Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Лысых, Борис Анатольевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Волгоград
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2015
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный технический университет»
На правах рукописи
е
Лысых Борис Анатольевич
СИНТЕЗ 1-АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 1,3-ДЕГИДРО АДАМ АНТ АН А С АЗОЛАМИ И ИХ ПРОИЗВОДНЫМИ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СВОЙСТВ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 з МАЯ 2015
005568665
Волгоград-2015
005568665
Работа выполнена на кафедре «Химия, технология и оборудование химических производств» Волжского политехнического института (филиала) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Волгоградский государственный технический университет».
Научный руководитель
доктор химических наук, профессор Бутов Геннадий Михайлович.
Официальные оппоненты:
Зык Николай Васильевич,
доктор химических наук, профессор, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, лаборатория биологически активных органических соединений, заведующий;
Озеров Александр Александрович,
доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный
медицинский университет, кафедра фармацевтической и токсикологической химии, заведующий.
Ведущая организация
Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва.
Защита состоится «26» июня 2015 г. в 9-00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01, созданного на базе Волгоградского государственного технического университета по адресу: 400005, г.Волгоград, пр. Ленина, 28, ауд. 209.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета и сайте www.vstu.ru по ссылке http://www.vstu.ru/nauka/dissertatsionnve-sovety/zaschita/lvsvkh-boris-anatolevich.html.
Автореферат разослан «27» апреля 2015 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук
Дрябина Светлана Сергеевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Адамантилсодержащие гетероциклические соединения с атомами азота в цикле представляют несомненный интерес, как с точки зрения синтетической органической химии, так и их практического применения. Из широкого ассортимента физиологически активных производных адамантана более половины приходится на азотсодержащие гетероциклы, в том числе и из класса азолов (Wanka, L„ Iqbal, К., and Schreiner, P.R., Chem. Rev., 2013, 113, 3516). Некоторые адамантилсодержащие производные пиразола, изоксазола нашли применение в качестве фармацевтических препаратов (например, меклинертант (SR-48692)), или находятся на стадии клинических или доклинических испытаний, что во многом обусловлено липофильной природой адамантильной группы.
Степень разработанности избранной темы. Синтез адамантилсодержащих азолов представляет академический и коммерческий интерес, как в направлении создания новых структур, так и совершенствования методов получения известных производных адамантана. Известные методы получения основаны на реакциях функциональных производных адамантана с азолами и их производными, или на реакциях гетероциклизации с использованием труднодоступных производных адамантана: дикетонов, алкинов и других.
Перспективным путем синтеза труднодоступных адамантилсодержащих азолов является использование в качестве исходных реагентов напряженных мостиковых [3.3.1]пропелланов. В практическом и научном отношении из таких пропелланов представляет интерес тетрацикло[3.3.1.1.3'7.0.',3]декан (1,3-дегидроадамантан, 1,3-ДГА). Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает эти соединения чрезвычайно реакционноспособными в реакциях присоединения к различным протоноподвижным соединениям. Ранее 1,3-ДГА был изучен во многих реакциях с участием С-Н, ОН, СООН, SH-кислот, однако он не использовался в реакциях с азолами, многие из которых являются N-H-кислотами. Синтез 1-адамантилсодержащих азолов на основе реакций 1,3-ДГА с азолами и их производными позволил бы обойти недостатки существующих методов синтеза, а также получить труднодоступные производными адамантана.
Цель работы: исследование и разработка методов синтеза труднодоступных адамантилсодержащих азолов на основе реакций 1,3-ДГА с азолами и их производными: 1Я-пиразолами, изоксазолами, 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1Я-триазолами, 1Я-тетразолами, и изучение их свойств.
Основные решаемые задачи: -исследование реакций 1,3-ДГА с 1Я-пиразолами;
-изучение реакции 1,3-ДГА с изоксазолами и их производными - 3-R-4.5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами;
- исследование реакции 1,3-ДГА с NH-незамещёнными 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1#-триазолами и 1Я-тетразолами;
-разработка методов синтеза труднодоступных адамант- 1-илсодержащих азолов; -изучение термической стабильности и химических свойств, синтезированных адамант-1-илсодержащих полифункциональных пиразолов, в реакциях нуклеофильного замещения;
-вычислительный прогноз на виды биологической активности и токсичности с помощью программы PASS полученных азолов и выявление наиболее перспективных терапевтически активных соединений.
Научная новизна. Впервые осуществлены реакции напряженного мостикового [3.3.1]пропеллана (1,3-ДГА) с различными классами азолов: 1Я-пиразолами и их производными, изоксазолами и 3-Я-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами, 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1#-1,2,4-триазолами, 1Я-тетразолами, относящиеся к N-H-кислотам. Показано, что реакции протекают преимущественно по N-H-связи азолов не зависимо от природы и количества заместителей в азольном цикле.
Впервые синтезирован труднодоступный 1-(1-адамантил)-3,4,5-тришпро-1Я-пиразол (AdTNP) устойчивый при нагревании до 180 °С. Показана высокая селективность AdTNP по 5-N02-rpynne в реакциях с N-, S- и О-нуклеофилами различной природы. Методом РСА установлен поворот нитрогруппы в 5-ом положении AdTNP на 76.6 а также отмечено удлинение связи R-N (где R= Me или Ad) с введением фрагмента адамантана в структуру полинитропиразола.
Осуществлены реакции 1,3-ДГА с функциональными (-ОН, -СООН, -NH2), или метальными группами, находящимися в структуре азола с образованием труднодоступных адамантилсодержащих продуктов присоединения.
Теоретическая и практическая ценность. Разработаны эффективные одностадийные способы получения TV-адамант- 1-илсодержащих азолов с различными заместителями в азольном кольце. Предложен эффективный и универсальный реагент для введения адамантильной группы в молекулу азола -1,3-ДГА. Разработан удобный метод синтеза труднодоступного AdTNP. Показан высокий синтетический потенциал AdTNP в реакциях селективного замещения нитрогруппы в 5-ом положении пиразола с N-, S- и О-нуклеофилами. Вычислительным прогнозом с помощью программы PASS определены вероятные виды биологической активности и токсичности синтезированных соединений.
Методология и методы исследования. Для синтеза адамантилсодержащих азолов применены два альтернативных синтетических подхода: прямое адамантилирование азолов 1,3-ДГА и реакции полученного AdTNP с N-, S- и О-нуклеофилами. В рамках проведённых исследований использован широкий набор классических методов органического синтеза и выделения продуктов. Автором использованы современные методы установления структуры и состава полученных
новых гетероциклических соединений: спектроскопия ИК, ЯМР 'Н, 13С, масс- и хромато-масс-спектрометрия, элементный анализ, ТСХ. Молекулярная структура одного из новых синтезированных гетероциклических соединений (Ас1ЮТ) охарактеризована методом рентгеноструктурного анализа. Термическая устойчивость данного соединения охарактеризована термогравиметрическим и синхронным термическим методами анализа.
Положения, выносимые на защиту: 1. Новые селективные методы синтеза М-адамант-1 -илсодержащих азолов, в том числе труднодоступных, основанные на неизученных реакциях 1,3-ДГА.
2. Новые реакции напряженного мостикового [3.3.1]пропеллана (1,3-ДГА) с 1Ч-Н-кислотам из класса азолов: 1Я-пиразолами и их производными, изоксазолами и 3-11-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами, 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1Я-1,2,4-триазолами, 1Я-тетразолами.
3. Методы синтеза Ы-(адамант-1-ил)полинитропиразолов, термические превращения и хемоселективные реакции А ¿ТИР с К-, Б- и О-нуклеофилами, протекающие с замещением Ы02- группы в 5-ом положении пиразольного кольца.
4. Данные рентгеноструктурных исследований АсГШР.
5. Результаты внеэкспериментального скрининга ряда полученных М-адамант-1-илсодержащих азолов, анализ видов биологической активности и токсичности.
Личный вклад автора заключается в поиске и анализе литературных данных по методам синтеза и химическим свойствам адамантилсодержащих азолов, обобщённых в литературном обзоре диссертации, участии в планировании и осуществлении экспериментальной работы, анализе и обобщении полученных результатов, подготовке публикаций.
Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием комплекса современных физико-химических методов анализа для установления структуры (спектроскопия ИК, ЯМР 'Н, 13С; РСА) и состава (элементный анализ, хромато-масс-спектрометрия) новых синтезированных соединений.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях «Ломоносов-2009, 2011-2013» (Москва 2009, 20112013); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-лет со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН ( Москва, 2009); Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения А. Н. Коста (Москва, 2010); IV Международной научной конференции студентов, аспирантов, молодых учёных "Научный потенциал студенчества в XX веке" (Ставрополь 2010); Н-й Ш-й международных научных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011, Пятигорск, 2013); XIX Менделеевский съезд по общей и
прикладной химии (Волгоград, 2011); 3rd international Conference on Heterocyclic Chemistry (Jaipur, India, 2011); 14th Tetrahedron Symposium (Vienna, Austria, 2013).
Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК, 14 тезисов научных докладов на конференциях, получено 6 патентов РФ.
Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, обсуждения результатов, прогноза биологической активности и токсичности адамантилсодержащих азолов, экспериментальной части, заключения, списка литературы включающего 268 наименований. Работа изложена на 194 стр. машинописного текста, содержит 37 таблиц, 29 рисунков, 2 схемы, а также 2 приложения.
Благодарности. Автор выражает благодарность и.о. зав. лабораторией азотсодержащих соединений (ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН), д.х.н. Далингеру И.Л., сотрудникам лаборатории: к.х.н. Шкинёвой Т.К., к.х.н. Вацадзе И.А., к.х.н. Поповой Г.П. за помощь в проведении исследований по теме "Нуклеофильное замещение в производных нитропиразолов" при прохождении научной стажировки; д.х.н., профессору Климочкину Ю.Н. и д.х.н., доценту Осянину В.А. (СамГТУ); д.т.н. Пивкиной А.Н. (ИХФ РАН) за помощь в осуществлении синхронного термического анализа AdTNP.
Работа выполнялась в рамках программы стратегического развития Волгоградского государственного технического университета как современного научно-образовательно-инновационного комплекса на 2012-2016 гг. по научному направлению «Органические соединения, полимеры и гибридные материалы».
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объекты исследования. При изучении реакций 1,3-ДГА с азолами объектами исследований были выбраны: 1Я-пиразолы (NH-незамещённые и замещённые), 1Я-имидазолы, 1Я-1,2,4-триазолы и 1Я-тетразолы; изоксазолы и их производные. Азолы отличались заместителями и количеством атомов азота в кольце азола, что позволяло варьировать кислотность NH-связи в широких пределах, а также наличием атома кислорода.
1 Расчет и анализ кислотных свойств азолов
Известно, что в реакциях с 1,3-ДГА большое значение имеет способность субстрата отдавать протон, то есть его кислотные свойства. Количественной характеристикой кислотности связей (С-Н, О-Н, N-H и др.) является рКа. Сведения о рКа N-H связи используемых азолов малочисленны, поэтому выполнен расчет рКа с помощью программного комплекса ACDLABBS 12.00. (таблицы 1,3-5).
Таблица 1- рКа исходных пиразолов (RhR2,R3-заместители)
№ Co-ед. Заместитель pKa
Ri R2 R3
2 H H H 14.00/14.20*
3-R- и 4-й-1Д-шшазолы
3 CH3 H H 14.56
4 H CH3 H 14.95
5 H Br H 12.71/12.7*
6 no2 H H 8.32
3,5-Ri,R2-; 3,4- Л/.Л^-Ш-пиразолы (R,=R2)
7 CH3 H CH3 15.12
8 C6H5 H c6H5 13.04
10 no2 H no2 2.64
9 | NQ2 1 NQ2 1 Н
3.95
11 CH3 H c6H, 14.05
12 CF3 H CH3 11.12
3,4,5- Rr,R->.Ri- 1#-шгоазолы
13 CH3 CH3 CH3 16.07
14 CH3 Br CH3 13.83
15 Br Br Br 6.47
16 no2 no2 CH3 4.51
17 no2 CH3 no2 3.59
18 no2 CI no2 1.35
19 NOj no2 no2 -1.73/0.05*
*-экспериментальные данные.
Таким образом, анализ расчетных значений рКа показал, что ЫН-кислотность исходных азолов изменяется в пределах от 0.05 до 16.07.
1.1 Реакции 1,3-ДГА с Ш-пиразолом и его производными
Пиразол и его производные проявляют амфотерные свойства, при этом наличие пиррольного атома азота обуславливает М-Н- кислотные свойства этих соединений. Так, для 1Я пиразола рКа=14.00. Первоначально нами была исследована реакция 1,3-ДГА с 1Я-пиразолом (схема 1, таблица 2):
Схема 1
12 2а 2Ь
Было установлено, что при проведении реакции 1,3-ДГА в тетрагидрофуране при температуре в течение 2.5 ч с 1Я-пиразолом 2 наблюдается два направления адамантилирования: Л^-адамантилирование, с образованием 1-(1-адамантил)-1Я-пиразола 2а с выходом 71% и С4-адамантилирование с образованием 4-(1-адамантил)-1Я-пиразола 2Ь с выходом 7%. Полученный в результате реакции продукт 2Ь оказался несколько неожиданным, так как С-Н кислотность ароматического кольца азола мала (например, для - 1 -метил- 1Я-пиразола СН кислотность углеродных атомов пиразольного кольца рКа= 34.9-40.711), по сравнению с Ы-Н-кислотностью пиразола. Свойства соединений 2а и 2Ь соответствовали литературным данным.
1 Shen, K., [et al.]. What are the pKa values of C-H bonds in aromatic heterocyclic compounds in DMSO? // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. -X» 7. - p. 1568-1576.
Таким образом, впервые осуществлено jV-адамантилирование пиразола, как представителя N-H-кислот, 1,3-ДГА в отсутствии катализаторов и сильнокислых сред. Данная реакция открывает путь к получению широкого спектра труднодоступных N-адамантилсодержащих замещенных пиразолов.
N-H кислотность пиразолов существенно изменяется при введении различных заместителей в пиразольное кольцо (таблица 1). В этой связи, проведены реакции с moho-, ди- и тризамещенными пиразолами, содержащими в своей структуре, как электронодонорные (СН3.) так и электроноакцепторные (Br, NO2) заместители (схема 2):
Схема 2
' Ra
1 3-10,13-19 За-10а, 13а-19а 6b, 7b, 10Ь R,=CH3) R2=R3=H (3); Ri=R3=H, R2=CH3 (4); R,=R3=H, R2=Br (5); Ri=N02,
R2=R3=H (6)
R,=R3=CH3, R2=H (7); R,=R3=C6H5) R2=H (8); R,=R3=N02, R2=H (10);
R,=R2=N02, R3=H (10); R,=R3= R2=CH3, (13); R,=R3=CH3, R2=Br, (14);
R,=R3=R2=Br, (15); R,=R2=N02, R3=CH3 (16); R,=R3=N02, R2=CH3 (17);
R,=R3=N02) R2=CI (18); R,=R3= R2=N02, (19).
Адамантилирование пиразолов с метальной группой в 3- и 4-положении пиразола 3, 4 уже в мягких условиях в течение 3-4 ч при температуре кипения диэтилового эфира (ДЭЭ) приводит к N-адамантилсодержащим пиразолам За, 4а с выходом 20-30%. Осуществление реакции 1,3-ДГА с пиразолами 3 и 4 в массе исходных реагентов при температуре 80-90 °С и времени 4 ч, позволило увеличить выход целевых соединений За, 4а до 70-90%.
Основываясь на том, что кислотность пиразолов с элекгроноакцепторными группами (Br, N02) возрастает (таблица 1), их реакции с 1,3-ДГА проводили в мягких условиях (ТГФ, ДЭЭ) в течение 2.5 -4 ч. Методом хромато-масс-спектрометрии установлено преимущественное образование продуктов N-адамантилирования пиразолов 5-6 с выходом 75-83%. Однако в реакции 1,3-ДГА с 3-нитропиразолом протекает конкурентное С4-адамантилирование пиразольного кольца с образованием 3-нитро-4-(1-адамантил)-1//-пиразола 6Ь с выходом 17%.
Дальнейшее введение в структуру пиразола электронодонорных и электроноакцепторных групп не изменяло направление реакций 1,3-ДГА (таблица 2). Адамантилирование дизамещенных пиразолов 7, 9, уже в мягких условиях (в течение 3-4 ч при температуре 34.6 °С в среде диэтилового эфира) также приводит исключительно к iV-адамантилсодержащим пиразолам 7а и 9а с выходом 20-30%.
Проведение реакции в массе исходных пиразолов 7 и 9, при температуре 85-90 °С и продолжительности 4 ч, сопровождалось увеличением выходов пиразолов до
70-80%. В случае с 3,5-диметил-1Я-пиразолом 7 также образуется продукт С4-адамантилирования 7Ь с выходом 19%.
Таблица 2 - Условия и выходы по реакциям 1,3-ДГА с 1Я-пиразолами
№ Со- ед. Заместитель Условия реакции Выход, %
Яз г, °С Растворитель т, ч.
2 Н Н Н 60 ТГФ 2.5 71,2а 7, 2Ь
3-Я- и 4-Л-монозамешённые 1Я-пиразолы
3 СН3 Н Н 34.6 ДЭЭ 3 20, За -
4 Н СН3 Н 34.6 ДЭЭ 4 30, 4а -
3 СН3 Н Н 80-90 4 90, За
4 н СНз Н 80-90 4 89, 4а -
5 н Вг н 60 ТГФ 2.5 75,5а -
6 ыо2 Н н 34.6 ДЭЭ 4 99, ба(ба')
3,5-11.1,Яг- и 3,4- Д/А-дизамещённые симметричные 1//-пиразолы
7 СНз Н СНз 85 4 80, 7а 19, 7Ь
8 С6н, Н СбН, 101 Диоксан 4 29, 8а
9 N02 N02 Н 1 90 4 70, 9а _
10 N02 Н N02 34.6 ДЭЭ 4 84,10а 8,10Ь
3,5-Л/А- дизамещённые асиммет ричные Ш-пиразолы
11 СНз Н с6н5 100-110 4 1 70,11а 24,11Ь 4,11с
12 СИз Н СН3 66 ТГФ 2.5 | 47,12а 28,12Ь 19,12с
3,4,5- Д/.Дг.^-тризамещённые 1Я-пиразолы
13 СН3 СНз СН3 66 ТГФ 2.5 40,13а -
14 СНз Вг СН3 68 Гексан 4 65,14а -
15 Вг Вг Вг 68 Гексан 4 95,15а -
16 Ш2 Ш2 СНз 34.6 ДЭЭ 2.5 97,16а -
17 N02 СНз N02 34.6 ДЭЭ 1.5 97,17а -
18 N02 С1 N02 34.6 дээ 1 98,18а -
19 N02 Ш2 N02 0 ДЭЭ 4 98,19а -
* - в массе реагентов, соотношение 1:1.
При полной замене метальных групп на фенильные С4 -адамантилирование пиразола не происходит и 4-(1-адамантил)-3,5-дифенил-1Я-пиразол получен не был. По-видимому, это обусловлено стерическими препятствиями, создаваемыми фенильными группами у С-4 углеродного атома пиразола.
При наличии в положении 3-,5- или 3-,4-пиразольных колец двух сильных электроноакцепторных нитрогрупп, реакции азолов 9,10 с ДГА протекает в мягких условиях, и в случае пиразола 10 в кипящем диэтиловом эфире в течение 4 ч, приводит к смеси продуктов Ы- и С-адамантилирования с соотношением 10,4:1 10а:10Ь с общим выходом 92%.
В случае взаимодействия 1,3-ДГА с асимметричным 3-метил-5-фенил-1Я-пиразолом (11) (100-110 "С, 4 ч), по данным хромато-масс-спектрометрии, образуется смесь продуктов N- и С-адамантилирования (11а, lib, 11с), подтверждающая участие различных реакционных центров пиразола (11) в реакции. Кроме основной реакции ДГА по N-H связи пиразола, имеет место адамантилирование 4-положения пиразола, а также реакции с участием метальной группы (схема 3).
Схема 3.
12 12а 12Ь 12с
Таким образом, проведение процесса при повышенных температурах снижает селективность реакции ДГА по Ы-Н связи азола. Уменьшение температуры до 6075 °С позволило увеличить селективность Ы-адамантилирования пиразола до 99%.
Аналогичные реакции наблюдаются и при взаимодействии ДГА с асимметричным 3-(трифторметил)-5-метил-1Я-пиразолом (12). По данным хромато-масс-спектрометрии образуется смесь продуктов с соотношением 6:4:1 (12а:12Ь:12с) с преобладанием продукта М-адамантилирования (12а).
При изучении реакций адамантилирования тризамещённых 1Я-пиразолов 1,3-ДГА нами были выбраны азолы 13-19, имеющие сильно различающиеся рКа N-11 связи (таблица 1) в пределах от 0.05 до16.07 (схема 2). Кислотность пиразолов 18 и 19 соответствует кислотности сильных карбоновых кислот.
Установлено, что в случае пиразолов 13-19 при близких условиях реакции, выход продуктов тУ-адамантилирования увеличивается с ростом кислотности пиразола (таблица 1). При этом реакции с сильнокислотными пиразолами 16-19 протекают с заметным экзотермическим эффектом.
Реакцию с 3,4,5-тринитро-1Я-пиразолом осуществляли в диэтиловом эфире при 0 "С, в связи с низким рКа исходного азола и лабильностью трех нитрогрупп. Выход продукта 19а даже при низкой температуре составил 98%.
Структура полученных продуктов подтверждена методами масс-спектрометрии, ЯМР 'Н и ЯМР |3С-спектроскопии.
tlC:ll_!!.DWlti.m
Mull "W" "УГ
JHI7 н* г / ^
i.ini; un; К"
511)111 / г / i-
lili IS И lili ¡i li jl
I im (-■>
Рисунок 1 - Хроматограмма реакционной массы 1,3-ДГА с
Для выявления влияния рКа исходных азолов на скорость химической реакции с 1,3-ДГА осуществлено конкурентное взаимодействие 1,3-ДГА с пиразолами 14 и 17 в диэтиловом эфире за 2 ч при мольном соотношении 1:1:1 (рисунок 1). Исходные пиразолы с одним реакционным центром - ЫН-связью, имели близкие молекулярные массы, отсутствие незамещенных положений в кольце пиразола и значительно различались величиной рКа (пиразол 14 рКа=13.83; пиразол 17 рКа=3.59).
Хромато-масс-спектрометрией реакционной массы установлено преобладание продукта 17а в 8,7 раза с одновременным уменьшением содержания исходного пиразола 17.
пиразолами 14 и 17
Таким образом, 1,3-ДГА преимущественно реагирует с более кислым ЫН-пиразолом, и, следовательно, рКа азола играет решающую роль в этих превращениях.
1.2 Реакции 1,3-ДГА с ТУ-замещёниыми пиразолами
Для изучения реакции 1,3-ДГА с //-замещёнными 1Я-пиразолами, нами были выбраны: 1-метил-1Я-пиразол 20 и 1-фенил-3-метил-5-амино-1Я-пиразол 21.
В случае 1-метил-1Я-пиразола, реакцией с 1,3-ДГА в диоксане за 3 ч при температуре кипения были получены продукты С-адамантилирования по двум направлениям: С4-адамантилирование пиразольного кольца 20а и адамантилирование по метальной группе 20Ь (схема 4):
Схема 4
С/
П о
Г" I
' ó
\„
1 X ó
'ó 4JH
21b
20а 20b 20 1 21 21а
Реакция 1-фенил-3-метил-5-амино-1Я-пиразола 21 с 1,3-ДГА в мягких условиях (диэтиловый эфир, соотношение реагентов 1:1, 4 ч) протекала с низким выходом продуктов адамантилирования (10%). Методом хромато-масс-спектрометрии установлено наличие продукта С4-адамантилирования пиразольного кольца 21Ь, а также продукта 21а с участием амино-группы в соотношении 1:1,3. (схема 4).
Таким образом, реакции адамантилирования с участием //-замещенных пиразолов протекают по функциональным группам, входящим в структуру пиразола.
2 Реакции 1,3-ДГА с производными изоксазола и 3-/М,5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами
Адамантилирование З-амино-5-метилизоксазола 22 в массе реагентов при температуре 90-110 °С и продолжительности 4-5 ч приводит к смеси продуктов (схема 5):
Схема 5
_^NNi NHAd NHj NHAd
¿О —
1 22 22a 22b 22c
Хромато-масс-спектральный анализ реакционной массы показал образование ,трех продуктов реакции с общим выходом 92 % (22а (16%), 22Ь (61%), 22с (15%)). Проведение реакции в мягких условиях (ДЭЭ, 2 ч., при температуре кипения) приводило преимущественно к образованию продукта 22а с высоким выходом (83%).
Для изучения реакций 1,3-ДГА с азолами, имеющими протоноповижные функциональные группы, нами были выбраны производные изоксазола - 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновые кислоты 23-26. В литературе имеются сведения о некоторых сложных эфирах 3-К-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот, которые являются биологически активными веществами с противовоспалительной, противотуберкулёзной активностями.2 Существующие методы получения адамантиловых сложных эфиров, основанные на реакциях карбоновых кислот с 1-адамантанолом, или на реакциях переэтерификации, характеризуются большой продолжительностью процесса 12-96 ч.
Впервые была осуществлена реакция 1,3-ДГА с рядом 3-R-4.5-дигидроизоксазол-5-Д/-5-карбоновых кислот (схема 6):
Схема 6
2 Rakesh, Sun D., [et al.]. Synthesis, Optimization and Structure-Activity Relationships of 3,5-Disubstituted Isoxazolines as New Anti-tuberculosis Agents. // Eur J Med Chem. -2009 - Vol 44 - №2 -p. 460-472.
Azole-Based phosphodiesterase inhibitors: pat. W02006 H7653, Appl. № W02003US37946; Filing Date 03.05.2006; Date of Patent 09.11.2006.
Реакция в диоксане при температуре кипения и при продолжительности 1 ч приводила к соответствующим адамантилсодержащим эфирам 3-11-4,5-ДИгидроизоксазол-5-карбоновых кислот с выходами 92-95% (таблица 3).
Таблица 3 - Условия и выходы по реакциям 1,3-ДГА с 3^-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами
№ Соед.
23
24
25
26
Заместитель
R
СНз
п-(СН,0)С,Нд
о-(СН30)С.Н4
о-С1С6Н4
н
СНз
Н
СНз
Условия реакции
101,3
Растворитель
Диоксан
т, ч.
Выход, %
95, 23а
92, 24а
93,25а
95,26а
*- расчет
рКа
2.87*
3.75*
3.75*
3.69*
Хромато-масс-спектральный анализ реакционных масс показал, что образование сложных эфиров является единственным направлением реакции.
Таким образом, при наличие в молекуле азола 23-26 СООН - групп 1,3-ДГА реагирует по этим группам, не затрагивая, другие заместители или гетероциклическое кольцо. Данная реакция имеет важное практическое значение, так как позволяет селективно за короткое время получить 1-адамантиловые эфиры различных гетероциклических карбоновых кислот.
3 Реакция 1,3-ДГА с 1#-имидазолами и Ш-бензимидазолом
Ы-Н кислотность имидазолов сопоставима с кислотностью пиразолов, что позволило также осуществить их реакции с 1,3-ДГА. При взаимодействии 1,3-ДГА с 1Я-имидазолами: 1Я-имидазолом 27 и 2-метил-1Я-имидазолом 28 в массе исходных реагентов за 5 ч при температуре 100 °С были получены А'-(1-адамантил)- 1Я-имидазолы с выходами 88% 27а и 89% 28а (схема 7).
Схема 7
.-сг
У
27а, 28а 27Ь,28Ь
Я=Н (27), Я=СН3 (28) Реакция 1,3-ДГА с 1Я-бензимидазолом 29 протекает аналогично 1Я-имидазолам, за 5 ч при температуре 100 °С при проведении реакции в массе исходных реагентов был получен 1 -адамантил)- 1Я-бензимидазол с выходом 78% 29а (таблица 4).
Таблица 4 - Условия и выходы по реакциям 1,3-ДГА с 1Я-имидазолами и 1Н-бензимидазолом 29
№ Соед. Заместитель Условия реакции Выход, % рКа
R Г,°С т,ч.
27 Н 100 5 88,27а 10, 27Ь 14.2*
28 СН3 89, 28а 7,28Ь 14.44**
29 - 78, 29а 21, 29Ь 13.2*
* -лит. данные, **-расчет.
Структура полученных продуктов 27а-29а, 27b, 29Ь подтверждена методами хромато-масс-спектрометрии и ЯМР 'Н-спектроскопии.
Таким образом, 1,3-ДГА выступает эффективным адамантилирующим агентом для синтеза N-адамантилсодержащих имидазолов и бензимидазолов.
4 Реакция 1,3-ДГА с 1Я-1,2,4-триазолами и 5-метил-1Я-тетразолом
С увеличением количества атомов азота в структуре азола N-H кислотность азола возрастает. Проведение реакции 1,3-ДГА с 1Я-1,2,4-триазолом 30, 3-Я-1Я-1,2,4-триазолами: 3-метил- 31 и 3-нитро- 32 (схема 9);
Схема 9
30-33 1 34
R,=R2=H (25); R,=CH3) R2=H (26); R,=N02) R2=H (27); R,=R2=Br (28)
в массе исходных реагентов при температуре 100 °С за 4.5-5 ч приводит к соответствующим N-{ 1 -адамантил)-1 Я-1,2,4-триазолам с выходами 30а-32а с выходом 72-90% (таблица 5). Реакция 1,3-ДГА с 3,5-дибром-1Я-1,2,4-триазолом 30 уже за 2 ч в гексане приводит к Л'-(1-адамантил)-3,5-К,Д2-1Я-1,2,4-триазолам с выходом 86%.
Таблица 5 - Условия и выходы по реакциям 1,3-ДГА с 1Я-1,2,4-триазолами и 5-метил-1Я-тетразолом__
№ Соед. Заместитель Условия реакции Выход, % рКа**
R R. t,°C Растворитель т, ч.
30 Н Н 100 4.5 90, 30а 10.49
31 СН3 н 100 5.0 89, 31а 10.85
32 no2 н 100 4.5 72,32а 7.07
33 Br Вг 68 гексан 2.0 86, 33а 6.15
34 - - 100 5.0 90, 34а 5.11
* -в массе реагентов, соотношение 1:1; **-расчет.
При проведении реакции 1,3-ДГА с 5-метил-1#-тетразолом 34 в массе исходных реагентов при температуре 100 °С за 5 ч был получен 1-(1-адамантил)-1#-тетразол 34а с выходом 90%.
Таким образом, в случае //-незамещенных азолов реакции 1,3-ДГА протекают с преимущественным образованием продуктов адамантилирования по №Н связи азола и, по-видимому, протекают по механизму электрофильного присоединения.
5 Исследование химических свойств Лг-адамантилазолов
5.1 Изучение термической устойчивости 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-Ш-пиразола (Ас1Т№Р)
Проведение химических превращений по функциональным группам ЛГ-адамантилированных азолов, протекающих с сохранением адамантильной группы, представляет важный научный и препаративный интерес, открывая путь к получению широкого спектра новых адамантилсодержащих производных -потенциальных биологически активных соединений. В этой связи наибольший интерес из синтезированных азолов представляет АсПЫР 19а. Учитывая термическую лабильность трех нитро-групп пиразола, первоначально исследовалась его термическая стабильность методом ТГА3.
AdTNP 19а
TQ/% DSC/mW/mg
Рисунок 3 - TG/DSC кривые для MeTNP при различных скоростях нагрева
Как следует из полученных данных, AdTNP устойчив до температуры 200 °С. При дальнейшем нагревании образца, при температуре около 220 °С -происходит быстрое разложение образца с большим экзотермическим эффектом. При этом потеря массы образца соответствует полному отрыву гетероциклического фрагмента.
Для получения более точных данных был проведён синхронный термический анализ (TG/DSC) AdTNP на приборе STA 449 F3 NETZSCH
3 Термический анализ проводили на дериватографе «Q-ЮОО» системы Паулик-Паулик-Эрдей фирмы «МОМ» (Венгрия) в воздушной среде в интервале температур 20+620 °С, запись ТГ-кривых осуществляли при скорости нагрева 10 °/мин.
(Германия)4 (рисунок 2). Термическая устойчивость АсПТЧР исследовалась в сравнении с исходным 3,4,5-тринитро-1Я-пиразолом (ТЫР) и известным метильным аналогом - 1-метил-3,4,5-тринитро-1Я-пиразолом (МеТЫР)5. Небольшой эндотермичный пик при температуре 132 - 139 °С (рисунок 2), свидетельствует о плавлении образца, происходящее без его разложения. Результаты исследований показали, что:
- введение адамантильной группы снижает температуру плавления на 43-45 °С, что связано с отсутствием ассоциатов с основным атомом азота пиразола, которые присутствуют в исходном пиразоле. Однако его температура плавления выше, чем у МеТЫР, который также является твёрдым веществом с Тпл=91,5 °С;
- термическое разложение Ас1ТЫР начинается при более низких температурах (~217 °С), что ниже на 43 °С температуры начала разложения ТЫР-(260 °С);
- термическое разложение АсГШР более экзотермично, чем ТЫР, что, по-видимому, связано с отсутствием межмолекулярных водородных связей в АсГШР.
Термическое разложение МеТЫР в этих условиях не происходит, так как образец испаряется без его разложения, что подтверждается эндотермичным характером процесса потери массы (рисунок 3).
5.2 Хемоселективные реакции А<!ТОТ с 14-, в-, О-нуклеофилами6
Наличие трех нитрогрупп в исходной молекуле АёТЫР предполагает различные направления нуклеофильного замещения, что во многом будет определять селективность этих превращений. При этом природа нуклеофила и условия проведения реакций будут играть решающую роль в этих превращениях. Таким образом, открывается новый путь синтеза И-адамантилсодержащих пиразолов, основанный на замещении функциональных групп в молекуле АсПЫР 19а.
5.2.1 Реакции Ас1ТОТ с 1Ч-нуклеофилами - аммиаком и аминами
Для изучения реакций АсПЫР были использованы следующие И-нуклеофилы: аммиак, алифатические и циклические амины. Реакции проводили в избытке исходного амина при температуре 25 °С в инертном растворителе в течение 2 ч (схема 10):
4 Автор выражает благодарность за проведение синхронного термического анализа д.т.н. Пивкиной А.Н. ИХФ РАН.
5 Dalinger, I., [et al.]. Chemistry and thermal decomposition of trinitropyrazoles. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2011. - Vol. 105. №2. - p. 509-516.
6 Работа по изучению реакций нуклеофильного замещения в AdTNP с N, О, S-нуклеофилами проведена совместно с лаб~№18 ИОХ имени. Н.Д. Зелинского РАН, Москва.
<н,с{>»
Схема 10
N01
35а, 36а, 40а 19а 37а, 38а, 39а
35) Я = Н; 36) Я = -СН3; 40) Я = -СН2-Ас! (1-адамантил); 37) Х=0; 38) Х=0; 39)
Х=К-СН3
Выход 5-(К-ГЧ)-3,4-динитро-1Я-пиразолов 35-40 - 43-95% (таблица 6)
№ Соед. К-нуклеофил Растворитель Соотношение реагентов Выход, % рКЬ
35 Аммиак СН3ОН 1:5 77, 35а 4 74**
36 Метиламин 68. 36а 3 36**
37 Морфолин 1:2.5 88,37а 5 03
38 Пирролидин 43, 38а 3 5
39 ^Метилпипеоазин 82, 39а 4 73
40 * СП 1 - Адамантилметиламин рча ~) и то.____ 1 (С2Н5)зЫ+ СНзОН 1:1 95, 40а 3.29
1 ^* -- —>--------угь-и-кипстингпа
основности (приведенырасчётные значения рКЬ=14-рКа (АСОЬАВВБ 12.00)), **-
лит. данные.
Анализ строения полученных соединений 35а-40а показал, что в мягких условиях происходит хемоселективное нуклеофильное замещение 5-Ы02 - группы азола на Ы-нуклеофильную группу в широком интервале изменения основности исходных аминов (рКЬ =3.29-5.03). Замещение происходит даже при атаке стерически затрудненного 1-адамантилметиламина
Наблюдается зависимость между хим. сдвигом четвертичного углеродного атома адамантана в спектрах 13С и донорно-акцепторными свойствами заместителя в 5-положении цикла пиразола 35а - 39а.
Таким образом, Ас1ТЫР является универсальным реагентом для получения широкого спектра 5-(К-1У)-3,4-динитро-1Я-пиразолов 35а-40а, а сама реакция имеет несомненный препаративный интерес.
5.2.2 Реакции АсГГОТ с Б-нуклеофилами
AdTNP легко вступал в реакцию с тиолами, относящимися к Б-нуклеофилам, хотя они и более слабые основания, чем Ы-нуклеофилы. Реакции (схема 11) проводили в присутствии ЫаОН при температуре 25 °С в инертном растворителе в течение 15 мин. Были получены 5-(Я-8)-3,4-динитро-1Я-пиразолы 41а, 42а с выходами 80-93% (таблица 7).
Схема 11
.N0}
♦ МН -
Ьс.
19а
«Ж.-—С,Н5 Зг
N0}
41а. 42а
41 42
В ИК-спектре 41а, 42а присутствует полосы 649-658 см"1 соответствующие сульфидной группе в 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(К-8)-1#-пиразоле.
Таблица 7 — Условия* и выходы по реакциям АсЗТЫР с в- и О-нуклеофилами
№ Соед. Нуклеофил т, мин Соотношение реагентов Выход, % рКЪ
8-нуклеофилы: тиолы
41 Этилмеркаптан 15 1:1 80, 41а 3.5
42 и-Бромтиофенол 93, 42а 7.9
О-нуклеофилы: оксимы
43 НО-Ы=С(СН3)2 60 1:1 81,43а 1.6
44 НО-Ы=С(СН3)С6Н5 1 60 60, 44а 2.7
О-нуклеофилы: фенолы
45 «-Бромфенол 60 1:1 66, 45а 4.7
46 о-Нитрофенол 300 77, 46а 6.9
*- 25 СС, основание - АгаОН, растворитель - СН3СМ+Н20, рКЬ-константа основности (приведены расчётные значениярКЬ-14-рКа (АСОЬАВВБ 12.00)).
Анализ строения полученных соединений 41а, 42а показал, что в мягких условиях происходит хемоселективное нуклеофильное замещение 5-N02 группы азола на в-нуклеофильную группу в широком интервале изменения основности Б-нуклеофила (рКЬ = 3.5-7.9).
5.2.3 Реакции Ас1ТКР с О-нуклеофилами: оксимами и фенолами
Реакции АсГШР с оксимами 43, 44 и фенолами 45, 46 проводили в присутствии N3011 при температуре 25 °С в инертном растворителе в течение 1 ч (схема 12):
Схема 12
43 44 ^ 45 46
Получены 5-(11-0)-3,4-динитро- 1#-пиразолы с выходами 60 -81% (оксимы 43а, 44а) и 66-77% (фенолы 45а, 46а), (таблица 7). Реакция АсПЫР с о-нитрофенолом 46 полностью завершилась только за 5 ч, что объясняется дезактивирующим действием К02-группы на основность нуклеофила (рКЬ(фенол)=4.0, рКЬ(46)=6.9).
Молекулярные ионы соединений 45а, 46а в масс-спектрах имели низкую интенсивность, поэтому для подтверждения их структуры использована масс-спектрометрия высокого разрешения.
Анализ строения полученных соединений 43а - 46а показал, что в мягких условиях происходит хемоселективное нуклеофильное замещение 5-Ш2 группы азола на О-нуклеофильную группу в интервале изменения основности О-нуклеофила (рКЬ = 1.6-6.9).
5.2.4 Реакции Ас1ЮТ с нитропиразолами
Реакции АсПЪГР с нитропиразолами 47, 48 (схема 16) проводили в присутствии основания ЫаОН в соотношении 1:1:1 при температуре 25 "С в инертном растворителе (СН3СЫ+Н20) в течение 1 ч (схема 13):
Схема 13
47а 19а 48а
Данная реакция открывает широкие возможности для синтеза сложных гетероциклических соединений, содержащих наряду с пиразольным циклом, другие гетероциклические фрагменты, в том числе и с адамантильным фрагментом.
Таким образом, в реакциях АсГШР с М-, Б- и О-нуклеофилами в мягких условиях реализуется хемоселективное нуклеофильное замещение 5-1чГО2 группы азола на нуклеофильную группу в широком интервале изменения основности нуклеофила.
Структура соединения 19а исследована методом РСА7. Полученные данные о структуре и пространственном строении соединения 19а представлены ниже (рисунок 4). Для сравнения приведены данные РСА для МеТЫР (рисунок 5).
Рентгенодифракционный анализ проводили на дифрактометре SMART АРЕХ2 CCD (МоКа-излучение, графитовый монохроматор, ©-сканирование), структуры расшифрованы прямым методом и уточнены МНК в анизотропном полноматричном приближении по F2hw.
АсГШР 19а МеТОР
При анализе данных рентгеноструктурного анализа (рисунок 4) у АсГШР был отмечен поворот 5-Ы02-группы на 76.6 при почти компланарном расположении 4-Ш2-группы в отличие от МеШР (рисунок 5); отмечено удлинение связи Я-Ы (где И= Ме или Ас!) с введением фрагмента адамантана в структуру полинитропиразола. Длины связи и углы поворота Ы02-групп указаны в таблице 8.
Таблица 8 - Длины связи и углы поворота NQ2-rpynn в AdTNP и MeTNP
AdTNP
Длина связи Ad-Pz* N1-C4 1.509 A
Торсионные углы 5-N02 (0(2)-N(3)-C(l)-C(2)) 76.6°
4-N02 (0(4)-N(4)-C(2)-C(3)) 15.3°
3-N02 (0(5)-N(5)-C(3)-C(2)) 36.4°
MeTNP
Длина связи Me-Pz* N1-C4 1.468 A
Торсионные углы 5-N02 (C(2)-C(3)-N(5)-0(5)) 4.0°
4-N02 (C(3)-C(2)-N(4)-0(4)) 70.5°
3-N02 (C(2)-C(l)-N(3)-0(2)) 10.4°
*Рг-пиразольное кольцо
Тот факт, что 5-N02-rpynna AdTNP имеет угол поворота (76.6 °) больший, чем у MeTNP (4.0 °), по-видимому, связан с влиянием стерических факторов (1-Ad более объемный заместитель, чем метальная группа).
6 Изучение биологической активности и токсичности ряда синтезированных соединений
Основные расчеты и обработка данных выполнены с использованием пакета программ информационной технологии прогноза свойств органических соединений PASS Pro 2011 версии 3.11.8
Для вычислительного прогноза биологической активности из синтезированных адамант-1-илсодержащих пиразолов был выбран ряд соединений:
8 Работы выполнены совместно с д.биол.-н. профессором Васильевым П.М., ВолгГМУ.
13а, 14а, 15а, 6а, 10а, 17а, 7а, 8а, 10а по соображениям наличия фармакофорных групп. Выявлено, что для соединений 13а, 15а,12а, 7а, 8а - возможно проявление активности иммуномодулятора при заболевании ВИЧ, особенно для 15а, 8а. Для соединений 7а, 15а возможно проявление антивирусной активности (вирус-гриппа).
Адамантиловые эфиры 3-11-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот были также подвергнуты вычислительному прогнозу биологической активности. Выявлено, что для соединений 22а и 24а возможно проявление высоких значений антиастматической, антиаллергенной, антиподагрической активностей.
В результате вычислительного прогноза видов токсичности ряда синтезированных соединений в программе PASS и в интернет системе Лазар (Lasar), острой токсичности в интернет системе GUSAR выявлено, что исследованные соединения относятся к малотоксичным.
Таким образом, отмечено возможное проявление у ряда структур иммуномодулирующей активности при заболевании ВИЧ, антивирусной активности (вирус-гриппа), антиастматической, антиаллергенной, антиподагрической активностей.
Заключение
1. Впервые осуществлены реакции напряженного мостикового [3.3.1]пропеллана (1,3-дегидроадамантана, 1,3-ДГА) с различными классами азолов: 1Я-пиразолами и их производными, изоксазолами и 3-R-4.5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами, 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1Я-1,2,4 -триазолами, 1Я-тетразолами, относящиеся к N-H-кислотам. Показано, что реакции протекают преимущественно по N-H-связи азолов не зависимо от природы и количества заместителей в азольном цикле.
2. Разработаны эффективные одностадийные способы получения N- адамант-1-илсодержащих азолов с различными заместителями в азольном кольце.
3. Показана зависимость условий реакции и выхода продукта от рКа и строения исходных азолов в реакциях с 1,3-ДГА. Для азолов с высокой кислотностью реакции протекают в мягких условиях, с низкой кислотностью - в более жестких условиях и большей продолжительности. Стерически затруднённые азолы требуют применения более высоких температур и большей продолжительности реакции.
4. Предложен эффективный и универсальный реагент для введения адамантильной группы в молекулу азола- 1,3-дегидроадамантан.
5. Разработан удобный метод синтеза труднодоступного 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитропиразола (AdTNP). Показан высокий синтетический потенциал AdTNP в реакциях хемоселективного замещения 5-N02-rpynnbi пиразола с N-, S- и О-нуклеофилами.
6. Вычислительный прогноз биологической активности в программе PASS показал, что соединения 13а, 15а, 12а, 7а, 8а - могут выступать в качестве иммуномодуляторов при заболевании ВИЧ (особенно для 15а, 8а); соединения 7а, 15а могут проявлять антивирусную активность (вирус-гриппа), а соединения 22а и 24а имеют высоких значений вероятности проявления антиастматической, антиаллергенной, антиподагрической активностей.
7. В результате вычислительного прогноза видов токсичности ряда синтезированных соединений в программе PASS и в интернет системе Лазар (Lasar), а также острой токсичности в интернет системе GUSAR выявлено, что исследованные соединения относятся к малотоксичным.
Основные научные результаты диссертации представлены в следующих публикациях:
Статьи в журналах, рекомендованных ВАК:
1. Адамантилирование азолов 1,3-дегидроадамантаном. Селективное N-адамантилирование пиразолов. / Г.М. Бутов, В.М. Мохов, Г.Ю. Паршин, Б.А. Лысых, Л.Д. Конюшкин, С.И. Фирганг. // Журнал органической химии. - 2011. -т. 47, №. 1.-С. 150-151.
2. Синтез адамант-1-ил содержащих пиразолов на основе реакций 1,3-дегидроадамантана / Г.М. Бутов, Б.А. Лысых, Г.Ю. Паршин, Л.Д. Конюшкин // Изв. ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 9: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ.- Волгоград.-2012.- № 5 (92), вып. 9.- С. 43-46.
3. 1,3-Дегидроадамантан как синтон для построения связей углерод -гетероатом / В.М. Мохов, Г.М. Бутов, Б.А. Лысых // Изв. ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 9: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ.- Волгоград,- 2013.- № 4 (107), вып. 10,- С. 21-41.
4. Синтез 1-адамантил-3,4,5-Я'Д2Д3 - пиразолов./ Г.М. Бутов, Б.А. Лысых, И.Л. Далингер, И.А. Вацадзе, Т.К. Шкинева, Ю.Н. Климочкин, В.А. Осянин. // Химия гетероциклических соединений.- 2014, № 5. - С. 816-820.
Патенты:
5. Способ • получения адамант-1-илсодержащих эфиров 3-R-4.5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот: пат. 2461547 Рос. Федерации. № 2011120663/04; заявл. 20.05.2011; опубл. 20.09.2012.
6. Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1Я-пиразола: пат. 2528404 Рос. Федерации. № 2012151448/04; заявл. 30.11.2012; опубл. 10.06.2014.
7. Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5(Ы-нитропиразолил)-1Я-пиразолов: пат. 2532268 Рос. Федерации. № 2013136708/04; заявл. 6.08.2013; опубл. 10.11.2014.
8. Способ получения 5-аминозамещенных 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1#-пиразолов: пат. 2533557 Рос. Федерация. № 2013136705/04; заявл. 6.08 2013- опубл 20.11.2014. ' '
9. Способ получения Ч1-адактнтил)-3,4-динитро-5-(0-11)-1Я-пиразолов: пат. 2533558 Рос. Федерация. № 2013136706/04; заявл. 6.08.2013; опубл. 20.11.2014.
10. Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(тио-К)-1Я-пиразолов: пат. 2533711 Рос. Федерация. № 2013136706/04; заявл. 6.08.2013; опубл. 20.11.2014.
Тезисы конференций и статьи:
11. Синтез адамант-1-иловых эфиров производных 3-11-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты. / Г.М. Бутов, Г.Ю. Паршин, М.Ю. Романова, Б.А. Лысых, [и др.] // Современные наукоёмкие технологии. - 2011. - №1. - с. 42-43.
12. Реакция 1,3-дегидроадамантана с пиразолами / Г.М. Бутов, Г. Ю. Паршин, Б.А. Лысых, [и др.] // Тез. докл. XVI междунар. научной конференции "Ломоносов 2009", Москва. - 13-18 апреля 2009 г. - с. 109.
13. Исследование взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с пиразолами / Г.М. Бутов, Г. Ю. Паршин, Б.А. Лысых, [и др.] // Тез. докл. всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-лет со дня основания Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН, Москва, 25-30 октября 2009 г.: Тез.докл. / Москва. - 2009. - с.268.
14. Адамантилирование монозамещённых 1Н-пиразолов / Г.М. Бутов, Г.Ю. Паршин, Б.А. Лысых // Тез. докл. всероссийской конференции с элементами научной школы для молодёжи "Актуальные проблемы органической химии", Казань (КГТУ). - 6-8 октября 2010г. - с.86.
15. Синтез адамантилсодержащих азолов ряда пиразолов / Б.А. Лысых, Г.Ю. Паршин, Г.М. Бутов, [и др.] // Тез. докл. III международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения А. Н. Коста, Москва. - 18 - 21 октября 2010 г. - с. 127.
16. Конкурентное адамантилирование азолов. / Б.А. Лысых, И.В. Пакинова, Г.Ю. Паршин // Тез. докл. IV международной научной конференции студентов, аспирантов, молодых учёных "Научный потенциал студенчества в хх веке", Ставрополь. - 2010. - т.1. - с.383-385.
17. Адамантилирование азолов 1,3-дегидроадамантаном и его производными/ Г.М. Бутов, В.М. Мохов, Б.А. Лысых // Новые направления в химии гетероциклических соединений // Тез. докл. второй международной научной конференции, г. Железноводск. - 25-30 апреля 2011г. - с.58.
18. Синтез адамант-1-ил замещённых азолов с применением 1,3-дегидроадамантана / Б.А. Лысых, Г.М. Бутов, Г.Ю. Паршин // «XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии». В 4т. Т.1.: тез. докл.- Волгоград: ИУНЛ ВолгГТУ. -2011.-с.275.
19. Адамантилирование 3-Я-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот 1,3-дегидроадамантаном. / Б.А. Лысых // Тез. докл. международного молодежного научного форума «Ломоносов-2011» [Электронный ресурс] — М.: МАКС Пресс, 2011. — 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM).
20. Adamantilation of disubstituted lH-pyrazoles by 1,3-dehydroadamantane. / B.A. Lysykh, G.M. Butov // 3rd international Conference on Heterocyclic Chemistry, Dec. 10-13,2011.University of Rajasthan, Jaipur, India. - pos-37 (poster session).
21. Синтез адамант-1-ил содержащих азолов с использованием 1,3-дегидроадамантана / Б.А. Лысых // Тез. докл. XIX междунар. научная конференция "Ломоносов 2012", Москва. - 9-13 апреля 2012 г.- с.351.
22. Синтез адамант-1-ил содержащих 3,4,5-тризамещённых 1Н-пиразолов / Б.А. Лысых // Тез. докл. международного молодежного научного форума «Ломоносов-2013» [Электронный ресурс] - М.: Макс Пресс. - 2013. - 1 электрон, опт. диск (DVD-ROM).
23. Synthesis and reactivity of 1 -(1 -adamantyl)-3,4,5-trinitro-l#-pyrazo!es. / G.M. Butov, B.A. Lysykh, I.L. Dalinger, [et al.] // 14th Tetrahedron Symposium, 25-28 June, 2013, Vienna, Austria, poster session-[2.93].
24. Синтез и реакционная способность 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1Н-пиразола. / Б.А. Лысых, Г.М. Бутов, И.Л. Далингер, [и др.] // Тез. докл. третьей международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г.Пятигорск. -17-21 сентября 2013г. - с.230.
Подписано в печать 24.04.2015 г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 330.
Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400005, г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. №7.
