. Buhro //J; Am. Chem. Soc. -2001;- VolU23: -№37.-P. 9198-9199.
58. Wan, D. Xanthate-mediated radical polymerization of N-vinylpyrrolidone in fluoroalcohols for simultaneous control of molecular weight: and tacticity / D. Wan, K. Satoh, M. Kamigaito, Y. Okamoto // Macromolecules. 2005. - Vol. 38. -№25.-P. 10397-10405.
59. Shostakovskii, M.F. Investigation of lactones and lactams. Communication 21. Addition of mercapto compounds to N-alkenyl lactams / M.F. Shostakovskii, F.P. Sidel'kovskaya, F.L. Kolodkin // Russ. Chem. Bull. 1962. - Vol. 11 - № 1. - P. 140-145.
60. Mo, J. Ionic liquid-promoted, highly regioselective Heck arylation of electron-rich olefins by aryl halides / J. Mo, L. Xu, J. Xiao // J. Am. Chem. Soc. 2005. -Vol. 127.-№2.-P. 751-760.
61. Wu, X. Microwave-enhanced carbonylative generation of indanones and 3-acylaminoindanones / X. Wu, P. Nilsson, M. Larhed // J. Org. Chem. 2005. -Vol. 70.-№ l.-P. 346-349.
62. Andappan, M.M.S. Dioxygen-promoted regioselective oxidative Heck arylations of electron-rich olefins with arylboronic acids / M.M.S. Andappan, P. Nilsson, H. von Schenck, M. Larhed // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - № 16. -P. 5212-5218.
63. Shostakovsky, M.F. Investigation of lactones and lactams. Communication 9. Synthesis of N-vinyl lactams and some of their properties / M.F. Shostakovsky, F.P. Sidelkovskaya, M.G. Zeienskaya // Russ. Chem. Bull. 1957. - Vol. 6. - № 12.-P. 1478-1485.
64. Nenajdenko, V.G. Synthesis of aminoalkylpyrazoles and —isoxazoles from cyclic p-(trifluoroacetyl)enamines / V.G. Nenajdenko, S.V. Pronin, E.S. Balenkova // Russ. Chem. Bull. 2007. - Vol. 56. - № 2. - P. 336-344.
65. Molander, G.A. P-Aminoethyltrifluoroborates: efficient aminoethylations via Suzuki-Miyaura cross-coupling / G.A. Molander, F. Vargas // Org. Lett. 2007. -Vol. 9.-№2.-P. 203-206.
66. Jia, X. O-Alkylation of oxime with N-vinyl lactams induced by radical cation / X. Jia, Y. Da, G. Yang, L. Yang, Z. Liu // Tetrahedron Lett. 2008. - Vol. 49. -Iss. 11.-P. 1786-1789.
67. Jia, X. Cation radical Aza-Diels-Alder reaction between N-arylimines.and. N-vinyllactams: a facile synthesis of 4-lactam-N-yl tetrahydroquinolines / X. Jia, B. Han, W. Zhang, X. Jin, L. Yang, Z. Liu-// Synthesis. 2006. - № 17. - P: 28312836.
68. Zhou, Y. Nitrosonium (NO+) initiated and: cation radical-mediated imino Diels-Alder reaction / Y. Zhou, X. Jia, R. Li, Z. Liu, Z. Liu, L. Wu // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - Iss. 51. - P. 8937-8939;
69. Bondar, N.F. Synthesis of 9;l l-ethano-13^ 15-isoxazolinoprostanoids, PGIT analogs / NiE. Bondar; ;L.Pi Isaenya- R£V. Skupskaya;: F:Ai: Lakhvich /I Jil 0rg. Chem. 2003. - Vol; 39. - № 8. - P. 1089-1094. .:,' , : ,
70. Juenge, Е.С. Vinyl isocyanurates. Preparation of alkenyl isocyanurates by . trimerization or cotrimerization of isocyanates / E.C. Juenge, W.C. Francis // J. Org: Chem. 1961.-Vol: 26.-Iss. 9:-P: 3334-3337.
71. Taguchi, Y. The synthesis of isocyanurates on the trimerization of isocyanates. under high pressure / Y. Taguchi, I; Shibuya, Ml Yasumoto, T. Tsuchiya; K. Yonemoto // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990.-Vol. 63.-№ 12; - Pi 3486-3489?
72. Spirkova, M. Cyclotrimerization of isocyanate groups. I. Catalyzed reactions of phenyl isocyanate / M. Spirkova, M. Kubin, P. Spacek, I. Krakovsky, K. Dusek // J. Appl. Polym. Sci. 1994. - Vol. 52. - Iss. 7. - P. 895-904.
73. Тигер, Р.П. Полимеризация изоцианатов / Р.П. Тигер, Л.И. Сарынина, С.Г. Энтелис//Усп. химии. 1972.-Т. 41.-Вып. 9.-С. 1672-1695.
74. Peters, S.J. Isocyanurate anion radicals via electron-initiated cycloaddition of isocyanates / S.J. Peters, J.R. Klen, N.C. Smart // Org. Lett. 2008. - Vol. 10. - № 20.-P. 4521-4524.
75. Close, W.J. Molecular compound formation between substituted biurets and isocyanurates / W.J. Close // J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75. - Iss. 15. - P. 3619-3620.
76. Mercury VI.3 // Cambridge, UK: The Cambridge Crystallographic Data Centre. -2010.
77. Pramanik, Ed.B.N. Applied electrospray mass spectrometry / Ed.B.N. Pramanik, A.K. Ganguly, M.Z. Gross. New York, Marcel Dakker, 2002. - 434 p.
78. Niessen, W.M.A. Liquid chromatography mass spectrometry / W.M.A. Niessen. - Boca Raton. : CRC Press, 2006. - 600 p.
79. Hotfmann, E. Mass spectrometry. Principles and application / E. Hotfmann, V. Stroobant. Chichester, Wiley, 2007. - 489 p.
80. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии / А.Т. Лебедев. М.: Бином, 2003. - 493 с.
81. Хмельницкий, Р.А. Хромато-масс-спектрометрия / Р.А. Хмельницкий, Е.С. Брозский. М. : Химия, 1984. - 216 с.
82. Dyer, Е. The reaction of isocyanate with dimethylacetamide / E. Dyer, Т.Е. Majewski, T.J. Nycz, J.D. Travis // J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9. - Iss. 4. -P. 955-958.
83. Weiner, M.L. Reaction of phenyl isocyanate with N,N-dimethylformamide / M.L. Weiner // J. Org Chem. 1960. - Vol. 25. - Iss. 12. - P. 2245-2246.
84. Ulrich, H. Chemistry and technology of carbodiimides / H. Ulrich. -Chichester, Wiley, 2007. 294 p.
85. Matheis, S. Fiinfgliedrige heterocyclische betaine (synthese und reactivitat) : diss. . doktor der naturwissenschaften / S. Matheis. Kaiserslautern, 1999. -191 p.
86. Naegeli, C. Uber die einwirkung von wasser auf aromatische isocyansaure-ester / C. Naegeli, A. Tyabji, L. Conrad, F. Litwan // Helv. Chim. Acta. 1938. -Vol. 21.-Iss. l.-P. 1100-1126.
87. Sauer, K. Kinetics of the reaction of phenyl isocyanate with aniline / K. Sauer, M.H. Kasparin // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - Iss. 9. - P. 3498-3504.
88. Skuches, G.S. Correlation of urea structure with thermal stability in model compounds / G.S. Skuches, P.S. Carleton // J. Appl. Polym. Sci. 1984. - Vol. 29. -Iss. 11.-P. 3431-3443.
89. Brophy, J.J. Electron impact and chemical ionization mass spectra of arylureas / J.J. Brophy, D. Nelson, J.S. Shannon, S. Middleton // Org. Mass Spectrom. 1979. - Vol. 14. - Iss. 7. - P. 379-386.
90. Williams, A. Carbodiimide chemistry: resent advances / A. Williams, I.T. Ibrahim //Chem. Rev. 1981,- Vol. 81.-№4.-P. 589-636.
91. Yamamoto, I. Reaction of carbodiimide with aldehyde / I. Yamamoto, H. Gotoh, T. Minami, Y. Ohshiro, T. Agawa // J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39. - № 24.-P. 3516-3519.
92. Brandi, A. Novel syntheses of azetidines and azetidinones / A. Brandi, S. Cicchi, F.M. Cordero // Chem. Rev. 2008. - Vol. 108. - № 9. - P. 3988-4035.
93. Fang, De-C. Ab initio studies on the mechanism of cycloaddition reactions of isocyanates and ethylene / De-C. Fang, Z.-F. Xu, X.-Y. Fu // J. Mol. Struct. THEOCHEM.- 1995.-Vol. 333.-Iss. 1-2.-P. 159-163.
94. Pestemer, M. IR-Spektroskopischer nachweis der anlagerung katalytisch wirksamer electronendonatoren und -acceptoren an molekule mit polaren mehrfachbindungen / M. Pestemer, D. Lauerer // Angew. Chem. Int. Ed. 1960. -Vol. 72.-Iss. 17.-P. 612-618.
95. Солдатенков, A.T. Основы органической химии лекарственных веществ / A.T. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. М. : Химия, 2001. -192 с.115. http://www.ibmh.msk.su/PASS/default.htm
96. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 ч. Ч. 1 / М.Д. Машковский. 12-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 1998. - 736 с.
97. Smith, М.В. March's advanced organic chemistry / M.B. Smith, J. March. -New Jersey, Wiley, 2007. P. 1220-1233.
98. Cossio, F.P. Substituent and solvent effects in the reaction between olefins and isocyanates / F.P. Cossio, G. Roa, B. Lecea, J.M. Ugalde // J. Am. Chem. Soc. -1995.-Vol. 117.-№49.-P. 12306-12313.
99. Справочник химика. Т. 3 / под ред. Б.П. Никольского. М.-Л. : Химия, 1965.- 1005 с.
100. Гороновский, И.Т. Краткий справочник по химии / И.Т. Гороновский, Ю.П. Назаренко, Е.Ф. Некряч. 4-е изд., перераб. - Киев : Наукова думка, 1974.-991 с.
101. Алдрич. Передовые рубежи науки. Каталог-справочник химических реактивов. М. : ООО «Сигма-Алдрич Рус», 2006. - 2864 с.
102. Гордон, А. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография / А. Гордон, Р. Форд : пер. с англ. М. : Мир, 1976. - 541 с.
103. Горбатенко, В.И. Изоцианаты. Методы синтеза и физико-химические свойства алкил-, арил- и гетерилизоцианатов. Справочник / В.И. Горбатенко, Е.З. Журавлев, Л.И. Самарай. Киев : Наукова думка, 1987. - 446 с.
104. Straver, L.H. MOLEN. Structure Determination System. Program Description. Nonius B.V. / L.H. Straver, A.J. Schierbeek. 1994. - Vol. 1. - P. 180.
105. Altomare, A. SIR. A computer program for the automatic solution of crystal structures / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. 1991. - Vol. A 47. - № 4. - P. 744-748.
106. Sheldrick, G.M. SHELX-97. Release 97-2. / G.M. Sheldrick. Germany, University of Goettingen, 1997.
107. Farrugia, L.J. WinGX VI.64.05 / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallogr. 1999. -Vol. 32.-P. 837.
108. Sheldrick, G.M. SADABS. Program for experimental X-ray absorbtion correction. Bruker-Nonius / G.M. Sheldrick. 2004.
109. APEX2 V2.1 (SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program. V7.31 A). Madison, Wisconsin, USA : BrukerAXS Inc. - 2006.
110. Spek, A.L. PLATON for Windows V98 / A.L. Spek // Acta Crystallogr. 1990. -Vol. 46.-№ l.-P. 34-41.
