Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот на основе 1,3-дегидроадамантана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Вишневецкий Евгений Николаевич

СИНТЕЗ

ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТ НА ОСНОВЕ 1,3-ДЕГИДРО АДАМАНТ АНА.

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград — 2006

Работа выполнена на кафедре «Технологии органического и нефтехимического синтеза» Волгоградского государственного технического университета.

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Попов Юрий Васильевич.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Моисеев Игорь Константинович; доктор химических наук, профессор Озеров Александр Александрович.

Ведущая организация Институт органической химии

им. Н.Д.Зелинского РАН (г. Москва).

Защита состоится 3 июля 2006 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ. Автореферат разослан 2006 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета ■

Лукасик В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В настоящее время быстро развивается химия производных адамантана, что обусловлено полезными свойствами ряда соединений, содержащих адамантильный фрагмент. В частности, некоторые адаман-.тилсодержащие производные в настоящее время применяются в качестве лекарственных препаратов.

Аминокислоты и их производные по своей природе являются биологически активными веществами и можно предположить, что введение адамантиль-ного радикала в молекулу аминокислоты модифицирует ее биологическую активность. Перспективным путем синтеза производных аминокислот содержащих адамантан, с нашей точки зрения может оказаться использование в качестве исходного реагента тетрацикло[3.3.1.1.3'7.0.|,3]декана (1,3-дегидроадамантана, 1,3-ДГА), который является представителем класса напряженных пропелланов. Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает это соединение чрезвычайно реакци-онноспособным в реакциях присоединения с раскрытием пропелланового цикла. Ранее было изучено взаимодействие 1,3-ДГА с кетонами, нитроалканами, аминами и карбоновыми кислотами и некоторыми другими соединениями, однако до настоящего времени реакции данного углеводорода, приводящие к получению адамантилсодержащих производных аминокислот изучены не были.

Цель работы: Разработка методов синтеза адамантилсодержащих производных аминокислот, изучение реакций направленного присоединения 1,3-ДГА к эфирам, лактамам, нитрилам аминокислот, а также поиск областей практического применения синтезированных соединений.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

> Найти эффективные способы получения адамантилсодержащих производ-

_ных аминокислот;_

В постановке задачи и обсуждении результатов работы принимал участие к.х.н, доцент Мохов В.М.

> Установить основные закономерности направленного синтеза адамантил-содержащих производных аминокислот в зависимости от строения исходных реагентов.

> Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга изучить вероятность использования полученных веществ в качестве субстанций лекарственных препаратов.

Научная новизна.

> Впервые осуществлено взаимодействие 1,3-ДГА с аминокислотами, их эфирами и нитрилами, изучена направленность реакций и их основные закономерности.

> Определены закономерности присоединения 1,3-ДГА к N-замещенным и незамещенным лактамам аминокислот.

> Показано ацидифирующее действие фталимидной группы, вследствие чего алкилфталимиды в реакции с 1,3-ДГА проявляют свойства СН-кислот.

> Обнаружена зависимость реакционной способности и региоселективности взаимодействия 1,3-ДГА с производными аминокислот от кислотности связей О-Н, С-Н и N-H в конкурирующих реакционных центрах.

Практическая ценность. Разработан удобный метод синтеза адамантил-содержахцих эфиров, лактамов, нитрилов и других производных аминокислот, позволяющий получать их с выходом от 45 до 80%

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VI, VII, VIII Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области (г. Волгоград, 2001, 2002, 2003гг.), XIII Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Тула, 2000 г.), на VII Международной конференции "Наукоемкие химические технологии" (Ярославль, 2001 г.) на IX Международной конференции "Химия и технология каркасных соединений" (Волгоград, 2001 г.), VTII Международной научно - технической конференции "Наукоемкие химические технологии - 2002" (г. Уфа, 2002г.), Международной научно - технической конференции "Перспективы развития химии и практического приме-

нения алициклических соединений - 2004" (г. Самара, 2004г.), X Международной научно - технической конференции "Наукоемкие химические технологии -2004" (г. Волгоград, 2004г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликована статья в «Журнале органической химии», четыре статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов», тезисы научных докладов. Получено два патента РФ на способы получения адамантилсодержащих нитрилов и адамантилсодержаших фта-лилзамещенных аминокислот.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 106 листах машинописного текста, содержит19 таблиц, 21 рисунок, состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы включающего 81 наименование.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы: ИК-, масс-, ЯМР'Н-спектроскопия, а также элементный анализ. Очистка синтезированных соединений осуществлялась путем вакуумной перегонки или перекристаллизации.

Синтез эфиров адамантилсодержаших аминокислот.

С целью получения адамантилированных эфиров аминокислот нами в качестве реагентов были выбраны эфиры аминокислот, не содержащие свободной аминогруппы из ряда: этиловый эфир 2-пиперидин-1-ил масляной кислоты (2а), этиловый эфир 2-пиперидин-1-ил валериановой кислоты (2Ь), метиловый эфир пиперидин-1-ил уксусной кислоты (2с), а в качестве субстрата 1,3-дегидроадамантан (1),

Взаимодействие проводилось в среде исходных эфиров аминокислот, при мольных соотношениях 1,3-ДГА: эфир аминокислоты равном 1: 1,5-^2, при температуре 60-80 °С, в течение 6 часов по схеме:

,0-

,0-13,

2 а.Ь,с

3 а,Ь,с

где И,=С2Н5: Я = СН2СН3 (а), СН2СН2СН3 (Ь); Я,= СН3: 11= Н (с)

В результате были полумены этиловые эфиры 2-пиперидин-1-ил масля-пой и валериановой кислоты (За,Ь), а также метиловый эфир пиперидин-1-ил уксусной кислоты (Зс). Выходы целевых продуктов по данной реакции составили 59-65%.

С целью расширения ассортимента получаемых продуктов и изучения ре-гиоселективности присоединения к молекуле (1) эфиров аминокислот по 1ЧН- и СН- связи, нами в качестве объектов исследования были выбраны этиловые эфиры природных аминокислот - О.Ь-мегионина и норлейиина (2с1,е).

Взаимодействие (1) с соединениями (2 д,е) осуществлялось в условиях, аналогичным описанным выше при получении эфиров (За,Ь,с). Выходы адаман-тилированных эфиров 0,Ь-метионина и норлейцина составили 45-60%.

По результатам анализа ЯМР'Н- и масс-спектров соединений (Зс1,е) было установлено, что реакция присоединения к (1) эфиров метионина (2с1) и норлейцина (2е) протекает исключительно по а-углеродному узловому атому эфиров аминокислот, с образованием соответствующего продукта С-алкилирования.

где Я = СН2СН28СНз (с1) и (СН2)3СН3 (е)

Нами также была осуществлена реакция между глицином (2Г) и 1,3-ДГА (1), которая осуществлялась нами в диэтиловом эфире при температуре его кипения, при 5-6 кратном мольном избытке исходной аминокислоты (20.

После разделения реакционной массы был выделен белый кристаллический продукт с выходом 90%, который по данным ЯМР'Н-спектра представляет собой адамант-1-иловый эфир а-аминоуксусной кислоты (30. При этом доля прочих продуктов сравнительно невелика.

Проведенные исследования показали возможность взаимодействия 1,3-ДГА с эфирами синтетических аминокислот различного строения. Разработанный метод синтеза представляется перспективным, так как позволяет получать целевые соединения заданного строения за одну стадию, используя доступные эфиры природных или синтетических аминокислот с выходом 45 - 65%.

Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот.

Адамантилсодержащие нитрилы аминокислот могут представлять собой важные полупродукты в синтезе биологически активных веществ. Для поиска удобного метода синтеза адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот нами была предпринята попытка использовать в качестве субстрата 1,3-дегидроадамантан (1). До настоящего времени взаимодействие 1,3-де-гидроадамантана с нитрилами аминокислот описано не было.

Нами впервые была проведена реакция между 1,3-ДГА (1) и нитрилами аминокислот: пиперидиноацетонитрилом (4а), морфолин-4-ил-ацетонитрилом (4Ь), 3-диметиламинопропионитрилом (4с) и 3-пиперидинопропионитрилом (4с1). Взаимодействие проводили в избытке исходных нитрилов при небольшом количестве инертного растворителя (диэтиловый эфир), и температуре реакционной смеси 60-80°С в течение 6-8 часов по схеме:

н

Л,

см

Р!

сы

'я

4 а-<1

5 а-(1

где Я=

и

По окончании реакции исходные соединения (4а-с1) отгонялись при пониженном давлении, после чего конечные продукты очищались перегонкой в вакууме. Полученные вещества (5а-ё) представляют собой слабоокрашенные вязкие жидкости или легкоплавкие твердые вещества. Выходы адамантилсодер-жащих нитрилов (5а-с1) составили 63-75%.

Разработанный нами метод может применяться как удобный способ направленного получения ряда нитрилов Ы,Ы-дизамсщенных аминокислот. К достоинствам метода можно отнести также возможность получения нитрила минуя стадию синтеза самой аминокислоты, что снижает стадийность и себестоимость получения данных веществ.

С целью изучения влияния защитной фталимидной группы на реакционную способность исходных эфиров аминокислот, нами было предварительно осуществлено присоединение к (1) Ы-алкилфталимидов, не содержащих кроме фталимидной группы иных электроноакцепторных групп. В качестве исходных веществ были взяты Ы-изопропилфталимид (6Ь) и Ы-бензилфталимид (6а).

Реакции проводили при соотношении (1) : Ы-алкилфталимид (6а,Ь) -1:2-КЗ и температуре 100-120°С в течение 6 часов.

Синтез адамантилсодержаицих 1Ч-алкилфталимидов и К-фта лил аминокислот.

о

о

о

о

6а,Ь

7а,Ь

11'=Н: Я= СбН5 (а); К'=СН3: К=СН3 (Ь);

В результате были получены 1 -адамант-1 -ил- 1-метилэтилфталимид (7а) и ы-адамант-1-илбензилфталимид (7Ь), Продукты очищали перекристаллизацией из изопропанола. Выходы продуктов составили 67-74% .

Строение синтезированных соединений (7а,Ь) подтверждено ЯМР'Н- и масс-спектроскопией, а также элементным анализом. В спектре ЯМР'Н сигнал протонов бензильной группы у со-адамант-1-ил бензилфталимида (7Ь) находится в области 7,2 м.д. Согласно масс-спектру, для ш-адамант-1-ил бензилфталимида (7Ь) основной схемой распада является отрыв адамантил-катионрадикала (т/г 135, 100%) с последующей его фрагментацией, а также фрагментацией бензилфталимидного остатка (т/г 237, 69%). В случае 1-адамант-1-ил-1-мстилэтилфталимида (7а) первой стадией, по-видимому, является отрыв одной из метальных групп, после чего фрагментация остатка протекает аналогично.

Таким образом нами было установлено, что введение фталильной группы в молекулы алканов или арилалканов позволяет увеличить кислотность СН-связи, находящейся рядом с атомом азота в М-алкилфталимидах. Это вероятно связано с тем, что фталильная группа в молекуле М-алкилфталимида (6а,Ь) является электроноакцепторной и следовательно протон ближайшей метиленовой (метиновой) группы становится подвижным, в связи с чем открывается возможность присоединения к 1,3-дегидроадамантану (1) молекул данных веществ.

В продолжение данных исследований нами была проведена реакция 1,3-дегидроадамантана (1) с этиловыми эфирами Ы-фталиламинокислот: Ы-фталилглицином (6с), Ы-фтал ил-4-аминометил-1 -бензойной кислотой (6сЗ), Ы-

фталил-0,Ъ-метионином (бе), Ы-фталил-О.Ь-норлейцином (60, диэтиловым эфиром 2-(N-фтaлимидo)этилмaлoнoвoй кислоты (6g), а также Ы-фтапил-4-ами-поциклошксан-1-карбоновой кислотой (6Ь) при мольных соотношениях реагентов 1 : 2-3, в среде инертного растворителя (диэтилового эфира) или в расплаве исходных веществ (6с-Ь) при температуре 80-120°С в течение 4-6 часов.

Данное взаимодействие осуществлялось по следующим схемам: .

По окончании реакции конечные продукты очищались перегонкой в вакууме или перекристаллизацией из изопропанола. Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР'Н- и масс-спектроскопией. Для всех соединений данной структуры характерно наличие в ЯМР'Н спектрах сигналов слож-ноэфирной группы в области 1,0 - 1,2 м.д. (-СН3) и 4,0 - 4,2 м.д. (О-СНг-), а также протонов ядра фталимидного фрагмента в области 7,2 — 7,8 м.д. Сигналы 15 протонов адамантильной группы наблюдаются в интервале 1,4 - 2,2 м.д.

6Ь о'

7 Ь

Я'=Н: 11= СООС2Н5 (с), С6Н4СООС2Н5 (с)); Н'=СООСгН5: К=СН2СН2ЯСН3 (е), (СН2)3СН3 (0

Выходы адамантилсодержаших эфиров Ы-фталиламинокарбоновых кислот составили 32-74%. Столь значительная разница в выходах ожидаемых адамантилсодержащих Ы-алкилфталимидов (7с-0 объясняется, по-видимому, только условиями выделения.

Таким образом, изучение взаимодействия 1,3-ДГА (1) с (6а-Ь) показало, что реакция протекает исключительно по а-углеродному атому, находящемуся рядом с азотом фталильной группы, за исключением некоторых случаев, рассмотренных выше (7£,Ь) и объясняемых различием в кислотности групп, а также возможными стерическими затруднениями. Помимо этого выявлено ациди-фирующее влияние фталильной группы на молекулу фталиламинокислоты, благодаря чему возможно присоединение 1,3-ДГА (1) к данным соединениям.

Синтез и реакции адамантилсодержаших лактамов аминокислот.

Адамантилсодержащие лактамы аминокислот представляют собой перспективные полупродукты в синтезе некоторых биологически активных веществ и представляют интерес как соединения, обладающие рядом полезных свойств. Помимо этого, данные соединения путем дальнейших реакций могут быть легко превращены либо в аминокислоты, либо производные аминокислот линейного строения.

С целью поиска нового, удобного метода синтеза адамантилсодержащих лактамов аминокислот была предпринята попытка использовать в качестве субстрата 1,3-ДГА (1), а в качестве реагентов были взяты лактам е-аминокапро-новой кислоты (8а), а также Ы-метилпирролидон (8Ь).

о

О

6

N

СН3

N

•СН3

8 Ь

9 Ь

Реакцию проводили в избытке исходных лактамов (8 а,Ь), при температуре ~ 100°С в течение 10 часов при мольном соотношении (1) : лактам (8а,Ь) = 1:2 .

По окончании реакции конечные продукты (9 а,Ь) очищались вакуумной перегонкой. Выходы адамантилсодержащих лактамов составили 70-74%.

Методом ЯМР'Н и масс-спектроскопии обнаружено, что при взаимодействии 1,3-ДГА (1) с лактамом (8а) образуется исключительно продукт Ы-алкилирования, а продукт С-алкилирования отсутствует, что, по-видимому связано с большей протоноподвижностью связи N14. В то же время (8Ь) вступает в реакцию с 1,3-ДГА (1) по единственно возможному пути - по а-углеродному атому исходного лактама, находящемуся возле С=0 группы.

Таким образом, разработанный метод взаимодействия 1,3-ДГА (1) с лак-тамами аминокислот (8а,Ь) позволяет получать целевые соединения заданного строения за одну стадию.

Химические свойства производных адамантилсодержащих аминокислот.

Синтезированные соединения представляют практическую ценность, прежде всего как синтоны для получения различных биологически активных соединений — потенциальных лекарственных препаратов.

Нами было обнаружено, что снятие фталилыюй защиты методом гидролиза как в кислой, так и в щелочной среде, а также последовательно в той и другой (в отличие от литературных данных) сопряжены с определенными трудностями. В то же время, этиловый эфир Ы-фталиламино-а-(адамант-1 -ил)-глицина (7Ь) при гидролизе в течении 8 часов дал соответствующую Ы-фталилзамещённую кислоту (10Ь) с выходом 44%:

о

о

Стойкими к гидролизу оказались также лактамы (.»-аминокислот, содержащих адамант-1-ильный радикал в а-положении к карбонильной группе. Длительное кипячение, в частности, Ы-метил-З—адамантил—сх-пирролидона (9Ь) в водной среде при атмосферном давлении как в кислой, так и в щелочной среде оказалось безрезультатным.

При восстановлении некоторых эфиров Ы-пиперидил-2-адамант-1-илкарбоновых кислот (За,с), нами были синтезированы соответствующие ада-мантилсодержащие аминоспирты (10а,с). В качестве гидрирующего агента был использован алюмогидрид лития. Восстановление осуществлялось в среде абсолютного тетрагидрофурана при температуре его кипения в течение 10-12 часов. Выходы продуктов составляли 60-65%.

Известно, что аминоалкиладамантаны, как первичные, так и вторичные и третичные, обладают выраженным противовирусным действием. С целью получения аминоалкиладамантана (10с1), нами осуществлено гидрирование нитрила 2-адамант-1-ил-3-Ы-пиперидинопропионовой кислоты (5ё) в 2-адамант-1-ил-З-Ы-пиперидинопропиламин (10с1).

Й. = С2Н5, К, = С2н5 (а); Я = Н, Я, - СН3 (с)

.N14'

12

О

ЦЛ1Н4

10 с!

Гидрирование осуществлялось также с использованием суспензии алю-могидрида лития в абсолютном тетрагидрофуране в условиях, аналогичным рассмотренной выше реакции. Выход целевого аминоалкиладамантана (10(1) составил 64%.

В продолжение наших исследований адамантилпроизводных лактамов аминокислот, нами была принята попытка синтеза адамантилированных ЬГ-замешённых производиых а-пирролидона (Юе,Г).

В качестве исходного субстрата был использован 3-адамант-1-ил-у-бутиролактон (8е), полученный реакцией 1,3-ДГА с у-бутиролактоном, а в качестве реагентов бензиламин (9е) и гидрохлорид этилового эфира аминоуксус-ной кислоты (90.

Так, реакцией З-адамант-1-ил-у-бутиролактона (8е) с бензиламином (9е) при температуре 160-180°С без растворителя в течение 5 часов, был получен 1-бензил-3-адамант-1-ил-пирролидин-2-он (10е) с выходом 55%.

Взаимодействие 3-адамант-1 -ил-у-бутиролактона (8е) с гидрохлоридом этилового эфира аминоуксусной кислоты (91) проводили при 150-160°С в течение 4 часов в массе исходных веществ до прекращения выделения реакционной воды и в этих условиях выход 1-карбэтоксиметил-3-адамант-1-ил-2-оксипирролидина (101) составил 59%.

Таким образом, нами были изучены химические свойства некоторых производных адамантилсодержащих аминокислот, выявлены как направленность протекания этих реакций, так и основные их закономерности. Кроме этого путем встречного синтеза был получен ряд соединений, получение которых путем

прямого синтеза (используя 1,3-ДГА и исходный лактам), невозможно в связи с присутствием конкурирующих реакционных центров.

Обсуждение вероятного механизма присоединения СП-, ОН- и 1ЧН - кислот к 1,3-ДГА.

Анализ обзора литературы по взаимодействию 1,3-ДГА (1) с СН-, ОН-, N11- кислотами, а также исследования, приведенные в этой работе, показывают, что механизм протекания реакции присоединения к (1) различных соединений в первую очередь обуславливается строением исходной молекулы 1,3-ДГА.

Исходя из природы использованных исходных реагентов, а также учитывая условия проведения рассмотренных выше реакций, следует предположить ионный, а не радикальный механизм присоединения данных веществ к 1,3-дегидроадамантану, так как в случае радикального механизма в реакционной массе наблюдались бы продукты диприсоединения реагентов к 1,3-дегидроадамантану, а также 1,Г-диадамантил и полиадамантан. В нашем случае подобных продуктов ди- и полизамещения выделено не было.

Однако наши исследования и литературные данные указывают на то, что атакующей частицей в данных реакциях (рассматривая 1,3-ДГА как субстрат) будет положительно заряженная частица (протон) второго реагента СН-кислоты. В связи с этим механизм присоединения СН-кислот к 1,3-ДГА (1) в общем виде может быть представлен схемой:

н

н

с—х

где Х-электроноакцепторная группа (СЫ, С(0)0А1к), Ы-фталимидо-; Яь Я2= Н, А1к

Очевидно, на первой стадии протон СН-кислоты взаимодействует по центральной связи молекулы 1,3-ДГА (1), образуя промежуточный адамант-1-ильный катион, быстро рекомбинирующий с анионным остатком СН-кислоты.

В пользу данной схемы взаимодействия 1,3-ДГА (1) с СН-кислотами говорит прямая зависимость выхода адамантилпроизводных аминокислот от силы кислотности СН-, ЬИ- и ОН-связей.

У нас нет данных для предположения различия в механизмах присоединения к 1,3-ДГА (1) веществ по связям С-Н, 1^-Н или О-Н, так как все эти случаи подчиняются прямой зависимости легкости взаимодействия от протонопо-движности реагентов, что соответствует и литературным данным.

Например, взаимодействие 1,3-ДГА (1) с этиловыми эфирами природных аминокислот (2<1,е) протекало с образованием продукта присоединения по а-углеродному узловому атому аминокислоты, а не по МН2-группе. Это подтверждает наше предложение о том, что реакция протекает по ионному механизму.

С другой стороны, при взаимодействии 1,3-ДГА (1) с лактамом £-аминокапроновой кислоты (8а) образуется исключительно продукт Ы-алкилирования, а продукт С-алкилирования отсутствует. Это также легко объясняется различием в протоноподвижности двух реакционных центров: большей у связи N-11 и меньшей у СН-связи возле карбонильной группы.

Для дополнительного подтверждения наших представлений о механизме взаимодействия 1,3-ДГА (1) с СН-кислотами нами были проведены квантово-химические расчеты. В качестве объекта исследования был выбран этиловый эфир Б,Ь-норлейцина (см. рис. 1): Н2—л А

О

Здесь Н] - это атом водорода воз-

Рис. 1 Схема молекулы этилового эфира 0,Ь-нор.1ейцина

ле а-углеродного узлового атома аминокислоты Н2 и Нз - соответственно атомы водорода Ь'Нг-группы.

Расчеты проводились двумя методами: AMI и РМЗ. Энергия диссоциации (ДЕ) связей N-H и С-Н рассчитывалась, как разность энергий между теплотой образования (AHf298) этилового эфира аминокислоты и теплотой образования (AHf298) карбаниона, полученного при отрыве соответствующего протона .Hi от этилового эфира аминокислоты. Полученные данные представлены в таблице 1. Все рассчитанные величины энергий имеют размерность ккал/моль.

Таблица 1.

Данные квантово-химических расчетов.

Метод Рассчитанное значение Структура

Эфир аминокислоты Анион эфира аминокислоты при отрыве нротола Hj

н, н2 Ilj

AMI mfn -122,590 -135,553 -106,296 -103,188

ДЕ - -12,963 16,294 19,402

РМЗ дн/^ -112,588 -127,809 -102,756 -102,756

ДЕ - -15,221 9,832 9,832

По результатам квантово-химических расчетов можно сделать вывод о том, что в данном случае энергия диссоциации связи С-Н по сравнению с N11-связью меньше и следовательно, с энергетической точки зрения её разрыв протекает легче. Положительные значения энергии диссоциации для протонов Н2 и Нз ТчГН2 -группы говорят о том, что их отщепление энергетически невыгодно. Данные расчеты подтверждаются практическими исследованиями, указывающими на то, что при взаимодействии этилового эфира П,Ь-норлейцина с молекулой 1,3-ДГА образуется только продукт присоединения по СН - связи возле а-углеродного узлового атома.

Внеэкспериментальный прогноз биологической активности синтезированных соединений.

Биологическая активность является одной из важнейших характеристик химических соединений, которая может стать основанием для их использования в качестве лекарств, средств защиты растений, пищевых добавок, парфюмерных или косметических препаратов. С другой стороны, биологическая ак-

тивность может быть причиной токсичности вещества, что существенно ограничит возможности его практического применения.

Вычислительный прогноз синтезированных соединений по 700 видам биологической активности был выполнен на сайте ГУ им. Ореховича с использованием программного комплекса "Pass".

Компьютерная программа PASS позволяет предсказывать по структурной формуле соединения свыше 700 фармакологических эффектов и механизмов действия с точностью ~85% при скользящем контроле с исключением по одному. Прогноз выполняется на основе анализа взаимосвязей "структура-активность", проведенного для более чем 43ООО веществ обучающей выборки с известной биологической активностью.

На основании проведенных прогнозов можно сделать следующие выводы: вероятный спектр биологического действия синтезированных соединений с учетом присутствия адамантильной группы в их составе проявляется, в основном, в следующих видах биологической активности: антивирусная, ноо-тропная, психотропная, антипаркинсоническая и антиальцгеймеровская. При этом все виды активности относятся к актуальным.

Анализ полученных данных указывает на целесообразность проведения экспериментальных медико-биологических исследований таких соединений, как N—адамантилкапролактам и N—метил—3—адамантил-а-пирролидон.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые изучены реакции направленного синтеза адамантилсодержа-щих производных аминокислот на основе 1,3-ДГА. Разработаны новые методы синтеза, приводящие к получению целевых продуктов с выходами 4580%.

2. Обнаружено, что присоединение к 1,3-ДГА сложных эфиров и нитрилов а-аминокислот, как со свободной, так и с защищенной аминогруппой, протекает по связи СН а-углеродного атома.

3. Установлено, что алкилфталимиды являются слабыми СН-кислотами, в результате чего они способны вступать в реакции с 1,3-ДГА. Впервые синтезированы адамантилсодержащие N-алкилфталимиды и эфиры N-фталиламинокислот.

4. Показано, что 1,3-ДГА присоединяет незамещенные лактамы ы-аминокислот по NH-связи, а в случае N-замещенных лактамов присоедине-

ние протекает по СН-связи a-углеродного атома, что связано с различием в протоноподвижности данных реакционных центров.

5. Квантово-химических расчетами методами AMI и РМЗ показано, .что направленность присоединения к 1,3-дегидроадамантану производных аминокислот по связям С-Н или N-H связана с различием энергии диссоциации этих связей, что подтверждается полученными экспериментальными данными.

6. Реакцией восстановления синтезированных адамантилсодержащих эфиров и нитрилов аминокислот получены соответствующие адамантилиро-

* ванные спирты и амины с выходом 60-65%. Путем встречного синтеза получены адамантилированные лактамы с выходом 55-59%.

7. Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга возможной биологической активности полученных соединений показано, что адаман-тилсодержащие лактамы и эфиры аминокислот проявляют высокую активность по отношению к ЦНС: ноотропную, психотропную, психостимулирующую, и антипаркинсоническую.

Основной материал диссертации опубликован в работах:

1. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с этиловыми эфирами аминокислот /Б.И. Но, Г.М. Бутов, В.М.Мохов, E.H. Вишневецкий //VI региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области. Волгоград, 1316 нояб. 2001 г.- тез. докл./ВолгГТУ и др.-Волгоград, 2001. - С.17.

2. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с эфирами аминокислот /Б.И. Но, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий //Наукоёмкие химические технологии - 2001: тез. докл. VII междунар. научно-технической конференции, Ярославль, 19-22 ноября 2001 г.-Ярославль, 2001. - С.108-109.

3. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с лактамамй аминокислот / Б.И. Но, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. Науч. тр. / ВолгГТУ,-Волгоград, 2002.-С. 20-23.

4. Синтез адамантилсодержащих a-аминокислот /Б.И. Но, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий // Наукоёмкие химические технологии — 2002: тез. докл VIII междунар. научно-техническая конференции, Уфа, 7-10 октября 2002 г. - Уфа, 2002. - С. 111-112.

5. Получение адамантилзамещенных лактамов аминокислот /Б.И. Но, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий //ЖОрХ. -2003. -Т. 39, вып. 8. - С. 1264-1265.

6. Способ получения N-фталимидоалкиладамантана или его производных. Бутов Г.М., Мохов В.М., Вишневецкий E.H. Патент РФ №2247114. Опубл. 2005.

7. Способ получения адамантилсодержащих нитрилов. Бутов Г.М., Мохов В.М., Вишневецкий E.H. Патент РФ №2240310. Опубл. 2005.

8. Получение производных фталиламинокислот ряда адамантана на основе 1,3-дегидроадамантана /Ю.В. Попов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий //VIII региональная конференция молодых исследователей Волгоградской об-

ласти, г. Волгоград, 11-14 ноября 2003г.: тезисы докладов/ВолгГТУ и др. - Волгоград, 2003. - С. 15-16.

9. Химические свойства производных адамантилсодержащих аминокислот /Ю.В. Попов, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. тр. / ВолгГТУ,- Волгоград, 2004.- С.35-37.

10. Синтез новых адамантилсодержащих производных у-аминомасляной кислоты/ Ю.В. Попов, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. тр. / ВолгГТУ.- Волгоград, 2004,- С. 37-39.

11. Реакции производных адамантилсодержащих аминокислот/Ю.В. Попов, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий //Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений: тез. докл. международной науч.-тех. конф. — Самара, 2004.-С.98.

12. Синтез сложных эфиров М,>1-дизамеженных аминокислот, содержащих адамантильный радикал/Ю.В. Попов, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий //Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений: тез. докл. международной науч.-тех. конф. — Самара, 2004.-С.99.

13. Синтез и прогнозируемая биологическая активность эфиров адамантилсодержащих фталиламинокислот/Ю.В, Попов, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий //Наукоемкие химические технологии-2004: тез. докл. X Международной конф. — Волгоград, 2004.-Т. 1 - С.316-318.

14. Новый метод синтеза адамантилсодержащих нитрилов /Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий // Известия Волгоградского государственного технического университета. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. - Волгоград, 2004.- С.51-54.

15. Синтез и превращения адамантилсодержащих сложных эфиров и нитрилов N-пиперидиноалкилкарбоновых кислот/Ю.В. Попов, Г.М. Бутов, В.М. Мохов, E.H. Вишневецкий// Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр./ под. ред. А.П. Кривенько.- Саратов, 2004,- С.229-230.

Подписано в печать 31.05. 06г.. Заказ№Ц6 . Формат 60x84 1/16. Тираж 100. Усл.печ. л. 1.0. Печать офсетная. Бумага писчая.

Типография «Политехник» Волгоградского государственного технического университета.

4000131 Волгоград, ул. Советская, 35.

Содержание

Введение.

1 Реакции 1,3-ДГА с -ОН, -СН и -NH кислотами и методы получения адамантилсодержащих аминокислот.

1.1 Строение 1,3-ДГА и его реакционная способность.

1.2 Реакции 1,3-ДГА протекающие по ОН-связи реагента.

1.3 Реакции 1,3-ДГА протекающие по СН-связи реагента.

1.4 Реакции 1,3-ДГА протекающие по NH-связи реагента.

1.5 Реакции 1,3-ДГА протекающие по SH- или SiH-связи реагента. ф 1.6 Способы получения адамантилсодержащих производных аминокислот известными методами.

2 Синтез адамантилсодержащих производных аминокислот.

2.1 Синтез эфиров адамантилсодержащих аминокислот.

2.2 Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот.

2.3 Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот.

2.4 Синтез и реакции адамантилсодержащих лактамов аминокислот.

2.5 Химические свойства производных адамантилсодержащих аминокислот.

2.6 Обсуждение вероятного механизма присоединения *

СН-, ОН- и NH - кислот к 1,3-ДГА.

3 Внеэкспериментальный прогноз биологической активности на базе программы "Pass" (on-line версия).

3.1 Прогноз биологической активности эфиров адамантилсодержащих аминокислот.

3.2 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот.

3.3 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот.

3.4 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих лактамов аминокислот.

3.5 Прогноз биологической активности адамантилсодержащих производных аминокислот.

4 Экспериментальная часть.

4.1 Синтез эфиров адамантилсодержащих пиперидинаминокислот.

4.2 Синтез этиловых эфиров адамантилсодержащих аминокислот.

4.3 Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот.

4.4. Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот.

4.5 Синтез адамантилсодержащих лактамов аминокислот.

4.6 Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот.

Выводы.

Актуальности темы. В настоящее время быстро развивается химия адамантана и его производных, что обусловлено полезными свойствами соединений этого ряда. Как известно, некоторые адамантилсодержащие производные в настоящее время применяются в качестве лекарственных препаратов. В качестве примера можно привести такие известные препараты как ремантадин и пирацетам. ^

Это, несомненно, связано с тем, что введение адамантильного радикала в органические соединения модифицирует их биологическую активность, изменяя и часто усиливая её за счет пространственного строения, гидрофобности и лйпофильности соединений, содержащих адамантан, а следовательно создают благоприятные условия для транспорта органической молекулы через биологические мембраны.

Можно с большой долей вероятности предположить, что адамантил-замещенные аминокислоты и их производные (представляющие интерес как синтоны для получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений и аминов), будут широко исследуемы в будущем в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим актуальным является синтез как новых адамантилсодержащих аминокислот и их производных, так и изучение возможности получения известных соединений новым, удобным методом.

Перспективным путем синтеза производных адамантана, с нашей точки зрения может оказаться использование в качестве исходного реагента тетрацикло[3.3.1.1.3'7.0.1,3]декана (1,3-дегидроадамантана, 1,3-ДГА), который является представителем класса напряженных пропелланов. Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает это соединение чрезвычайно ре-акционноспособным в реакциях присоединения с раскрытием пропеллано-вого цикла. *

Цель работы: Разработка методов синтеза адамантилсоДержащих производных аминокислот, изучение реакций направленного присоединения 1,3-ДГА к эфирам, лактамам, нитрилам, а также поиск областей их практического применения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Найти эффективные способы получения адамантилсодержащих производных аминокислот;

Установить основные закономерности направленного синтеза адамантилсодержащих производных аминокислот в зависимости от"строения исходных реагентов.

Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга проверить возможность применения полученных нами веществ в качестве вероятных лекарственных препаратов,

Научная новизна.

Впервые осуществлено взаимодействие 1,3-ДГА с аминокислотами, их эфирами и нитрилами, изучена направленность реакций и их основные закономерности.

Определены закономерности присоединения 1,3-ДГА* к N-замещенным и незамещенным лактамам аминокислот.

Показано ацидифирующее действие фталимидной группы, вследствие чего алкилфтали\1иды в реакции с 1,3-ДГА проявляют свойства СН-кислот.

Обнаружена зависимость реакционной способности и региоселектив-ности взаимодействия 1,3-ДГА с производными аминокислот от кислотности связей О-Н, С-Н и N-H в конкурирующих реакционных центрах.

Практическая ценность. Разработан удобный метод синтеза адамантилсодержащих эфиров, лактамов, нитрилов и других производных аминокислот, позволяющий получать их с выходом от 45 до 75%

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 106 листах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 20 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы включаэщего 81 наименование.

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены реакции направленного синтеза адамантилсодержащих производных аминокислот на основе 1,3-ДГА. Разработаны новые методы синтеза, приводящие к получению целевых продуктов с выходами 45-80%.

2. Обнаружено.^то присоединение к 1,3-ДГА сложных эфиров и нитрилов а-аминокислот, как со свободной, так и с защищенной аминогруппой, протекает по связи СН а-углеродного атома.

3. Установлено, что алкилфталимиды являются слабыми СН-кислотами, в результате чего они способны вступать в реакции с 1,3-ДГА. Впервые синтезированы адамантилсодержащие N-алкилфталимиды и эфиры N-фталиламинокислот. *

4. Показано, что 1,3-ДГА присоединяет незамещенные лактамы ю-аминокислот по NH-связи, а в случае N-замещенных лактамов присоединение протекает по СН-связи а-углеродного атома, что связано с различием в протоноподвижности данных реакционных центров.

5. Квантово-химических расчетами методами AMI и РМЗ показано, что направленность присоединения к 1,3-дегидроадамантану производных аминокислот по связям С-Н или N-H связана с различием энергии диссоциации этих связей, что подтверждается полученными экспериv ментальными данными.

6. Реакцией восстановления синтезированных адамантилсодержащих эфиров и нитрилов аминокислот получены соответствующие адаманти-лированные спирты и амины с выходом 60-65%. Путем встречного синтеза получены адамантилированные лактамы с выходом 55-59%.

7. Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга возможной биологической активности полученных соединений показано, что адамантилсодержащие лактамы и эфиры аминокислот проявляют высокую активность по отношению к ЦНС: ноотропную, психотропV ную, психостимулирующую, и антипаркинсоническую.

1. Pincock R.E., Schmidt J., Scott W.B., Torupka E.J. Synthesis and reaktions of strained hydrocarbons posessing inverted carbon atoms. Tetracyclo3.3.1.13'7.01 '3.decanes. // Can. J. Chem.- 1972.-v.50.-№24.-pp. 39583964.•y

2. Ginsburg D. Srgoll Ring Propellanes. // All. Chem. Res.- 1972.-v.5.-№7.-pp. 249-256.

3. Костиков P. P. Малые циклы. // Соросовский образовательный журнал, 1997,- №8,- С 52-59.

4. Артеменко И. А. Органическая химия. -М.: Высш. шк. 1994. -560 с.

5. Багрий Е. И. Адамантаны. М.: Наука, 1989. - 290с.1 52

6. Weiberg К. В., Burgmaier G. J. Tricyclo3.2.1.0 ' Joctane // Tetrahedron Lett. 1969, N5. - p.p.317 - 319.

7. Weiberg К. B.,, Hidtt J. E., Burgmaier G. J. Distorted geometries abaut bridgehead carbons // Tetrahedron Lett. 1968, N56. - p.p.5855 - 5857.

8. Pincock R. E., Torupka E. J. Tetracyclo3.3.1.13'7.01,3.decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane // J. Am. Chem. Soc. 1969. - v.91. - N16. - p.p.4593 - 4599.

9. Herr M. L. Hibridization in propellanes // Tetrahedron. 1977. - v.33. -N15.-p.p.1897- 11903.

10. Scott W.B., Pincock R.E. Compaunds Containing inverted Carbon Atom. Syntesis and Reactions of Some 5-Substituted 1,3-dehydroadamantane. // J. Am. Chem. Soc. 1973. -v. 95.-1 6.- pp. 2040-2041.

11. Сон T.B. С.'Ш'ез 1,3-дегидроадамантана и кремнийорганических производных адамантана на его основе. : Автореф. дис. канд. хим. наук. -Волгоград., 1988. 22с.

12. Щапин И. Ю., Белопушкина С. И., Тюрин Д. А. Пропеллановые катион-радикалы. Необычное электронное строение катион-радикалов тетрацикло3.3.1.13'7.0,,3.декана (1,3-дегидроадамантана) // ДАН. 2000. - Т.372, N1.-C.60-63.

13. Levy G. С., Nelson G. L. Carbon-13 nuclear magnetic resonance for organic chemistry.// Willuy/ Interscience. New York.- 1972.- 222 c. «

14. Grutznen J. В., Jantelat M., Dence J. B. at al. Nuclear magnetic resonance spectroscopy (carbon-13 chemical shifts in norbornyl derivatives.// J. Am. Chem. Soc.- 1970.-V. 92.-1 24.-pp. 7107-7120.

15. Duddek H., Kiein H. Carbon-13 NMR spectrum of a new hydrocarbons containing carbon atoms with "inverted" tetrahedral geometry. // Tetrahedron Lett.-1976.-1 22.- pp. 1917-1920.1 ^

16. Pincock R. E., Fung Fu-Ning. Low field chemical shifts in carbon NMR spectra of 1,3-dehydroadamantane compounds posessing "inverted" carbon atoms. // Tetrahedron Lett.-1980,-v. 21. -1 1.- pp. 19-22.

17. Fort R. C., Schleyer P. v. R. Adamantane consequences of diamondoid structure. // Chem. Revs., 1964.-V. 64,1 3. - p. 277-300.

18. Olah G. A., Lucai J. Stable Carbonium ions. LIY. Protonation'of an hydrid ion absnraction of cycloalkanes in fluorosulfonic acid antimony pentafluorid. // J. Am. Chem. Soc.- 1968. -v. 90. - 1 3.- p. 933-938.

19. Pincock R.E., Torupka E.J. Tetracyclo3.3.1.13'7.0u.decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane. //J. Am. Chem. Soc.- 1969.-v.91.-№16.-pp. 4593-4599.

20. Свирская H.M. Адамантилирование пиридинов и ' фенолов: Автореф. дис. канд. хим. наук. Красноярск., 2000. - 20с.

21. Соколенко В.А., Свирская Н.М. Реакции 1,3-дегидроадамантана с фенолом. // Перспективы развития химии каркасных соединений • и их применение в отраслях промышленности: Тезисы докладов научной конференции. Киев, 1986. - С 59.

22. Бутов Г. М., Но Б. И. Адамантилсодержащие органические икремнийорганические пероксиды: синтез, свойства, применение //i

23. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: Тезисы докладов VI научно-практической конференции стран СНГ.-Волгоград, 1995.-С.19.

24. No В. I., Butov G. М., Mohhov V. М. Synthesis and properties of adamantylcontaining peresters // Активация алканов и химия каркасных соединений: Тезисы докладов международной конференции. Киев, 1998.-А.7.

25. Леденёв С М. Синтез и свойства адамантилсодержащих органических и кремнийорганических пероксидов: Автореф. дисс. канд. хим. наук. Волгоград, 1989. - 24 с.

26. Но Б.И., Бутов Г.М., Леденев С.М. Синтез 1-адамантилалкил(арил)пероксидов.// ЖОрХ, 1993, т.29,- вып.5, - С. 10761078.

27. Но Б. И., Бутов Г. М., Леденев С. М. 1,3-Циклоадамантанз синтезе кремнийорганических пероксидов//ЖОХ, 1995, Т.30,- вып. 3,- С. 478.

28. Но Б. И., Бутов Г. М., Леденёв С. М. Синтез простых адамантиловых эфирог пероксиспиртов // ЖОХ, 1992. Т.28. - Вып. 3. -С.606 - 607.

29. Мохов В.М. Процессы адамантилирования протоноподвижных соединений: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Волгоград, 1998.- 23с.

30. Рахимов А. И., Броховецкий Д. Б., Кочубей А. В. Реакции мононитроалканов и их солей с 1-замещенными адамантанами //

31. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: Тезисы докладов научной конференции.- Волгоград, 1992.-С. 63.

32. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.И. Реакции 1,3-дегидроадамантана со сложными эфирами и у-бутиролактоном // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции. -Волгоград, 2001, С. 93-94.

33. Когай Б.Е. Реакции 1,3-дегидроадамантана с электрофильными реагентами.: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Красноярск., 1983.-16 с.

34. Когай Б.Е., Соколенко В.А. Реакции 3.3.1.-пропеллана (1,3-дегидроадамантана) с N-H- и С-Н-кислотами. // Химия органических полиэдранов: Тезисы докладов научной конференции.- Волгоград, 1981. -С 73.

35. Когай Б.Е., Соколенко В.А. Реакции 1,3-дегидроадамантана (3.3.1.-пропеллана) с С-Н- и N-H- кислотами.1. Известия АН СССРсер.хим.-1982.- №1. С 222.

36. Хмелидзе И. А. Синтез и применение N-адамантилированных гидразонов, фосфамщтрв и имидатов: Автореф. . дисс. канд. хим. наук.-Волгоград, 1997.- 24 с.

37. Реакции 1,3-дегидроадамантана с гидразонами / Но Б. И., Зотов Ю. Л., Попов Ю. В., Корчагина Т. К., Хмелидзе И. А., Чичерина Г. В./ ЖОХ.-1996.-Т. 66,- Вып. 9.- с. 1582.

38. Мохов В.М., Бутов Г.М., Но Б.И., Реакции 1,3-дегидроадамантана с азолами // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции. Волгоград, 2001, - С. 95-96.

39. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с ^алифатическими аминами и амидами карбоновых кислот // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции Волгоград, 2001, - С. 97-98.

40. Присоединение к 1,3-дегидроадаматану серусодержащих веществ по SH-связи/ Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М. // ЖОрХ, 1999, Т.35,- вып.5, -С. 1076-1078.

41. Синтез адамант-1-илалкил(арил)хлорсиланов и получение на их основе кремнийорганических пероксидов / Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.М., Соломон О.Г. // ЖОХ, 1998, Т.68,- Вып.8, - С. 1288-1290.

42. А.с. 910605 СССР, МКИ3 С07С 101/04. Способ получения а-амино-1-адамантилуксусной кислоты / Юрченко А.Г., Красуцкий П.А., Новикова М.И., Семенова И.Г. бпубл. в Б.И., 1982, № 9.

43. Hromadko Sonja. a-Amino-2-adamantylessigsaure und vesfahren zu ihrer herstellung // Patent DE2521895. -1976

44. Hromadko Sonja. Verfahren zur herstellung von a-Amino-2-adamantylessigsaure // Chezch Patent CH594603. -1974

45. Пурыгин П.11, Данилин А.А., Макарова H.B., Моисеев И.К. N-адамантаноил- и N-адамантилацетиламинокислоты. // ЖОрХ. -1998.-Т.34.-№10.-С 1572-1573.

46. Кулев И.А. Синтез и изучение свойств аминокислот ряда адамантана: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Волгоград, 1983.- 23с.

47. Реутов О.А., Белецкая И.П., Бутин К.П. СН-Кислоты.: М; Наука, -1980, -247 с

48. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика: М, Мир,-1976.- 529 с.

49. Способ получения адамантандиацетонитрилов. Инамото Иосиаки, Кадоно Такэси. Яп. пат. , кл. 16 С 5, (С 07 С 121/46), № 49-46612, опубл. 11.12.74.у 104

50. Sasaki Kadashi, Eguchi Shoji, Torn Takeshi. Synthesis of adammantane derivatives. II. Preparation of some derivatives from adamantylacetic acid.// Bull. Soc. Chim. Japan., -1968,-41,-№1, p. 238-240.

51. Вейганд-Хигельтаг. Методы эксперимента в органической химии. М: Химия,- 1968.-944 с. *

52. Соколенко В.А., Когай Б.Е. Свойства 1,3-дегидроадамантана. Сопряженное межмолекулярное галогенирование. // ЖОрХ. -1976.-Т.12.- №6. -С 1370-1371.

53. Некоторые реакции 1,3-дегидроадамантана. / JI.H. Кишкань, В.А. Маркова, Б.Е. Когай, В.А. Соколенко // Химия полиэдранов: Тез докл. научн. конф., Волгоград, 1976г. / ВолгПИ.- Волгоград, 1976. -С51.

54. Wieberg К.В., Burgmaier G. I. TricycloP^.l.O'^octane. 3.2.1 .propellane. //J. Am. Chem. Soc. -1972.-v.94.- №21.- pp.7396-7401.

55. Литвинов В.П., Швехгеймер Г.А. Химия гетериладамантанов// ЖОрХ.-1997.-Т. 33,-Вып. 10.-С. 1147-1591.

56. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. В.: Волгоградская мед.академия. 2001, - 320 с.

57. Красуцкий П.А., Семенова И.Г., Новиков М.И. АминокислЪты ряда адамантана. Синтез и противовирусная активность а-аминокислот ряда адамантана и их производных//Хим. фарм. ж. 1985.- № 7.- С. 825-829.

58. Основы органической химии лекарственных веществ/А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. -М.: Химия, 2001. 192 с.

59. Werkwijze voor de beveiding van farmaceutische preparaten. Гол. пат. №131489, заявл. 10.05.63 опубл. 17.05.71.

60. Р. Сильвер1?гэйн, Г. Басслер, Т. Моррил. Спектрометрическая идентификация органических соединений: М, Мир,-1977. 594 с.

61. Органикум. Практикум по органической химии. Т. 1, М: Мир,-1979,- 453 с.

62. Novel adamantane derivatives, the preparation thereof and compositions containing the same. Lunn H., Szinai S. S. англ. пат. кл. С 2 С (С 07 0*35/22), № 1207954, опубл. 7.10.70.

63. Adamantanes. Szinai S. S.r Lunn H. Фр. пат., кл. A 61 К, С 07 С, №7474М, опубл. 12.01.70:г

64. Джонстон Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. М.: Мир, 1975. - 236 с.

65. Темникова Т.Н. Курс теоретических основ органической химии.-Л.: Химия, 1968.-1008 с

66. Реутов О.А., Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. Ч. 1. М.: МГУ, 1999.-560 с.

67. James К., Hinton М., Hinton W. Stereochemical Analysis of Alicyclic Compounds by C-13 NMR Spectroscopy. // Chapman and Hall. London.- 1987.168 c.

68. Чичибабин A.E. Основные начала органической химии. Т. 1. М.: Химия, 1963.-912 с.

69. Полякова А. А., Хмельницкий Р. А. Масс-спектроскопия в органической химии. Д.: Химия, 1972. - 386 с.

70. Степанов Ф.Н., Сидорова Л.И., Довгань Н.Л. Адамантан и его производные // ЖОрХ. 1972. - Т. 8. - Вып. 9. - С.1834-1837 - 280. *

71. А.с. 852193 (СССР). Способ получения 1,3-дибромадамантана/ Крупцов Б. К., Антонова Т. В., Гуринова Л. Е. Опубл. в Б.И., 1981, №29.

72. Разделение смесей кремнийорганических соединений/ Молоканов Ю. К., Караблина Т. П., Клейновская М. А. и др. М: Химия, - 1974.- 120 с.

73. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999.-704 с.

74. Рабинович В. А., Хавин 3. Я. Краткий химический справочник,- Л, Химия,-1978, 392 с.

75. Aldrich. / Fine chemicals. 2005.

76. Protection of the carboxyl groups of amino acids. // Synthesys, p. 13551996.

77. Acros organics / Catalogue of Fine Chemicals. 2000-2001.

78. Гринштейн Дж., Винид M. Химия аминокислот и пептидов. М.: Мир, 1965.-436 с. У

79. Справочник химика. Т. 2. Справочник. Л., Химия,- 1971.-1170 с.