Синтез и свойства адамантилсодержащих производных имидовых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Шишкин Евгений Вениаминович

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ имидовых кислот

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

10 ИЮН 2013

Волгоград-2013

005062060

Работа выполнена на кафедре «Технология органического и нефтехимического

синтеза» Волгоградского государственного технического университета.

Научный консультант доктор химических наук, профессор

Попов Юрий Васильевич.

Официальные оппоненты: Кукушкин Вадим Юрьевич,

член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор, Санкт-Петербургский государственный университет, заведующий кафедрой физической органической химии;

Москва Виктор Владимирович, доктор химических наук, профессор, Российский химико-технологический университет имени Д.И.Менделеева, профессор кафедры органической химии;

Рахимов Александр Имануилович, доктор химических наук, профессор, Волгоградский государственный технический университет, профессор кафедры органической химии.

Ведущая организация Институт органической химии имени

Н.Д. Зелинского РАН.

Защита состоится «28» июня 2013 года в 9-00 на заседании диссертационного совета Д 212.028.01, созданного на базе Волгоградского государственного технического университета по адресу: 400005, г. Волгоград, пр. Ленина 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВолгГТУ. Автореферат разослан «28» мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,. кандидат химических наук

Дрябина Светлана Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность Возможности практического использования производных адамантана очень широки: от биологически активных и душистых веществ, термостабильных смазочных материалов и полимеров до взрывчатых веществ.

Основное количество производимого в мире адамантана используется для выпуска лекарственных средств, среди которых особенно выделяются азотсодержащие производные адамантана. Именно в этой группе найдены лекарственные препараты, которые используются для лечения болезни Паркинсона (мидантан, мемантин, глудантан), вирусных инфекций различной этиологии (ремантадин, адапромин, тромантадин), а также средства, повышающие физическую и психическую работоспособность (бромантан).

В настоящее время, одним из наиболее активно развивающихся направлений химии азотсодержащих соединений является химия производных имидовых кислот. Эти соединения весьма разнообразны и вызывают интерес исследователей из-за высокой реакционной способности, что позволяет вовлекать их в большое число реакций с образованием различных ациклических и гетероциклических веществ. Причем, в отличие от реакций производных карбоновых кислот, приводящих, как правило, сразу к целевым продуктам, конечные продукты этих реакций намного более разнообразны. Это связано с тем, что первично образующиеся производные имидовых кислот могут претерпевать последовательные реакции разложения, перегруппировки, циклизации и другие превращения.

Производные имидовых кислот представляют также теоретический интерес для изучения механизмов реакций и для установления связи строения и реакционной способности веществ, так как для них характерна смена механизма при небольших изменениях в структурах реагентов и полярности среды. Кроме того, интерес к ним обусловлен широким спектром биологической активности, которую проявляют либо сами эти соединения, либо продукты их превращения.

Вместе с тем известно, что введение адамантилыюй группы в органические соединения, с одной стороны, заметно изменяет их реакционную способность за счет индуктивного и стерического влияния адамантильной группы на реакционный центр. С другой стороны, введение адамантильной группы расширяет возможности практического использования веществ, в частности, модифицирует биологическую активность соединений, изменяя и часто усиливая ее, а пространственное строение, гидрофобность и липофильность адамантана создают благоприятные условия для транспорта веществ через биологические мембраны.

Вышесказанным определяется актуальность моделирования новых структур с заданными свойствами, включающих одновременно адамантильную и имидоильную группы.

Настоящая работа посвящена исследованиям в области химии нового класса азотсодержащих производных адамантана - адамантилсодержащих производных имидовых кислот.

Цель работы состоит в систематическом исследовании производных имидовых кислот ряда адамантана: в разработке эффективных методов их синтеза, в установлении связи их строения с реакционной способностью, в поиске областей практического применения этого класса соединений.

Задачи исследования:

разработка высокоэффективных способов получения ключевых соединений для синтеза адамантилсодержащих производных имидовых кислот: имидоилхлоридов, диимидоилхлоридов, и бисимидоилхлоридов ряда адамантана;

- разработка эффективных способов получения производных имидовых кислот: имидатов, амидинов, амидразонов и амидоксимов, отличающихся как положением и количеством адамантильных групп в молекуле, так и природой заместителя у атома азота;

- изучение реакционной способности имидоилхлоридов ряда адамантана в реакциях с О-нуклеофильными реагентами на примере реакции с фенолом;

- поиск областей практического использования адамантилсодержащих производных имидовых кислот.

Научная новизна:

- развито новое направление в химии адамантана - химия адамантилсодержащих производных имидовых кислот;

- впервые изучены особенности реакций вторичных амидов карбоновых и дикарбоновых кислот адамантана с хлорангидридами неорганических кислот, позволяющие получать Ы-арилзамещенные имидоилхлориды и диимидоил-хлориды адамантана с высоким выходом (не менее 96%);

- впервые показано, что реакции имидоилхлоридов и диимидоил-хлоридов адамантана с О- и КГ-нуклеофильными реагентами приводят к образованию с высоким выходом соответствующих адамантилсодержащих производных имидовых кислот;

- кинетическими исследованиями впервые установлено, что скорость бимолекулярного взаимодействия имидоилхлоридов адамантана с фенолом в неполярной среде заметно снижается с введением электроноакцепторных групп в Ы-фенильный заместителе. Такое изменение реакционной способности имидоилхлоридов противоречит направлению изменения электронных эффектов, и связано с изменением механизма реакции. При этом стабилизация исходного состояния, обусловленная, в том числе электронодонорными свойствами адамантильной группы, делает процесс возможным только при каталитическом содействии со стороны второй молекулы фенола;

- установлено, что реакция между 1-адамантанкарбоксимидоилхлоридом и карбоновыми кислотами или их натриевыми солями не останавливается на стадии образования смешанных ангидридов. Это связано с тем, что стадия О-ЖГ-перегруппировки смешанного ангидрида через четырехчленное циклическое состояние проходит легко даже при невысоких температурах, несмотря на стерические эффекты, создаваемые объемными адамантильным и ароматическими заместителями;

- впервые экспериментально доказана высокая термическая стабильность гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов, дающая возможность предложить новую модификацию реакции Пиннера и проводить ее с участием адамантилсодержащих нитрилов в среде спирта-реагента при повышенных температурах, вплоть до температур кипения спирта (65-97°С).

Практическая значимость работы;

- разработаны методы синтеза имидоилхлоридов, диимидоилхлоридов и бисимидоилхлоридов, замещенных и незамещенных имидатов, амидинов, амидразонов, амидоксимов, диациланилинов, имидоилированных аминокарбоновых кислот адамантана, характеризующиеся технологической простотой и как правило высоким (более 90%) выходом целевых продуктов.

- результаты кинетических исследований могут быть использованы для оптимизации процессов, основанных на использовании адамантилсодержащих имидоилхлоридов с различной природой заместителя у атома азота в реакциях нуклеофильного замещения.

- исследование реакции Пиннера с участием адамантилсодержащих нитрилов позволило более чем на порядок сократить время синтеза адамантилсодержащих М-незамещенных гидрохлоридов имидатов;

- фармакологическими испытаниями у адамантилсодержащих производных имидовых кислот установлено наличие психодепримирующей, антидепрессивной, анксиогенной и ноотропной активности; лучшие соединения (этил-1 -адамантилацетимидат и К'-бензил-К2-бензоил-1-адамантилацетамидин) рекомендованы для более углубленного изучения психотропной активности;

- адамантилсодержащие производные имидовых кислот проявляют высокоэффективное термостабилизирующее действие в отношении хлорпарафинов и полимерных композиций на основе поливинилхлорида. Так, введение 0.5 массовых процента этил-1-адамантанкарбоксимидата повышает термостабильность хлорпарафина ХП-30 с 2 до 445 минут.

Личный вклад автора. Анализ и систематизация литературных данных, постановка задачи и планирование эксперимента, установление структуры

синтезированных соединений, а также анализ и обобщение полученных результатов исследования выполнены при непосредственном участии автора.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту, д.х.н., профессору Попову Ю.В. (ВолгГТУ, г. Волгоград), за помощь в обсуждении результатов работы, а также - д.х.н., профессору [Но Б.И.

(ВолгГТУ, г.Волгоград), д.х.н., профессору Зотову Ю.Л. (ВолгГТУ, г. Волгоград), д.х.н., профессору Шишкину В.Е. (ВолгГТУ, г. Волгоград), д.х.н., профессору Озерову A.A. (ВолГМУ, г. Волгоград) за консультации при обсуждении отдельных разделов работы. Особая благодарность к.х.н. Ислеиму Х.И., к.х.н. Сафонову С.А., к.х.н. Климову Д.С., к.х.н. Сафиеву Р.Р., к.х.н. Васильеву В.А. за вклад в проведение экспериментальных исследований, положенных в основу настоящей работы.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений (Волгоград 1995 г.), на международной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г.), на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений. ALICYCLE 2004» (Самара, 2004 г.), на международных конференциях "Наукоемкие химические технологии" (Волгоград, 1996 г.; Ярославль, 1998 г.; Москва, 1999 г.; Уфа, 2002 г.; Волгоград, 2004 г.; Самара, 2006 г.), на международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Судак, 2006 г.), на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии имени Н.Д.Зелинского (Москва, 2009 г.), на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии

(Волгоград, 2011 г.), на 34-50 межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ (Волгоград, 1997-2013 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 21 статья в научных журналах, входящих в перечень ВАК, 13 статей в прочих журналах и сборниках научных трудов, тезисы 32 научных докладов, получено 2 патента РФ на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 8 глав основного текста, включая обзор литературы, выводов, приложения и списка цитированной литературы. Работа изложена на 288 страницах машинописного текста и содержит 40 таблиц, 11 рисунков, 189 литературных ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснованы актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цели и задачи работы, освещены научная новизна и практическая значимость.

Глава 1. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДОВЫХ КИСЛОТ (обзор литературы)

Систематизированы и обобщены литературные данные по методам получения имидоилгалогенидов, имидатов и амидинов, рассмотрены их свойства и области применения.

Глава 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ

В отличие от хлорангидридов карбоновых кислот, являющихся, как правило, единственными продуктами хлорирования карбоновых кислот, состав продуктов хлорирования вторичных амидов не так однозначен, что связано с возможностью первично образующихся имидоилхлоридов разлагаться с образованием соответствующих нитрилов и галоидных алкилов или арилов.

Среди хлорангидридов имидовых кислот наиболее хорошо изучен N-фенилбензимидоилхлорид, который образуется из бензанилида под действием пентахлорида фосфора или тионилхлорида при температуре 50-60 °С в течение

1-3 часов с выходом 95 и 89% соответственно и не разлагается при температуре перегонки порядка 180°С.

В целях разработки эффективных методов синтеза имидоилхлоридов ряда адамантана хлорированием адамантилсодержащих вторичных амидов на первом этапе исследований были изучены реакции N-1-адамантиламидов бензойной и 1-адамантанкарбоновой кислот с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом. У этих амидов по сравнению с бензанилидом фенильные заместители последовательно заменены на 1-адамантильные сначала у атома азота, а затем и у карбонильной группы.

Оказалось, что N-1-адамантиламид бензойной кислоты под действием пентахлорида форфора уже при температуре 20-25 °С вступает в реакцию Брауна, образуя исключительно нитрил бензойной кислоты и 1-хлорадамантан, в которые, по-видимому, быстро превращается первоначально образующийся N-1-адамантилбензимидоилхлорид (а):

NH-¿Q +РС15

PhC --

Ъ -НС1

- РОС13

//

PhC'

С1

.nJQ

PhCN + >1—/"CI

(а)

Реакция протекает в массе исходных твердых реагентов в течение 1 часа. Такой же результат был получен при проведении реакции с хлористым тионилом в среде метиленхлорида при той же температуре.

Однако, в отличие от М-1 -адамантиламида бензойной кислоты, N-1-адамантиламид 1-адамантанкарбоновой кислоты также в массе исходных твердых реагентов активно взаимодействует с пентахлоридом фосфора только при 100 °С. В результате реакции в основном образуются Ы-1 -адамантил-1 -адамантанкарбоксимидоилхлорид (б) с выходом около 80%, а также нитрил 1-адамантанкарбоновой кислоты и 1-хлорадамантан с суммарным выходом до 15%, что свидетельствует о частичном разложении образовавшегося имидоилхлорида (б) в условиях синтеза:

(б)

В условиях синтеза полное или частичное разложение имидоилхлоридов, имеющих Ы-адамантильный заместитель у атома азота, связано, по-видимому, со способностью адамантильной группы образовывать стабильный карбениевый катион, что в свою очередь значительно ослабляет связь ]М-А(1 по сравнению со связью КГ-РЬ в том же КГ-фенилбензимидоилхлориде. При этом разрыв 1ч[-адамантильной связи протекает труднее в присутствие второго адамантильного заместителя у атома углерода иминогруппы, что приводит к увеличению термической стабильности Ы-1 -адамантил-1 -адамантанкарбокс-имидоилхлорида.

Вместе с тем известно, что имидоилхлориды, полученные из третичных алифатических амидов в виде хлориминиевых солей более устойчивы к разложению, и могут использоваться в дальнейших превращениях, как и свободные имидоилхлориды.

Для подтверждения этого факта взаимодействием третичных диэтил- и этилфениламидов 1-адамантанкарбоновой кислоты с пентахлоридом фосфора в среде четыреххлористого углерода при температуре 50 °С в течение 3-4 часов впервые получены хлориминиевые соли двух 1-адамантанкарбокс-имидоилхлоридов (в, г):

Хлориминиевые соли (в,г) действительно оказались термически устойчивыми соединениями, которые разлагаются при температурах 230 и 140 °С соответственно с образованием нитрила 1-адамантанкарбоновой кислоты в первом случае и Ы-фенил-Ьадамантанкарбоксимидоилхлорида (1а) во втором:

Я1 = И2 =Е1 (в) Я1 = Я2 = РЬ (г)

(в, г) 93, 94%

+

ГЛ - 230 °С ГГ~] ¿1^-С С. -.¿У-СК + 2ШС1

С1 +

р^ крьег _ 140„с ^ ырь

С1 -- ¿0-<с1 + аа

Однако, чрезвычайная гигроскопичность этих^оединений затрудняет их использование в синтетических целях для получения производных имидовых кислот ряда адамантана.

Таким образом, первоначальными исследованиями показано, что использование вторичных амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты, содержащих алкильные, в том числе, адамантильные заместители у атома азота не гарантирует достаточно высокой термической стабильности имидоилхлоридов ряда адамантана. В условиях синтеза и последующих превращений они могут вступать в реакцию разложения. Хлориминиевые соли, полученные из третичных амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты, оказались гигроскопичными соединениями, что также затрудняет их последующее использование. Поэтому в дальнейшем для синтеза имидоилхлоридов ряда адамантана были использованы исключительно № арилзамещенные вторичные амиды 1-адамантанкарбоновой, 1-адамантилуксусной, п-1 -адамантилбензойной, 1,3-адамантандикарбоновой и 1,3-адамантандиуксусной кислот.

При этом нами установлено, что наиболее удобный метод синтеза имидоилхлоридов адамантана заключается в нагревании вторичных амидов с пентахлоридом фосфора или тионилхлоридом в присутствии растворителя или без него. Этим методом с высоким выходом (96-99%) впервые получены адамантилсодержащие имидоилхлориды, отличающиеся природой арильного заместителя у атома азота и природой «мостика» между адамантильной и хлоримидоильной группами:

12

+ РС15

ГГЛ ^NHAr (+ S0C12) г/-1 ,NAr

^Sn + HC1

(- S02) (la-з) 96-99%

At = Ph(la), CJWe-2(16), С6Н4Ме-3(1в), CJlMz-4 (lr), QHjNOz-J (1д), CeHiNOz"/ (le), СбНдСООМе-^ (1ж), /-С10Н7(1з)

(П ,NHPh (+ SOCI2) г;-, i™ (- SO2) (2) 97%

(- S02) (3) 98%

На примере взаимодействия амидов 1,3-адамантандикарбоновой и 1,3-адамантандиуксусной кислот с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом нами впервые разработаны методы синтеза диимидоилхлоридов (4а,б; 5), содержащих одновременно две хлоримидоильные группы в молекуле адамантана:

NHAr ^NAr

сС +2РС1< СС

Ос;1™' i^S

/-L-y О - 2РОСЬ

^NAr

,_ < + 2НС1

- 2POCI3 z— С1

(- 2S02) (4а, б) 98%

Аг = Ph(4a), CANOz-^ (46)

,NHPh ,NPh

СН2 С ^^ СН2 с v

NHPb + 2PCI5 tfS *OTh

-* iW"CH2CN + 2НС1

■ 2РОС13 CI

г51 98%

Нами также разработан эффективный метод синтеза бисимидоилхлоридов (ба,б), используя для этих целей N,N-1,3- и 1,4-фенилен-бис( 1 -адамантан-карбоксамиды) и пентахлорид фосфора:

С1

(6а,б) 99,67%

С1

ю

+ 2НС1

Я= С6Н4-3 (6а), СбН4-4 (66)

Все вышеперечисленные реакции проводили при избытке хлорирующих агентов в массе исходных веществ или в неполярных растворителях. С пентахлоридом фосфора реакции проводили при его 5-10% мольном избытке при температуре 75-107 °С в течение 0,5-2 часов. В массе твердых реагентов получены имидоилхлориды (1а-е,з; 2), в присутствии неполярного растворителя (бензол, толуол, четыреххлористый углерод) получены имидоилхлорид (3), диимидоилхлорид (4а,б; 5) и бисимидоилхлорид (6а,б). Имидоилхлориды (1а,ж, 2, 3) и диимидоилхлорид (4а) получены в среде тионилхлорида при температуре 45-76 °С в течение 1.5-3 часов. При этом во всех случаях протекания реакции Брауна обнаружено не было.

Как оказалось, это обусловлено высокой термической стабильностью имидоилхлоридов ряда адамантана. Препаративные и термогравиметрические исследования разложения имидоилхлоридов позволили нам установить температурные границы их устойчивости (таблица 1) и схему разложения, согласно которой имидоилхлориды подвергаются термолизу с образованием соответствующих нитрилов и арилхлоридов по типу реакции Брауна.

Как видно из таблицы 1, температуры начала разложения имидоилхлоридов превосходят температуры их плавления на 5-190 °С; плавление имидоилхлоридов не сопровождается какими-либо изменениями в составе соединения или его массе. Большинство синтезированных имидоилхлоридов (1а-з, 3), диимидоилхлорид (4а) начинают разлагаться при температурах 169-292 °С. Исключения составляют соединения (2 и 5), которые содержат метиленовые «мостики» между адамантильной и хлоримидоильной группами и характеризуются значительно более низкой температурой начала разложения около 120 и 100 °С соответственно.

В свою очередь, №арил-1 -адамантанкарбоксимидоилхлориды (1а-з), отличающиеся природой заместителя в >1-арильной группе, также различаются

по термической стабильности. Как оказалось, наиболее стабильными оказались имидоилхлориды (1б-г) с толильными заместителями у атома азота; они характеризуются наибольшей температурой начала разложения (259-282 °С). Присутствие нитрофенильных заместителей у атома азота (1д, 1е) снижает стабильность соединений и понижает температуру начала разложения до 209222 °С. Наименее стабильным оказался имидоилхлорид с фенильным заместителем в иминогруппе (1а) с температурой начала разложения на уровне 164-166 °С.

Таблица 1 - Свойства имидоилхлоридов, диимидоилхлоридов и бисимидоилхлоридов ряда адамантана

№ Формула Выход % Т.пл., °С Т.кип., °С/мм.рт.ст. Т начала разложения, °С

1а А<1С(=1ЧРЬ)С1 99 59-61 153-155/4-5 164-166

16 AdC(=NC6H4Me-2)Cl 98 68-70 185-187/3-4 259-261

1в А<1С(=те6Н4Ме-3)С1 96 71-73 198-200/3-4 248-250

1г AdC(=NC6H4Me-4)Cl 98 95-97 250-252/3-4 280-282

1д AdC(=NC6H4N02-3)Cl 97 116-118 209-211

1е AdC(=NC(¡H4N02-4)Cl 96 170-172 _ 220-222

1ж AdC(=NC6IL,-C(0)0Me-4)Cl 96 105-107 _ _

1з AdC(=NCll,H7-l)Cl 98 135-137 198-200

2 AdCH2C(=NPh)Cl 97 113-114 _ 119-121

3 AdC6H4C(=NPh)Cl 98 159-160 _ 290-292

4а 1,3-А[С(=КРЬ)С1] 2 98 154-155 _ 169-171

46 1Г5-А[С(=КС6Н4Х02-4)С1]2 98 195-197 -

5 1^-А[СН2С(=\РЬ)С1]2 98 - пп201.5978 сЦ201.2541 100-102

6а ^С(=1Ч)С1]2СвН4-и 99 213-215 - _

6Ь [AdC(=N)Cl]2CбH4-l,4 67 272-274 - -

где

С целью оценки реакционной способности адамантилсодержащих ариламидов в реакциях хлорирования хлорангидридами неорганических кислот нами, на примере реакций И-фениламидов 1-адамантанкарбоновой (I) и 1-адамантилуксусной (II) кислот с пентахлоридом фосфора, экспериментально

были получены зависимости количества образующегося хлористого водорода от времени (рис. 1).

Из рисунка 1 видно, что средняя скорость образования хлористого водорода в случае хлорирования амида (I) примерно в полтора раза больше, чем в случае хлорирования амида (II). Количество образующегося НС1, %

80 70 60 50 40 30 20 10 0

I г

•

1

I

О 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Время, мпи

Рисунок 1- Зависимость количества образующегося хлористого водорода (%) от времени: температура 41 °С, среда - 1,2-дихлорбензол

Это связано с тем, что лимитирующей стадией взаимодействия адамантилсодержащих вторичных амидов с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом, вероятно, является образование комплекса (У) по атому кислорода карбонильной группы:

С? С1

Анрь

'ч.

0---х

У

С1 -хо

ЫНРЬ

с1

с1

-на

Ю-

.ыр11

n.

с1

Х= вО, РС13

Из этого следует, что степень индуктивного влияния адамантильной группы на карбонильный атом кислорода выше, чем в случае заместителя АсЮНг-. Полученные результаты хорошо согласуются с известными

величинами ст-констант Тафта для этих групп, поскольку их значения свидетельствуют о том, что адамантильная группа (о (1а<0= -0,26) за счет положительного индуктивного влияния в большей степени, чем группа Ас1СН2-(о(1А<1СН2)= -0,15), увеличивает нуклеофильность атома кислорода карбонильной группы.

Таким образом, подтверждается, что степень индуктивного влияния адамантильной группы на карбонильный атом кислорода в случае Ас1-заместителя больше, чем в случай АсГСНг-заместителя.

Вместе с тем следует отметить, что стерическое влияние адамантильной 1руппы также внесло особенности в протекание рассматриваемой реакции. Так известно, что при взаимодействии амидов алифатических карбоновых кислот с хлорангидридами неорганических кислот, особенно с пентахлоридом фосфора, образование имидоилхлоридов осложняется побочными последовательно-параллельными реакциями заместительного а-хлорирования.

Вероятно, благодаря стерическому эффекту адамантильного заместителя, «мостиковая» метиленовая группа в К-фенил-1 -адамантилацетамиде не хлорируется под действием пентахлорида фосфора.

Эта особенность проявляется и в случае синтеза адамантан-1,3-бис(М-фенилацетимидоилхлорида) (5). Его образование также не осложняется побочным процессом хлорирования метиленовой группы.

Глава 3. РЕАКЦИИ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ С О-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.

СИНТЕЗ ИМИДАТОВ РЯДА АДАМАНТАНА

При взаимодействии адамантилсодержащих имидоилхлоридов (1а, 2 и 3) с алифатическими спиртами в отсутствие акцептора протона имидаты образуются с небольшими выходами (37-55%) вследствие частичного превращения их в соответствующие амиды с отщеплением хлористого алкила под влиянием образующегося в результате реакции хлористого водорода:

ю-

м>ь хс. + яон

С1

еж

С1

■¿&х<

^^ оя

+ НС1

(76, 86,9а)

\ ЫНРЬ

+ ЯС1

Х=отсутствует, (76) Х=СН2) Я=Е1 (86) Х=С6Н4-р, Я=Ме (9а)

В отличие от реакции с алифатическими спиртами, при взаимодействии имидоилхлоридов (1а,в,г,е,ж) и диимидоилхлоридов (4а и 5) с фенолом имидаты (10а-д) и диимидаты (11г, 12г) образуются с высокими выходами (9095%), что объясняется более высокой устойчивостью К-арилзамещенных имидатов к действшо хлористого водорода:

Ю-'

//

.ЫАг

+ РЮН

ЫАг //

\ +НС1 ОРИ

(Юа-д)

Аг = СбН4Ме-5(10а),С6Н4Ме-4(10б),С6Н4К02-<10в)) С6Н4СООМе-^(Юг), РЬ(Юд)

№Ь

хс'

■С1

хс.

хс'

+ 2РЮН

'ОРЬ

.оть

хс:

+ 2НС1

С1 "ОРЬ

(11г, 12г)

Х= отсутствует (11г)

Х= СН2 (12г)

Во избежание протекания реакций образования алкилхлоридов при синтезе алифатических имидатов и для ускорения образования фениловых имидатов можно использовать натриевые производные спиртов и фенолов. Реакции имидоилхлоридов с алкоголятами и фенолятами натрия протекают селективно, с образованием имидатов также с высокими выходами 90-97%:

¿О-хс!

ЫРЬ //

С1

+ ИШа

¿Р-хс{

еж

+ КаС1

(7а-г, 8а-г, 9а-г, 10д)

Х=отсутствует, R=Me(7a), Et(76), /-Рг(7в), z'-Bu(7r), РЬ(10д) X=CH2, R=Me(8a), Et(86), г-Рг(8в), Ph(8r)

X=C#U-p, R=Me(9a), Et(96), ?-Рг(9в), Ph(9r)

Подобным образом в реакцию с алкоголятами и фенолятами натрия вступают диимидоилхлориды (4а и 5), образуя диимидаты с выходом 80-90%:

хс. х<

^NPh Г/1 „NPh

ХС + 2RONa -► Я___-У-ХС + 2NaCl

C1 P^T OR

(lla-г, 12a-r)

Х=отсутствует, R=Me(l la), Et(l 16), z'-Pr(l 1в), Ph(l lr)

X=CH2, R=Me (12a), Et(126), г-Рг(12в), Ph(12r)

Бисимидат, имеющий в своем составе не только две адамантильные группы, но и две иминогруппы, получен при взаимодействии имидоилхлорида (1а) с гидрохиноном:

,NPh NPh NPh_

^ .но^он -Ä ¿^-о^о-Ш

(13a) 84%

Реакция в среде кипящего бензола протекает достаточно медленно в течение 6 часов с выходами до 84%.

Поэтому в дальнейшем бисимидаты с использованием имидоилхлоридов (1а, 2 и 3) получали с натриевыми производными двухатомных фенолов:

г-7-1 NPh r-r-i NPh г?__п

2 +NaORONa -- ¿Q-XC-ORO-CX-^Q +2NaCl

(13а-в, 14,15) 86-94%

Х=отсутствует, R= р-СбЩВа), га-С6Н4(13б), о-С6Н4(13в)

Х=СН2, R=/?-C6H4(14)

Х=СбН4-А R=p-C6H4(15)

Эти реакции в среде безводного бензола при температуре 80°С заканчиваются в течение 1.5-2 ч.

Однако, наиболее удобным способом синтеза N-фенилзамещенных адамантилсодержащих имидатов и диимидатов является взаимодействие

имидоилхлоридов (la и 2) и диимидоилхлоридов (4а и 5) со спиртами эквимолекулярных количествах, в присутствии акцептора протона триэтиламина, взятого в двухкратном количестве:

m *NPh +Et3N /7Nph

Jw-XC +ROH ---- ICJ-ХС

^ CI - Et3N • HC1 nOR

(7a,б; 8а,д; 10д) 80-97%

Х=отсутствует, R=Me(7a), Et(76), РЬ(Юд) X=CH2, R=Me(8a), РЬ(8д)

*NPh XC^

-xc^h +2R0„ _±5SL. Lf Lxof™

CI -2Et3N-HCl /J--/ OR

flla-г, 12a-r) 80-89%

Х=отсутвует, R=Me(l la), Et(l 16), z-Pr(l 1в), Ph(l lr)

X=CH2, R=Me(12a), Et(126), г-Рг(12в), Ph(12r)

Реакции со спиртами проводили в среде абсолютного диэтилового эфира, реакции с фенолом - в среде бензола при температурах 25-80 °С в течение 1-3 часов.

Нам не удалось ввести адамантильную группу в молекулу имидата путем взаимодействия имидоилхлорида (1а) с 1-адамантанолом.

В тоже время при взаимодействии имидоилхлоридов (1а, 2, 3), а также бензимидоилхлорида с 1-адамантилметанолом, 1-адамантилэтанолом и р-1-адамантилфенолом были получены имидаты с выходом 58-93%:

Ю-*С+Ю-*он ^x(fh

CI ^ - Et-iN • HCl Wl

l^OR

С1 - Е13К • НС1 чоХ

, (16 а,б; 17 а-в, 18а^в)

Х=отсутствует, Х1=СН2(16а),/?-С6Н4(1бб)

Х=СН2, Х1=СН2(17а),р-С6Н4(17б), отсутствует(17в)

Х=С6и^-р Х1=СН2(18а),р-С6Н4(18б), отсутствуем 18в)

РЬС( + ¿У-^он -^ РЬ< ^

Х1=отсутствует( 19а), СН2(19б) (19а'6)

Реакции проводили в течение 2-5 часов в среде кипящего бензола.

Известно, что реакции имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами и их солями могут не останавливаться на стадии образования смешанных ангидридов, в результата чего образуются диациланилиды. Можно было предположить, что в условиях реакции стерически затрудненного имидоилхлорида (1а) с карбоновыми кислотами реакция остановится на стадии образования смешанного ангидрида.

Однако, в ходе проведенных исследований установлено, что реакция между имидоилхлоридом (1а) и 1-адамантанкарбоновой кислотой, когда оба реакционных центра связаны с адамантильной группой, не протекает из-за стерических препятствий. В остальных случаях при использовании муравьиной, уксусной, бензойной, р-метоксибензойной, ацетилсалициловой, т-нитробензойной кислот или их натриевых солей реакция не останавливается на стадии получения смешанного ангидрида и конечным продуктами являются 1Ч-адамантаноил-М-ацил анилины:

По-видимому, это связано с тем, что на стадии О-ЯМ-перегруппировки смешанного ангидрида, которая проходит через четырехчленное циклическое состояние, стерические факторы, создаваемые объемными (адамантильным и ароматическими) заместителями не оказывают существенного влияния, и она проходит легко даже при невысоких температурах.

Способность к образованию хлористоводородных солей является важным свойством имидатов, которое обуславливает их растворимость в воде. Нами

(¿иа-е) у1-у4"/о

Ы=Н(20а), Ме(20б), РЬ(20в), р-МеОСвН^Ог), о-МеС(О)ОСбН4(20д), от-Ш2С6Н4(20е)

установлено, что для образования гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов с высоким выходом необходимо обеспечить избыток хлористого водорода:

ЫРЬ ЙНРЬ

(21а-г, 22а-г, 23а-д ) 82-94%

-щк-псх

Х=отсутствует, Я=Ме(21а), Е1(21б), г-Рг(21в), РЬ(21г)

Х=СН2, 11=Ме(22а), Е1(22б), г-Рг(22в), РЬ(22г)

Х=СбН4-р, Я=Ме(23а), Е1(23б), /-Рг(23в), РЬ(23г), А(1СН2(23д)

Реакции проводили в среде абсолютного диэтилового эфира при температуре -5+0 °С. В эфирный раствор имидата барботировали сухой хлористый водород и через непродолжительное время происходило образование твердого гидрохлорида имидата с выходом 82-94%.

При взаимодействии гидрохлоридов имидатов с триэтиламином происходит количественное образование свободных имидатов.

Глава 4. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ^ЗАМЕЩЁННЫХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ РЯДА АДАМАНТАНА В РЕАКЦИИ С ФЕНОЛОМ

С целью изучения реакционной способности адамантилсодержащих имидоилхлоридов от их строения в реакциях с О-нуклеофилами и установления механизма их взаимодействия, нами были проведены кинетические исследования.

В качестве исходных веществ были выбраны К-фенилбензимидоил-хлорид (1), №фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид (1а), №(3-метил-фенил)-1 -адамантанкарбоксимидоилхлорид (1в), >Т-(4-метилфенил)-1-адаман-танкарбоксимидоилхлориды (1 г), К-(4-метоксикарбонилфенил)-1 -адамантанкарбоксимидоилхлорид (1ж) и 1^-(4-нитрофенил)-1-адамантанкар-боксимидоил-

хлорид (1е). В качестве нуклеофильного реагента был использован фенол, т.к. только в этом случае, в отличие от алифатических спиртов, реакция приводит к продуктам прямого замещения и не осложняется процессом разложения образующегося имидата.

Реакции проводили в соответствие со стехиометрическим уравнением:

2

NR2

/Ж'

Я!СГ + РЬОН-- Я'СГ + НС1

С1 ОРЬ

Я1 = И1 = РЬ (1) Я1 = Ад, Я2 = РЬ (1а)

Я1 = Ас1, Я2 = СбН4Ме-5 (1в) Я1 = Ай, Я2 = СбЩМе-^ (1г)

Я1 = Ай, Я2 = ОДМ^ (1е) Я1 = Ай, Я2 = СбВДОрМе-^ (1ж)

в среде толуола при температуре 20±0,5 °С

Для изучения кинетики реакции имидоилхлоридов ряда адамантана с

фенолом впервые был использован вердазильный метод, основанный на

применении стабильных свободных вердазильных радикалов, в качестве

внутренних индикаторов. Трифенилвердазильный радикал (Ус1-) быстро и

количественно реагирует с хлористым водородом с образованием соли

вердазила (Ус1+СГ) и лейковердазила (Ус1Н) по следующей схеме:

1Ь

JH £

2 Г Г + HCl _ r X - + Г T рИ^РЬ Ph'N^l Ph^^Sh

Vd' Vd+Cr VdH

Равновесие этой реакции практически нацело сдвинуто в сторону продуктов. Скорость реакции имидоилхлоридов с фенолом контролировали по изменению интенсивности поглощения трифенилвердазила при соответствующей длине волны (к=720 нм).

Кинетические исследования проводили непосредственно в кювете спектрофотометра при значительном избытке имидоилхлорида и фенола по отношению к вердазилу ("б-Ю"4 моль/л). Превращение вердазила в опыте составляло не более 50%, степень превращения имидоилхлорида и фенола - до 3%. Следовательно, концентрация реагентов в опытах практически не менялась, а скорость реакции удовлетворительно описывается кинетическим

уравнением псевдонулевого порядка, о чем свидетельствует линейный характер изменения концентрации вердазила.

Так, на рисунке 2 представлены первичные кинетические зависимости концентрации вердазила (Суа ) от времени для реакции имидоилхлорида (1в) с фенолом в двух опытах с одинаковыми начальными концентрациями имидоилхлорида (Са,о) и разными начальными концентрациями фенола (Св,о)-

Причем начальная концентрация фенола в опыте 1 почти в 2.1 раза меньше, чем в опыте 2.

Рисунок 2 - Зависимость Cvd- от времени для реакции имидоилхлорида (1в) с фенолом: Сд,о=0,0022 моль/л, Св,о= 0,076 моль/л (опыт 1);

Са,о=0,0022 моль/л , Св,о= 0,158 моль/л (опыт 2)

Это позволило по наклону кинетических прямых Cvd=f(T) рассчитать величину наблюдаемой константы скорости нулевого порядка (k„), а константа скорости второго порядка (к„,ь) определялась делением этой константы на начальные концентрации имидоилхлорида и фенола.

Константы скорости псевдонулевого порядка (кн) в опытах 1 и 2 составили 5,38Е-08 и 2,36Е-07 моль/л-с соответственно. Таким образом, при увеличении концентрации фенола в 2.1 раза, скорость расходования вердазила увеличивается в 4,4 раза. Это свидетельствует о том, что порядок по фенолу в

уравнении скорости реакции 1Ч-(4-метилфенил)-1 -адамантанкарбокс-имидоилхлорида (1в) с фенолом, отличается от первого. Для определения порядка реакции по фенолу, были проведены опыты с варьированием начальной концентрации фенола в диапазоне от 0,049 до 0,158 моль/л.

На рисунке 3 представлена типичная зависимость константы (k„ib) бимолекулярного взаимодействия имидоилхлоридов с фенолом от концентрации фенола, построенная для имидоилхлорида (1в).

кць. Л-МОЛЬ'

9.00е-04

8.00е-04

?,00E-Û4

6.00е-04

5,ооечм

4.00e-û4

3.00е-04

2.00е-04

1.00е-04

0,00е+00

Рисунок 3- Зависимость кя,ь для реакции имидоилхлорида (1в) с фенолом от концентрации фенола

Линейная зависимость, выходящая из начала координат характерна для всех исследованных нами имидоилхлоридов и означает, что скорость реакции адамантилсодержащих имидоилхлоридов с фенолом описывается одним и тем же кинетическим уравнением третьего порядка

г=кн,ь-СА Св, где к„,ь = кь-Св или г=кь-САСв2 и свидетельствует о том, что процесс протекает преимущественно по тримолекулярному маршруту с участием второй молекулы фенола, а вклад бимолекулярного маршрута в общую скорость реакции неизмеримо мал.

Значения констант скорости (кь, л2-моль"2-с"1) для исследованных имидоилхлоридов приведены в таблице 2.

Таблица 2 - Константы скорости кь реакции имидоилхлоридов с фенолом при 20 °С

№ Имидоилхлорид 104-кь, л^-моль'^с"1

1 РЬ-С(С1)=ГЧ-РЬ 0,60±0,026

1а 1-Ас!-С(С1)=^РЬ 23,10±1Л1

1в 1-А(1-С(С1)=1Ч-СлНдМе-5 40.69±2.05

1г 1-Аа-С(С1)=^С«Н4Ме-/ 64,01±3.13

1е 2,77±0,087

1ж 1-А(1-С(СП=^СлНдСЮЮМе^ 1,29±0.043

Как следует из таблицы 2, значения констант скорости кь в зависимости от строения имидоилхлоридов изменяются следующим образом:

- при замене фенильного заместителя на адамантильный у атома углерода хлоримидоильной группы (соединения 1 и 1а) константа кь возрастает в 36 раз;

- при замене атома водорода в Ы-фенильном заместителе на метальную группу в 3- или ^-положении (соединения 1а, 1в, 1г) константа кь возрастает в 1,8 и 2,8 раза соответственно;

- при замение атома водорода в Ы-фенильном заместителе на метоксикарбонильную или нитрогруппу в ^-положении (соединения 1а, 1ж, 1е) константа кь уменьшается в 17,9 и 8,3 раза соответственно;

Однако, в соответствии с теоретическими представлениями об электронном влиянии заместителей на реакционную способность, адамантилсодержащие имидоилхлорвды, содержащие электроноакцепторные группы в Ы-арильном заместителе должны быстрее вступать в бимолекулярные реакции замещения, поскольку под их действием на атоме углерода хлоримидоильной группы концентрируется больший положительный заряд, и это способствует быстрой атаке со стороны нуклеофильного реагента.

Это несоответствие можно объяснить тем, что имидоилхлориды в зависимости от строения взаимодействуют с фенолом по разным механизмам.

С целью подтверждения данного предположения для адамантилсодержащих имидоилхлоридов (1а, 1в, 1г, 1е, 1ж) была построена зависимость ^ от констант Гаммета для реакции К-арил-1-

адамантанкарбоксимидоилхлоридов с фенолом. Как видно, на графике (рис.3) наблюдается излом. Это означает, что в зависимости от природы заместителя у атома азота происходит изменение механизма реакции в пределах одной реакционной серии, и вблизи точки перегиба происходит переход от одного механизма к другому. По тангенсу угла наклона определены значения констант реакции р=-2,84 для электронодонорных заместителей (левая ветвь) и р=1,05 для электроноакцепторных заместителей (правая ветвь).

т

-2,4 -2,6 -2,8 -3 ■3,2 -3,4 -3,6 -3,8 -4

. р-М 9 У = -2,838х - 2,614

\ т-Ме

Н

< \

\

\

\ У = 1,050х 4,362

\ В- Р-М03

\

Р- Ю)Иё V

-0,2

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Рис. 3 - Зависимость ^ к от констант Гаммета для реакции

Ы-арил-1 -адамантанкарбоксимидоилхлоридов с фенолом

Коэффициент корреляции составил 0,998 Тогда в зависимости от природы заместителя У=Н, З-Ме, 4-Ые, 4-С(0)0Ме , 4-Ш2 в Ы-арильной группе в неполярных средах наблюдаемые кинетические закономерности реакций имидоилхлоридов с фенолом могут найти объяснения в рамках следующей схемы:

н

ы—санчу<. рмэн

н-с; * *

»М, РК

у = н, сн3

Ы-С6Н4У _ Й-О—Рй

■ К-С

саш'

V

♦ рлон i

[сг Я-^-ЧМ-СеН^ ■ ¿1&

'Ърк

♦ НС1

Н-О—РП

н-о—РИ X

Я» АЛ С(0)0Ме

А-о-ри

Н-о—РЬ

Учитывая низкую полярность растворителя, не способного стабилизировать очень полярные частицы, для имидоилхлоридов с № фенильным заместителем (1а) и с электронодонорными группами в парильном заместителе (1а, 1в, 1г), логично предположить механизм Б^б*) с предас-социацией (переходное состояние X), благодаря которой имидоилхлорид и фенол претерпевают превращения без значительного разделения зарядов.

Взаимодействие имидоилхлоридов с электроноакцепторными группами (1ж, 1е) протекает по механизму 8н2(б") - согласованная атака фенола на субстрат через переходное состояние XX, которое в условиях низкой полярности среды является предпочтительным.

Полученные в настоящей работе данные позволяют также сделать вывод о том, что для процессов нуклеофильного замещения в хлорангидридах имидовых кислот в ряду адамантана стабилизация исходного состояния, обусловленная, в том числе электронодонорными свойствами адамантильной группы, делает не выгодным бимолекулярный путь реакции, вследствие чего, без каталитического содействия со стороны второй молекулы фенола, процесс замещения не протекает.

Глава 5. РЕАКЦИИ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ С ^НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ. СИНТЕЗ АМИДИНОВ, АМИДРАЗОНОВ, АМИДОКСИМОВ АДАМАНТАНА

В целях разработки доступных методов синтеза адамантилсодержащих амидинов, амидразонов и амидоксимов нами были изучены реакции имидоилхлоридов с аммиаком и алифатическими аминами различного строения, фенилгидразином и гидроксиламином.

Уже первые эксперименты показали, что адамантилсодержащие имидоилхлориды (1а-ж, 2, 3) и диимидоилхлориды (4а, 5) легко вступают в реакцию с аммиаком, образуя Ы-замещенные амидины и диамидины с выходом до 96 %:

__ КАг __ КАг

¿&ХС1С, + 2МНз -- ¿&Х%н2 +

(24а-ж, 25,26) «5-97%

Х=отсутствует, Аг=РЬ(24а), СбН4Ме-2(246), ОДМе-З^в),

С6Н4Ме-<24г), СбН4Ш2-3(24д)3 С6Н4>ТО2-4(24е), 1-С10Н7(24ж) Х=СН2, Аг=РЬ(25)

Х=СбН4-р, Аг=РЬ(26)

хс? хсС

С1

^ (7П „У™

•хс: + 4ЫН3 -- и_.у-ХС^ + 2МН(С1

Х=отсутствует(27а), СН2(28а) (27а, 28а) 95-96%

В этих реакциях аммиак использовали в виде 23%-ного водного раствора, а имидоилхлориды в виде раствора в диоксане. Реакции проводили при комнатной температуре в течение 30 - 60 минут. Для уменьшения доли конкурирующего процесса гидролиза имидоилхлоридов или его полного исключения, аммиак брали в 20-тикратном мольном избытке.

Реакции имидоилхлоридов (1а, 2, 3) и диимидоилхлоридов (4а, 5) с первичными алифатическими и ароматическими аминами проводили по схеме: НРЬ ^ ЫРЬ

ш ¿р.*/

(29а-г, ЗОа-в, 31а-б) 81-88%

Х=отсутствует, 11=Ме(29а), ?-Ви(29б), РЬ(29в), СН2Р11(29г) Х=СН2, Я= Ме(ЗОа), (-Ви (306), РЬ(ЗОв)

Х=СбН4-^, Я= Ме(31а), РЬ (316)

^ЫРЬ

хсГ

С1

Л&Ъ + 2Е13И ■хс; + 2ШЖ2 -

С1 -2Е13К-НС1

(276,в; 286,в) 75-84%

Х=отсутствует, К=?-Ви(27б), р-С6Н4С1 (27в) Х=СН2, Я=*-Ви(28б), р-СбЩС! (28в)

Метиламин использовали в виде 36% водного раствора в 20-кратном избытке по отношению к имидоилхлоридам (1а, 2, 3). Реакции этих имидоилхлоридов и диимидоилхлоридов (2 и 3) с трет-бутиламином, анилином, бензиламином и л-хлоранилином осуществляли в бензоле при температуре 20-

В тоже время 1-аминоадамантан в реакции с адамантилсодержащими имидоилхлоридами (1а, 1д, 1е, 1ж, 2, 3) оказался менее активным по сравнению с алифатическими и ароматическими аминами. В этом случае для получения амидинов по реакции

Х=отсутствует Аг=РЬ(32а), С6Н4К02-3(32б), С6Н4>ГО2-4(32в), С,0Н7-7(32г) Х=СН2, Аг=РЬ(33) Х=С6Н4-р, Аг=РЬ(34)

необходимы более «жесткие» условия: эти реакции протекают успешно в толуоле только при температуре 80-110 °С в течение 2.5-1 часов с образованием амидинов (32а-г, 33, 34) с выходом 81-88%. В качестве акцептора хлористого водорода использовали аминоадамантан, который вводили в реакцию в двойном количестве. Низкая активность 1-аминоадамантана в реакциях с имидоилхлоридами (1а, 1д, 1е, 1ж, 2, 3) вероятно связана со стерическими эффектами, которые обусловлены одновременным присутствием адамантансодержащих групп у атома углерода имидоилхлоридов и в 1-аминоадамантане. Это утверждение подтверждается тем фактом, что N-1-адамантил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорид, имеющий две адамантильные группы в молекуле, взаимодействует с анилином значительно активнее:

80 °С в течение 2-1 часов. В качестве акцептора применяли триэтиламин.

-АсШН2-НС1

т ^

(32а-г, 33,34)

В среде толуола реакция завершается за 0.5 часа при 40 С с 80% выходом амидина (35).

Для разработки направленных методов синтеза тризамещенных адамантилсодержащих амидинов нами были изучены реакции имидоилхлоридов (1а, 2, 3) со вторичными аминами - диэтиламином и дифениламином:

_ КРЬ

Р==7 С1 -Е13К-НС1

(36а,б 37а,б 38а) 85-92%

Х=отсутствует, Я=Е^36а), РИ(Збб)

Х=СН2, 11=Е1(37а), РЬ(37б)

Х=С6Н4-р, 11=Ег(38а)

Приведенные выше реакции проводили в бензоле при 25-80 °С в течение 2-1 часов.

Нами также установлено, что адамантилсодержащие имидоилхлориды легко вступают в реакцию с гетероциклическими основаниями. Так, при взаимодействии имидоилхлоридов (1а, 2, 3) и диимидоилхлоридов (5, 6) образуются в аналогичных условиях адамантилсодержащие имидоилморфолины (36в, 37в, 386) и диимидоилморфолины (39,40):

Я^ХС. + нм о -- Г-Л

С1 ^ -Е13^НС1 К_)э

(36в, 37в, 386) 86-91%

Х=отсутствует (Збв), СН2(37в), С^-р (386) .ЫРЬ

хс' хсСм^\

N_О

+ 2ак Г/ ] ^

■хс; , + 2НЫЧ о -У ^

С1 ^ - 2EtзN • НС1 ¿^—У N О

Г39.40) 80. 84% ^ (

Х=отсутствует (3 9), Х=СН2 (40)

В случае имидоилхлорида (2) реакцию проводили при температуре 20-25 °С, в случае имидоилхлоридов (1) и (3) реакционную массу нагревали при 50-60°С. Во всех случаях реакция заканчивается через 1.5-2 часа.

Нами впервые были разработаны направленные эффективные методы синтеза бисамидинов (41а-с, 42а-с, 43) путем взаимодействия имидоилхлоридов (1а, 2, 3) с диаминами: этилендиамином, гексаметилен-диамином и га-фениленди амином:

(41а-с, 42а-с, 43) 88-94%

Х=отсутствует, 11=С2Н4(41а), С6Н12(41б), т-С$и (41с)

Х=СН2, К=С2Н4(42а), СбН12(42б), /и-ОД (42с)

Х=С6Н4-р, К=С2Н4(43)

Реакции адамантилосодержащих имидоилхлоридов с диаминами проводили в среде бензола при температуре 20-80 °С в течение 2-4 часов.

Как оказалось, бисимидоилхлориды (6а, 66) также легко вступают в среде толуола в реакцию с анилином при температуре 40-60°С в течение часа с образованием бисамидинов (44а, 446):

ы С1 ИНРЬ РЬНМ

(44а, б) 67, 70%

Я=СбН4-»г(44а), 446)

С целью качественной оценки основности адамантилсодержащих амидинов нами изучено их взаимодействие с хлористым водородом:

—

•НС1

(45а-г, 46а-д, 47а-г) 90-97%

Х=отсутствует, 11=Н(45а), Ме(45б), *-Ви(45в), РЬ(45г) Х-СН2) Ы=Н(46а), Ме(46б), Г-Ви(46в), РЬ(46г), Ас1(46д)

Х-С6Н4-р, 11=Н(47а), Ме(47б), РЬ(47в), А<1(47г)

Реакции проводили в среде обезвоженного неполярного растворителя -

толуола при температуре -5 + 0°С. Через раствор амидина в толуоле

пропускали сухой хлористый водород. Через непродолжительное время происходит образование осадков хлористоводородных солей амидинов. Все адамантилсодержащие амидины образуют гидрохлориды с выходами 90-97%.

Взаимодействие имидоилхлоридов ряда адамантана с аминобензойными кислотами протекает неоднозначно и зависит от строения аминобензойной кислоты.

Так при взаимодействии имидоилхлорида (1а) с о-аминобензойной кислотой селективно образуется продукт замещения аминокарбоновой кислоты только по аминогруппе (48):

соон (48) соон

Реакции проводили в среде бензола при температуре 80°С, в присутствии триэтиламина и мольном соотношении реагентов имидоилхлорид : о-аминобензойная кислота : триэтиламин равном 1:1:1 и 2:1:2 в течение 1 и 2 часов соответственно. В обоих случаях происходит образование исключительно Ы-имидоилированной о-аминобензойной кислоты (48) с выходом 74 и 92%.

Однако, при взаимодействии имидоилхлорида (1а) с ти-аминобензойной кислотой в тех же условиях при мольном соотношении реагентов имидоилхлорид : ти-аминобензойная кислота : триэтиламин равном 2:1:2 нами получен продукт замещения /я-аминобензойной кислоты как по амино- так и по карбоксильной группе (49):

__ ЫРЬ ИРЬ

соон (49) 92% с-к-с^у

о о

Такое поведение аминобензойных кислот в реакции с имидоилхдлоридом (1а) можно объяснить стерическими препятствиями в отношении карбоксильной группы, создаваемыми продуктом И-замещения в случае о-

аминобензойной кислоты и отсутствием такого эффекта в случае т-аминобензойной кислоты.

Поэтому для целенаправленного синтеза продуктов исключительно Ы-замещения, в дальнейших превращениях использовали этиловые эфиры аминокислот (р-аминобензойной, метионина, фенилглицина, глутаминовой кислоты):

+

(50а-г) 87-95%

Я^-ОД- (50а), -СН(СН2СН2БМе)- (506), -СЩРМ- (50в),

-СН(СН2СН2СООЕ1)- (50г) Этим методом в среде бензола при температуре 80 °С в течение 1-3 часов

были получены Ы-имидоилированные этиловые эфиры аминокарбоновых кислот (48в-е) также с высокими выходами.

Для расширения методов синтеза адамантилсодержащих амидинов нами изучено на примере стерически затрудненных изопропилимидатов их взаимодействие с хлоридом аммония:

ИРЬ

С .+ №1"С1 -- Ю~Х(К *НС1 + 1-РгОН

ОРг-1 ^

Х= СН2(25), С6Н4-р(26) (25'26) 85'87%

В результате были получены гидрохлориды адамантилсодержащих амидинов (49,50) в среде водного изопропанола в течение 43 часов при температуре 75 сС. В этих условиях имидат "без мостика" не реагирует с хлоридом аммония, по-видимому, из-за стерических затруднений.

При взаимодействии имидоилхлорида (1а) и диимидоилхлорида (4) с фенилгидразином и солянокислым гидроксиламином нами получены первые представители ^замещенных адамантилсодержащих амидразонов (51, 52) и амидоксимов (53):

♦ — ГП/»

а -Еда-на \ынкнр11

(51) 80%

ОТЬ

+ 2КН2КНРЬ

+ 2Е13К ■ 2Е1:3К • НС1

^КГНЫНРЬ

ИРЬ

(52) 80%

и

.ИРЬ

С1

+ ИНгОН-НС!

+ 2Е13К -2Е13М-НС1

.ЫРЬ

кон

хынон] ~ ^НРЬ

(53) 78%

Реакции проводили в бензоле при температуре 20-25 °С в течение 2-3 часов. Последняя реакция проходит, вероятно, через стадию перегруппировки промежуточно образующегося гидроксиамидина в амидоксим (53).

Глава 6. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ГИДРОХЛОРИДОВ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ИМИДАТОВ ПО РЕАКЦИИ ПИННЕРА

До сих пор для синтеза адамантилсодержащих производных имидовых кислот нами рассматривались методы, основанные на использовании в качестве ключевых реагентов имидоилхлоридов ряда адамантана. Вместе с тем первые адамантилсодержащие производные имидовых кислот были получены Г.А.Швехгеймером и Л.К. Кузмичевой на основе реакции Пиннера только из нитрилов 1 -адамантанкарбоновой и 1,3-адамантандикарбоновой кислот, приводящей к образованию гидрохлоридов ^незамещенных имидатов при взаимодействии с метанолом и этанолом в присутствии хлористого водорода. В качестве растворителя применялся диэтиловый эфир, соотношение нитрил:спирт =1:1, температуру реакции поддерживали в интервале от 0 до 20 градусов. Несмотря на то, что хлористый водород вводился в реакцию до полного насыщения, отмечалось значительное увеличение времени реакции (45 суток), по сравнению с алифатическими и ароматическими нитрилами. Выход гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов оказался примерно на 20-30%

ниже по сравнению с выходом гидрохлоридов имидатов алифатического ряда и составил не более 75%.

Позднее фирмой «Sandoz» было предложено получать гидрохлорид этилового имидата при насыщении реакционной массы хлористым водородом в среде спирта-реагента. Время реакции при этом сократилось до трех суток.

Однако применительно к производным имидовых кислот рада адамантана реакцию Пиннера нельзя считать удобным методом синтеза. Как видно, описанные методы синтеза адамантилсодержащих гидрохлоридов имидатов оказались малопригодными для дальнейшего использования. Поэтому для разработки более эффективных способов синтеза гидрохлоридов адамантилсодержащих имвдатов нами детально были изучены реакция Пиннера с участием адамантилсодержащих нитрилов 1-адамантанкарбоновой, 1 -адамантилуксуксной, 1-адмантилбензойной кислот, а также динитрила 1,3-адамантандиуксусной кислоты с метанолом, этанолом, пропанолом и

изопропанолом:

JJQJ-XChN + ROH + HCl

(54а-г, 55,56а,б) 80-88%

Х=отсутствует, R=Me(54a)*, Et(546)*, Рг(54в), г-Рг(54г) Х=СН2, R=Et(55)

Х=СбН4-л, R=Et(56a), г-Рг(56б) ■•"Соединения были получены ранее.

приведены в таблице 3.

Таблица 3 - Условия реакции Пиннера для получения адамантилсодержащих гидрохлоридов имидатов при температуре 25-30 °С

Ими-дат

54а

546

54в

54г

55

56а

566

57

Нитрил, моль

Спирт

формула

МеОН

ЕЮН

п-РЮН

i-РЮН

ЕЮН

ЕЮН

i-PrOH

ЕЮН

моль

37

36

36

38

36

36

38

36

Хлористый водород, моль

42

40

40

42

40

40

42

41

Время реакции, ч

16

16

16

16

120

16

16

144

Выход, %

77

71

73

73

82

79

80

77

Как видно из таблицы 3 в предложенных условиях за шестнадцать часов гидрохлориды имидатов образуются с выходами более 70%. Исключение составляют соединения (55) и (57), содержащие метиленовые «мостики» между адамантильной и имидоильной группами. Для достижения их выхода на уровне 82 и 77% необходимо увеличить время реакции до 120 и 144 часов соответственно.

При этом экспериментально было показано, что гидрохлориды адамантилсодержащих имидатов в условиях реакции Пиннера не реагируют со спиртом по известной схеме:

NH-HC1 /

XOEt

+ 2ЕЮН

C(OEt)3 + NH4CI

Вместе с тем нами обнаружено, что гидрохлориды адамантилсодержащих имидатов являются термически стабильными веществами. Их распад протекает с образованием соответствующих первичных амидов и хлористых алкилов по схеме.

NH-HC1 >1^о°С г-Г-п

J&xct — Ю-

■хс

"OR

(54в-г, 55, 56а-б) Х=отсутствует, R=Pr(54B), z-Pr(54r) Х=СН2, R=Et(55)

Х=С6Н4-и, R=Et(56a), z-Pr(566)

,N + RC1, NH2

(58,59,60)

в отличие от неадамантилированных аналогов только при температурах 150 -230 °С.

На основании полученных результатов исследований была разработана новая методика получения гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов. Она заключается в том, что реакцию целесообразно проводить в избытке спирта-реагента, используя его в качестве растворителя, насыщенного хлористым водородом при температуре 0-5 °С. После выдерживания реакционной массы при комнатной температуре в течение 3-7 часов, дальнейшее взаимодействие следует осуществлять при повышенной температуре вплоть до температуры кипения спирта в течение 1-3 часов.

Таким образом, нами разработан общий эффективный метод синтеза адамантилсодержащих гидрохлоридов имидатов и диимидатов, который обеспечивает их выход по реакции Пиннера 77-88% и значительно сокращает продолжительность процесса.

С целью дальнейшей разработки способов получения новых типов N-

замещенных адамантилсодержащих имидатов и изучения их свойств, все

адамантилсодержащие гидрохлориды имидатов, полученные по реакции

Пиннера были превращены в свободные имидаты действием триэтиламина при

температуре 20-34°С в среде диэтилового эфира в течение 2-3 часов с выходами более 90%.

Повышенная нуклеофильность атома азота в свободных адамантилсодержащих имидатах, обусловленная электронодонорными свойствами адамантильной группы, позволила нам провести их взаимодействие с хлорангидридами уксусной, бензойной и

пирокатехинфосфористой кислот и получить соответствующие N-замещенные имидаты с высокими выходами:

(61а-в, 62а-в) 82-97%

Х=отсутствует, Я=Ме, Я1 =МеС(0)(61а), РЬС(0)(61б), о-СбН402Р*(61в) Х=СН2, Я=Е1, Я1 =МеС(0)(62а), РЬС(0)(62б), о-СбН402Р*(62в)

Реакции проводили в среде диэтилового эфира или толуола при температуре 34-60 °С в течение 2-3 часов.

Так как введенные заместители у атома азота адамантилсодержащих имидатов являются электроноакцепторными и повышают электрофильность атома углерода иминогруппы, то это позволило нам осуществить реакции адамантилсодержащих И-замещенных имидатов с тремя типами аминов: алифатическим диэтиламином, ароматическим анилином и жирно-ароматическим бензиламином и синтезировать адамантилсодержащие ди- и тризамещенные амидины с высокими выходами:

Ю-

ыя1

хс'

+ Я2Я3ЫН

оя

Х=отсутствует, Я=Ме, Я1 =МеС(0), Я1 = РЬС(О),

+ яон

МЯ2Я3 (бЗа-в, 64а-в, 65 а-в, бба-в, 67а-в) 79-94%

Я2=Я3=Е<63а); Я2=Н, Я3=СН2РЬ(63б) Я2=Н, Я3=РЬ(63в)

Я2=Я3=Е1(64а); Я Я2=Н, Я3=РЬ(64в)

Х=СН2,

Я =о-С6Н402Р*, Я=Я=Е1(65а); Я Я2=Н, Я3=РЬ(65в) Я=Е1, Я1 =МеС(0), Я2=Я3=Е1(66а); Я;

Я2=Н, Я3=РЬ(66в) Я1 = РЬС(О), Я2=Я3=Е1(67а); Я2 Я2=Н, Я3=РЬ(67в)

=Н, Я3=СН2РЬ(64б) =Н, Я3=СН2РЬ(65б) =Н, Я3=СН2РЬ(66б) =Н, Я3=СН2РЬ(67б)

Реакции амидирования Ы-ацилированных адамантилсодержащих имидатов проводили без растворителя, в среде амина-реагента при температуре 50-60 °С. Реакции амидирования М-фосфорилированных адамантилсодержащих имидатов проводили в метаноле при температуре его кипения. В обоих случаях применялся двадцатикратный избыток амина.

Реакции с диэтиламином и бензиламином заканчиваются через один час, с анилином — через два часа. Амидины образуются с высокими выходами 79- 94%.

Глава 7. ПОИСК ОБЛАСТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДОВЫХ КИСЛОТ Биологическая активность адамаптилсодержащих производных имидовых кислот.

Известно, что производные имидовых кислот ряда адамантана обладают противовирусной активностью, а также активностью в отношении стафилококка, палочки дифтерии и грибков Candida, Aspergillus и др.

Все новые адамантилсодержащие производные имидовых кислот прошли внеэкспериментальный прогноз по различным видам актуальной фармакологической активности с использованием программы PASS, разработанной институтом биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича РАМН. Прогноз показал, что исследованные соединения с вероятностью не менее 70% могут обладать следующими видами активности: психотропной, противовирусной и противоопухолевой.

С целью исследования психотропной активности нами были проведены фармакологические испытания четырех адамантилсодержащих производных имидовых кислот:

AdC(OPr)=NH (54в - свободный имидат) AdCH2C(OEt)=NH (55 - свободный имидат) AdCH2C(0Et)=NC(0)Ph (626) AdCH2C(NHCH2Ph)=NC(0)Ph (676)

Изучение психотропной активности проводили на белых беспородных крысах-самках.

Спонтанная двигательная активность, ориентировочно-исследовательское поведение и уровень эмоционального поведения определялись по тесту «открытое поле».

Антидепрессивную активность изучали с помощью теста форсированного плавания.

Изучение ноотропных свойств проводили на модели условной реакции пассивного избегания(УРПИ).

Анальгетическую активность оценивали по изменению порога вокализации при постепенном увеличении напряжения переменного тока.

Транквилизирующее действие оценивалось с помощью метода поднятого «плюс»-лабиринта.

В ходе проведенных исследований установлено:

• соединение (54в-свободный имидат) в дозе 10 мг/кг снижает эмоциональность животных;

• у соединения (55-свободный имидат) в дозе 1 мг/кг установлено наличие антидепрессивной и анксиогенной активности, а в дозе 10 мг/кг -ноотропной и анксиогенной активности;

• соединение (626) в дозе 1 мг/кг повышает эмоциональность животных и проявляет анксиогенную активность;

• соединение (676) в дозе 1 мг/кг повышает эмоциональность животных, проявляет психодепримирующую активность и оказывает анксиогенное действие.

Соединения этил-1-адамантилацетимидат (55-свободный имидат) и N1-бензил-К2-бензоил-1 -адамантилацетамидин (676) рекомендованы для более углубленного изучения психотропной активности.

Фармакологические испытания проведены в НИИ фармакологии при Волгоградском государственном медицинском университете.

Термостабилизирующая активность адамантилсодержащих производных имидовых кислот.

Известно, что эфиры и амиды кислот фосфора (III) являются эффективными термостабилизаторами полимеров. В частности адамантилсодержащие производные пирокатехинфосфористой кислоты проявляют достаточно высокое термостабилизирующее действие на поливинилхлорид в процессе его переработки.

Мы провели оценку термостабилизирующего действия Ы-фосфо-рилированного метил-1-адамантанкарбоксимидата (61 в) на модельной ПВХ-композиции. Для этого была изготовлена ПВХ - пленка следующего состава: ПВХ - 100 м.ч., ДОФ - 40 м.ч., стабилизатор - 0.5 м.ч. Для сравнения использовали широко применяемый в промышленности стабилизатор ПВХ форстаб (К-201). Термостабилизирующее действие образцов оценивали по величине периода индукции дегидрохлорирования, которую определяли по конго-красному в соответствии с ГОСТ - 14041. Термостабильность ПВХ-пленки, стабилизированной адамантилсодержащим Ы-фосфорилированным имидатом оказалась на 30% выше контроля.

Нами впервые обнаружено термостабилизирующее действие адамантилсодержащих имидатов и амидинов в отношении хлорпарафина ХП-30. Так, введение этил-1-адамантанкарбоксимидата (546) в

нестабилизированный хлорпарафин в количестве 0,5 массовых процента повышает термостабильность хлорпарафина от 1 до 65 минут. Мы также впервые обнаружили синергическое действие адамантилсодержащих производных имидовых кислот при термостабилизации хлорпарафина ХП-30 эпоксидными соединениями. Так, хлорпарафин ХП-30, стабилизированный 3% эпоксидной смолы ЭД-20, при добавке того же количества этил-1-адамантанкарбоксимидата повышает свою термостабильность с 6 до 125 минут. В тех же условиях, стабилизированный 5% эпоксидированного соевого масла, хлорпарафин ХП-30 повышает свою термостабильность с 2 до 445 минут. Это означает, что адамантилсодержащие производные имидовых кислот образуют синергические смеси с регламентными термостабилизаторами хлорпарафина ХП-30 - эпоксидной смолой ЭД -20 и эпоксидированным соевым маслом.

Глава 8. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава содержит описание методик синтезов и описание кинетических экспериментов.

При исследовании реакций, изучении свойств и установлении строения синтезированных соединений использованы следующие методы: УФ-спектроскопия, ИК-спектроскопия, спектроскопия ЯМР и 13С, масс спектрометрия, ГЖХ, тонкослойная хроматография, ДТА, потенциометрическое титрование, элементный анализ, рефрактометрия.

ВЫВОДЫ

1. На основе систематических исследований реакций хлорирования вторичных амидов карбоновых кислот адамантана, и взаимодействия полученных имидоилхлоридов с 0- и №нуклеофильными реагентами, развито новое научное направление в химии адамантана - химия производных имидовых кислот адамантана.

2. В результате изучения реакций вторичных амидов адамантилсодержащих карбоновых кислот с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом разработаны эффективные способы синтеза имидоилхлоридов, диимидоилхлоридов и бисимидоилхлоридов с выходом 67-99%;

- показано, что Ы-адамантилсодержащие имидоилхлориды в условиях синтеза разлагаются по типу реакции Брауна с образованием адамантилсодержащих нитрилов и хлорадамантана;

- установлено, что реакционная способность вторичных амидов карбоновых кислот адамантана с хлорирующими агентами снижается в присутствии метиленового «мостика», что связано с уменьшением положительного индуктивного влияния адамантильной группы на реакционный центр - атом кислорода карбонильной группы.

установлено, что М-арилзамещенные адамантилсодержащие имидоилхлориды и диимидоилхлориды являются термически устойчивыми соединениями и по типу реакции Брауна разлагаются в зависимости от строения только при температурах от 100 до 290 °С .

3. Изучены реакции И-арилзамещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов с алифатическими и ароматическими спиртами в результате чего были получены первые представители Ы-замещенных адамантилсодержащих имидатов с выходом от 84 до 98%. Показано, что наиболее технологически эффективным методом синтеза является взаимодействие адамантилодержащих имидоилхлоридов с алифатическими спиртами в присутствие двухкратного количества триэтиламина, которое полностью исключает разложение алифатических имидатов под действием побочно образующегося хлористого водорода.

4. Кинетическими исследованиями впервые установлено, что в неполярной среде взаимодействие адамантилсодержащих И-арилзамещенных имидоилхлоридов с фенолом протекает по бимолекуляному нуклеофильному механизму Бк2, но описывается уравнением кинетики третьего порядка;

- установлено, что в зависимости от природы заместителя в Ы-арильной группе происходит изменение механизма реакции с Бк2(б+) для электронодонорных заместителей до 8к2(б") для электроноакцепторных заместителей в Ы-арильной группе;

- впервые показано, что для реакции с фенолом в ряду адамантилсодержащих имидоилхлоридов стабилизация исходного состояния, обусловленная в том числе электронодонорными свойствами адамантильной группы, делает не выгодным бимолекулярный путь реакции, вследствие чего без каталитического содействия со стороны второй молекулы фенола, процесс замещения не протекает.

5. Впервые установлена высокая термическая стабильность гидрохлоридов №незамещенных имидатов адамантана, что позволило проводить реакцию Пиннера с участием адамантилсодержащих нитрилов при повышенных температурах и тем самым на порядок сократить время реакции.

6. Разработаны эффективные методы синтеза адамантилсодержащих амидинов, амидразонов и амидоксимов с выходами 85-97% при взаимодействии адамантилсодержащих имидоилхлоридов с аммиаком,

аминами, в том числе адамантилсодержащими, с фенил гидразином и гидроксил амином;

7. Предложены эффективные методы синтеза адамантилсодержащих М-замегценных имидатов и амидинов на основе Ы-незамещенных по атому азота имидатов адамантана с выходом 91-96%.

8. Фармакологическими испытаниями у адамантилсодержащих производных имидовых кислот установлено наличие психодепримирующей, антидепрессивной, анксиогенной и ноотропной активности; лучшие соединения (этил-1-адамантилацетимидат и Т4}1 -бензил-]М2-бензоил-1 -адамантилацет-амидин) рекомендованы для более углубленного изучения психотропной активности.

9. Установлено, что адамантилсодержащие производные имидовых кислот проявляют высокоэффективное термостабилизирующее действие в отношении хлорпарафинов и полимерных композиций на основе поливинилхлорида. Введение 0.5 массовых процента этил-1-адамантанкарбоксимидата повышает термостабильность хлорпарафина ХП-30 с 2 до 445 минут.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в научных журналах из перечня ВАК:

1. Шишкин, Е.В. Синтез №адамантаноил-К-ациланилинов/ Е.В. Шишкин, В.А. Васильев, В.Е. Шишкин // Журнал общей химии. - 2004. -вып.З. - С. 523-524.

2. Но, Б.И. Многофункциональные композиции "СИНСТАД" для полимеров. XVII. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот в качестве стабилизаторов хлорпарафинов / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Д.С. Климов, Е.В. Шишкини и др. // Пластические массы. - 2004. - №2. - С. 40-41.

3. Но, Б.И. Многофункциональные композиции "СИНСТАД" для полимеров. ХП. Синергические добавки в композиции "СИНСТАД" / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Д.С. Климов, Е.В. Шишкин и др. // Пластические массы. - 2001. -N5. - С. 32.

4. Но, Б.И. Многофункциональные композиции "СИНСТАД" для полимеров. XIII. ПВХ-композиции с использованием модифицированной композиции "СИНСТАД" / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Е.В. Шишкин, С.А. Климов и др. // Пластические массы. - 2001. - N8. - С. 35-36.

5. Но, Б.И. Первые представители адамантилсодержащих амидразонов/ Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Е.В. Шишкин, С.А. Сафонов и др. // Журнал общей химии. - 2001. -вып.10. - С. 1755-1756.

6. Но, Б.И. Реакции амидирования (N-бензоилХэтил)-1 -адамантил-ацетимидата / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Е.В. Шишкин, Д.С. Климов // Журнал общей химии. - 2001. - вып.2. - С. 347-348.

7. Но, Б.И. Синтез и реакции имидатов, содержащих 1-адамантильную группу / Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шишкин Е.В., Климов Д.С. // Журнал общей химии-2001.-вып. 11.-С. 1911-1914.

8. Но, Б.И. Аммонолиз и аминолиз адамантан-1,3- бис(фенилкарбокс-имидоилхлорида) / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, С.А. Сафонов, В.Е. Шишкин // Журнал общей химии. - 2000. - вып.2. - С. 346-347.

9. Но, Б.И. N-фосфорилирование метил-1-адамантанкарбоксимидата / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Е.В. Шишкин, Д.С. Климов и др. И Журнал общей химии.

- 2000. - Вып.4. - С. 702.

10. Но, Б.И. N - бензоилирование мелил -1 - адамантанкарбоксимидата / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Е.В. Шишкин, Д.С. Климов и др. // Журнал органической химии. - 1999. - вып.9. - С. 1423.

11. Но, Б.И. N - ацетилирование метил - 1 - адамантанкарбоксимидата / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Е.В. Шишкин, Д.С. Климов и др. // Журнал общей химии.

- 1999. - вып.5. - С. 878.

12. Но, Б.И. Синтез М,>Г-дифенил-1,3- адамантандикарбоксдиимидоил-хлорида и диимидатов адамантана / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, С.А. Сафонов, В.Е. Шишкин // Журнал общей химии. - 1999. - вып.5. - С. 876-877.

13. Но, Б.И. Синтез №-арилзамещенных амидинов, содержащих адамантан / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, P.P. Сафиев, В.Е. Шишкин И Журнал общей химии. - 1999. - вып.10. - С. 1757-1758.

14. Но, Б.И. Синтез и реакции гидрохлорида н-пропил-1-адамантанкарбоксимидата / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Е.В. Шишкин, Д.С. Климов и др. // Журнал общей химии. - 1999. - вып.11. - С. 1927-1928.

15. Но, Б.И. Имидоилирование аминов 1 -адамантанкарбоксимидоил-хлоридами / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, Х.И. Ислеим, С.Н. Волобоев, В.Е. Шишкин // Журнал органической химии. - 1998. - вып.1. - С. 143-144.

16. Но, Б.И. Синтез п-фенил-1-адамантанкарбоксимидатов / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, Х.И. Ислеим, П. Тханком и др. // Журнал органической химии. -1998. - вып. 12. - С. 1866-1867.

17. Но, Б.И. Первые представители адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, Т.В. Пенская, В.Е. Шишкин // Журнал органической химии. - 1996. - вып.7. - С. 1110.

18. Шишкин, Е.В. Первые представители бисамидов 1-адамантан-карбоновой кислоты и бисимидоилхлоридов адамантана / Е.В. Шишкин, Ю.В. Попов, E.H. Ференц, В.Е. Шишкин // Изв. ВолгГТУ. Серия «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 5: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2008. - № 1. - С. 93-95.

19. Попов, Ю.В. Изучение реакционной способности N-замещенных адамантилсодержащих имидоилхлоридов в реакции с фенолом в неполярном растворителе / Ю.В. Попов, Е.В. Шишкин, В.А. Васильев, Р.Г. Силаков и др. // Изв. ВолгГТУ. Сер. «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып.З: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2006.-№1.-С. 35-37.

20. Шишкин, Е.В. О взаимодействии адамантилсодержащих имидоилхлоридов с эфирами аминокарбоновых кислот / Е.В. Шишкин, Ю.В. Попов, В.А. Васильев, В.Е. Шишкин // Изв. ВолгГТУ. Сер. «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 2: межвуз. сб. науч. ст. /ВолгГТУ. - Волплрад, 2005. - №1. - С. 39-41.

21. Шишкин, Е.В. Получение М-адамантаноил-М-ациланилинов с применением К-фенил-1-адамантанкарбоксимидоилхлорида / Е.В. Шишкин, В.А. Васильев, В.Е. Шишкин // Изв. ВолгГТУ. Сер. «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 1: межвуз. сб. науч. ст. / ВолгГТУ. - Волгоград, 2004. - №2. - С. 59-61.

Публикации в прочих научных журналах и сборниках:

22. Шишкин, Е.В. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот / Е.В. ТТТшпкин, Ю.В. Попов, В.Е. Шишкин // Панорама современной химии. Успехи химии адамантана: сб. обзорных статей. - М., 2007. - С. 24-41.

23. Но, Б.И. Имидоилхлориды ряда адамантана в химии и технологии биологически активных соединений / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, Ю.В. Попов, В.Е. Шишкин // Наука - производству. - 2005. - №1. - С. 2-5.

24. Шишкин, Е.В. О взаимодействии амидов 1-адамантанкарбоновой кислоты с пентахлоридом фосфора / Е.В. Шишкин, В.А. Васильев, A.A.

Терещенко, В.Е. Шишкин // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр. / ВолгГТУ Волгоград, 2003. - С. 52-60.

25. Но, Б.И. О реакции адамантан-1,3-бис(К-фенилкарбокс-имидоилхлорида) с бисфенолами / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, В.А. Васильев, Н.И. Шрамко и др. // Химия и технология элементоорганических мономертв и полимерных материалов: сб. научн. тр./ ВолгГТУ. - Волгоград, 2002. - С. 149154.

26. Но, Б.И. Изучение реакционной способности диимидоилхлоридов адамантана в реакциях с фенолом / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, С.А. Сафонов, Ж.В. Коробкова и др. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр./ВолгГТУ. - Волгоград, 2001. - С. 47-57.

27. Но, Б.И. Производные адамантана: синтез, свойства, применение / Б.И. Но, Ю.Л. Зотов, Г.М. Бутов, Е.В. Шишкин // Наука - производству -2000.-№1,-С. 33-36.

28. Но, Б.И. Изучение реакции адамантилсодержащих вторичных амидов с пентахлоридом фосфора / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, P.P. Сафиев, Х.И. Ислеим и др. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр./ ВолгГТУ. - Волгоград 2000 - С 143 149.

29. Но, Б.И. Первые представители диимидоилхлоридов адамантана / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, С.А. Сафанов, В.Е. Шишкин // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр./ ВолгГТУ. - Волгоград, 2000. - С. 139-143.

30. Но, Б.И. Синтез N-монозамещенных 1- адамантанкарбоксамидинов/ Б.И. Но, Е.В. Шишкин, P.P. Сафиев, В.Е. Шишкин // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр./ ВолгГТУ. - Волгоград, 1999. - С. 17-21.

31. Но, Б.И. Синтез новых структур адамантилсодержащих имидоилхлоридов / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, Х.И. Ислеим, В.Е. Шишкин // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр. / ВолгГТУ. - Волгоград, 1999. - С. 13-16.

32. Но, Б.И. Исследование реакций синтеза N-замещенных имидатов -производных адамантана на основе имидоилхлоридов / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, Х.И. Ислеим, О.В. Анищенко и др. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр./ ВолгГТУ. - Волгоград, 1998. - С. 23-29.

33. Но, Б.И. Получение и изучение свойств имидоилхлоридов -производных адамантана / Б.И. Но, Е.В. Шишкин, Х.И. Ислеим, Т.В. Пенская и др. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр./ ВолгГТУ. - Волгоград, 1997. - С. 8-12.

34. Но, Б.И. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот / Б.И. Но, В.Е. Шишкин, X. Мусаид, A.B. Солодовник и др. // Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов: сб. научн. тр./ ВолгГТУ. - Волгоград, 1995. - С. 54-57.

Патенты:

35. Пат. 2307121 РФ, МПК С 07 С 257/06. Способ получения адаман-тилсодержащих N-имидоилированных производных аминокарбоновых кислот / Попов Ю.В., Шишкин Е.В., Васильев В.А., Шишкин В.Е.; ВолгГТУ. -№2006112775/04; заявл. 17.04.06; опубл. 27.09.07, Бюл.№ 27 - 7 с. 503.

36. Пат. 2250897 РФ, МПК 7 С 07 С 257/06 Способ получения адаман-тилсодержащих N-имидоилированных эфиров аминокарбоновых кислот / Попов Ю.В., Шишкин Е.В., Васильев В.А., Шишкин В.Е.; ВолгГТУ. -№2003136345/04; заявл. 15.12.03; опубл. 27.04.05, Бюл.№ 3 - 7 с. 291-292.

Подписано в печать 27.05.2013.г. Заказ № 387. Тираж 100 экз. Печ. 2,0 Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Отпечатано в типографии ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400005, Волгоград, просп. им. В.И.Ленина, 28, корп. №7.

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

05201351282

ШИШКИН Евгений Вениаминович

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДОВЫХ КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант

доктор химических наук, профессор

Попов Юрий Васильевич

Волгоград - 2013

ь

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................6

1. ПРОИЗВОДНЫЕ имидовых кислот

(обзор литературы)...............................................................................12

1.1. Синтез и свойства имидоилхлоридов.........................................13

1.1.1. Методы синтеза имидоилхлоридов............................................13

1.1.2. Химические свойства имидоилхлоридов......................................23

1.2. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот....................32

1.3. Биологическая активность производных имидовых кислот адамантана....................................................................................40

2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ^ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ......................................46

2.1. О взаимодействии адамантилсодержащих вторичных Ы-адамантиламидов и третичных ГчГ-алкил(арил)амидов с пентахлоридом фосфора и тионилхлоридом..................................46

2.2. Синтез Ы-арилзамещенных имидоилхлоридов ряда адамантана.........51

2.3. Синтез диимидоилхлоридов и бисимидоилхлоридов ряда адамантана.................................................................................59

2.4. Изучение термической стабильности адамантилсодержащих имидоилхлоридов..........................................................................63

2.5. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов

с хлористым водородом.................................................................68

3. РЕАКЦИИ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ С О-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ. СИНТЕЗ ИМИДАТОВ РЯДА

АДАМАНТАНА.................................................................................72

3.1. Реакции имидоилхлоридов со спиртами и фенолом и их натриевыми производными........................................................................................72

ъ

3.2. Реакции имидоилхлоридов со спиртами и фенолом в присутствии

триэтиламина.......................................................................................76

3.3. Реакция имидоилхлоридов с 1-адамантанолом, 1-адамантил-метанолом и 4-(1-адамантил)фенолом................................................80

3.4. Изучение реакций имидоилхлоридов с двухатомными фенолами. Синтез бисимидатов......................................................................85

3.5. Взаимодействие имидатов с хлористым водородом. Синтез гидрохлоридов имидатов................................................................86

3.6. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с карбоновыми кислотами. Синтез диациланилинов.................................89

4. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ^ЗАМЕЩЁННЫХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ РЯДА АДАМАНТАНА В РЕАКЦИИ

С ФЕНОЛОМ...........................................................................96

5. РЕАКЦИИ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ИМИДОИЛХЛОРИДОВ С1Ч-НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ. СИНТЕЗ АМИДИНОВ, АМИДРАЗОНОВ, АМИДОКСИМОВ АДАМАНТАНА.............................................112

5.1. Реакции адамантилсодержащих имидоилхлоридов с аммиаком, первичными и вторичными аминами, диаминами. Синтез амидинов и бисамидинов..............................................................................112

5.2. Взаимодействие диимидоилхлоридов адамантана с аммиаком

и аминами. Синтез диамидинов....................................................123

5.3. Синтез гидрохлоридов амидинов...............................................126

5.4. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с фенилгидразином и гидроксиламином. Синтез амидразонов и амидоксимов.............................................................................133

5.5. Взаимодействие адамантилсодержащих имидоилхлоридов с аминокарбоновыми кислотами и их производными..............................134

6. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ИМИДАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ПО РЕАКЦИИ ПИННЕРА...........140

6.1. Изучение реакции адамантилсодержащих нитрилов со спиртами в

присутствии хлористого водорода. Синтез гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота............140

6.2. Синтез адамантилсодержащих имидатов, незамещенных

по атому азота...........................................................................146

6.3. Реакции адаматилсодержащих имидатов, незамещенных по атому азота с хлорангидридами органических кислот. Синтез Ы-замещенных имидатов...................................................................................149

6.4. Реакции М-замещенных имидатов с аминами. Синтез амидинов........154

6.5. Основность адамантилсодержащих имидатов и амидинов.................157

7. ПОИСК ОБЛАСТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДОВЫХ КИСЛОТ.................................................................................162

7.1. Биологическая активность адамантилсодержащих производных имидовых кислот........................................................................162

7.2. Термостабилизирующая активность адамантилсодержащих производных имидовых кислот......................................................164

7.2.1. Применение адамантилсодержащих производных имидовых

кислот в качестве стабилизаторов ПВХ..............................................165

7.2.2. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот в

качестве стабилизаторов хлорпарафинов..........................................166

7.2.3. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот в

качестве синергических добавок в ПВХ композициях............................170

8. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.............................................173

8.1. Подготовка исходных веществ, физико-химические методы исследования, методы анализа, аппаратура........................................173

8.2. Методики получения хлоридов иммонийхлоридов, имидоилхлоридов, диимидоилхлоридов, бисимидоилхлоридов и гидрохлоридов имидоилхлоридов адамантана....................................174

8.3. Методики получения алкиловых и фениловых

адамантил со держащих имидатов и диимидатов..................................181

8.4. Методики получения имидатов, содержащих адамантан в

эфирной группе, бисимидатов и гидрохлоридов имидатов...................190

8.5. Методики получения N-адамантаноил- N-ациланилинов..................195

8.6. Методики получения монозамещенных, дизамещенных и тризамещенных амидинов...............................................................200

8.7. Методики получения бисамидинов.............................................206

8.8. Методики получения адамантил со держащих гидрохлоридов имидатов и свободных имидатов незамещенных по атому азота.............215

8.9. Методики получения амидов адамантилсодержащих

карбоновых и дикарбоновых кислот..................................................224

8.10. Методы проведения кинетических экспериментов........................226

ВЫВОДЫ.......................................................................................231

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ.........................234

ПРИЛОЖЕНИЕ..........................................................................256

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Известно, что диапазон практического использования производных адамантана чрезвычайно широк: от душистых веществ, термостабильных смазочных материалов и полимеров до взрывчатых веществ [1-12].

Тем не менее, основное количество производимого в мире адамантана используется для разработки [13-16] и выпуска адамантилсодержащих лекарственных средств, среди которых особенно выделяются азотсодержащие производные адамантана. Именно в этой группе найдены лекарственные препараты, которые используются для лечения болезни Паркинсона (мидантан, мемантин, глудантан), вирусных инфекций различной этиологии (ремантадин, адапромин, тромантадин) [17], а также средства, повышающие физическую и психическую работоспособность (бромантан) [13].

В настоящее время одним из наиболее активно развивающихся направлений химии азотсодержащих соединений является химия производных имидовых кислот. Эти соединения весьма разнообразны и вызывают постоянный интерес исследователей вследствие их высокой реакционной способности, что позволяет вовлекать их в большое число реакций с образованием различных ациклических и гетероциклических веществ. Причем, в отличие от реакций производных карбоновых кислот, приводящих, как правило, сразу к целевым продуктам, конечные продукты этих реакций намного более разнообразны. Это связано со склонностью первично образующихся производных имидовых кислот к реакциям разложения, перегруппировки, циклизации и другим превращениям.

Производные имидовых кислот представляют также теоретический интерес для изучения механизмов реакций и для установления связи

строения и реакционной способности веществ, так как для них характерна смена механизма при небольших изменениях в структурах реагентов и полярности среды. Кроме того, интерес к ним обусловлен широким спектром биологической активности, которую проявляют либо сами эти соединения, либо продукты их превращения.

Вместе с тем известно, что введение адамантильной группы в органические соединения, с одной стороны, заметно изменяет реакционную способность последних за счет индуктивного и стерического влияния адамантильной группы на реакционный центр. С другой стороны, такое введение адамантильной группы расширяет возможности практического использования веществ, в частности, модифицирует биологическую активность соединений, изменяя и часто усиливая ее, а пространственное строение, гидрофобность и липофильность адамантана создают благоприятные условия для транспорта веществ через биологические мембраны [2].

Вышесказанным определяется актуальность моделирования новых структур с заданными свойствами, включающих одновременно адамантильную и имидоильную группы.

Настоящая работа посвящена исследованиям в области химии нового класса азотсодержащих производных адамантана - адамантилсодержащих производных имидовых кислот.

Цель работы состоит в систематическом исследовании производных имидовых кислот ряда адамантана: в разработке эффективных методов их синтеза, в установлении связи их строения с реакционной способностью, в поиске областей практического применения этого класса соединений.

Задачи исследования:

разработка высокоэффективных способов получения ключевых соединений для синтеза адамантилсодержащих производных имидовых кислот: имидоилхлоридов, диимидоилхлоридов, и бисимидоилхлоридов ряда адамантана;

разработка эффективных способов получения производных имидовых кислот: имидатов, амидинов, амидразонов и амидоксимов, отличающихся как положением и количеством адамантильных групп в молекуле, так и природой заместителя у атома азота;

изучение реакционной способности имидоилхлоридов ряда адамантана в реакциях с О-нуклеофильными реагентами на примере реакции с фенолом;

- поиск областей практического использования адамантилсодержащих производных имидовых кислот.

Научная новизна:

- развито новое направление в химии адамантана - химия адамантилсодержащих производных имидовых кислот;

впервые изучены особенности реакций вторичных амидов карбоновых и дикарбоновых кислот адамантана с хлорангидридами неорганических кислот, позволяющие получать !Ч-арилзамещенные имидоилхлориды и диимидоил-хлориды адамантана с высоким выходом (не менее 96%);

- впервые показано, что реакции имидоилхлоридов и диимидоил-хлоридов адамантана с О- и Ы-нуклеофильными реагентами приводят к образованию с высоким выходом соответствующих адамантилсодержащих производных имидовых кислот;

- кинетическими исследованиями впервые установлено, что скорость бимолекулярного взаимодействия имидоилхлоридов адамантана с фенолом в неполярной среде заметно снижается с введением электроноакцепторных групп в Ы-фенильный заместитель. Такое изменение реакционной способности имидоилхлоридов противоречит направлению изменения электронных эффектов, и связано с изменением механизма реакции. При этом стабилизация исходного состояния, обусловленная, в том числе электронодонорными свойствами адамантильной группы, делает процесс

возможным только при каталитическом содействии со стороны второй молекулы фенола;

установлено, что реакция между 1-

адамантанкарбоксимидоилхлоридом и карбоновыми кислотами или их натриевыми солями не останавливается на стадии образования смешанных ангидридов. Это связано с тем, что стадия 0->Ы-перегруппировки смешанного ангидрида через четырехчленное циклическое состояние проходит легко даже при невысоких температурах, несмотря на стерические эффекты, создаваемые объемными адамантильным и ароматическими заместителями;

впервые экспериментально доказана высокая термическая стабильность гидрохлоридов адамантилсодержащих имидатов, дающая возможность предложить новую модификацию реакции Пиннера и проводить ее с участием адамантилсодержащих нитрилов в среде спирта-реагента при повышенных температурах, вплоть до температур кипения спирта (65-97°С).

Практическая значимость работы:

- разработаны методы синтеза имидоилхлоридов, диимидоилхлоридов и бисимидоилхлоридов, замещенных и незамещенных имидатов, амидинов, амидразонов, амидоксимов, диациланилинов, имидоилированных аминокарбоновых кислот адамантана, характеризующиеся технологической простотой и как правило высоким (более 90%) выходом целевых продуктов.

- результаты кинетических исследований могут быть использованы для оптимизации процессов, основанных на использовании адамантилсодержащих имидоилхлоридов с различной природой заместителя у атома азота в реакциях нуклеофильного замещения.

- исследование реакции Пиннера с участием адамантилсодержащих нитрилов позволило более чем на порядок сократить время синтеза адамантилсодержащих Ы-незамещенных гидрохлоридов имидатов;

фармакологическими испытаниями у адамантилсодержащих производ-ных имидовых кислот установлено наличие психодепримирующей, антиде-прессивной, анксиогенной и ноотропной активности; лучшие соединения (этил-1-адамантилацетимидат и N1 -бензил-

л

N -бензоил-1-адамантилацетамидин) рекомендованы для более углубленного изучения психотропной активности;

- адамантилсодержащие производные имидовых кислот проявляют высокоэффективное термостабилизирующее действие в отношении хлорпарафинов и полимерных композиций на основе поливинилхлорида. Так, введение 0.5 массовых процента этил-1-адамантанкарбоксимидата повышает термостабильность хлорпарафина ХП-30 с 2 до 445 минут.

Личный вклад автора. Анализ и систематизация литературных данных, постановка задачи и планирование эксперимента, установление структуры синтезированных соединений, а также анализ и обобщение полученных результатов исследования выполнены при непосредственном участии автора.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту, д.х.н., профессору Попову Ю.В. (ВолгГТУ, г. Волгоград), за

помощь в обсуждении результатов работы, а также - д.х.н., профессору Но

Б.И.| (ВолгГТУ, г. Волгоград), д.х.н., профессору Зотову Ю.Л. (ВолгГТУ, г. Волгоград), д.х.н., профессору Шишкину В.Е. (ВолгГТУ, г. Волгоград), д.х.н., профессору Озерову A.A. (ВолГМУ, г. Волгоград) за консультации при обсуждении отдельных разделов работы. Особая благодарность к.х.н. Ислеиму Х.И., к.х.н. Сафонову С.А., к.х.н. Климову Д.С., к.х.н. Сафиеву P.P., к.х.н. Васильеву В.А. за вклад в проведение экспериментальных исследований, положенных в основу настоящей работы.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на научно-практической конференции стран СНГ «Перспективы развития химии и практического применения каркасных

соединений (Волгоград 1995 г.), на международной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г.), на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений. ALICYCLE 2004» (Самара, 2004 г.), на международных конференциях "Наукоемкие химические технологии" (Волгоград, 1996 г.; Ярославль, 1998 г.; Москва, 1999 г.; Уфа, 2002 г.; Волгоград, 2004 г.; Самара, 2006 г.), на международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Судак, 2006 г.), на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии имени Н.Д.Зелинского (Москва, 2009 г.), на XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии

(Волгоград, 2011 г.), на 34-50 межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ (Волгоград, 1997-2013 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 21 статья в научных журналах, входящих в перечень ВАК, 13 статей в прочих журналах и сборниках научных трудов, тезисы 32 научных докладов, получено 2 патента РФ на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 8 глав основного текста, включая обзор литературы, выводов, приложения и списка цитированной литературы. Работа изложена на 288 страницах машинописного текста и содержит 40 таблиц, 11 рисунков, 189 литературных ссылок.

1. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДОВЫХ кислот (обзор литературы)

Я-

-сГ

ын

\

он

Имидовые кислоты (I) - формальные изомеры амидов карбоновых кислот, которые в свободном виде до сих пор выделены не были. Стабильными соединениями являются