Синтез адамантилсодержащих кетонов на основе 1,3-дегидроадамантана и 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантана и их свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Кунаев Роман Уазеровнч

СИНТЕЗ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ КЕТОНОВ НА ОСНОВЕ 1,3-ДЕГВДРОАДАМАНТАНА И 5,7-ДИМЕШЛ-1,3-ДЕГИДРОАДМАНТАНА И ИХ СВОЙСТВА.

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград 2007

003175986

Работа выполнена на кафедре «Химия и общая химическая технология» Волжского политехнического института (филиал) Волгоградского государственного технического университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Бутов Геннадий Михайлович.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Климочкнн Юрий Николаевич

доктор химических наук, профессор Рахимов Александр Иммануилович

Ведущая организация:

Институт органической химии им Н Д Зелинского РАН, г Москва

Защита состоится « 27 » ноября 2007 г в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 212 028 01 в Волгоградском государственном техническом университете по адресу 400131, г Волгоград, пр Ленина, 28

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ

Автореферат разослан « 26 » октября 2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ^¿^меи«^ Лукасик В А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время широко исследована физиологическая активность производных адамантана, некоторые из них уже используются в качестве лекарственных препаратов. Биологическая активность этих соединений вызвана явно выраженной липофильной природой компактного каркасного углеводородного фрагмента

Адамантилсодержащие кетоны в первую очередь представляют интерес как синтоны для получения адамантилсодержащих гетероциклических и азотсодержащих соединений являющихся ценными физиологически активными веществами - потенциальными лекарственными препаратами

Перспективным путем синтеза труднодоступных производных адамантана является использование в качестве исходных реагентов напряженных пропелла-нов В практическом и научном отношении среди напряженных пропелланов большой интерес представляют тетрацикло[3 3 1 1 Л7 0.''3]декан (1,3-дегидроадамантан, 1,3-ДГА) и его 5,7-диметилзамещеное производное (5,7-диметил-1,3-ДГА) Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает эти соединения чрезвычайно реакционноспособными в реакциях присоединения с раскрытием про-пелланового цикла

Данная работа является продолжением систематических исследований реакций напряженных пропелланов с протоноподвижными карбонильными соединениями

Работа выполнена при финансовой поддержке Федерального агентства по образованию (Программа «Развитие научного потенциала высшей школы», подпрограмма 3, раздел 3 3, код проекта 4507) и Федерального агентства по науке и инновациям (лот 2006-РИ-19 0/001 "Проведение научных исследований молодыми учеными, государственный контракт 02 442 11 7533)

Целью работы является синтез адамантилсодержащих моно- и дикетонов на основе реакций 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-дегидроадмантана с производными триметилбицикло[2 2 1]гептан-2-она, а-бромкетонами, a-, (i-, у-дикетонами и изучение их свойств

Основные решаемые задачи':

- синтез адамантилсодержащих бициклических кетонов на основе реакций 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с производными триметилбицикло[2.2 1]-гептан-2-она,

- синтез (3-бром-адамант-1-ил)содержащих кетонов на основе реакций 1,3-ДГА с а-бромкетонами,

- синтез адамантилсодержащих дикетонов на основе реакций 1,3-ДГА и 5,7-диметил- 1,3-ДГА с а-, р- и у-дикетонами,

- изучение химических свойств синтезированных адамантилсодержащих кетонов;

- внеэкспериментальный скрининг фармакологической активности синтези-

1 В постановке задачи и обсуждении результатов принимали участие к х н Мохов В М , к х н Паршин Г Ю

рованных адамантилсодержащих кетонов

Научная новизна. Впервые исследованы реакции 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с производными триметилбицикло[2 2 1]гептан-2-она, приводящие к получению новых а-адамантилсодержащих бициклических кетонов.

Найдено, что основным направлением реакции 1,3-ДГА с алифатическими, алициклическими, жирноароматическими и бициклическими а-бромкетонами является присоединение 1,3-ДГА по связи углерод-галоген с получением соответствующих (3-бром-адамант-1-ил)кетонов

Установлено, что а-адамантилсодержащие ß-дикетоны могут существовать в двух таутомерных формах, кетонной и енольной. Найдено, что если заместитель в ß-дикетоне содержит первичный алкил, связанный с карбонильным углеродом, то енолизация происходит, если ароматический, третичный или трифторметиль-ный заместитель, то не происходит

Практическая ценность. Разработаны эффективные одностадийные способы получения адамантилсодержащих у-дикетонов, адамантилсодержащих бициклических кетонов и (З-бром-адамант-1 -ил)содержащих кетонов, позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом и селективностью в относительно мягких условиях без применения катализаторов

На основе внеэкспериментального скрининга у некоторых синтезированных адамантилсодержащих кетонов прогнозируется кардиотоническая, противолей-козная, антигерпесвирусная активность

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на IX международной конференции «Наукоемкие химические технологии - 2006» (Самара, 2006), на Всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине» (Волгоград, 2006)

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 5 статьей в изданиях рекомендованных ВАК и 5 тезисов научных докладов Получено два положительных решения на выдачу патентов

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав обзора литературы, обсуждения результатов, вычислительного прогноза биологической активности синтезированных соединений, экспериментальной части, выводов, списка литературы включающего 100 наименований и приложения Работа изложена на 118 листах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 33 рисунка

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы ИК-, хромато-масс-, ЯМР'Н-, ЯМР 13С-спектроскопия, элементный анализ Очистка синтезированных соединений осуществлялась путем вакуумной перегонки, перекристаллизации, колоночной хроматографии

1. Синтез адамантилсодержащнх производных триметилбицик-ло|2.2.1]гептан-2-она на основе 1,3-дегидроадамантана и 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантана.

Адамантилсодержащие производные триметилбицикло[2.2 1]гептан-2-она представляют практический интерес как потенциальные биологически-активные соединениями. Это обусловлено наличием в их структуре как адамантильного фрагмента, так и бициклического монотерпенового камфорного фрагмента

Взаимодействием 1,3-ДГА (или 5,7-диметил-1,3-ДГА) с 1,7,7-три-метилбицикло[2.21]гептан-2-оном (0,Ь-камфора), 5,5,6-триметилбицикло-[2 2 1]гептан-2-оном (изокамфанон), 3-бром-1,7,7-триметилбицикло[2.2 1]-гептан-2-оном (0,Ь-бромкамфора) в течение 5 ч при температуре 100 °С получены адамантилсодержащие производные триметилбицикло[2.2.1 ]геггган-2-она с высоким выходом

1 а,Ь

(75-80%)

/-СНз

-СН3 к

сн3 -1»- 15

Ол X

^СН,

СН, 8 2 'ОТ, (80%)

9

СНЭ ЗаМЕ£-)

СНз

(73-79%)

ч где

Я1= Н (а) или СН3 (Ь) По данным хромато-масс-спектроскопии при взаимодействии 1,3-ДГА (или 5,7-диметил-1,3-ДГА) с О.Ь-камфорой образуются два продукта присоединения по (С3) а-углеродному атому, стерео(Е-,2~) изомеры, так как использовалась ра-

цемическая камфора

При взаимодействии 1,3-ДГА с 5,5,6-триметилбицикло[2 2.1]гептан-2-оном основным продуктом реакции является соединение 2 - продукт присоединения по вторичному (С3) а-углеродному атому. Также были обнаружены: продукт присоединения по третичному (С1) а-углеродному атому с молекулярным ионом 286 (т/г) (выход ~5%), диадамантил и димер исходного бициклического кетона.

Структуру соединения 2 методом ЯМР 'Н-спектроскопии достоверно доказать трудно, так как наблюдается сложная мультиплетная картина протонов ада-мантанового и бициклического фрагмента в области 1,0-2,3 м д Это характерно и для всех других адамантилсодержащих производных триметилбицик-ло[2 2.1]гептан-2-она В этой связи структура 2 подтверждена данными ЯМР |3С - спектроскопии. В спектре ЯМР 13С соединения 2 наблюдается синглет с химическим сдвигом 35.75 м.д двух идентичных четвертичных атомов углерода (С5 и С11), а также сигнал дополнительного третичного атома углерода (С3) с химическим сдвигом 58 88 м д

В отличие от реакций 1,3-ДГА с камфорой и изокамфаноном взаимодействие 1,3-ДГА (или 5,7-диметил-1,3 - ДГ А) с 3-бром-1,7,7-триметил-бицикло[2 2 1]гептан-2-оном происходит по необычному маршруту - не по С-Н связи а-углеродного атома, а по связи С-Вг, с образование рацемических продуктов строения 3 а,Ь (Е,2,-)

Таблица 1

Характерные пики масс-спектров адамантилсодержащих производных три-

метилбицикло[2.2 1]гептан-2-онаЗ а,Ь.

Номер соединения Характерные пики масс-спектров, m/z (1отн, %)

[МГ [М-Вг]+ [З-Br-l-Ad] [5,7-(СН3Ь-3-Br-l-Ad] + [1,3-Ad] [5,7-(CH3)2-l,3-Ad] +

За 364(17 5) 285(100) 215(20) 133 (17 5)

ЗЬ 394 (2) 313(100) 243(10) 161(15)

Графический вид кластеров ионов в случае продуктов 3 а,Ь соответствует наличию атома брома в узловом положении адамантана (табл.1). В масс-спектрах За отсутствует также ион m/z 135, отвечающий монозамещенному адамантильно-му фрагменту, а присутствует ион m/z 133, характерный 1,3-дизамещению. Аналогичный распад наблюдается и для продуктов 3 Ь.

2. Синтез (3-бром-адамант-1-ил)-алкял(арил)кетонов.

В связи с необычным протеканием реакции 1,3-ДГА с а-бромкамфорой нами исследовано взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с некоторыми а-бромкетонами

Реакции осуществляли следующим образом к 2-3-кратному мольному избытку соответствующего а-бромкетона бромацетона, бромциклогексанона, бромацетофенона приливали раствор 1,3-дегидроадамантана в диэтиловом эфире Раствор 1,3-дегидроадамантана и а-бромкетона в диэтиловом эфире нагревали в течение 3-4 часов при температуре кипения реакционной смеси (34-40°С), после чего растворитель и избыток исходного а-бромкетона отгоняли Выходы продуктов составляли 59-86%

В ЯМР'Н-спектрах синтезированных соединений наблюдаются химические сдвиги ядер 1Н протонов 1,3-дизамещенного адамантильного радикала в виде мультиплетов в области (8, мд) 1 12-23мд,а также синглетными сигналами двух протонов метиленовых мостиков Так, например, в спектре 2-(3-бром-1-адамантил)-1-фенилэтанона (6) сигнал двух протонов СН2 группы (связанной с кето-группой и адамантильным фрагментом) расположен в области 2 66 м д

В результате реакций получены труднодоступные бромадамантилсодержа-щие кетоны. Таким образом, данное взаимодействие открывает путь к синтезу широкого спектра кетонов, содержащих 3-бромзамещенный адамант-1-ильный радикал, а наличие атома галогена в узловом положении адамантильного фрагмента позволяет осуществлять его дальнейшую функционализацию.

3. Синтез адамантилсодержащих дикетонов на основе 1,3-дегидроадамаитана.

3.1 Синтез адамантилсодержащих а-дикетонов на основе 1,3-дегидроадамантана.

Взаимодействие 1,3-ДГА с алифатическими а-дикетонами 2,3-бутандионом, 2,3-пентандионом, 2,3-гександионом дает смесь продуктов сложного состава и строения. По данным хромато-масс-спектроскопии были определены основные маршруты взаимодействия и основные образующиеся продукты: продукты С- и О-адамантилирования исходных а-дикетонов

Взаимодействием 1,3-ДГА с 1,2-циклогександионом (рКа=10 3) удалось получить 3-(1 -адамантил)-!, 2-циклогександ ион 7.

g

о

5ч, 60°С, гексан

7

При проведении реакции между 1,3-ДГА и бициклическим а-дикетоном -камфорохиноном из реакционной массы были выделены только исходный камфо-рохинон и 1,1'-диадамантил Невозможность протекания данной реакции связана, по-видимому, с отсутствием в а-положении рекционноспособного подвижного протона в молекуле камфорохинона Аналогичная картина наблюдалось и при проведении реакции 1,3-ДГА с адамантаноном-2

3.2. Синтез адамантилсодержащих р-дикетонов на основе 1,3-дегидроадамантна.

3.2.1. Синтез адамантилсодержащих алифатических и ароматических дикетонов на основе 1,3-дегидроадамантна

С целью получения адамантилсодержащих р-дшсетонов нами осуществлено взаимодействие 1,3-ДГА с ацетилацетоном (рКа=9,0 в Н20, 80% енола в чистой жидкости), 6-метил-гептан-2,4-дионом, 3-метил-2,4-пентандионом (31% енола в чистой жидкости) и 1-фенил-1,3-бутандионом (рКа=12,1 в ДМСО, 99% енола)

Взаимодействие р-дикетонов с 1,3-ДГА осуществлялось в среде исходного р-дикетона (80 °С) или в осушенном инертном растворителе - диэтиловом эфире (35-40 °С), в атмосфере сухого, очищенного от кислорода азота в отсутствие катализатора при мольном соотношении 1,3-ДГА Р-дикетон = 1 1,5-2, и продолжи-

R= СН3(8), CHjCHiCHj^ (9), Ph (10) Исследование состава продуктов реакции методом хромато-масс-спектроскопии показало, что в реакционных массах присутствуют продукты С-адамантилирования и отсутствуют продукты О-адамантилирования, что говорит о высокой региоселективносги реакции

В масс-спектрах продуктов реакции наряду с сигналами молекулярных ионов М', присутствуют сигналы адамангил-катионов Ad+ (m/z 135) и отсутствуют сигналы Ad-0+ (m/z 151), что доказывает С-адамантилирование исходных Р-

дикетонов

Исследование свойств полученных продуктов 8, 10 методами ЯМР 1Н- и хромато-масс-спектрос копии показало, что они существуют в двух формах ке-тонной и енольной

ЯМР 'Н-спектры продуктов 8,10 характеризуются наличием сигналов енольного протона На хроматофаммах присутствуют пики двух продуктов (с близким временем удержания), имеющих одинаковые значения m/z молекулярного иона

Масс-спектры енольных форм целевых продуктов, наряду с сигналами ада-мантил-катиона АсГ (m/z 135) максимальной интенсивности, содержат сигналы слабой интенсивности молекулярных ионов М\ при этом отсутствуют другие пики фрагментации В масс-спектрах кето-форм целевых продуктов присутствуют характерные сигналы молекулярных ионов М\ адамантил-катионов Ad+ и других пиков фрагментации [М-СН3С(0)]+, [СН3С(0)]\ [M-RC(0)]+, [RC(0)] +

Обнаружено, что в реакционной массе взаимодействия 1,3-ДГА с ацетил-ацетоном присутствует два основных продукта реакции. Оба соединения (время удержания 12 22, 12 78 мин) имеют одинаковый молекулярный ион М^ (m/z 234), соответствующий продукту реакции 8

В масс-спектре соединения 8 (время удержания 12 22, содержание в продуктах реакции 41%) наряду с интенсивным сигналом Ad+ (m/z 135, 100%), присутствует характерный сигнал [M-CH3C(0)f (m/z 192, 25%) и [СН3С(0)]+ (m/z 43, 40%), что указывает на то, что данное соединение по своей структуре является целевым 3-(1-адамантил)пентан-2,4-дионом - в кето-форме

Масс-спектр енольной формы целевого продукта 8' (время удержания 12 78, содержание в продуктах реакции 43%) наряду с сигналом Ad+ (m/z 135) максимальной интенсивности содержит сигнал слабой интенсивности молекулярного иона М+.

В ЯМР 'Н-спектре 8 наблюдаются химические сдвиги ядер 'Н протона С-Н группы в области (5, м д) характерной кето-форме 2 5 м д и ядер !Н протона О-Н группы енольной формы в области. 5 8 м д

Анализ полученных данных позволяет предположить, что 3-(1-адамантил)пентан-2,4-дион (8) существует в следующих таутомерных формах: н,с.

Ч /"

При использовании несимметричных р-дикетонов возможно образование, наряду с кето-формой, двух енольных форм, что должно привести к образованию трех продуктов реакции

Однако, в продуктах реакции 1,3-ДГА с 1-фенил-1,3-бутандионом присутствует два вещества 10а и 106 (рис 1) Оба соединения (время удержания 16 10,

■': " 10 16,80 мин) имеют одинаковый молекулярный ион М+ (m/z 296).

-Í T«T> : 1в e .Ü i inj 1С»

Юа к

![ I :

M

: Л ! i

Рис. Ь Хроматограмма реакционной массы синтеза 2-(1-ада,м.йнтил)-фенилб^таьь1 ?3-ди она ( 10).

íicen eso 1 ö-e.Q

QqoOODO i -го^ ¡

a&UÖOOO - ', [

! i" 1

j !

IMJUÜDQ I I

" ■ ' ■ i [ I

43 ' ' ' I *

, , зиоиоо •] ¡ [ ! ¡ j l7-B i

> - ■ ■ ■ rÁtJÜLLkJíi,^ ^.....

~ □ W 1 НО 1 ~'> ÄCJÜ Еэо 3Ú O " -1 4dt> «О -4II ■ ; noq tííSO

Рис. 2. Масс-спектр кетоформы 2-( 1 -адзмантил)-! -фенадбутан-1,3-диона

(10а.)

В масс-спектре соединения 10а (время удержания 16.10, содержание в продуктах реакции 49%) наряду с молекулярным ионом и адаманта л-катионом присутствует также сигналы характерных ионов [C<;HsC(0)]T m/z 105 (83%), [М-CHjC(O)]4" m/z 253 (28%) и [CH3C(0)f m/z 43 (26%). Характер распада позволяет предположить, что это кето-форма соединения 10 (рис. 2).

В масс-спектре соединения 106 (время удержания 16,8, содержание в продуктах реакции 40 %) наряду с сигналами адамантил-катиона Ad~ (m/z 135) максимальной интенсивности обнаружено наличие сигнала слабой интенсивности молекулярного иона М*. Таким образом, иной характер распада, чем у 10а, позволяет предположить, что это енольная форма соединения Í0 (рис. 3).

и

I CJ'J г (lö.eii ffllfi) Tft-O.l

büQOCQO 300QQOC3 1 13QOOOD -j

n

lifiODClLi« ! .ifnVlOoO -ÄÄOUOOO < зйомпч i^ooogv ]

С1ЛООО<5 -j

| I. I. !ц ü » VJ?— f^Pt- - asj^ ^ww ¡ми* Mtnft .Л*1-7 „-•••• .,•

(to Юо TCO 20o ЗОО Uü HOCJ Aeo bot?

Рис. 3. Масс-спектр енольной формы 2-{I-адамантил)-!-фенилбутан-1Л-диона (Юб).

В ЯМР 'Н-спектре Ю (300 МГц, ЧХУ) наблюдаются химические сдвиги ядер 1П протона С-П группы в области (5, м,д) характерной кэто-форме; 6.02 м.Д. й ядер 'Н протона О-Н труппы енольной формы в области; 16.06 мд.

Анализ полученных данных позволяет предположить, что 2-(1-адамантил)-1-фенилбутан-1,3-дион (10), по-видимому, существует в следующих таутомерных формах:

Л/

"V \

il,C

10«

10а

106

Так как сопряженная с двойной связью енола фенильная группа способствует енолизации, то предпочтите л иным является образование скольной формы 10 б.

Реакцией 1,3-дегидройдамантана с 6-метнл-гептан-2,4-даоном получен целевой продукт 9 с выходом 81%. Исследование продуктов реакции показало, что в реакционной массе присутствует продукт С-адамантилиро вания, существующий как в кето-, так и в енольной форме.

В отличие от реакции с ацетилацетоном, взаимодействие 1,3-депщро-адамантана с 3-метшь2,4-пентандиоком проходит по двум направлением: по протону мостиковой С-Н группы и по протону боковой метильной группы.

Обнаружено, что в реакционной массе присутствует два продукта реакции. Оба соединения (время удержания 13.63, 13.75) имеют одинаковый молекулярный ион М' (m/z 24S). В масс-спектр с первого соединения (время удержания 13.63) наряду с молекулярным ионом и адамантил> катионом (m/z 135, 100%) присутствует также сигнал характерного иона [AdCH2CO]4 (m/z 177, 35%), доказывающие его структуру 11а. 8 масс-спектре второго соединения (время удержания 13.7 S) наряд}' с молекулярным ионом и адамантил-кзтионом (m/z 135, 66%) присутству-

ет также сигнал базового иона [М - СН3С(0)]+ (m/z 206, 100%), доказывающие его структуру lib

н с

rAi z^0

\ + н3с-е—н

' 5 Ч, 80-100 °С

21 %

сн3 60 %

7Ь

По данным ЯМР 1Н-спектроскопии подтверждена структура соединения 11а Химические сдвиги ядер *Н протона С-Н группы наблюдаются в области (8, м д) 3 55 и 3 57 м д, сигнала енольного протона не было обнаружено, что говорит о невозможности енолизации 11а. Отсутствие енольной формы, очевидно, связано с тем фактом, что адамантильный радикал не только сильно экранирует карбонильные группы, но и значительно повышает электронную плотность дикетонно-го фрагмента, тем самым, снижая подвижность протона у а-углеродного мости-кового атома

3.2.2. Синтез адамантилсодержащих фторированных Р-дикетонов на основе 1,3-дегндроадамантна.

Ранее было показано, что 1,3-ДГА быстро (за 1-1,5 часа) взаимодействует с разнообразными фторсодержащими |}-дикетонами типа СРзС(0)СНгС(0)11, где И-ароматический, замещенный ароматический или гетероциклический заместитель При этом соответствующие фторсодержащие адамант-1 -ил-Р-дикетоны образуются с выходом 87-98%

При взаимодействии 1,3-ДГА со следующими фторированными Р-дикетонами были получены продукты их С-адамантилирования, причем впервые были адамантилированы 1,1Д-трифтор-5,5-диметил-2,4-гександион и 1,1,1,5,5,5-гексафтор-2,4-пентандион.

R

R=CH3 (12), -С(СНз)з (13), CF3 (14) 12-14

Содержание енольных форм в исходных ß-дикетонах уже при температуре

33-35 °С составляет 95-99%. Однако, несмотря на это, основными продуктами реакции адамантилирования являются адамаитилсодержащие ß-дикетоны (12-14), продукты С-адамантилирования, а не О-адамантили-рования Выход целевых адамантилсодержащих ß-дикетонов (12-14) составил 84-93%

Исследование свойств продуктов реакции показало, что они могут существовать в различных формах. Так 12 существует как в кето- так и в енольной формах, 13 и 14 - в кетоформе

Наличие енольных форм целевого продукта 12 в реакционной массе было доказано методами ИК-, ЯМР 1Н- и хромато-масс-спектроскопии

На хроматограмме реакционной массы синтеза соединения 12 присутствуют 3 пика веществ (с близким временем удержания), имеющих одинаковые значения молекулярного иона (m/z 288), отличающиеся их интенсивностью Масс-спектры енольных форм 12, наряду с сигналами адамантил-катиона Ad+ (m/z 135) максимальной интенсивности, содержат сигналы слабой интенсивности молекулярных ионов М+, при этом отсутствуют другие пики фрагментации

Рис 4. Хроматограмма реакционной массы синтеза 3 -(! -адамантил)-1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона (12)

В ЯМР 'Н-спектре 12 присутствуют сигналы протона С-Н группы в области (5, м д) характерной кето-форме. 2.5 м д и протона О-Н группы енольных форм в области 58мди6 09мд

В ИК-спектре 12 наряду с полосами поглощения в области, соответствующим валентным колебаниям карбонильных групп кетоформы 1750 см"1, присутствуют полосы поглощения в областях соответствующих сигналу карбонильной группы енольной формы 1700 см"1 и гидроксильной группы енольной формы 3300-3500 см1 (рис 5)

Рис 5 Ж-спектрЗ-(1-адамантил)-1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона(12). Анализ полученных данных позволяет предположить, что 3-(1-адамантил)-1,1,1-трифтор-2,4-пентандион (12) существует в 3 таутомерных формах - кетон-ной и двух енольных:

12' 12 12"

По данным ЯМР *Н- и хроматомасс-спекгроскопии продукты 13 и 14 существуют в кето-форме: на хроматограммах обнаружено по одному целевому продукту реакции с характерным молекулярным ионом, сигнала енольного протона в ЯМР 1Н-спектрах не обнаружено

Можно полагать, что процесс С-адамантилирования фторсодержащих р-дикетонов происходит следующим образом благодаря высокой нуклеофильности 1,3-ДГА на первой стадии происходит перенос протона от фторированного 1,3-дикетона к 1,3-ДГА, образовавшаяся при этом катион-анионная пара рекомбини-руется с образованием соответствующего фторсодержащего адамант-1-ил-1,3-дикетона. Взаимодействие органических стабильных катиона и аниона обычно рассматривается в качестве термодинамически контролируемого процесса, конечным итогом которого является образование связи электрофила (органического катиона) с наиболее основным нуклеофильным центром амбидентного аниона, в случае анионов 1,3-дикарбонильных соединений таковыми является мостиковый атом углерода

Получение склонных к енолизации адамантилсодержащих Р-дикетонов позволяет значительно расширить спектр их применения как синтонов в синтезе новых терапевтически активных соединений - потенциальных лекарственных препаратов

3.3. Синтез адамантилсодержащих уяикетонов на основе 13-дегидроадамантана и 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантана.

Взаимодействием 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с 1,4-циююгексан-дионом и 2,5-гександионом при кипячении в среде исходного 1,4-дикетона при

где Ri = Н (а) илиСН3(Ь)

При взаимодействии 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с 2,5-гександионом и 1,4-циклогесандионом основным направлением реакции является С-адамантилирование по а-углеродному атому исходного у-дикетона

При взаимодействии 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с 1,4-цикло-гександионом, вследствие симметричности его молекулы, образуется по одному целевому продукту (16 а,Ь)

При взаимодействии 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с 2,5-гександионом возможны два направления реакции

- С-адамантилирование по а-углеродному атому СНг-группы с образованием продуктов 15 а,Ь (основное направление реакции);

- С-адамантилирование по а-углеродному атому СН3-группы с образованием минорного (=5%) количества продуктов присоединения (побочное направление реакции).

Характерной особенностью масс-спектров полученных адамантилсодержа-щих 1,4-дикетонов является наличие пика молекулярного иона слабой интенсивности (не более 5%), базовым пиком является пик адамантил-катиона АсГ с m/z 135 (100%) или (CH3)2Ad+c m/z 163 (100%)

4. Синтез производных адамантилсодержащих кетонов.

Взаимодействием 3-(1-адамантил)-2,5-гександиона с гидразингидратом, фен ил гидразином, 2,4-динитрофенилгидразином, солянокислым гидроксиламином

были получены соответствующие производные с выходом до 90%- 3-(1-адамантил)-гексан-2,5-дион дигидразон (17), 3-(1 -адамантил)-гексан-2,5-дион 2-фенилгидразон (18), 3-(1-адамантил)-гексан-2,5-дион 2-(2,4-динитро-фенил)гидразон (19), 3-(1-адамантил)-гексан-2,5-дион 2-оксим (20)

Реакции осуществлялись в среде кипящего водного спирта в присутствии катализатора гидроксида натрия (синтез 20) или уксусной кислоты (синтез 19), при эквимолярном (в случае 17 при 10-кратном избытке гидразин-гидрата) соотношении реагентов в течение 5-7 часов. Структура синтезированных соединений подтверждена методом ЯМР1Н-спектроскопии

5. Вычислительный прогноз биологической активности синтезированных соединений.

С помощью системы "Микрокосм" 2 произведен вычислительный прогноз возможного наличия 25 видов фармакологической активности и канцерогенных свойств у 20 синтезированных соединений.

Основные расчеты и обработка данных выполнены на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета с использованием пакета программ информационной технологии прогноза свойств органических соединений «Микрокосм-3» (версия 3 2, декабрь 2005 г), разработанных на языке Ое1рЬу-6 как приложение под 1А'тс1о\уз-ХР.

На основании проведенных прогнозов были сделаны следующие выводы адамантилсодержащие производные триметилбицикло[2 2.1]гептан-2-она (1а, 1Ь, 2, За, ЗЬ) должны проявлять умеренную анальгетическую активность, умеренную кардиотоническую активность и умеренную противоопухолевую активность

2 Автор выражает благодарность за помощь в осуществлении вычислительного прогноза к б н Васильеву П М, ВолгГМУ

Выводы

1 Разработаны эффективные одностадийные способы получения а-адамантилсодержащих симметричных у-дикетонов, а-адамантилсодержащих би-циклических кетонов и (3-бром-адамант-1-ил)содержащих кетонов, позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом и селективностью в относительно мягких условиях без применения катализаторов

2 Установлено, что при взаимодействии 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с 1,7,7-триметилбицикло¡2.2 11гептан-2-оном и S ,5,6-триметилбииикло-(2.2 11гептан-2-оном основным маршрутом реакции является присоединение по С-Н связи вторичного a-углеродного атома с выходом продуктов присоединения до 80%

3 Разработан препаративный одностадийный способ получения 3-бром-адамант-1-ил кетонов реакцией 1,3-ДГА с а-бромкетонами с высокими выходами, основанный на получении продуктов присоединения 1,3-ДГА по связи углерод-галоген в алифатических, алициклических, жирноароматических и бициклических кетонях

4 Синтезированы новые фторированные адамантилсодержащие 0-дикетоны и установлено, что а-адамантилсодержащие р-дикетоны могут существовать в различных таутомерных формах Найдено, что если заместитель в (J-дикетоне содержит первичный алкил, связанный с карбонильным углеродом, то енолизация происходит, если третичный или трифторметильный заместитель, то не происходит

5 Вычислительный прогноз биологической активности выявил адамантилсодержащие производные триметилбицикло[2 2 1]гептан-2-она обладающие умеренной анальгетическои активностью, умеренной кардиотоническои активностью и противоопухолевой активностью в сочетании с низкои токсичностью

Основной материал диссертации опубликован в работах:

1. Кунаев, Р.У. Синтез адамант-1-илсодержащих карбонильных соединений на основе 1,3-дегидроадамантана / Г.М Бутов, В М Мохов, Г.Ю Паршин, Р У Кунаев // Панорама современной химии Успехи химии адамантана. Сб. обзорных статей -М Химия, 2007 -С 114-138

2. Кунаев, Р.У. Необычное взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с 3-бром-1,7,7-триметилбициклоГ2 2 11гептан-2-оном / ГМ. Бутов, ВМ Мохов, Г.Ю Паршин, Р У Кунаев // ЖОрХ. - 2007 - Т. 43, вып 8 . - С 1256

3 Кунаев, Р.У. Взаимодействие 5,7-диметил-1,3-дегидроадамантана с камфорой и бромкамфорой / Г М Бутов, В.М. Мохов, Г Ю Паршин, Р.У. Кунаев // Известия ВолгГТУ межвуз. сб науч ст № 1(24) (Сер. Химия и технология эле-менторганических мономеров и полимерных материалов Вып 3) ВолгГТУ. -Волгоград, 2007 С 22-24.

4 Кунаев, Р.У. Исследование взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с алифатическими фторированными 3-дикетонами / Г.М Бутов, В М Мохов, Г Ю. Паршин, Р У Кунаев // Известия ВолгГТУ межвуз. сб науч. ст. № 1(24) (Сер. Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов). ВолгГТУ - Волгоград, 2007 С 25-27

5 Кунаев, Р.У. Исследование реакции взаимодействия 1,3-дегидро-адамантана с 2,3-пентадионом / Г М Бутов, В.М Мохов, Г Ю. Паршин, Р У. Кунаев // Известия ВолгГТУ межвуз. сб. науч ст. № 1(16) (Сер. Химия и технология эле-менторганических мономеров и полимерных материалов. Вып. 3) ВолгГТУ -Волгоград, 2006. С.28-31

6 Кунаев, Р.У. Исследование химических превращений 1,3-дегидроадамантана с различными классами соединений / Р У Кунаев, Г.М Бутов, Г.Ю Паршин // IX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области- Тезисы докладов, ВолгГТУ-Волгоград, 2005. С. 14

7. Кунаев, Р.У. Разработка новых методов синтеза лекарственных субстанций на основе производных каркасных углеводородов для лечения и профилактики при заражении ООИ / Ю.А. Стрельник, Р.У. Кунаев // Тезисы инновационных научно-образовательных проектов II Всероссийского конкурса учащейся молодежи высших учебных заведений. - Иваново Иван. Гос.ун-т, 2004.С. 193197

8. Кунаев, Р.У. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с а- и 3- дикарбониль-ными соединениями / ГМ. Бутов, В.М Мохов, ГЮ Паршин, Р.У Кунаев, ЮА Стрельник // II Межрегиональная научно-практическая конференция «Взаимодействие научно-исследовательских подразделений промышленных предприятий и вузов по повышению эффективности управления и производства» Сборник материалов конференции. ВолгГТУ. - Волгоград, 2005 - 126-177с

9 Кунаев, Р.У. Компьютерный прогноз биологической активности новых производных адамантана с помощью информационной технологии «Микрокосм» / Г.М. Бутов, П М Васильев, В.М Мохов, Г Ю Паршин, Р У Кунаев // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН и администрации Волгоградской области. - 2006. - №2 ВолгМУ - Волгоград, 2006. С.5-6

10 Кунаев, Р.У. Новые методы синтеза биологически-активных производных адамантана / Г.М. Бутов, П М Васильев, В.М Мохов, Г.Ю Паршин, Р.У Кунаев, Е А Камнева // IX международная конференция «Наукоемкие химические технологии - 2006»: Тезисы докладов, СамГТУ-Самара, 2006 С 148-149

Подписано в печать 22 10 2007 г Заказ№#&>? Формат 60x84 1/16 Тираж 100 Уел печ л 1 0 Печать офсетная Бумага офсетная

Типография «Политехник» Волгоградского государственного технического университета 4000131 Волгоград, ул Советская, 35

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Строение, получение и химические свойства 1,3-ДГА

1.1.1. Строение 1,3-дегидроадамантана

1.1.2. Получение 1,3-дегидроадамантана

1.1.3. Химические свойства 1,3-дегидроадамантана

1.2. Синтез и свойства адамантилсодержащих карбонильных со- 14 единений

1.2.1. Методы синтеза и свойства адамантилсодержащих кетонов

1.2.2. Синтез адамантилсодержащих карбонильных соединений с 20 использованием 1,3-дегидроадамантана

2. Обсуждение результатов

2.1. Взаимодействие 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с производ- 25 ными триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она

2.2. Взаимодействие 1,3-ДГА с а-бромкетонами

2.3. Взаимодействие 1,3-ДГА с а-дикетонами

2.4. Взаимодействие 1,3-ДГА с (3-дикетонами

2.4.1. Взаимодействие 1,3-ДГА с алифатическими и ароматически- 50 ми (З-дикетонами

2.4.2. Взаимодействие 1,3-ДГА с алифатическими фторированными 62 Р-дикетонами

2.5. Взаимодействие 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с у- 77 дикетонами

2.6. Связь между структурой соединений и их реакционной спо- 84 собностью в реакциях присоединения к 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА

2.7. Синтез производных адамантилсодержащих кетонов

3. Вычислительный прогноз биологической активности синтезиро- 88 ванных соединений

3.1. Описание компьютерного комплекса "Микрокосм"

3.2. Прогноз биологической активности адамантилсодержащих ке- 92 тонов

4. Экспериментальная часть

4.1. Синтез адамантилсодержащих производных триметил- 94 бицикло[2.2.1 ]гептан-2-она

4.2. Синтез (3-бром-адамант-1-ил)алкил(арил)кетонов

4.3. Синтез адамантилсодержащих а-дикетонов

4.4. Синтез адамантилсодержащих (3-дикетонов

4.5. Синтез адамантилсодержащих у-дикетонов

4.6. Синтез производных адамантилсодержащих кетонов

4.7. Физико-химические исследования синтезированных соедине

Выводы

В настоящее время широко исследована физиологическая активность производных адамантана; некоторые из них уже используются в качестве лекарственных препаратов. Активность этих соединений вызвана явно выраженной липофильной природой компактного каркасного углеводородного фрагмента.

Исследования в области изучения биологической активности производных каркасных углеводородов продолжают успешно развиваться, осуществляется направленный синтез химиотерапевтически активных соединений i этого типа.

Среди производных адамантана важное место занимают адамантил-содержащие дикарбонильные соединения, в первую очередь представляющие интерес как синтоны для получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений, являющихся ценными физиологически активными веществами - потенциальными лекарственными препаратами.

В настоящее время синтезы адамантилсодержащих карбонильных соединений, основаны на традиционных методах введения в структуру соединения адамантильного радикала. Это непосредственное алкилирование субI стратов адамантаном или его производными в сильнокислых средах в условиях генерирования адамантильного катиона. Однако, эти методы многостадийны и, как следствие, характеризуются невысокими выходами конечных продуктов. Существенным недостатком является использование больших количеств сильнокислых сред, что приводит к образованию больших количеств кислых стоков, требующих утилизации. Это также сдерживает внедрение разработанных методов получения адамантилсодержащих соединений в промышленность.

Перспективным путем синтеза производных адамантана является использование в качестве исходных реагентов напряженных пропелланов. В практическом и научном отношении среди напряженных пропелланов боль

3 Т 13 шой интерес представляют тетрацикло[3.3.1.1.' .0.']декан (1,3-дегидроадамантан, 1,3-ДГА) и его 5,7-диметилзамещеное производное (5,7-диметил-1,3-ДГА). Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает эти соединения чрезвычайно реакционноспособными в реакциях присоединения с раскрытием пропелланового цикла.

Данная работа является продолжением систематических исследований реакций напряженных пропелланов с протоноподвижными карбонильными соединениями.

Целью работы является синтез адамантилсодержащих моно- и дике-тонов на основе реакций 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-дегидроадмантана с производными триметилбицикло[2.2.1]-гептан-2-она, а-бромкетонами, а-, 0-, у-дикетонами и изучение их свойств.

Основные решаемые задачи1:

- синтез адамантилсодержащих бициклических кетонов на основе реакций 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с производными триметилбицик-ло[2.2.1 ]-гептан-2-она;

- синтез (3-бром-адамант-1-йл)содержащих кетонов на основе реакций 1,3-ДГА с а-бромкетонами;

- синтез адамантилсодержащих дикетонов на основе реакций 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с а-, (3- и у-дикетонами;

- изучение химических свойств синтезированных адамантилсодержащих кетонов;

- внеэкспериментальный скрининг фармакологической активности синтезированных адамантилсодержащих кетонов.

Научная новизна. Впервые исследованы реакции 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с производными триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она, приводящие к получению новых а-адамантилсодержащих бициклических кетонов.

1 В постановке задачи и обсуждении результатов принимали участие: к.х.н. Мохов В.М., к.х.н. Паршин Г.Ю

Впервые найдено, что основным направлением реакции 1,3-ДГА с алифатическими, алициклическими, жирноароматическими и бициклическими а-бромкетонами является присоединение 1,3-ДГА по связи углерод-галоген с получением соответствующих 3-бром-адамант-1-ил кетонов.

Установлено, что а-адамантилсодержащие (З-дикетоны могут существовать в двух таутомерных формах: кетонной и енольной. Найдено, что если заместитель в (3-дикетоне содержит первичный алкил, связанный с карбонильным углеродом, то енолизация происходит, если третичный или триф-торметильный заместитель, то не происходит.

Практическая ценность. Разработаны эффективные одностадийные способы получения адамантилсодержащих у-дикетонов, адамантилсодержа-щих бициклических кетонов и (3-бром-адамант-1-ил)содержащих кетонов, позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом и селективностью в относительно мягких условиях без применения катализаторов.

На основе внеэкспериментального скрининга у некоторых синтезированных адамантилсодержащих кетонов прогнозируется кардиотоническая, противолейкозная, антигерпесвирусная активность.

Работа выполнена при финансовой поддержке Федерального агентства по образованию (Программа «Развитие научного потенциала высшей школы», подпрограмма 3, раздел 3.3, код проекта 4507) и Федерального агентства по науке и инновациям (лот 2006-РИ-19.0/001 "Проведение научных исследований молодыми учеными, государственный контракт: 02.442.11.7533).

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на IX международной конференции «Наукоемкие химические технологии - 2006» (Самара, 2006), на Всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине» (Волгоград, 2006).

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 5 статьей в изданиях рекомендованных ВАК и 5 тезисов научных докладов. Получено два положительных решения на выдачу патентов.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, обсуждения результатов, вычислительного прогноза биологической активности синтезированных соединений, экспериментальной части; выводов, списка литературы включающего 100 наименований и приложения. Работа изложена на 118.листах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 33 рисунка.

Выводы

1. Разработаны эффективные одностадийные способы получения а-адамантилсодержащих симметричных у-дикетонов, а-адамантилсодер-жащих бициклических кетонов и (3-бром-адамант-1-йл)содержащих кетонов, позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом и селективностью в относительно мягких условиях без применения катализаторов.

2. Установлено, что при взаимодействии 1,3-ДГА и 5,7-диметил-1,3-ДГА с 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-оном и 5,5,6-триметилбицикло-[2.2.1]гептан-2-оном основным маршрутом реакции является присоединение по С-Н связи вторичного а-углеродного атома с выходом продуктов присоединения до 80%.

3. Разработан препаративный одностадийный способ получения 3-бром-адамант-1-ил кетонов реакцией 1,3-ДГА с а-бромкетонами с высокими выходами, основанный на получении продуктов присоединения 1,3-ДГА по связи углерод-галоген в алифатических, алициклических, жирноароматических и бициклических кетонах.

4. Синтезированы новые фторированные адамантилсодержащие Р-дикетоны и установлено, что а-адамантилсодержащие Р-дикетоны могут существовать в различных таутомерных формах. Найдено, что если заместитель в Рдикетоне содержит первичный алкил, связанный с карбонильным углеродом, то енолизация происходит, если третичный или трифторметильный заместитель, то не происходит.

5. Вычислительный прогноз биологической активности выявил адамантилсодержащие производные триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она обладающие умеренной анальгетической активностью, умеренной кардиотонической активностью и противоопухолевой активностью в сочетании с низкой токсичностью. у

1. Pincock R.E., Schmidt J., Scott W.B., Torupka E.J. Synthesis and reak-tions of strained hydrocarbons posessing inverted carbon atoms. Tetracy-clo3.3.1 .l3'7.0L3.decanes. // Can. J. Chem.- 1972.-v.50.-№24.-pp. 3958-3964.

2. Ginsburg D. Smoll Ring Propellanes. //All. Chem. Res.- 1972.-v.5.-№7.-pp. 249-256.

3. Костиков P. P. Малые циклы. // Соросовский образовательный журнал, 1997,-№8,-С 52-59.

4. Артеменко И. А. Органическая химия. М.: Высш. шк. - 1994. -560 с.

5. Багрий Е. И. Адамантаны. М.: Наука, 1989. - 290с.

6. Weiberg К. В., Burgmaier G. J. Tricyclo3.2.1.0''52.octane // Tetrahedron Lett. 1969, N5. -p.p.317 - 319.

7. Weiberg К. В., Hidtt J. E., Burgmaier G. J. Distorted geometries abaut bridgehead carbons // Tetrahedron Lett. 1968, N56. - p.p.5855 - 5857.

8. Pincock R. E., Torupka E. J. Tetracyclo3.3.1.13'7.01'3.decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane // J. Am. Chem. Soc. 1969. - v.91. -N16. - p.p.4593 - 4599.

9. Herr M. L. Hibridization in propellanes // Tetrahedron. 1977. - v.33. -N15.-p.p.1897-11903.

10. Scott W.B., Pincock R.E. Compaunds Containing inverted Carbon Atom. Syntesis and Reactions of Some 5-Substituted 1,3-dehydroadamantane. // J. Am. Chem. Soc. 1973. -v. 95.-1 6.- pp. 2040-2041.

11. Levy G. C., Nelson G. L. Carbon-13 nuclear magnetic resonance for organic chemistry.// Willuy/ Interscience. New York.- 1972.- 222 c.

12. Щапин И. Ю., Белопушкина С. И., Тюрин Д. А. Пропеллановые катион-радикалы. Необычное электронное строение катион-радикалов тетра-циклоЗ.ЗЛ.13'7.01,3. декана (1,3-дегидроадамантана) // ДАН. 2000. - Т.372, N1. -С.60 - 63.

13. Pincock R.E., Torupka E.J. //J. Amer. Chem. Soc. 1969. Vol. 91, N 11. P. 4593.

14. Но Б.И., Сон В.В., Белякова Т.В., Куликова Н.И. // Науч. конф. по химии орган.полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 82.

15. Scott W.B., Pincock R.E. 11 J. Amer. Chem. Soc. 197 3. Vol. 95, N 6. P. 2040-2041.

16. Лейбзон B.H., Майрановский С.Г., Краюшкин M.M. и др. // VIII Всесоюз. совещ.по электрохимии орган, соединений: Тез. докл. Рига: Зинат-не, 1973. С. 11-12.

17. Соколенко В.А„ Когай Б.Е. // Журн. орган, химии. 1976. Т. 12, № 6. С. 1370-1371.

18. Когай Б.Е., Губернаторов В.К., Соколенка В.А. // Там же. 1984. Т.20, № 12.С. 2554-2558.

19. Соколенко В.А., Маркова В.А., Когай Б.Е. // Журн. Орган, химии. 1978. Т. 14, №5. С.1111.

20. Лейбзон В.Н., Мендкович А.С., Климова Т.А., Краюшкин М.М. // Науч. конф. по химии орган, полиэданов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 81.

21. Wiberg К.В., Connon Н.А., Pratt W.E. // J. Amer. Chem.Soc.1979.VoL 101, N23. P. 6970-6972.

22. Смирнов А.Г., Кочмарева Т.Н., Когай Е.Е. и др. // Науч. конф. по химии полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1976. С. 53.

23. Но Б.И., Сон В.В., Белякова Т.В., Куликова Н.И. // Науч. конф. по химии орган, полиэдранов: Тез. докл. Волгоград, 1981. С. 82.

24. Лейбзон В.Н., Майроновский С.Г., Краюшкин М.М. и др. // VIII Всесоюз. совещ. по электрохимии орган, соединений: Тез. докл. Рига: Зинат-не, 1973. С. 11-12.

25. Мохов В.М. Процессы адамантилирования протоноподвижных соединений: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Волгоград, 1998.- 23с.

26. Паршин Г.Ю. Синтез адамантилсодержащих карбонильных соединений на основе 1,3-дегидроадамантана и их свойства: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Волгоград, 2002.- 18с.- 27. Патент 49-16462 (1978) // РЖХим. 1979. 8 О 92 П.

27. В. Макарова, М.Н. Земцова, Моисеев И.К // Вестник Ун-та им. Наяновой. Самара. 1999. С . 44-47.

28. Индулен К., Полис Я. Ю., Колыня В.А. и др. // Антивирусная активность и механизм действия различных химических соединений Рига: Зи-натне, 19739. С. 123-127.

29. Патент 7784 (1972). Япония // РЖХим. 1973.4 Н 339 П.

30. Степанов Ф.Н., Сидоров Л.И., Довгань Н.Л. Синтез и реакции (1-адамантил)ацетона //ЖОрХ. 1972. Т. 8. Вып. 9. С. 1834-1837.

31. Синтез 1-адамантил- и (1-адамантилметил)алкилкетонов / И.Я. Гра-ва, Я.Ю. Полис, М.Ю. Лидак и др. // ЖОрХ. 1981. Т. 17. Вып. 4. С. 778-786.

32. Влияние структуры на реакционную способность кетонов ряда ада* мантана в реакции оксимирования / Л.П. Иванов, Я.Ю. Полис, И.Я Грава идр. // ЖОрХ. 1981. Т. 17. Вып. 2. С. 325-329.

33. А.с. 522596 СССР, МКИ3 С07С 49/115. Способ получения кетонов ряда адамантана/ Полис Я.Ю., Крускоп Д.К. Опубл. В Б.И., 1981. № 23.

34. Ягрушкина И.Н., Земцова М.Н., Моисеев И.К. Поведение хлоран-гидридов адамантанкарбоновых кислот в реакции Фриделя- Крафтса// ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 6. С. 842-845.

35. Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Савельев Е.Н., Брунилин Р.В. Синтез и исследование свойств новых дикетоариладамантанов// Тезисы докладов VII

36. Научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений». Волгоград, 1995. С. 53.

37. Ягрушкина И.Н., Земцова М.Н., Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К. Синтез нитропроизводных (адамантил-1 -)-метил-арил(гетерил)кетонов.//

38. ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 7. С. 1072-1073.

39. И.К. Моисеев, Н.В. Макарова, М.Н. Земцова Синтез и химическиесвойства кетонов ряда адамантана.// ЖОрХ.-2(Ю1.-Т. 37, Вып. 4. - С. 489509.

40. Н.В. Макарова, А.А. Пименов, М.Н. Земцова, Моисеев И.К. Синтез непредельных кетонов на основе (3-гидрокси-1-адамантил)метилкетона // ЖОрХ.-2001.-Т. 37, Вып. 8. - С. 1158-1160.

41. В.В. Поздняков, Н.В. Макарова, Моисеев И.К. Синтез (3-R-1-адамантил)метилкетонов и изучение их реакционной способности // ЖОрХ.-2001.-Т. 37, Вып. 9. - С. 1296-1299.

42. С.С. Ковальская, Н.Г. Козлов, Е.А. Диуксар Синтез 1-ацетамидо-2-ацетиладамантана// ЖОрХ.-2002.-Т. 38, Вып. 4. - С. 518-521.

43. А.А. Данилин, П.П. Пурыгин, Н.В. Макарова, М.Н. Земцова, Моисеев И.К. Исследование С- и О-алкилирования а-галогенкетонами адаманта-нового ряда // ЖОрХ.-2001.-Т. 37, Вып. 1. - С. 67-72.

44. Н.В. Макарова, И.К. Моисеев, М.Н. Земцова Синтез и циклизация дикетонов адамантанового ряда// ЖОрХ.-2001.-Т. 37, Вып. 2. - С. 269-271.

45. Gonzalez A., Marquet J., Moreno-Manas М. // Tetrahedron. 1986. Vol. 42. N 15.P.4253-4257.

46. Marquet J., Moreno-Manas M., Pacheco P. // Tetrahedron Lett. 1988. Vol. 29. N12. P. 1465-1468.

47. Lloris M.E., Marquet J., Moreno-Manas M. // Tetrahedron Lett. 1990. Vol. 31. N 51. P.7489-7492.

48. Moreno-Manas M., Gonzalez A., Jaime C., Lloris M.E., Marquet J., Martinez A., Siani A.C., Vatlriberu A., Hernandez-Fuenbes., Rey-Stolle M.F., Salom C. // Tetrahedron. 1991.Vol. 47. N 32. P. 6511-6520.

49. Макарова H.B. Земцова M.H. Моисеев И.К. // Тезисы докладов Второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры». С.-Петербург 1999.С. 158.

50. M.F. Rey-Stolle, С. Salom, J. Marquet, М. Moreno-Manas, and I. Her-nandez-Fuentes // J. Chem. Eng. Data 1993,38, 356-357

51. Stetter H., Rauscer E. Neues aus der Chemie der organischen ringsys-teme mit Urotropin (Adamantan)-struktur.// Chem. Ber. 1960. Bd 93. № 9. S.2054-2057.

52. Петров К.А., Репин В.Н., Сорокин В.Д. Тетрацик-ло3.3.1.13'7.01,3.декан в реакциях с некоторыми ацил- и цианосодержащими реагентами// ЖОрХ.-1992.-Т. 28, Вып. 1. - С. 129-132

53. Когай Б.Е., Соколенко В.А. Реакции 1,3-дегидроадамантана (3.3.1.пропеллана) с С-Н- и N-H- кислотами. // Известия АН СССР . сер. хим.-1982.- №1. - С 222.

54. Но Б.И., Бутов Г.М., Мохов В.И. Реакции 1,3-дегидроадамантана со сложными эфирами и у-бутиролактоном // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции. -Волгоград, 2001, С. 93-94.

55. Способ получения адамантилсодержащих альдегидов. Бутов Г.М., Но Б.И., Мохов В. М., Паршин Г.Ю. Патент РФ №2240303. Опубл. 2005.

56. Бутов Г.М., Б.И.Но, В.М.Мохов, Паршин Г.Ю. Получение а-адамантилсодержащих алифатических кетонов // ЖОрХ. 2002.- т. 38 - № 2-С. 316-317.

57. Бутов Г.М., Но Б.И., Мохов В.М., Паршин Г.Ю. Синтез адамантилсодержащих циклических Р-дикетонов // ЖоРХ. 2002. - № 9. - т. 38. - 1428.

58. Б.И. Но, Г.М.Бутов, В.М.Мохов, Г.Ю.Паршин Синтез адамантилсодержащих кетоэфиров // ЖоРХ. 2003. - № 11. - т. 39. - С. 1737-1738.

59. К.П. Волчо, JI.H. Рогоза, Н.Ф. Салахутдинов, А.Г. Толстиков, Г.А. Толстиков // Препаративная химия терпеноидов: в 3 ч. 4.1. Бициклические монотерпеноиды / Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2005.С.З

60. Рудаков Г.А. Химия и технология камфоры, 2 изд., / М.'Лесная промышленность, 1976.С.5-10.

61. А.Т.Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик Основы органической химии лекарственных веществ / М.: Химия, 2001.С.54-55.

62. Патент GB 1,180,531 МКИ С07 С49/26 Опубл. 04.02.1970

63. Дж. Роберте, М. Касерио Основы органической химии Ч. 1. М.: МИР, 1968. С. 422-423.

64. Кунаев, Р.У. Необычное взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с 3-бром-1,7,7-триметилбицикло2.2.1.гептан-2-оном / Г.М. Бутов, В.М. Мо-хов, Г.Ю. Паршин, Р.У. Кунаев // ЖОрХ. 2007. - Т. 43, вып.8 . - С. 1256.

65. Реутов О.А., Курц A.JL, Бутин К.П. Органическая химия. Ч. 1. М.: МГУ, 1999.- 560 с.

66. Stetter Н., Mayer J. Chem. Ber. 1962,95, 667

67. Патент РФ № 2221769. С 07С 49/115, 49/15, 45/46. Опубл. 22.24.2002.70. 3. Гауптман, Ю. Грефе, X. Ремане // Органическая химия. М.: Химия, 1979.- С.375

68. Физер JL, Физер М. Органическая химия. Углубленный курс. Т.1.М.:Мир.- 1969.-С.479.

69. Общая органическая химия / под ред Д. Бартона и В. Д. Оллиса. Т.2. -М.: Химия, 1982.-стр.627.

70. Губен И. "Методы органической химии" Т.З. Вып.2 М. .-Главная редакция химической литературы, 1965.-С.93-95.

71. Органикум. Практикум по органической химии. Т. 1, М: Мир,- 1979,453 с.

72. Сильверстэйн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. М: Мир. -1977. -594 сt 16. Кунаев, Р.У. Исследование химических превращений 1,3дегидроадамантана с различными классами соединений / Р.У. Кунаев, Г.М.

73. Бутов, Г.Ю. Паршин // IX Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области: Тезисы докладов, ВолгГТУ-Волгоград, 2005. С. 14

74. Пашкевич К.И., Салоутин В.И., Постовский И.Я. Фторсодержащие Р-дикетоны. // Успехи химии -1981-, Вып. 2, С.325-354.

75. Литвинов В.П., Швехгеймер Г.А. Химия гетериладамантанов// ЖОрХ.-1997.-Т. 33,-Вып. 10.-С. 1147-1591.

76. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии/ А.Т. Лебедев. М.:Бином, 2003. - 493 с.

77. Реутов О.А., Белецкая И.П., Бутин К.П. СН-Кислоты.: М, Наука, -1980, -247 с.

78. Марч Дж. "Органическая химия: реакции, механизмы и структура" т.2 М.:Мир 1987. с. 95.

79. А.С. Днепровский, Т.И. Темникова Теоретические основы органической химии.-Л.: Химия, 1991.-С.339.

80. Преч Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльман, К. Аффольтер. М.: Мир, 2006. -438 С.

81. Противовирусные адамантилциклогексаноны. Инамото Иосиаки, Анками Кодзи, Хаттори Кэнчити. Као Сэккен К.К.. Яп. пат. кл. 30 q 125.2 (А 61 К 31,12), N 53-19661, опубл. 22.06.78.

82. Способ получения адамантилциклогексанонов. Инамото Иосиаки, Такахиса Масааки, Танигути Моримаса. Као Сэккен К.К.. Яп. пат. кл. 16 D 5 (С 07 с 49/30), N 40-46614, опубл. 11.12.74.

83. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адаманта-нов. В.: Волгоградская мед.академия. 2001, - 320 с.

84. П.М.Васильев Стратегии компьютерного прогноза свойств органических соединений // Современные информационные технологии: Секция «Информационные технологии в научном эксперименте»: Труды междунар. науч.-техн. конф. / ПензТИ. Пенза, 2000. - С. 7.

85. А.с. 852193 (СССР). Способ получения 1,3-дибромадамантана / Крупцов Б. К., Антонова Т. В., Гуринова JI. Е. Опубл. в Б.И., 1981, №29.

86. Разделение смесей кремнийорганических соединений / Молоканов Ю. К., Караблина Т. П., Клейновская М. А. и др. М: Химия, - 1974,- 120 с.

87. Aldrich. / Справочник лабораторных реактивов и оборудования 2005-2007.

88. Справочник химика. Т. 2. Справочник. Д., Химия,- 1963.-1170 с.