Исследование закономерностей образования и синтез адамантилсодержащих производных имидовых и карбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Васильев Василий Алексеевич

ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ ОБРАЗОВАНИЯ И СИНТЕЗ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДОВЫХ И КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

02.00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград - 2007

-ООЗОБ 1

003061175

Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехимического синтеза» Волгоградского государственного технического университета

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Шишкин Вениамин Евгеньевич

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Москва Виктор Владимирович доктор химических наук, профессор Рахимов Александр Имануилович

Ведущая организация Институт органической химии

им Н Д Зелинского РАН

Защита состоится " 22 " июня 2007 г. в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета

Автореферат разослан "21" мая 2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета V * ' <■ Лукасик В А

Актуальность темы. Соединения адамантана имеют научное и практическое значение преимущественно как биологически активные вещества и полимерные материалы Установлено, в частности, что адамантилсодержащие производные имидовых кислот, в молекулах которых одновременно находятся адаман-тильная и имидоильная группы, обладают медико-биологическими свойствами Один из эффективных методов синтеза таких соединений основан на взаимодействии реакционноспособных имидоилхлоридов адамантана с нуклеофильными реагентами Учитывая изложенное, представляется актуальным дальнейшее развитие исследований с целью создания методов получения новых структур ада-мантилсодержащих производных имидовых кислот с использованием имидоилхлоридов

Цель работы. Разработка методов получения новых адамантилсодержащих производных имидовых и карбоновых кислот на основе реакций имидоилхлоридов адамантана с нуклеофильными реагентами, осуществление синтеза Ы-адамантаноил-М-ациланилинов, Ы-имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных, олигоимидатов и олигоамидинов, исследование закономерностей их образования, изучение их свойств и оценка медико-биологической активности

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи

изучить закономерности и особенности реакций Ы-фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида с карбоновыми кислотами и с их натриевыми солями, с производными алифатических аминокарбоновых кислот, а также с аминобензойными кислотами,

- изучить закономерности и особенности реакций Ы-замещенных диимидо-илхлоридов адамантана с дигидроксиароматическими соединениями, с ароматическими или алифатическими диаминами,

- изучить реакционную способность адамантилсодержащих имидоилхлоридов в зависимости от природы М-арильного заместителя в иминогруппе

Научная новизна. В результате выполненного диссертационного исследования получены новые научные результаты, выносимые на защиту

• разработаны методы синтеза новых адамантилсодержащих производных имидовых и карбоновых кислот, заключающиеся во взаимодействии имидоилхлоридов адамантана с карбоновыми кислотами и их солями, с аминокарбоновыми кислотами и их производными, с дигидроксисоединениями и диаминами

• изучена реакционная способность >1-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом, предложен механизм этой реакции,

• установлено, что при взаимодействии Ы-замещенных имидоилхлоридов адамантана с аминокарбоновыми кислотами возможно протекание реакции по двум реакционным центрам по аминогруппе и по карбоксильной группе Исключением является о-аминобензойная кислота, которая в реакции с ТчГ-фенил-1-адамантанкорбоксимидоилхлоридом образует исключительно продукт >1-имидоилирования,

• методом внеэкспериментального скрининга получен прогноз биологической активности, у синтезированных веществ ожидается проявление актуальных видов медико-биологических свойств, а именно психотропной, антивирусной активностей и сердечно-сосудистого действия

Диссертант выражает искреннюю благодарность за участие в научном руководстве дхн, профессору Попову Ю В , к х н , доценту Шишкину Е В

Практическая ценность. Разработаны технологичные методы синтеза новых соединений адамантана с высоким выходом. Результаты кинетических исследований могут быть использованы для оптимизации процессов, основанных на использовании адамантилсодержащих имидоилхлоридов с различной природой N-заместителя в иминогруппе в реакциях нуклеофильного замещения Результаты внеэкспериментального скрининга позволяют рекомендовать полученные соединения для испытания антивирусной, психотропной и сердечнососудистой активностей

Апробация работы. Основные результаты работы обсуждались на IX, X международных конференциях «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г, Самара, 2004 г), VIII международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (г. Уфа, 2002 г.), VII, VIII межвузовских конференциях студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области (2002, 2003 г ), 38, 40 межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ (Волгоград, 2001, 2003 г.), международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (г Судак, 2006г), международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (г Самара, 2006 г)

Публикация результатов. По теме диссертации опубликована статья в Журнале общей химии, четыре статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ, тезисы восьми научных докладов, получен патент на изобретение и положительное решение о выдаче патента на изобретение

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 22 рисунка, состоит из введения, 7 глав, выводов, списка литературы, включающего 111 наименований

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы ИК-, ЯМР'Н- и масс-спектроскопия, тонкослойная хроматография, элементный анализ

Известно, что введение адамантильной группы в молекулярную структуру физиологически активных веществ может приводить к изменению взаимодействия их с соответствующими рецепторами и, следовательно, менять физиологическую реакцию, а высокомолекулярные соединения адамантана могут служить основой для создания препаратов пролонгированного действия В связи с этим задача настоящего исследования включает синтез новых производных адамантана на основе реакций адамантилсодержащих имидоилхлоридов с доступными, заведомо биологически активными веществами В качестве таких веществ использовали карбоновые кислоты и аминокарбоновые кислоты Для получения соединений, обладающих пролонгированной биологической активностью изучены реакции диимидоилхлоридов адамантана с дигидроксисоединениями и диаминами

Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами

Известно, что имидоилхлориды вступают в реакцию с карбоновыми кислотами или с их солями. Эта реакция протекает в две стадии первоначально образу-

ется смешанный ангидрид имидовой и карбоновой кислот, который на стадии синтеза проходит через О —Ы-псрефуппировку и превращается в N,N1-диациламин

С целью синтеза новых М-адамантаноил-Ы-ациланилинов нами впервые изучена реакция И-фенил-! -адамантанкарбоксимидошшюрида (1) с карбоновыми кислотами

КРЬ п с,

с1

кс(0)0н -

|-(с2н51,ы

-(сгн,),ы нс1

Г1 ?

с—о-с-я

2(а-д)

3(а0

РЬ-Ы^-й-^-О о-

о

н I

с-^

рь о

I п с-

4(а-0

Н (а), СН3 (Ь) 0-МеО(О)СС6Н4 (е) ,

и-МеОС6Н4 (с!),

С6Н5(с) , м- Ы02С6Н4 (О

Для предотвращения образования амида, в качестве акцептора хлористого водорода применяли триэтиламин Установлено, что взаимодействие алифатических карбоновых кислот 2(а,Ь) с имидоилхлоридом (1) проходит в мягких условиях (температура 20-25°С, время реакции 1,5-2 час.) с образованием 14-адамантаноил-Ы-ациланилинов 4(а,Ь) Выход продуктов составил соответственно 90 и 92%

Ароматические карбоновые кислоты 2(с-^ в реакции с имидоилхлоридом (1) оказались также весьма реакционноспособными Несмотря на проведение реакции в гетерофазной среде, целевые продукты 4(с-1} получены с высоким выходом 91-95% Реакции проводили при температуре 20-25 °С в течение 2-3 час

Для оценки стерических препятствий в изучаемой реакции, нами были проведены специальные опыты по взаимодействию имидоилхлорида (1) и Ы-фенилбензимидоилхлорида (5) с пространственно затрудненным нуклеофилом -1-адамантанкарбоновой кислотой

Несмотря на варьирование условий реакцию между имидоилхлоридом (1) и карбоновой кислотой (2§) осуществить не удалось, во всех экспериментах из реакционной массы были выделены исходные реагенты

В то же время, реакция между 14-фенилбензимидоилхлоридом (5) и 1-адамантанкарбоновой кислотой (2§), в среде бензола, при температуре 80°С в течение 2 ч проходит с образованием Ы-адамантаиоил-Ы-бснзоиланилина 4(с) с выходом 91%

¿М А А

г н—С + АаС(0)0Н -- С,н,—С-?Ч -с-ас1

^ 5 -С| -(С2Н5)^ НС1 6 5

5 2ё 4(С)

Нами также изучена реакция Л-фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида с уксусной и бензойной кислотами в отсутствие акцептора хлористого водорода В результате реакции получен Ы-фениламид-1-адамантанкарбоновой кислоты с

выходом 92 и 86% По-видимому, реакция проходит через образование промежуточного гидрохлорида смешанного ангидрида имидовой и карбоновой кислот, который под действием хлористого водорода претерпевает разложение по следующей схеме

1МНРЬ с\ + ИС(0)С1

Я = СНз, С6Н5

Известно, что применение серебряных солей карбоновых кислот в реакции с Н-2,4-динитрофенилбензимидоилхлоридом при комнатной температуре приводит к образованию смешанных ангидридов с выходами 5-24% Нами осуществлена реакция имидоилхлорида (1) с натриевыми солями карбоновых кислот 6(а,Ь,с,е) в среде абсолютного диэтилового эфира при эквимольном соотношении реагентов и температуре 34°С, в течение 12-16 часов

Установлено, что реакция между имидоилхлоридом (1) и натриевыми солями карбоновых кислот 6(а,Ь,с,е),протекающая по схеме.

с' + ЯС(0)0№

С-О-С-!*

I? Г А

с^—с—я

С1 -ЫаС1

1 6(а,Ь,с,е) 3(а,Ь,с,с) 4(а,Ь,с,е)

Я= Н (а), СН3 (Ь) , СбН5 (с) , о-МеО(О) С С6Н4 (е)

также не останавливается на стадии образования смешанных ангидридов Выход

Ы-адамантаноил-М-ацил анилинов 4(а,Ь,с,е) составил 91-94%

Это, по-видимому, связано с тем, что стадия О—*■ И-перегруппировки смешанного ангидрида через четырехчленное циклическое состояние (А) проходит быстро даже при невысоких температурах, несмотря на стерические эффекты, создаваемые объемными адамантильным и ароматическими заместителями

Синтез 1Ч-имидоилированиых аминокарбоновых кислот и их производных

С целью синтеза новых адамантилсодержащих эфиров "Ы-имидоилированных аминокарбоновых кислот нами впервые была изучена реакция имидоилхлорида (1) с этиловыми эфирами аминокарбоновых кислот 7(а-ё)

мрь „ . ИРЬ

н 1 + (С2Н,)з™ И 1

Ас!-с + н2ы-я-соос2н5 --———- да-с-ян—к-соос,н5

ЧС1 -(С2н5)3к НС1

1 7(а-с1) 8(а-с)

1

Я = —СНСН2СН2СООС2Н5 (а)--СИСН2СН2ЯСН3 (Ь), —СНС6Н5 (С)--СН2 М)

Реакции осуществляли при мольном соотношении имидоилхлорид (1) триэтила-мин эфир аминокарбоновой кислоты 8(a-d) = 1 1 05-1 15 • 1, при температуре 80°С, в течение 1-2 ч , в среде бензола Выход соединений 8(а-с) составил 87-95% В то же время, при взаимодействии имидоилхлорида (1) с этиловым эфиром глицина (7d) получена трудноразделяемая смесь веществ Это, вероятно, связано с тем, что образование соединения 8(d) сопровождается конкурирующими реакциями с участием эфира глицина, в частности, реакцией межмолекулярной конденсации

Следует отметить, что исходные эфиры аминокарбоновых кислот получали путем взаимодействия аминокарбоновой кислоты со спиртом, в присутствии хлористого водорода В результате реакции сначала образуются гидрохлориды эфи-ров аминокарбоновых кислот, которые превращали в свободные эфиры обработкой солей триэтиламином в хлороформе Для повышения технологичности процесса за счет исключения стадии получения свободных эфиров, нами было изучено взаимодействие имидоилхлорида (1) с гидрохлоридами этиловых эфиров аминокарбоновых кислот 9(а,с) Процесс осуществляли при мольном соотношении имидоилхлорид триэтиламин гидрохлорид эфира аминокарбоновой кислоты = 1 2 1-23.1 при температуре 50°С, в течение 1 ч В качестве растворителя использовали хлороформ, что позволяет вести реакции имидоилхлорида (1) с солями аминокарбоновых кислот в гомогенных условиях

■ +2(C2H5)3N Г' .

Ad-C + HC1H2N-R-COOC2Hj -—-- Ad-C-NH-R-COOC2H5

чс, -2(C2H,)3N НС1

1 9(a,c) 8 (а,с)

i

R = —CHCH2CH2COOC2H5 00 • —CHC6H3 (C)

Выход соединений (8a), (8c) составил 86 и 94% соответственно С целью синтеза N-имидоилированных амидов аминокарбоновых кислот, нами изучена реакция имидоилхлорида (1) с циклическим амидом аминокарбоновой кислоты - е-капролактамом

iC^s,+ нО (ÍIÍhí.

о о

1 10 11 Реакцию проводили в среде бензола, в присутствии триэтиламина в течение 1ч при 80 °С Выход соединения (11) составил 91%

В продолжение исследований по направленному синтезу N-имидоилированных аминокарбоновых кислот, нами была изучена реакция имидоилхлорида (1) со свободными аминокарбоновыми кислотами ароматического ряда о- и м- аминобензойными кислотами 12(а,Ь)

Как оказалось, взаимодействие имидоилхлорида (1) с аминокарбоновыми кислотами 12(а,Ь) протекает неоднозначно, с разной степенью имидоилирования, которая зависит от природы аминокарбоновой кислоты

Так, реакция имидоилхлорида (1) с о-аминобензойной кислотой 12(а) при мольном соотношении имидоилхлорид (1) кислота 12(а) триэтиламин = 1 1 1 в течение 1часа при температуре 80°С приводит к образованию исключительно

(N-фенил-1 -адамантанкарбоксимидоил)-о-аминобензойной кислоты 13 (а) с выходом 74 %

(c2h5)an ^ (c2h5),n hci

NPh

II

Сч

NH

соон

1 12(3) 13(а)

При соотношении реагентов имидоилхлорид (1) о-аминобензойная кислота 12(а) триэтиламин = 2 1 2 и времени реакции 10 часов, ггри той же температуре по-прежнему был получен только продукт N-замещения 13 (а) с выходом 92%

При взаимодействии имидоилхлорида (1) с jw-аминобензойной кислотой 12(Ь) в соотношении 1 1, в присутствии триэтиламина, нами была получена трудноразделяемая смесь веществ В тоже время, при мольном соотношении имидоилхлорид (1) л*-аминобензойная кислота 12(Ь) триэтиламин = 2 1 2, в течение 1 часа образуется продукт замещения аминокарбоновой кислоты 13(Ь) по обоим реакционным центрам с выходом 92 %

.NPh

2 (C2II5)3N 2(CjH5)3N HCI

соон

12(b)

NPh

II

С \

Го-с.

o NPh

NPh

II

Г

\

NH

13(b)

im

Такое поведение аминобензойных кислот в реакции с имидоилхлоридом (1) можно объяснить стерическими препятствиями, создаваемыми в результате преимущественного Ы-замещения в о-аминобензойной кислоте и отсутствием такого эффекта в лг-аминобензойной кислоте

Поскольку в реакции имидоилхлорида (1) с и-аминобензойной кислотой возможно образование продукта замещения по двум реакционным центрам, то, для целенаправленного синтеза продукта 1М-замещения, использовали этиловый эфир и-аминобензойной кислоты (14)

NPh

<c2hs)3n -"

(c2hs)sn hci

Ph

N11

соос.н,

1 14 15

Реакцию проводили в среде бензола, в присутствии триэтиламина, при температуре 80°С, в течение 3 часов Был получен Ы-имидоилированный этиловый эфир и-аминобензойной кислоты с выходом 92 %

Реакции диимидоилхлоридов адамантана с двухатомными фенолами, бисфенолами и диаминами

Известно, что имидаты и амидины ряда адамантана проявляют психотропную, противовирусную и противоопухолевую активность Можно ожидать, что олигоимидаты и олигоамидины будут обладать теми же полезными свойствами пролонгированного действия Поэтому с целью получения первых представителей адамантилсодержащих олигоимидатов и олигоамидинов, необходимо было исследовать реакции поликонденсации адамантантилсодержащих диимидоилхлоридов с бифункциональными реагентами, в качестве которых были выбраны ароматические дигидроксисоединения, алифатические и ароматические диамины При этом следует отметить, что биодоступность олигомерных соединений, используемых в качестве медицинских препаратов обратно пропорциональна молекулярной массе и, следовательно, последняя не должны быть высокой

Синтез адамантилсодержащих олигоимидатов

Взаимодействие имидоилхлорида (16) с ароматическими дигидроксисоеди-нениями 3,3-бис-(4-гидроксифенил)-фталидом 18(а), 2,2-бис-(4-гидроксифенил)-пропаном 18(b), 1,4-дигидроксибензолом 18(с) протекает по схеме

nc6hs r/n nc6h5

п

16 18(a-c) 19(a-c)

(а) (Ь) (с)

при эквимольном соотношении исходных реагентов (0 1 моль/л), в интервале температур от 18 до 50°С, в течении 5-12 час , в присутствии акцептора хлористого водорода триэтиламина (15 кратный мольный избыток по отношению к имидоил-хлориду), в качестве растворителей использовали смесь растворителей ацетон бензол (40 60 % об) и хлороформ Характеристическую вязкость продуктов оценивали вискозиметрически Молекулярную массу (ММ) олигомеров определяли по методу Раста в камфоре Условия поликонденсации имидоилхлорида (16) с ароматическими дигидроксисоединениями (18а-с) и свойства полученных олигоимидатов представлены в таблице 1

Растворителем исходных реагентов и образующегося олигоимидата (19а) служила смесь, состоящая из ацетона и бензола При температуре 18 °С олигоимидат (19а) получен с характеристической вязкостью 0,12 дл/г При повышении температуры реакции происходит уменьшение характеристической вязкости продукта до 0,07

♦2n(C2Hs)3N

л HO-R—ОН---

2n(C,H5),N HCl

дл/г Образцы олигоимидатов (19а) имеют молекулярную массу в пределах 15802620

Таблица 1

Условия поликонденсации имидоилхлорида (16) с ароматическими дигид-

Олиго-имидат Время реакции, час Растворитель (% об) Температура реакции °С Характеристическая вязкость, [т)1 дл/г ММ Выход, %

19а 12 Ацетон бензол 40 60 18 0,12 2620 93

19а 5 Ацетон бензол 40 60 40 0,08 1650 90

19а 5 Ацетон бензот 40 60 50 0,07 1530 97

19Ь 12 Ацешн бензол 40 60 18 0,07 1580 92

19Ь 12 Хлороформ 18 0,09 2290 90

19с 12 Хлороформ 18 0,05 1380 95

Для синтеза олигомера 19(Ь) в качестве растворителя использовали смесь ацетона и бензола, а также хлороформ Уровень характеристической вязкости и молекулярной массы образца, полученного в среде хлороформа, превышает значение этих характеристик образца, полученного в смешанном раствори геле Оли-гоимидат 19(с) полученный в среде хлороформа имеет наименьшее значение характеристической вязкости и молекулярной массы

Необходимое время реакции для достижения полной конверсии реагентов составляющее 12 ч свидетельствует о низкой реакционной способности имидоилхлорида (16) в реакции поликонденсации с дигидроксисоединениями Полученные адамантилсодержащие олигоимидаты имеют среднее число звеньев в цепи в пределах 3-4 Они представляют собой белые порошкообразные вещества, растворимые в хлороформе, трихлорэтане, ограниченно растворимые в спиртах, ацетоне, не растворимые в гексане

Син гез адамантантилсодержащих олигоамидинов

С целью синтеза адамантантилсодержащих олигоамидинов нами впервые была осуществлена реакция между имидоилхлоридами (16, 17) и диаминами 20(а-с)

ИС6Н(Х , 2п(С2Н,))Ы

< + пН2ы-Р—МН2

2|1(С2Н5)зМ НС1

ЫС6Н4Х —глн-р-мн-с—

МСбН.Х

16,17 20(а-с) X = Н (16, 21)

К= (а),

Х= N0,(17,22) Я = (СН2)б(Ь)

21(а-с), 22 Я= (СН2)6 (Ь), 11= (СН2)2 (с)

которую проводили методом низкотемпературной поликонденсации в среде органических растворителей метиленхлориде, диметилфорамамиде, дихлорэтане, при температуре 18°С и мольном соотношении реагентов имидоилхлорид (16, 17) диамин 21 (а-с) триэтиламин = 1 : 1 3. Условия поликонденсации имидоилхлори-дов (16,17) с диаминами и свойства полученных олигоамидинов представлены в таблице 2

Таблица 2

Условия поликонденсации в растворе имидоилхлоридов (16,17) с диаминами (20а,с) и свойства адамантилсодержащих олигоамидинов __

Олиго-амидины Время синтеза,час Растворшель Характеристическая вязкость, [г|] да/г ММ Выход, %

21а 3 метиленхлорид 0,07 1820 95

21а 4 диметилформамид 0,08 2800 95

21а 3 дихлорэтан 0,11 3050 93

21Ь 3 дихлорэтан 0,14 3880 95

21с 3 дихлорэтан 0,06 1350 95

22 3 дихлорэтан 0,12 3070 98

Характеристическая вязкость и молекулярная масса продуктов поликонденсации (21а), заметным образом зависит от природы растворителя и увеличивается в ряду метиленхлорид < диметилформамид < дихлорэтан В среде дихлорэтана олигоамидин (21а) получен с наибольшей молекулярной массой (3050)

Диамины алифатического ряда 20(6,с) являются более реакционноспособ-ными соединениями, чем ароматические Можно было предположить, что их применение приведет к увеличению характеристической вязкости и молекулярной массы продуктов Действительно, образец 21(6), полученный с использованием гексаметилендиамина имеет наибольшую молекулярную массу (3880) среди синтезированных олигоамидинов Заметное снижение характеристической вязкости продукта (21с), полученного на основе этилендиамина (20с), возможно, связано со стерическими препятствиями, обусловленными относительной близостью аминогрупп в молекуле этого диамина

Взаимодействие имидоилхлорида (17) и гексаметилендиамина (20Ь) осуществляли в тех же условиях Сравнение свойств полученного олигоамидина (22) с образцом (216) позволяют сделать вывод о том, что появление сильно электроно-акцепторной нитрофенильной группы у атома азота, призванное усилить элек-трофильные свойства имидоилхлорида (17), не приводит к заметному увеличению характеристической вязкости и молекулярной массы олигоамидина (22)

Диамины в реакциях поликонденсации, как и ожидалось, оказались более реакционноспособными соединениями, чем дигидроксисоединения, о чем свидетельствует сокращение времени реакции с 12 до 3 часов

Известно, что метод межфазной низкотемпературной поликонденсации не столь зависим от условий проведения процесса, и позволяет исключить влияние таких параметров, как температура, соотношение исходных реагентов, время реакции, влияния монофункциональных примесей

Изучена реакция имидоилхлоридов (16,17) и гексаметилендиамина (20Ь) в условиях низкотемпературной межфазной поликонденсации

ЫС6Н<Х

МС6Н4Х

+ п П2М-(?-МН2

+ 2п КОН 2л КС1

ЫС6Н„Х -ЫН-Р-ЫН-С—

N0^ с—

21Ь, 22

16, 17 20Ь

X = Н, (21Ь), N02 (22) (СН2)6

в системе несмешивающихся жидкостей - органический растворитель (дихлорэтан) и водный раствор едкого натра, при температуре О С. Условия проведения процесса и свойства продуктов представлены в таблице 3.

Таблица 3

Условия межфазной поликонденсации адамантилсодержащих имидоилхлоридов

№ Время реакции, мин Растворитель Характеристическая вязкость [т|],дл/г Выход, %

21Ь 10 Дихлорэтан + водный р-р щелочи 0 13 80

22 10 Дихлорэтан + водный р-р щелочи 0 12 95

Значение характеристической вязкости полученных олигоамидинов (21Ь, 22), по сравнению с образцами, полученными методом низкотемпературной поликонденсации в растворе осталось на прежнем уровне, однако время реакции значительно сократилось - с трех часов до десяти минут

Полученные адамантилсодержащие олигоамидины имеют среднее число звеньев в цепи в интервале от 4 до 8 и представляют собой белые порошкообразные вещества Они растворяются в спиртах, плохо растворимы в хлороформе, дихлорэтане, ацетоне

Реакционная способность 1Ч-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом в неполярном растворителе

Количественные закономерности реакций нуклеофильного замещения имидоилхлоридов, наиболее полно изученные для процессов аминолиза бензимидо-илхлоридов, показали, что для этих реакций характерны принципиальные изменения механизмов при небольших изменениях в структуре реагентов и полярности среды В тоже время, систематические исследования в области химии адамантилсодержащих имидоилхлоридов показали, что скорость нуклеофильных реакций весьма чувствительна к природе заместителя у атома азота В частности, введение электроноакцепторной нитрогруппы в И-фенильный заместитель приводит к заметному уменьшению скорости реакции с фенолом Причем такое изменение реакционной способности в зависимости от заместителя (СбН5 > С6Н4Ы02-и) не отвечает направлению изменения индуктивного эффекта и, вероятно, связано с изменением механизма реакции

С целью более детального изучения механизма нуклеофильного замещения в ряду адамантилсодержащих имидоилхлоридов мы изучили количественные закономерности реакции Ы-замещенных имидоилхлоридов Ас1С(С1)=ЫРЬ (1), 1,3-А(С(С1)=ЫРЬ)2 (16), Ас1С(С1)=ЫС6Н4-Ы02-и (23) с фенолом в неполярном апротон-ном растворителе о-ксилоле в интервале температур 80-90 °С

Кинетические исследования проводили в условиях псевдопервого порядка при избытке нуклеофильного реагента Скорость реакций контролировали по количеству образовавшегося хлористого водорода, который десорбировали из реакционной массы в токе сухого воздуха и подавали на нейтрализацию раствором гидроксида натрия известной концентрации

Взаимодействие имидоилхлоридов (1) и (23) с фенолом протекает в соответствии со следующим стехиометрическим уравнением

к„

1-Лс1С(С1)=ЫС6Н4Х+ РЬОП -► 1-Ас1С(ОРЬ)=ЫС6Н4Х+ НС1

А В Р

где Х=Н(1), X = N02 (23)

Для взаимодействия всех изученных имидоилхлоридов с фенолом наблюдается зависимость скорости реакции от концентрации обоих реагентов

Кинетика реакции имидоилхлорида (1) с фенолом была изучена при температуре 80 и 90°С; начальные концентрации имидоилхлорида (Са,о) и фенола (Св,о) варьировали в пределах от 0,048 до 0,1 моль/л и от 0,255 до 0,5 моль/л соответственно

Можно предположить, что данная реакция подчиняется кинетическим закономерностям второго порядка и описывается уравнением г = кнСАСп

Вычисленные значения к„ (л моль -мин" 1) приведены в таблице 4

Таблица 4

Константы скорости бимолекулярного взаимодействия кн для реакции имидоилхлорида (1) с фенолом во-ксилоле при температуре 80 и 90 °С

№ Сдо Сво Сро кн № Сао Сво Ср,о к„

опыта моль/л моль/л моль/л л моль 1 мин"1 опыта моль/л моль/л моль/л л моль"1 мин"1

80 °С 90 °С

1 0,100 0,500 0,100 0,20 1 0,100 0,500 0,100 0,41

2 0,100 0,500 0,000 0,20 2 0,100 0,500 0,000 0,41

3 0,100 0,500 0,000 0,20 3 0,050 0,500 0,050 0,41

4 0,050 0,500 0,050 0,20 4 0,050 0,500 0,000 0,41

5 0,050 0,500 0,000 0,20 5 0,048 0,255 0,000 0,30

6 0,050 0,500 0,000 0,20 6 0,049 0,445 0,000 0,38

7 0,100 0,100 0,000 0,11

Как видно из таблицы 4 значения к„ не зависят от концентрации имидоилхлорида (1) и заметно возрастают с увеличением концентрации фенола Как оказалось, рассматриваемый процесс протекает по двум параллельным маршрутам бимолекулярному (ко, л моль'1 мин') и тримолекулярному (кь, л2 моль" мин"1) с участием второй молекулы фенола Уравнение скорости реакции имидоилхлорида (1) с фенолом может быть представлено выражением

г = к„ СА Св, где к„ = ко + кь Св Константы ко и кь , рассчитанные на основании данных таблицы 4, представлены в таблице 5

I (I)

Диссертант выражает искреннюю благодарность за помощь в проведении кинетических исследований к т н, доценту Волчкову В М, старшему преподавателю Аса новой Н В

Таблица 5

Константы скорости бимолекулярного (к0, л моль"1 мин"1) и тримолекулярного (кь, л2 моль"2 мин"')взаимодействия для реакции имидоилхлорида (1) с фенолом в о-

Температура, °С ко л моль 1 мин ' кь л2 моль2 мин"1

90 0 1847±0 0061 0 4500±0 0135

80 0 0920±0 0027 0 2250±0 0068

Последовательный характер замещения атомов хлора в молекуле имидоилхлорида (16) позволил изучить кинетику его взаимодействия с фенолом с участием одной имидоилхлоридной группы

к„

1,3-А(С(С1)-ЫРЬ)2 + РЬОН —1,3-А(С(ОРЬ)=ЫРЬ) (С(С1)=№Ь) + НС1 |(1 V) А В Р

Кинетика реакции имидоилхлорида (16) с фенолом изучена при температуре 84°С, начальные концентрации имидоилхлорида (Са,о) и фенола (Св,о) варьировали в пределах от 0,0125 до 0,05 моль/л и от 0,05 до 1,0625 моль/л, соответственно

Таблица 6

Константы скорости бимолекулярного взаимодействия кн для реакции имидоилхлорида (16) с фенолом в о-ксилоле при 84 "С

№ опыта САО моль/л Сво моль/л к„ л моль 1 мин"' № опыта Сдо моль/л Сво моль/л кн л моль" мин"'

1 0,0500 0,2500 0,210 7 0,0250 0,5000 0,330

2 0,0500 0,2500 0,220 8 0,0125 0,0625 0,100

3 0,0500 0,5000 0,310 9 0,0125 0,1250 0,120

4 0,0250 0,0500 0,074 10 0,0125 0,2500 0,210

5 0,0250 0,1250 0,130 11 0,0125 0,625 0,310

6 0,0250 0,2500 0,200 12 0,0125 1,0625 0,530

Значения наблюдаемой константы скорости бимолекулярного взаимодействия имидоилхлорида (16) с фенолом определяли по начальным участкам экспериментальных кривых, что позволило исключить влияние реакции замещения по второй имидоилхлоридной группе при определении константы скорости Вычисленные значения кн приведены в таблице 6

Анализ таблицы показывает, что значения константы скорости к„ практически не зависят от концентрации имидоилхлорида (16) и заметно возрастают с увеличением концентрации фенола (рис 1)

Таким образом, рассматриваемый процесс также протекает по двум параллельным маршрутам, а скорость реакции имидоилхлорида (16) с фенолом по одной имидоилхлоридной группе описывается выражением г = кнСАСв, где к„ = к0 + кьСв

Из экспериментальных данных определяется величина к<, и кь Как видно из рисунка 1 вклад ко (отрезок, отсекаемый прямой на оси к„) в наблюдаемую кон-

Сво

Сцо

Рис 1 Зависимость к„ (л/моль мин) от Св о (моль/л) для реакции имидо-илхлорида (16) с фенолом

Рис 2 Зависимость кн (л/мольмин) от Св о (моль/л) для реакции имидо-илхлорида (23)с фенолом

станту скорости сопоставим с вкладом кь (тангенс угла наклона прямой) Значение ко, рассчитанное на основании данных таблицы 6, составляет 0.0886±0 0037 л моль" мин'1, а значение кь составляет 0 3745±0 0154 л2 моль"2 мин"1

Кинетика реакции имидоилхлорида (23) с фенолом изучена при температуре 90°С, начальные концентрации имидоилхлорида (Са,о) и фенола (Св,о) варьировали в пределах от 0,085 до 0,2 моль/л и от 0,425 до 0,972 моль/л соответственно

Для взаимодействия имидоилхлорида (23) с фенолом, также наблюдается зависимость скорости накопления НС1 от концентрации обоих реагентов При этом константа скорости второго порядка, рассчитанная с учетом стехиометрии реакции не изменяется по ходу процесса

Вычисленные значения к„ представлены в таблице 7

Константы скорости реакции имидоилхлорида (23) с 90°С

Таблица 7 фенолом в о-ксилоле

№ опыта Начальные концентрации, моль/л k„ 102, л моль 1 мин"1 кь 102, л2 моль'2 мин"1

САО Сво Сро

1 0,085 0,879 4,27 4,86

2 0,094 0,972 4,62 4,75

3 0,091 0,449 2,15 4,80

4 0,095 0,426 1,90 4,47

5 0,200 0,509 4,56

6 0,089 0,425 0,081 2,13 4,83

Среднее значение 4,69±0,19

Установлено, что как и ранее, кн не зависит от концентрации имидоилхлори-да(23), но заметно возрастает с увеличением концентрации фенола Линейная зависимость кн от концентрации фенола, представленная на рис 2, выходит из начала координат Это свидетельствует о том, что реакция протекает в основном по тримолекулярному маршруту с участием второй молекулы фенола, а вклад бимолекулярного маршрута в общую скорость реакции неизмеримо мал

Скорость реакции имидоилхлорида (23) с фенолом описывается уравнением третьего порядка с участием второй молекулы фенола

г= кьСАСв2 (VII)

Вычисленные значения кь приведены в таблице 7

Очевидно, что каталитическое содействие со стороны второй молекулы фенола требует более детального изучения Поэтому нами была исследована кинетика реакции имидоилхлорида (23) с фенолом в присутствии более слабого нук-леофила, но существенно более сильной кислоты, какой является 2,4-динитрофенол (ДНФ) Расчет константы скорости реакции осуществлен по уравнению скорости второго порядка г=к„САСв и приведен в таблице 8

Зависимость величины константы скорости для реакции имидоилхлорида (23) с фенолом от концентрации ДНФ, свидетельствует о том, что скорость реакции остается постоянной по мере возрастания концентрации ДНФ При этом порядок по фенолу становится равным единице, те кн представляет собой константу бимолекулярного взаимодействия имидоилхлорида (23) с фенолом

Эффект ДНФ можно объяснить с позиций каталитического механизма, когда содействие со стороны более кислотного ДНФ следует рассматривать, как смену лимитирующей стадии процесса

Таблица 8

Консганта скорости реакции имидоилхлорида (23) с фенолом в о-ксилоле при

90°С

№ опыта Начальные концентрации, моль/л кн, Ю2 л моль 1 мин '

Са.о Св.о Сднф о

1 0,17117 0,4411 0,1748 2 417

. 2 0,16929 0,4417 0,0533 2 595

3 0,18067 0,4627 0,12119 2 457

4 0,16998 0,4359 0,05996 2 374

5 0,18346 0,2130 0,06714 2 538

Среднее значение 2 476±0 097

Наиболее вероятным механизмом каталитического содействия, на наш взгляд, является механизм электрофильного содействия, когда вторая молекула фенола способствует отщеплению атома хлора от бимолекулярного комплекса имидоилхлорида (23) с фенолом за счет образования водородной связи между атомом водорода и атомом хлора бимолекулярного комплекса.

В зависимости от природы заместителя У в неполярных средах наблюдаемые кинетические закономерности процесса фенолиза адамантилсодержащих имидоилхлоридов могут найти объяснения в рамках следующей механистической схемы

i1

y/NC6H4Y Y-H -tPliOH Ph~?\8*

Ad'CNc, -- Ad-C=NC6H5

CI5"

.NC6H4Y

XV Ad-cf +HCI

Y=NO> H П \)Ph

Ph-Q6 Ph-O »

1"РЮН - Ad-C=NC6H4NCV" T^"'- Ad-C=NC6H4N02- n--

t/6"

-PhOH

CI

H-O-Ph

Таким образом, в неполярной среде для реакции фенола с имидоилхлори-дами ряда адамантана зависимость скорости реакции от концентрации фенола изменяется от суммарного первого и второго порядков до второго при переходе к сильно электроноакцепторным заместителям Y, каким является нитрогруппа Характер влияния заместителей на скорость реакции свидетельствует о принципиально различных типах переходных состояний в лимитирующих стадиях

Для процессов нуклеофильного замещения в хлорангидридах имидовых кислот в ряду адамантана, чувствительность реакции с фенолом к структуре имидо-илхлоридов в случае механизма Sn2( б") через переходное состояние XIII выше, чем в случае механизма Sn2( б+) через переходное состояние XV Об этом свидетельствует тот факт, что в первом случае стабилизация переходного состояния, обусловленная в том числе электронодонорными свойствами адамантильной группы, не только заметно снижает скорость реакции, но и делает невыгодным бимолекулярный путь реакции, вследствие чего без каталитического содействия со стороны второй молекулы фенола, процесс замещения в случае электроноак-цепторного заместителя (Y=N02) не протекает

Биологическая активность адамантилсодержащих производных имидовых и карболовых кислот

Для синтезированных классов и типов адамантилсодержащих производных имидовых и карбоновых кислот исследована возможность их практического использования в качестве биологически активных и лекарственных веществ

С этой целью, методом внеэкспериментального скрининга, с использованием программы PASS института биомедицинской химии им Ореховича был выполнен прогноз фармакологической активности

У адамантилсодержащих производных аминокислот с высокой вероятностью прогнозируются психостимулирующая, сердечно - сосудистая и антивирусная активности

У исследованного массива М-адамантаноил-М-ациланилинов прогнозируется сердечно-сосудистое действие, а у части из них - также психотропная и' антивирусная активности

У адамантилсодержащих олигоимидатов с большой вероятностью ожидается антивирусная, психотропная и сердечно-сосудистая активности

Для олигоамидинов прогнозируется антивирусная и сердечно-сосудистая активности

Проведенный прогноз выявил актуальность поиска новых соединений, проявляющих высокую биологическую активность, среди адамантилсодержащих производных имидовых кислот, в частности нами рекомендовано испытание этилового эфира №(М'фенил-1-адамантанкарбоксимидоил)«-аминобензойной кислоты на антивирусную (грипп и пикорновирус) активность

Выводы

1. Исследованы закономерности реакций имидоилхлоридов адамантана с нук-леофильными реагентами, разработаны технологически доступные методы получения адамантилсодержащих производных имидовых и карбоновых кислот Осуществлен синтез адамантилсодержащих диациланилинов, Ы-имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных, олигоимидатов и олигоамидинов, изучены их свойства и выполнен прогноз медико-биологической активности

2 Установлено, что взаимодействие №фенил-1-адамантанкарбокс-имидоилхлорида с карбоновыми кислотами или их натриевыми солями приводит к образованию И-адамантаноил-Ы-ациланилинов с выходами 90-95% Обнаружено, что из-за пространственных препятствий в эту реакцию не вступает 1-адамантанкарбоновая кислота

3 Разработан метод получения продуктов 1Ч-имидоилирования эфиров аминокарбоновых кислот с выходами 87-95% Установлено, что в этой реакции о-аминобензойная кислота может использоваться в свободном виде, т к из-за пространственных затруднений она образует исключительно продукт И-имидоилирования.

4 Установлено, что диимидоилхлориды адамантана вступают в реакцию с диаминами, двухатомными фенолами и бисфенолами с образованием низкомолекулярных продуктов поликонденсации В результате осуществлен синтез олигоамидинов и олигоимидатов с выходами 90-98%

5 Впервые изучена кинетика реакций имидоилхлоридов адамантана с фенолом в среде неполярного апротонного растворителя. В результате проведенных исследований установлено, что

- введение электроноакцепторной нитрогруппы в №фенильный заместитель ими-доилхлорида адамантана приводит к заметному снижению скорости реакции нук-леофильного замещения,

- зависимость скорости реакции от концентрации фенола изменяется от суммарного первого и второго порядков до второго при переходе к сильно электроноак-цепторным заместителям в Ы-арильном фрагменте

7 На основании внеэкспериментального скрининга у всех синтезированных соединений прогнозируются как наиболее вероятные психотропная, антивирусная и сердечно-сосудистая активности

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Шишкин,ЕВ СинтезЫ-адамантаноил-Ы-ациланилинов/Е В Шишкин,В А Васильев, В Е Шишкин //ЖОХ - 2004 - Т 74, вып 3 - С 523-524

2 Способ получения адамантилсодержащих N-имидоилированных эфиров аминокарбоновых кислот пат 2250897 Российская Федерация, МПК 7 С 07 С 257/06/Ю В Попов, Е В Шишкин, В А Васильев, В Е Шишкин, ВолгГТУ -2005

3 О реакции адамантан-1,3-бис(Ы- фенилкарбоксимидоилхлорида) с бисфено-лами / Б И Но, Е В Шишкин, В А Васильев, H И Шрамко, В Е Шишкин //Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов Сборн науч ных тр /ВолгГТУ - Волгоград, 2002 - С 149-154

4 Шишкин, Е В Получение №адамантаноил-Ы- ациланилинов с применением Ы-фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида/Е В Шишкин, В А Васильев, В Е Шишкин //Изв ВолгГТУ Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов» Межвуз сборник науч статей /ВолгГТУ -Волгоград, 2004 - Вып 1, №2 - С 59-61

5 О взаимодействии адамантилсодержащих имидоилхлоридов с эфирами аминокарбоновых кислот /ЕВ Шишкин, Ю В Попов, В А Васильев, В Е Шишкин //Изв ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов» межвуз сб науч ст - 2005 -Вып 2, №1 - С 39-41

6 Изучение реакционной способности N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом в неполярном растворителе / Ю В Попов, Е В Шишкин, В А Васильев, Р Г Силаков, В Е Шишкин //Изв ВолгГТУ Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов» межвуз сб науч ст / ВолгГТУ - 2006-Вып 3, №1 - С 35-37

7 Адамантилсодержащие полиимидаты / Б И Но, Е В Шишкин, В А Васильев, H И Шрамко, В Е Шишкин //Химия и технология каркасных соединений Тез докл 1Хмеждунар науч конф , 5-7 июня 2001 г /ВолгГТУ [др ]-Волгоград, 2001 - С 185

8 Разработка методов синтеза олигоамидинов ряда адамантана / Б И Но, Е В Шишкин, В А Васильев, H И Шрамко, В Е Шишкин //Наукоемкие химические технологии - 2002 Матер [Тез докл ] восьмой Между нар науч -техн конф ,

г Уфа, 7-10 окт 2002/Уфимский гос нефтяной технич ун-т и [др ]-Уфа, 2002 -С 114-115

9 Синтез адамантилсодержащих N-имидоилированных эфиров аминокарбоновых кислот /ЕВ Шишкин, Ю В Попов, В А Васильев, В Е Шишкин //Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений ALICYCLE 2004 Тез докл Международ науч -техн конф /Самарский гос техн ун-т и др - Самара, 2004 - С 268

10 Реакция N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоно-выми кислотами /ЕВ Шишкин, Ю В Попов, В А Васильев, В Е Шишкин //Перспективы развития химии и практического применения алициклических со-

единений ALICYCLE 2004: Тез. докл Международ науч -техн конф. /Самарский гос техн ун-т и [др ]- Самара, 2004.- С.270.

11 Реакционная способность адамантилсодержащих имидоилхлоридов / В А Васильев, Ю В Попов, Е. В Шишкин, В Е. Шишкин, В. М. Волчков, H В Аса-нова, Р Г Силаков// Advanced Science of Organic Chemistry ASOC CRIMEA 06: abstracts of International Symposium, Sudak, Crimea, June 26-30, 2006 / HAH Украины и др.- Судак (Украина), 2006 - С С-026.

12. Синтез адамантилсодержащих N-имидоилированных производных амино-бензойных кислот /ЕВ Шишкин, Ю. В Попов, В А. Васильев, В Е Шишкин //Наукоемкие химические технологии - 2006 тез докл XI Междунар науч -техн конф., 16-20 октября 2006 г. /Самар. гос техн. ун-т [и др ]- Самара, 2006 - T.I -С.138-139

13. Особенности реакций N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов с фенолом / ЕВ. Шишкин, Ю В. Попов, В А Васильев, Р. Г. Силаков, В Е. Шишкин //Наукоемкие химические технологии - 2006' тез докл XI Междунар науч.-техн конф, 16-20 октября 2006 г /Самар гос техн ун-т [и др ]-Самара, 2006 - ТI - С.163-164.

14. Васильев, В А. О взаимодействии адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами и их натриевыми солями / В. А Васильев, В Е Шишкин, Е В.Шишкин //VIII Региональная конференция молодых исследователей Волгоградской области, г Волгоград, 11-14 ноября 2003 г.: Тезисы докладов /ВолгГТУ [и др ]- Волгоград, 2004 - С. 17-18

Подписано в печать$.05. 2007 г Заказ №461 - Формат 60x84 1/16. Тираж 100. Усл.печ л 1.0. Печать офсетная Бумага писчая

Типография «Политехник»

Волгоградского государственного технического университета 4000131 Волгоград, ул Советская, 35

Введение.

1. Химия производных имидовых кислот (Обзор литературы).

1.1. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот.

1.2. Механизмы и кинетика реакций бензимидоилхлоридов с нуклеофильными реагентами.

2. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами.

3. Синтез N-имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных.

4. Реакции диимидоилхлоридов адамантана с двухатомными фенолами, бисфенолами и диаминами.

4.1. Синтез адамантилсодержащих олигоимидатов.

4.2. Синтез адамантантилсодержащих олигоамидинов.

5. Реакционная способность N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом в неполярном растворителе.

5.1. Кинетические исследования реакции N-фенил-Ь адамантанкарбоксимидоилхлорида с фенолом.

5.2. Кинетические исследования реакции адамантан-1,3-бис(1Ч-фенилкарбоксимидоилхлорида) с фенолом.

5.3. Кинетические исследования реакции 1Ч-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида с фенолом.

6. Биологическая активность адамантилсодержащих производных имидовых кислот.

7. Экспериментальная часть.

7.1. Физико-химические методы исследования, методы анализа, аппаратура.

7.2. Исходные реагенты и растворители.

7.3. Методики получения 1Ч-адамантаноил-Мациланилинов.

7.4. Методики получения производных аминокарбоновых кислот.

7.5. Методики получения олигоимидатов и олигоамидинов ряда адамантана.

7.6. Методы проведения кинетических экспериментов.

Выводы.

Актуальность темы. Соединения адамантана имеют научное и практическое значение преимущественно как биологически активные вещества и полимерные материалы. Установлено, в частности, что адамантилсодержащие производные имидовых кислот, в молекулах которых одновременно находятся ада-мантильная и имидоильная группы, обладают медико-биологическими свойствами. Один из эффективных методов синтеза таких соединений основан на взаимодействии реакционноспособных имидо ил хлоридов адамантана с нук-леофильными реагентами. Учитывая изложенное, представляется актуальным дальнейшее развитие исследований с целью создания методов получения новых структур адамантилсодержащих производных имидовых кислот с использованием имидоилхлоридов.

Работа выполнялась по программе Минобразования НТП тема № 3053/329-03 на 2003-2004 г. «Разработка методов направленного синтеза соединений адамантана на основе 1,3-дегидроадамантана и имидоилхлоридов адамантана с целью получения лекарственных средств и биологически активных со-единенй», по тематическому плану НИР ВолгГТУ на 2001-2004 г. № 30.035 «Синтез биологически активных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства».

Цель работы. Разработка методов получения новых адамантилсодержащих производных имидовых и карбоновых кислот на основе реакций имидоилхлоридов адамантана с нуклеофильными реагентами; осуществление синтеза N-адамантаноил-И-ациланилинов, N-имидоилированных аминокарбоновых кислот и их производных, олигоимидатов и олигоамидинов, исследование закономерностей их образования, изучение их свойств и оценка медико-биологической активности.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи:

- изучить закономерности и особенности реакций №фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида с карбоновыми кислотами и с их натриевыми солями, с производными алифатических аминокарбоновых кислот, а также с аминобензойными кислотами;

- изучить закономерности и особенности реакций N-замещенных диими-доилхлоридов адамантана с дигидроксиароматическими соединениями, с ароматическими или алифатическими диаминами;

- изучить реакционную способность адамантилсодержащих имидоилхло-ридов в зависимости от природы N-арильного заместителя в иминогруппе.

Научная новизна. В результате выполненного диссертационного исследования получены новые научные результаты, выносимые на защиту:

• разработаны методы синтеза новых адамантилсодержащих производных имидовых и карбоновых кислот, заключающиеся во взаимодействии имидо-илхлоридов адамантана с карбоновыми кислотами и их солями, с аминокар-боновыми кислотами и их производными, с дигидроксисоединениями и диаминами.

• изучена реакционная способность N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом, предложен механизм этой реакции;

• установлено, что при взаимодействии N-замещенных имидоилхлоридов адамантана с аминокарбоновыми кислотами возможно протекание реакции по двум реакционным центрам: по аминогруппе и по карбоксильной группе. Исключением является о-аминобензойная кислота, которая в реакции с N-фенил-1-адамантанкорбоксимидоилхлоридом образует исключительно продукт N-имидоилирования;

• методом внеэкспериментального скрининга получен прогноз биологической активности; у синтезированных веществ ожидается проявление актуальных видов медико-биологических свойств, а именно: психотропной, антивирусной активностей и сердечно-сосудистого действия.

Практическая ценность. Разработаны технологичные методы синтеза новых соединений адамантана с высоким выходом. Результаты кинетических исследований могут быть использованы для оптимизации процессов, основанных на использовании адамантилсодержащих имидоилхлоридов с различной природой N-заместителя в иминогруппе в реакциях нуклеофильного замещения. Результаты внеэкспериментального скрининга позволяют рекомендовать полученные соединения для испытания антивирусной, психотропной и сердечнососудистой активностей.

Апробация работы. Основные результаты работы обсуждались на IX, X ■международных конференциях «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г, Самара, 2004 г.), VIII международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (г. Уфа, 2002 г.), VII, VIII межвузовских конференциях студентов и молодых ученых Волгограда и Волгоградской области (2002, 2003 г.), 38, 40 межвузовских научно-практических конференциях Вол-гГТУ (Волгоград, 2001, 2003 г.), международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (г.Судак, 2006г.), международной конференции «Наукоемкие химические технологии» (г. Самара, 2006 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликована статья в Журнале общей химии, четыре статьи в сборнике научных трудов ВолгГТУ, тезисы восьми научных докладов, получен патент на изобретение и положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц, 22 рисунка, состоит из введения, 7 глав, выводов, списка литературы, включающего 111 наименований.

Заключение

Приведенная в литературном обзоре информация свидетельствует о том, что химия адамантилсодежащих производных имидовых кислот продолжает развиваться. Разработаны два направления синтеза таких соединений: на основе имидоилхлоридов адамантана и на основе реакции Пиннера. Синтезированы разные классы и типы производных адамантана, среди которых обнаружены вещества с медико-биологической активностью, а некоторые являются эффективными термостабилизаторами поливинилхлорида. Универсальный метод синтеза адамантилсодержащих производных имидовых кислот с использованием имидоилхлоридов адамантана оказался плодотворным и технологичным, и главное, обеспечил целенаправленный синтез соединений адамантана, обладающих биологической активностью.

Известно, что введение адамантильной группы в молекулы известных физиологически активных веществ может приводить к изменению взаимодействия их с соответствующими рецепторами и, следовательно, менять физиологическую реакцию, а введение производных каркасных углеводородов в полимерные цепи весьма перспективно для получения лекарственных препаратов пролонгированного действия [51].

В связи с этим задачи диссертационного исследования включают направленный поиск возможностей синтеза биологически активных производных адамантана на основе реакций адамантилсодержащих имидоилхлоридов с заведомо биологически активными веществами. В качестве таких веществ использовали карбоновые кислоты и аминокарбоновые кислоты. Для получения веществ с пролонгированной биологической активностью изучены реакции дии-мидоилхлоридов адамантана с дигидроксисоединениями и диаминами.

2. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами

В литературе [1-19] описаны методы синтеза разнообразных производных имидовых кислот, в том числе, содержащих адамантильную группу. К таким соединениям в первую очередь можно отнести имидаты, амидины, амидразоны и амидоксимы. Большинство этих соединений представляют интерес как потенциальные лекарственные средства [17-19].

Однако, сведения о взаимодействии имидоилхлоридов адамантана с нуклеофильными регентами карбоновыми кислотами и их солями в литературе отсутствуют.

Известно[52-54], что реакция имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами или их солями протекает в две стадии. Первоначально образуется смешанный ангидрид имидовой и карбоновой кислот, который на стадии синтеза проходит через О -► N-перегруппировку и превращается в N,N-диациламин.

С целью синтеза новых N-адамантаноил-М-ациланилинов, которые могут обладать сердечно-сосудистой, психотропной и антивирусной активностью (см. раздел 6), нами впервые изучена реакция М-фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида (1) с карбоновыми кислотами[55-57]: муравьиной (2а), уксусной (2Ь), бензойной (2с), w-метоксибензойной (2d), ацетилсалициловой (2е), л<-нитробензойной (2f), 1-адамантанкарбоновой (2g):

Ph-N=C" i i

R-C-0 i

L o RC(0)0H

2(a-g) fTi (C2H5)3N ^ -(C2H5)3N-HC1

Wh fl

C-O-C-R

3(a-f) ti ff

Д^С-N-C-R

4(a-f)

R= H (a); CH3 (b) ; C6H5 (c) ; o-Me0(0)CC6H4 (e); л*-Ш2С6Н4 (f) w-MeOC6H4 (d);

Взаимодействие кислот 2(a-f) с имидоилхлоридом (1) проводили при температуре 20 - 25 °С в течение 1-3 часов. Для предотвращения образования амида, в качестве акцептора хлористого водорода применяли триэтиламин в соотношении имидоилхлорид (1) : триэтиламин = 1:2 (моль). В качестве растворителя использовали бензол; образующийся гидрохлорид триэтиламина не растворим в нем и легко отделяется от реакционной массы фильтрованием.

Известно, что порядок изменения нуклеофильности в ряду карбоновых кислот параллелен изменению основности по Бренстеду[58]. Основность карбоновых кислот алифатического и ароматического ряда сопоставима, а в некоторых случаях, производные бензойной кислоты превосходят по основности алифатические кислоты, например рКа муравьиной (2а) кислоты 3,75, а рКа бензойной (2с) кислоты 4,20 [52, 59]. Поэтому ожидалось, что реакции имидоилхлорида (1) с карбоновыми кислотами алифатического и ароматического ряда будут протекать с соизмеримыми скоростями. Полученные нами экспериментальные данные подтвердили это предположение.

Установлено, что взаимодействие алифатических карбоновых кислот 2(а,Ь) с имидоилхлоридом (1) проходит в мягких условиях (температура 20-25°С, время реакции 1.0 - 2.0 час.) с образованием М-адамантаноил-N-ациланилинов 4(а,Ь). Выход продуктов составил 92 и 90% соответственно. Ароматические кислоты 2(c-f) в реакции с имидоилхлоридом (1) также оказались высоко реакционноспособными соединениями. Несмотря на проведение реакции в гетерофазной среде, из-за плохой растворимости карбоновых кислот в бензоле, реакции заканчиваются при температуре 20-25°С в течение 2-3 час. Целевые продукты получены с высокими выходами 91-95%.

Для изучения стерических препятствий, оказываемых на стадии образования смешанных ангидридов со стороны субстрата и нуклеофильного реагента нами были проведены специальные опыты по взаимодействию имидоилхлорида (1) и N-фенилбензимидоилхлорида (5) с еще более стерически затрудненным нуклеофилом - 1-адамантанкарбоновой кислотой (2g).

Оказалось, что несмотря на значительное варьирование условий реакции имидоилхлорида (1) с карбоновой кислотой 2(g): температуры от 70 до 90°С, времени реакции - от 2 до 20 часов, соотношения имидоилхлорид (1): акцептор хлористого водорода- триэтиламин = 1 : 1-3 , во всех случаях из реакционной массы нами были выделены исходные реагенты.

В то же время нами было установлено, что реакция между N-фенилбензимидоилхлоридом (5) и 1-адамантанкарбоновой кислотой (2g) в среде бензола, в присутствии акцептора хлористого водорода триэтиламина, при температуре 80°С в течение 2 ч приводит к образованию N-адамантаноил-М-бензоиланилина 4(c) с выходом 91%.

NPh +(C2H5)3N О Ph О с H—с + AdC(0)0H -- QHr-C-N—C-Ad

6 5 -(C2H5)3N.HC1 6 5

5 2g 4(c)

Таким образом, установлено, что реакция между имидоилхлоридом (1) и 1-адамантанкарбоновой кислотой, когда оба реакционных центра связаны с ' адамантильной группой, не протекает из-за стерических препятствий. В остальных случаях реакция не останавливается на стадии получения смешанного ангидрида и конечным продуктом являются №адамантаноил-№ ациланилины.

Данным методом были получены следующие продукты с высокими выходами: №адамантаноил-К-формиланилин (соединение 4а), ' N-адамантаноил-К-ацетиланилин (соединение 4Ь); №адамантаноил-К-бензоиланилин (соединение 4с); №адамантаноил-К-(иметокси)бензоиланилин (соединение 4d); №адамантаноил-№о-ацетоксибензоил анилин (соединение 4е) ; №адамантаноил-№л1-нитробензоиланилин (соединение 4f).

Нами изучена реакция №фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида с уксусной и бензойной кислотами в отсутствие акцептора хлористого водорода, с целью установления ее механизма. В результате получен N-фениламид-1-адамантанкарбоновой кислоты с высоким выходом (85-92%). По-видимому, сначала образуется промежуточный гидрохлорид смешанного ангидрида имидовой и карбоновой кислот, который претерпевает разложение по следующей схеме: RC(0)0H

NHPh CI

NHPh RC(0)C1 . О

R= CH3; C6H5 Взаимодействие имидоилхлорида (1) с уксусной кислотой заканчивается в течение 2-х часов. С бензойной кислотой реакция проходит медленнее.

Авторами[60] показано, что применение серебряных солей карбоновых кислот в реакции с №2,4-динитрофенилбензимидоилхлоридом при комнатной температуре позволяет получить смешанные ангидриды с выходом 5-24%. Описана их термическая перегруппировка, проходящая во время нагревания до расплавления и последующего затвердевания. Повторное плавление проходит при более высоких температурах (на 20-80°С), которые соответствуют температурам плавления соответствующих диациламинов.

Нами осуществлена реакция[61] имидоилхлорида (1) с натриевыми солями карбоновых кислот 6(a,b,c,e,f) в среде абсолютного диэтилового эфира или в бензоле при эквимольном соотношении реагентов и температуре 34°С, в течение 12-16 часов. Ввиду ограниченной растворимости солей карбоновых кислот в органических растворителях, реакцию проводили при интенсивном перемешивании.

Реакция между имидоилхлоридом (1) и натриевыми солями карбоновых кислот 6(a,b,c,e,f). протекающая по схеме: с' + RC(0)0Na CI

6(a,b,c,e)

-NaCl

3(a,b,c,e)

4(a,b,c,e)

R= H (a); CH3(b); C6H5 (c) ; 0-Me0(0)CC6H4 ; (e) ■ м-N02C6H4 (0 также не останавливается на стадии образования смешанных ангидридов, а завершается исключительно образованием Н-адамантаноил-Ы-ациланилинов 4(a,b,c,e,f) с выходами 91-94%.

Это, по-видимому, связано с тем, что стадия О * N-перегруппировки смешанного ангидрида, через четырехчленное циклическое состояние (А) (стр. 28) проходит быстро, даже при невысоких температурах, несмотря на стерические эффекты, создаваемые объемными адамантильным и ароматическими заместителями.

М-адамантаноил-Ы-ациланилины представляют собой белые кристаллические вещества хорошо растворимые в хлороформе, дихлорэтане, ограничено растворимые в бензоле.

Физико-химические свойства и данные элементного анализа синтезированных N-адамантаноил-М-ациланилинов представлены в таблице 2.1., ИК - спектры - в таблице 2.2., масс - спектры - в таблице 2.3., ЯМР'Н -спектры - в таблице 2.4.

Повторное плавление образцов синтезированных веществ не приводит к изменению температуры плавления. Это является косвенным подтверждением того, что перегруппировка смешанного ангидрида протекает быстро в условиях синтеза и конечными продуктами являются термически стабильные Ы-адамантаноил-Н-ациланилины.

Рис 2.1. ИК-спектр ]\-адамантаноил-]Ч-бензоиланилина (4с)

Рис 2.2. Масс-спектр 1Ч-адамантаноил-1Ч-бензоиланилина (4с)

UJ

UJ

Рис 2.3. ЯМР'Н-спектр ГЧ-адамантаноил-1Ч-бензоиланилина (4с)

1. Pinner, A. Imidoather und thre Derivate / A. Pinner. Berlin: Oppenheim, 1892.-303 p.

2. Roger, R. The chemistry of Imidates / R. Roger, D. G. Nelson // Chemical Reviews. 1961. - Vol. 2. - P. 179-226.

3. Ulrich, H. The Chemistry of Imidoyl Halides / H. Ulrich. N. Y., 1968. -Ch. 3. - P. 55-112.

4. Шуленберг, Дж. Перегруппировка Чепмена / Дж. Шуленберг, С. Арчер // Органические реакции : сб. М., 1967. - Т. 14. - С. 7.

5. Зильберман, Е. Н. Реакции нитрилов / Е. Н. Зильберман. М.: Химия, 1972.-448 с.

6. Schaefer, F. С. The Chemistry of the Cyano Group / F. C. Schaefer. N. Y.: Intersciense, 1970. - 589 p.

7. Patai, S. The chemistry of Amidines and Imidates / S. Patai. London: In-terscience, 1975. -677 p.

8. Общая органическая химия : пер. с англ. / под ред. А. Я. Черняка и др.. М.: Химия, 1982. - Т. 3. - 736 с.

9. Patai, S. The chemistry of double-bonded functional groups / S. Patai, Z. Rappoport. N. Y.: John Wiley&Sons, 1997. - 1858 p.

10. Шишкин, В. E. Синтез и реакции С-фосфорилированных имидатов и фосфорилированных гидроксиимидатов : дис. . д-ра хим. наук / В. Е. Шишкин. Волгоград, 1985. - 473 с.

11. Первые представители адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, Т. В. Пенская, В. Е. Шишкин // ЖОХ. 1996. - Т. 32, вып. 7.-С. 1110.

12. Синтез новых структур адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, X. И. Ислеим, В. Ё. Шишкин // Химия и технология элементоорганических мономеров и-полимерных материалов: сб. науч. тр. / ВолгГТУ.-Волгоград, 1999.-С. 13-16.

13. Первые представители диимидоилхлоридов адамантана / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, С. А. Сафонов, В. Е. Шишкин // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. тр. / ВолгГТУ. -Волгоград, 2000. С. 139-143.

14. Ислеим, X. И. Синтез и реакции N-замещенных имидоилхлоридов, содержащих адамантильную группу : дис. . канд. хим. наук / X. И. Ислеим. -Волгоград, 1999.- 140 с.

15. Сафонов, С. А. Синтез N-замещенных диимидоилхлоридов адамантана и их реакции с О- и N-нуклеофильными реагентами : дис. . канд. хим. наук / С. А. Сафонов. Волгоград, 2000. - 123 с.

16. Сафиев, Р. Р. Синтез адамантилсодержащих N-замещенных имидоилхлоридов и их реакции с аммиаком и аминами : дис. . канд. хим. наук / Р. Р. Сафиев. Волгоград, 2000. - 146 с.

17. Швехгеймер, Г. А. Производные адамантана, содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители. Синтез и свойства / Г. А. Швехгеймер // Успехи химии. 1996. - Т. 65, вып. 7. - С. 603-647.

18. Климов, Д. С. Синтез, реакции и применение адамантилсодержащих производных имидовых кислот : дис. . канд. хим. наук / Д. С. Климов. -Волгоград, 2000. 152 с.

19. Разработка технологических условий получения адамантилсодержащих N-замещенных имидатов / Е. В. Шишкин, Ю. JI. Зотов, X. И. Ислеим, Д. С. Климов, В. Е. Шишкин // Наукоемкие химические технологии: тез. докл. VI междунар. конф. М., 1999. - С. 204-205.

20. Синтез и реакции гидрохлоридов н-пропил-1-адамантанкарбоксимидата / Б. И. Но, Ю. JI. Зотов, Е. В. Шишкин, Д. С. Климов, А. В. Гора, А. Н. Попов //ЖОХ.-1999.-Т. 69,вып. 11.-С. 1927-1928.

21. N-фосфорилирование 1-адамантанкарбоксимидата / Б. И. Но, Ю. JI. Зотов, Е. В. Шишкин, Д. С. Климов, А. В. Гора // ЖОХ. 1999. - Т. 69, вып.5. -С. 878.

22. N-бензоилирование 1-адамантанкарбоксимидата / Б. И. Но, Ю. JI. Зотов, Е. В. Шишкин, Д. С. Климов, А. В. Гора // ЖОХ. 1999. - Т. 69, вып. 5. - С. 878.

23. N-ацетилирование 1-адамантанкарбоксимидата / Б. И. Но, Ю. JI. Зотов, Е. В. Шишкин, Д. С. Климов, А. В. Гора // ЖОХ. 1999. - Т. 69, вып. 5. -С. 878.

24. Синтез №фенил-1-адамантанкарбоксимидатов / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, X. И. Ислеим, П. Тханком, В. Е. Шишкин // ЖОХ. 1998. - Вып. 12. - С. 1886.

25. Синтез N, №-дифенил-1,3-адамантандикарбоксдиимидоилхлорида и диимидатов адамантана / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, С. А. Сафонов, В. Е. Шишкин // ЖОХ. 1999. - Т. 69, вып. 5. - С. 876-877.

26. Имидоилирование аминов 1-адамантанкарбоксимидоилхлоридами / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, X. И. Ислеим, С. И. Волобоев, В. Е. Шишкин // ЖОХ. -1998.-Т. 34, вып. 1.-С. 143-144.

27. Технологические условия получения адамантилсодержащих амидов и амидинов / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, Т. В. Пенская, В. Е. Шишкин // НХТ: тез. докл. IV междунар. науч.-техн. конф. Волгоград, 1996. - С. 158-159.

28. Синтез N-монозамещенных 1-адамантанкарбоксамидинов / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, Р. Р. Сафиев, В. Е. Шишкин // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. тр. / ВолгГТУ. -Волгоград, 1999. С. 17-21.

29. Адамантилсодержащие ^^-дизамещенные амидины / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, X. Мусаид, Е. В. Ильина, В. Е. Шишкин // Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: тез. докл. VII междунар. конф. Волгоград, 1995. - С. 145.

30. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, X. Мусаид, А. В. Солодовник, В. Е. Шишкин // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. науч. • тр. / ВолгГТУ Волгоград, 1995. - С. 54.

31. Аммонолиз и аминолиз адамантан-1,3-бис^-фенилкарбоксимидоил-хлорида) / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, С. А. Сафонов, В. Е. Шишкин // ЖОХ. -2000.-Т. 70, вып. 2. С. 346-347.

32. Первые представители адамантилсодержащих амидразонов / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, С. А. Сафонов, Н. Б. Рассказчикова // ЖОХ. 2001. - Т. 71, вып. 10.-С. 1755-1756.

33. Но, Б. И. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот: синтез, свойства, применение / Б. И. Но, Е. В. Шишкин // Химия и технология каркасных соединений: тез. докл. IX междунар. науч. конф., 5-7 июня 2001 г. / ВолгГТУ. Волгоград, 2001.- С. 14-16.

34. Поиск перспективных пестицидов / В. Е. Шишкин, С. Н. Елфимова, Б. И. Но и др. // Химия и технология соединений со связью фосфор-углерод и их применение в качестве химических средств защиты растений: тез. докл. науч. конф. М., 1986. - С. 54-55.

35. Мельников, Н. Н. Основные тенденции в изыскании новых пестицидов / Н. Н. Мельников // Журнал ВХО им. Д. И. Менделеева. 1978. - Т. 23, № 2. -С. 138-144.

36. Тихонов, Д. А. Современное состояние и перспективы развития производства и применения химических средств защиты растений в капиталистических странах / Д. А. Тихонов // Химия за рубежом. 1979. - № 1. - С. 1-37.

37. Савелова, В. А. Нуклеофильные реакции имидоилгалогенидов. Кинетика, реакционная способность, механизмы / В. А. Савелова, А. Ф. Попов // ЖОХ. -1999.- Вып. 6. С. 821.

38. Rappoport, Z. Nucleophhilic attack on Carbon-Nitrogen Double Bonds / Z. Rappoport, R. Ta-Shma // J. Chem. Soc. 1976. - No 12. - P. 8460-8467.

39. Багрий, E. И. Адаманатаны: получение, свойства, применение / Е. И. Багрий. М.: Наука, 1989. - 264 с.

40. Общая органическая химия / пер. с англ. под ред. А. Я. Черняка и др.. М.: Химия, 1982. - Т. 4. - 754с.

41. Rowe, J. К. Synthesis / J. К. Rowe. N. Y., 1980. - 114 p.

42. Calli R., Gozzo F. J. // Chem. Soc. Perkin. Trans. 1982. -№ 12. - P. 28132817.

43. Шишкин, E.B. Синтез ^адамантаноил-^ациланилинов / E. В. Шишкин, В. А. Васильев, В. Е. Шишкин // ЖОХ. 2004. - Т. 74, вып. 3. - С. 523 -524.

44. Реакция N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов с кар-боновыми кислотами /Е. В. Шишкин, 10. В. Попов, В. А. Васильев, В. Е.

45. Шишкин //Перспективы развития химии и практического применения али-циклических соединений. ALICYCLE 2004: Тез. докл. Международ, науч.-техн. конф. /Самарский гос. техн. ун-т и др.- Самара, 2004. С.270.

46. Керри, Ф. Углубленный курс органической химии / Ф. Керри , Р Санд-берг.-М.: Химия, 1981.-519 с.

47. Темникова, Т. И. Курс теоретических основ органической химии / Т. И. Темникова. JL: Госхимиздат, 1962. - 948 с.

48. Curti, David. 1,3 acyl migranion in unsaturated triad (alloid) systems. Rear-rangerments of N-(2,4-dinitrophenyl)benzimidoil benzoates / Curtin David, Miller Larry // J. Amer. Chem. Soc. 1967. - № 3. - P. 637-645.

49. Вульфсон, Н. С. Масс-спектрометрия органических соединений / Н. С. Вульфсон, В. Г. Заикин, А. И. Микая. М.: Химия, 1986. - 314 с.

50. Сильверстейн, Р. Спектрометрическая идентификация органических соединений/ Р. Сильверстейн, Г. Басслер, Т. Моррил// Пер. с англ. Под ред. Мальцева А. А. М.: Мир, 1977. - 590 с.

51. Способ получения адамантилсодержащих N-имидоилированных эфи-ров аминокарбоновых кислот: пат. 2250897 Российская Федерация, МПК 7 С 07 С 257/06 / Ю. В. Попов, Е. В. Шишкин, В. А. Васильев, В. Е. Шишкин; ВолгГТУ.- 2005.

52. Гринштейн, Дж. Химия аминокислот и пептидов / Дж. Гринштейн, М. Винниц. М.: Мир, 1965. - 821 с.

53. Защитные группы в органической химии : пер. с англ. / под ред. Дж. МакОми.-М.: Мир, 1976.-391 с.

54. Якубке, Х.-Д. Аминокислоты, пептиды, белки : пер. с нем. / Х.-Д. Якубке, X. Ешкайт. М.: Мир, 1985. - 456 с.

55. Пат. 2130014 Российская Федерация, МПК С-07 С 257/14. Амидин про-изводнные / Ричард Мехнсфилд Бимс, Гарольд Френсис Кодзон и др.. -1999.

56. Платэ, Н. А. Физиологически активные полимеры / Н. А. Платэ, А. Е. Васильев. М.: Химия, 1986. - 356 с.

57. Effective drug delivery by PEGylated drug conjugates/ Richard B. Greenwald , Yun H. Choe, Jeffrey McGuire, Charles D. Conover // Advanced Drug Delivery Reviews/ Kingsbridge Road , Piscataway ,NJ 08854- 3969,USA- 55 (2003) 217250.

58. Адамантилсодержащие полиимидаты / Б. И. Но, Е. В. Шишкин, В. А. Васильев, Н. И. Шрамко, В. Е. Шишкин //Химия и технология каркасных соединений: Тез. докл. IX междунар. науч. конф., 5-7 июня 2001 г. /ВолгГТУ др.-Волгоград, 2001.-С. 185.

59. Новые термостойкие полиимидаты на основе бисфенолов и имидоилхлоридов моно- и дикарбоновых кислот/ Д. Б. Санжижапов, Ю. В. Тоневиц-кий, Д. М. Могнонов //Журнал прикладной химии.-2003.-Т. 76. Вып. 4.-с.642-645.

60. N-фенилзамещенные полибензимидазолы на основе ароматических диаминов и имидоилхлоридов моно- и дикарбоновых кислот/ Д.Б. Санжижапов, Ю.В. Тоневицкий, Д.М. Могнонов, Ю.Е. Дорошенко // Высокомолекулярные соединения .-2000.-Т.42. Вып.б.-с. 1054-1059.

61. Морган, П. У. Поликонденсационные процессы синтеза полимеров / П. У. Морган; пер. с англ. Я. С. Выгодского, Б. Р. Лившица. Л.: Химия, 1970. -448 с.

62. Хардин, А. П. Мономеры на основе производных адамантана и родственных углеводородов / А. П. Хардин, С. С. Радченко; ВПИ. Волгоград, 1982.- 116 с.

63. Хаслам, Дж. Идентификация и анализ полимеров / Дж. Хаслам, Г. А. Виллис.-М.: Химия, 1971.-642 с.

64. Абрамзон, А. А. Поверхностно-активные вещества: учеб. пособие для вузов / А. А. Абрамзон, Л. П. Зайченко, С. И. Файнгольд; под ред. А. А. Аб-рамзона. Л.: Химия, 1988. - 200 с.

65. Лосев, И. П. Химия синтетических полимеров / И. П. Лосев, Е. Б. Тро-стянская. М.: Химия, 1971.-342 с.

66. Изучение реакционной способности N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом в неполярном растворителе / Ю.

67. В. Попов, Е. В. Шишкин, В. А. Васильев, Р. Г. Силаков, В. Е. Шишкин //Изв. ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов»: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ.- 2006.-Вып.З, №1.- С.35-37.

68. Реакционная способность адамантилсодержащих имидоилхлоридов / В.

69. A. Васильев, Ю. В. Попов, Е. В. Шишкин, В. Е. Шишкин, В. М. Волчков, Н.

70. B. Асанова, Р. Г. Силаков// Advanced Science of Organic Chemistry. ASOC CRIMEA 06: abstracts of International Symposium, Sudak, Crimea, June 26-30, 2006 / HAH Украины и др.- Судак (Украина), 2006.- С: С-026.

71. Эммануэль, Н. М. Курс химической кинетики / Н. М. Эммануэль, Д. Г. Кнорре. М.: Высшая школа, 1969. - 432 с.

72. Бахвалов Н. С.Численные методы /Н. С. Бахвалов, Н. П. Жидков, Г. М. Кобельков М.: Лаборатория базовых знаний, 2002. - 632с.

73. Реутов, О. А. Органическая химия / О. А. Реутов, A. JI. Курц, К. П. Бутин. М.: БИНОМ, 2004. - Т. 3. - 544 с.

74. Савелова, В. А. Реакции производных имидоивых кислот с нуклеофиль-ными реагентами. Нуклеофильное содействие в Sn2(IP) процессах аминолиза имидоилхлоридов / В. А. Савелова, Н. А. Таран, Л. П. Дридж // ЖОрХ. -1992. Вып. 12.-С.2516.

75. Морозов, И. С. Фармакология адамантанов / И. С. Морозов, В. И. Петров, С. А. Сергеева. Волгоград: Изд-во Волгогр. гос. мед. акад., 2001. - 320 с.

76. Бореко, Е. Н. Сравнительная характеристика и закономерности проявления противовирусной активности синтетических соединений : дис. . д-ра мед. наук / Е. Н. Бореко. Минск, 2003. - 369 с.

77. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Рос. хим. журн. (Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева). 2006. - Т. 1, № 2. - С. 66.

78. Атлас ИК-спектров фосфорорганических соединений / Р. Р. Шагидул-лин, А. В. Чернова, В. С. Виноградова, Ф. С. Мухаметов. М.: Наука, 1984. -336 с.

79. Браун, Д. Спектроскопия органических веществ: пер. с англ. / Д. Браун, А. Флойд, М. Сеинзбери. М.: Мир, 1992. - 300 с.

80. Берлин, А. Я. Техника лабораторной работы в органической химии / А. Я. Берлин. М.: Химия, 1973. - 368 с.

81. Райхард, X. Растворители в органической химии / X. Райхард. М.: Химия, 1973.-152 с.

82. Органикум: практикум по органической химии / пер. с нем. под ред. К. Шведкина. М.: Мир, 1992. - Т. 1 - 2.

83. Beitrage zur Chemie der Adamantyl-(1)-Derivate / H. Steller, I. Mayer, M. Schwarzund, K. Wulff// Chem. Ber. 1960. - Vol. 93. - P. 226-227.

84. Aldrich Catalog. N. Y., 2005. - 2212 p.

85. Мерк. Реактивы. Диагностика. Химикаты / Мерк. М.: Химия, 1993. -1596 с.

86. А. с. 448172 СССР, МКИ С 07 С 103/30. Способ получения N-замещенных ариламидов адамантанкарбоновой кислоты / Б. И. Но, Ю. В. Попов, JI. Г. Шмелева, С. С. Новиков. 1975.

87. Исследование в области кислородсодержащих производных адамантана / Б. И. Но, Ю. В. Попов, Л. Г. Шмелева, С. С. Новиков // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. Казань, 1972.-Вып. 1-2.-С. 71-75.

88. Пат. 4053509 США, МКИ С 07 С 37/737. Substituted aryl and aralkyl amides / Symchwicz Samson, Faro Hans-Peter. 1977.

89. Lancaster Catalog research Chemicals. N. Y., 2005.-2378 p.

90. Пат. 668235 Германия, МКИ С 2 d 3:19. Process for preparation at methionine derivatives / Karl Merck, Fritz Merck. 1950.

91. Крешков, А. П. Основы аналитической химии. Теоретические основы. Количественный анализ / А. П. Крешков. -М.: Химия, 1971. Т. 2.-456 с.