Синтез и химические свойства амидразонов адамантанового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Киляева, Наталья Михайловна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Самара
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Киляева Наталья Михайловна
СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АМИДРАЗОНОВ АДАМАНТАНОВОГО РЯДА
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Ц 1 АВГ 2011
Самара-2011
4852011
Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет».
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Моисеев Игорь Константинович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Пурыгин Петр Петрович доктор химических наук, профессор Кукушкин Иван Куприянович
Ведущая организация: Российский химико-технологический
университет им. Д.И. Менделеева
Защита состоится 13 сентября 2011 г. в 14 часов 00 мин. на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, ауд. 200.
Отзывы и замечания по данной работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kin-term@samgtu.ru.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет».
Автореферат разослан*^ ¿¿ЮА&2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 212.217.05, K.X.H., доцент
Саркисова B.C.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы
В настоящее время подробно изучаются химические свойства и физиологическая активность азотсодержащих гетероциклических соединений на основе широкого круга доступных функциональных производных адамантана. Особенности биологического действия производных адамантана связаны с наличием высоколипофильного каркасного ядра, которое определяет возможности непосредственного взаимодействия молекул его замещенных производных с биологическими мембранами, содержащими липидный слой, а также гидрофобными фрагментами белков.
Производные амидразонов играют важную роль при построении 1,2,4-триазольного и 1,2,4-триазинового циклов, входящих в структуру большого ряда соединений, проявляющих антибактериальную, нейролептическую, гипотензивную, противовирусную, спазмолитическую активности. Поэтому синтез их адамантильных производных представляет практический интерес и является актуальной задачей для химиков.
На данный момент широко изучены незамещенные амидразоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов. Большой интерес к реакциям по связи С=И иллюстрирует серия обзоров, посвященных химии производных шшдовых кислот (иминоэфиров, имидоилгалогенидов, амидинов, амидразонов). Однако, в литературе практически отсутствуют сведения о химических свойствах Ы3-монозамещенных амидразонов. А в ряду адамантана известны лишь единичные представители данного класса соединений.
Целесообразность синтеза 1\,3-монозамещенных амидразонов адамантано-вого ряда объясняется их широкими синтетическими возможностями, доступностью и высокой реакционной способностью.
Цель работы
Изучение особенностей взаимодействия 1-адамантанкарбоксимидоилхло-ридов с гидразином и его производными, реакций 1-адамантанкарбо-ксамидразонов с электрофильными агентами. Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:
• изучение влияния природы заместителей в 1-адамантанкарбоксимидоил-хлоридах на выход 1-адамантанкарбоксамидразонов;
• разработка методов синтеза 1-адамантанкарбоксамидразонов;
• исследование особенностей конденсации 1-адамантанкарбоксамидразонов с карбонильными соединениями алифатического, алициклического, ароматического рядов.
Научная новизна работы
В результате выполненной работы получены новые имидоилхлориды ряда адамантана, определена их высокая гидролитическая лабильность. Изучена реакция нуклеофильного присоединения гидразина и его производных к ими-доилхлоридам ряда адамантана и установлено, что продуктами реакции наряду с адамантанкарбоксамидразонами являются 3,5-бис(3-11-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы. Показано, что выход продуктов межмолекулярной циклизации
зависит от структуры исходного Л3 -арил-(3-К-1-адамантан)карбоксамидразона, а именно, уменьшается с введением электроноакцепторной группы в ароматическое кольцо.
Реакцией конденсации 1^3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с ароматическими альдегидами и кетонами получены адамантилсодержащие гидразо-ны, а с алифатическими альдегидами - 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолы.
Ы3-Арил-(3-К-1-адамантан)карбоксамидразоны легко конденсируются с этилортоформиатом с образованием 3-(3-11-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазо-лов.
Конденсация К3-арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов с бутандионом-2,3 протекает только по одной карбонильной группе. Взаимодейсвие К3- арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с пентандионом-2,4 приводит к образованию 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолов.
Установлено, что при ацилировании Ы3-арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов хлорангидридами карбоновых кислот в зависимости от структуры последних образуются 3,5-бис(1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы или М-ацилпроговодные амидразонов, которые в свою очередь не подвергаются внутримолекулярной циклизации. На примере Ы-бензоильного производного показано, что в данном случае реализуется иное направление реакции - отщепление ароматического амина и образование 2-(1-адамантил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола. Взаимодействием Ы3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с нитритом натрия получены 5-(3-адамантил)-1-арилтетразолы.
Практическая значимость работы
Разработаны методы получения амидразонов и 1,2,4-триазолов адаманта-нового ряда, представляющих интерес для получения биологически активных веществ. Показано, что некоторые из них проявляют некоторую противовирусную активность в отношении вируса осповакцины.
Публикации и апробация работы
Основные результаты работы докладывались на Всероссийской научно-практической конференции "Коршуновские чтения" (г. Тольятти, 2008), на XXI Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Уфа, 2008), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва, 2009), на Международной конференции по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века" (Санкт-Петербург, 2009). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ: 3 статьи в центральной печати, 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней.
Структура и объем работы
Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Текст диссертации изложен на 104 стр. машинописного текста, содержит 12 таблиц, 109 литературных ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез Я3-, 1Ч1,М3-, и К1,N1,^-замещенных 1-адамантанкарбоксамидразонов
Имеющиеся методы синтеза амидразонов не универсальны. Более того, кроме структурных ограничений, налагаемых на тот или иной способ, реакция, как правило, сопровождается образованием побочных продуктов. Для получения незамещенных, Ы'-моно- и Г^Ы'^-тризамещенных амидразонов гетероциклического ряда с хорошими выходами используют нитрилы, для синтеза незамещенных и ^-замещенных амидразонов алифатического, ароматического, алициклического рядов - иминоэфиры и имидоилгалогениды соответственно.
1.1. Синтез ]Ч3-арил-(3-К-1-адамантан)карбоксимидолхлоридов
Известно, что незамещенные и К-алкилзамещенные имидоилхлориды адамантанового ряда термически неустойчивые соединения и легко распадаются на нитрилы и алкилгалогениды. Поэтому для синтеза адамантилсодержащих имидоилхлоридов использовали арилзамещенные амиды 1а-д:
^ О -802 С1
1а-д 2а-д
а: Я = Н, Аг = РЬ; о: К = Н, Аг = 4-СМзС6Н4; в: II = Н, Аг = 4-М02С6Н4; г: РЬ, Аг = РЬ; д: 11= С1, Аг = РЬ
Выходы М3-арил-(3-11-1-адамантан)карбоксимидошш1оридов 2а-д составляют 95-99%.
Ы3-Арил-(3-К-1 -адамантан)карбоксимидоилхлориды 2а-д представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в гексане, диэтиловом эфире, толуоле, хлороформе.
1.2. Синтез 1Ч3-арил-(3-ЬИ-адамантан)карбоксамидразонов
Объектами исследования были имидоилхлориды с заместителями в узловом положении адамантанового фрагмента и яара-положении ароматического кольца при третьем атоме азота.
Известно, что реакция имидоилхлоридов с гидразином экзотермическая и требует охлаждения до 0-5°С.
При температуре 0-5°С в реакции Ы3-арил-(3-11-1-адамантан)карбоксими-доилхлоридов 2а-д с гидразином наблюдается образование смеси продуктов:
К3-арил-(3-11-1-адамантан)карбоксамидразонов За-д и 3,5-бис(3-Я-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолов 4а,б,д.
// _Аг
+ N1^2
0-5°С ЕШ
ЧС1 -Е^ЫНС!
2а-д
N-N11., " ^ ^
Аг
За-д 4а, б, д
а: 11 = И, Аг = РЬ; б: Я = Н, Аг = 4-СН3С6Н4; в: Я = Н, Аг = 4-К02С6Н4; г: РЬ, Аг = ?Ъ; д: Я= С1, Аг = РЬ
Образование триазолов 4, вероятно, может происходить в результате конкурирующей реакции алкилирования имидоилхлоридом амидразона с последующей внутримолекулярной циклизацией:
Н
^-Аг .в N-Ar
+ ж яЧ
С1 N-N112
2 3
Агч /а- АгчН ^
N. N №1
О
Аг
V/ к-к и-к
I \
н н
Выход основного продукта амидразона 3 при данных условиях (табл. 1) зависит от природы заместителя как в арильной, так и в адамантильной группе. Отрицательный индуктивный эффект хлора, находящегося в узловом положении адамантильной группы, уменьшает электронную плотность на атоме углерода карбоксильной группы, повышая таким образом реакционную способность амидразона Зд в реакции алкилирования. Электроноакцепторная нитро-группа в иа/ад-положении бензольного кольца амидразона Зв, снижая нуклео-фильность аминного атома азота, понижает реакционную способность амидразона Зв в реакции алкилирования.
Взаимодействие >13-арил-(3-11-1-адамантан)карбоксимидоилхлоридов 2а-д с гидразином проводили при эквимольном соотношении имидоилхлоридов и абсолютного гидразина в толуоле в присутствии триэтиламина в течение 1-2 ч.
В целях исключения параллельно протекающего гидролиза имидошшгоридов использовали абсолютные растворители и реагенты (толуол, триэтиламин). Выходы амидразонов За-д составляют 30-70%.
Таблица 1
Выходы продуктов реакции ]Ч3-арнл-(3-1Ы-адамантан)карбоксимидоилхлоридов с гидразином при температуре 0-5°С
№ соедине- Я Аг Выход Выход Общий
ния продукта 3, % продукта 4, % выход, %
2а н РЬ 32 30 62
26 н 4-СН3С5Н4 28 35 63
2в н 4-Ш2С6Н4 90 0 90
2г РЬ РЬ 92 0 92
2д С1 РЬ 15 58 73
Таким образом, реакция имидошшгоридов 2а-д с гидразином требует охлаждения и большого разбавления реакционной массы, так как при повышении температуры синтез осложняется образованием 1,2,4-триазолов 4а,б,д.
Понижение температуры реакции до -15 - -10°С, двукратное разбавление реакционной массы и интенсивное перемешивание позволяют повысить выходы амидразонов За-д до 57-96%.
-10-15-С н
^7 С1 N-N1^
2а-Д За-д
а: Я = Н, Аг = РЬ; б: Я = Н, Аг = 4-СН3С6Н4; в: И = Н, Аг = 4-Х02С6Н4; г: К= РЬ, Аг = РЬ; д: С1, Аг = РЬ
В ИК-спектрах синтезированных амидразонов За-д наблюдаются две полосы поглощения в области 1666-1596 см'1. Интенсивные максимумы поглощения в интервале 1666-1620 см'1 соответствуют валентным колебаниям группы С=>1, а при 1600-1596 см"1 - деформационным колебаниям связи И-Н. Валентные колебания КН- и Ж12-групп амидразонного фрагмента проявляются в интервале 3450-3200 см"' в виде трех максимумов поглощения (одной широкой 3200-3300 см"1 - ЫН, и двух узких 3350-3450 см'1 - Ш2). В ПМР-спекграх амидразонов имеются сигналы протонов И1-аминогруппы и ^-аминогруппы в области 4.87-7.55 м.д.
Вопрос о структуре данных соединений специально не рассматривался, но известно, что амидразоны, имеющие протон водорода при третьем атоме азота, существуют преимущественно в скн-конфигурации расположения первого и третьего атомов азота, в которой реализуется внутримолекулярная водородная связь (А).
Ar, Ar
N-H №
N-NH NHNHj
А В
Синтезированные амидразоны За-д и 3,5-бис(3-11-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы 4а,бд представляют собой твердые бесцветные (в случае 4-гопрофенилзамещенного Зв - желтого цвета) кристаллические вещества, устойчивые при хранении, медленно окисляющиеся на воздухе.
В ИК-спектрах 1,2,4-триазолов 4а,б,д максимумы поглощения при 15981481 см"1 соответствуют валентным колебаниям группы триазольного кольца. В ПМР-спектрах имеются сигналы протонов ароматического фрагмента в области 6.39-7.46 м.д. и адамантильных групп в области 1.35-1.93 м.д.
В реакции имидоилхлоридов 2а-д с гидразин-гидратом образуются соответствующие амиды 1а-д - продукты конкурирующей реакции гидролиза. Исключение составляет М-(4-нитрофенил)-1 -адамантанкарбоксимидоилхлорид 2в, который с гидразин-гидратом при температуре 0-5°С образует Ы3-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксамидразон Зв с выходом 60%.
Ad \ +NH2NH2-H20 — Ad-Ч Ad =
C1 - EtjN HCl N-NHj 60o/o
2в 3B
Основываясь на литературных данных, можно принять, что гидролиз имидоилхлоридов 2а-в протекает по механизму отщепления — присоединения (8К1) с образованием нитрилий-катионного интермедиата II.
/>,_Аг 1 +ЩО ,Ы-Аг >тн-Аг
=¡=5= А(1-С^—Аг =5^ Ай-С' АсНСч
С1 _ -Н ОН 0
I -С1 п III IV
Лимитирующей стадией при этом является отщепление галогенид-иона от молекулы субстрата I. Продуктами гидролиза являются амиды IV, которые образуются в результате быстрой перегруппировки неустойчивых продуктов прямого замещения - соответствующих имидовых кислот III.
Высокую гидролитическую устойчивость М-(4-нитрофенил)-1-адаман-танкарбоксимидоилхлорида 2в можно объяснить наличием электроноакцеп-торной нитрогруппы, дестабилизирующей нитрилий-катион II и, следовательно, способствующей снижению скорости реакции гидролиза. Элекгронодонор-ные заместители (R) стабилизируют образующийся на медленной стадии нитрилий-катион II, что приводит, вероятно, к росту общей скорости реакции.
Стерический эффект и электронодонорный индуктивный эффект адаман-тильной группы способствуют снижению реакционной способности имидоил-хлоридов по отношению к нуклеофильным агентам по сравнению с имвдоил-хлоридами алифатического и ароматического рядов. Все же в этих условиях имидоилхлориды адамантанового ряда характеризуются высокой реакционной способностью по отношению к азотсодержащим бинуклеофилам.
1.3. Синтез ^,К1-К,К,-1Ч:5-фенил-1-адамантанкарбоксамидразонов
Реакция имидоилхлорида 2а с производными гидразина (Н^Г-диметил-гидразином, тиосемикарбазидом) идет при нагревании в бензоле в течение 4-х часов. Выходы амидразонов составляют 72-93%.
да—С + щ^жя1 —Ас1—(ч
С1 -^3ЫНС1 и-ш1
2а 5а,б
5а: Я=Я* = СН3; 56: Я = Н, Я1 = С(3)Ш2
Реакция имидоилхлорида 2а с гидрохлоридом тиосемикарбазида может служить примером перегидразонирования с последующей внутримолекулярной циклизацией в ароматическую систему 5-(1-адамантил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина с выходом 40%.
// Е'з" «
Лс1—\ + №12КН2С(5)Ш2-ПС1 -► Аа—^ >-N112 + РЬШ2'НС1
С1 -Е13№НС1 К-Ы
2а е
Синтезированные ^^'-ЯД'-^-фенил-Ьадамантанкарбоксамидразоны 5а,б представляют собой твердые кристаллические вещества, устойчивые при хранении.
В ИК-спекграх синтезированных ^Д^'-ЯД'-^-фенил-Ьадамантан-карбоксамидразонов 5а,б интенсивные максимумы поглощения при 1600-1598 см'! соответствуют валентным колебаниям группы С=М, а также при 3402-3132 см'1 - валентным колебаниям групп N-11. В ПМР-спектрах имеются уширенные синглеты, соответствующие N-11 группе, в области 7.34-8.13 м.д.
2. Реакции 1Ч3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с электрофильными агентами
2.1. Реакции 1Ч3-арнл-1-адамантанкарбоксамндразонов с альдегидами и кетонами
^-Замещенные амидразоны, имея свободную аминогруппу, способны вступать в реакцию конденсации с карбонильными соединениями. В нашем случае проведена конденсация Ы3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов За,в с ацетальдегидом, пропионовым альдегидом, бензальдегидом, п-нитробензальде-гидом, ацетоном, ацетофеноном. Реакция идет в среде спирта при комнатной температуре в присутствии каталитического количества уксусной кислоты.
Продуктами конденсации К3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов За,в с алифатическими альдегидами являются 5-(1-адамантил)-3-алкил-4-арил-1,2,4-триазолы 7а-г, выходы которых составляют 60-92%.
К-Аг
н А1кСНО - - • +
Н
N-N112 -НгО За,в
Н Аг
Ы-Аг I А<3—Аск^И А1к
М-К=СН-А1к N-N11
Аг I
[О] -Н,0
7а-г
7а: А1к = Ме, Аг = РЬ; 76: А1к = Ме, Аг = 4-Ш2С6Н4; 7в: А1к = ЕХ, Аг = РЬ;
7г:А1к = Е1,Аг = 4-Ш2С6Н4
Образование циклических структур можно объяснить переходом гидра-зонной формы в более устойчивую триазолиновую, из которых последняя при окислении кислородом воздуха образует 1,2,4-триазольную систему.
В ИК-спектрах 1,2,4-триазолов 7а-г наблюдаются две полосы поглощения в области 1527-1496 см'1, соответствующие валентным колебаниям триазольно-го кольца, в нитропроизводных - две интенсивные полосы поглощения, соответствующие группе N02 в областях 1348-1344 и 1500-1492 см"1. В ПМР-спектрах имеются сигналы протонов ароматического фрагмента в области 7.348.48 м.д. и протонов адамантильных групп в области 1.38-1.92 м.д.
При взаимодействии М3-арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов За,в с ароматическими альдегидами образуются К'-арил-М'-арилиден-^адамантан-карбоксамидразоны 8а-в с выходами 71-90%.
н Аг'СНО Н И-Аг „+ Н-Аг Ас1—(ч ---- Ас!—(ч
За,в 8а-в
8а: Аг = РЬ, Аг1 = РЬ; 86: Аг = РЬ, Аг1 = 4-К02С6Н4; 8в: Аг = 4-Ш2С6Н4, Лг = РЬ
Устойчивость гидразонной структуры обусловлена образованием сопряженной системы двойных связей.
В ИК-спектрах арилиденовых производных амидразонов 8а-в наблюдаются две полосы поглощения в области 1620-1496 см", соответствующие валентным колебаниям группы С=К, интенсивные полосы поглощения, соответствующие N-11 связям в области 3413-3388 см"1. Валентные колебания Ы02 группы проявляются в виде двух полос поглощения в области 1520-1496 и 1350-1340 см'1. В ПМР-спектрах имеются сигналы азометиновых протонов в области 8.04-8.78 м.д., и уширенные синглеты, соответствующие N-11 группе, в области 6.90-8.14 м.д.
В этих же условиях алкилиденовые и арилиденовьге производные образуются при взаимодействии М3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов За,в с ке-тонами. Выходы продуктов реакции ^-арил-М1 -(1 -Я-этилиден)-1 -адамантанкарбоксамидразонов 9а-г составляют 71-90%.
Я
Н н
И-Аг Н3С к-Аг
А<^4 н+ Ас1^\ Я
N-N11, -► N-N=4
* -Н20 СН,
За,в Эа-г
9а: Аг = РЬ, 11= Ме; 96: Аг = РЬ, Я= РЬ; 9в: Аг = 4-Ш2С6Н„, Я= Ме; 9г: Аг = 4-Ш2С6Н4,Я=Р11
В ИК-спектрах соединений 9а-г наблюдаются две полосы поглощения в области 1620-1571 см"1, соответствующие валентным колебаниям группы С=Ы, интенсивные полосы поглощения, соответствующие связям N-11 в области 3433-3388 см"1. Валентные колебания М02-грулпы проявляются в виде двух полос поглощения в районах 1520-1496 и 1350-1340 см'1. В ПМР-спектрах имеются уширеЕшые синглеты, соответствующие №1-группе, в области 5.20-9.63 м.д.
Синтезированные соединения представляют собой бесцветные кристаллические вещества, стабильные при хранении.
2.2. Реакции 1Ч3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с а-дикарбонильными соединениями
Взаимодействие Т^3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов За,в с диаце-тилом и бензилом независимо от соотношения реагентов приводит к продуктам конденсации по одной карбонильной группе - М3-арил-1Ч' -(2-оксо-1,2-ЯД-этилиден)-1-адамантанкарбоксамидразонам 10а-в, выходы которых составляют 87-96%. Наибольшие выходы наблюдаются в случае с диацетилом в силу его большей реакционной способности по сравнению с бензилом.
н гГЛ, Н
М-Аг О Я Ы-Аг
ЛсЗ (\
» А(1—\\ *
N-N11, -НгО
О
За,в 10а-в
10а: Л3=Н, К4=СН3; 106: И3=К02, Л4=СН3; 10в: К3=Н, Я4=С6Н5
В ИК-спектрах соединений 10а-в наблюдаются полоса поглощения в области 1684-1674 см"1, соответствующая валентным колебаниям группы С=0, две полосы поглощения в области 1620-1602 см"1, соответствующие валентным колебаниям группы С=Ы, в нитропроизводных - две интенсивные полосы поглощения, соответствующие Ж)2-группе, 1330 и 1589 см"1; интенсивная полоса поглощения, соответствующая N-11 связи, в области 3371-3353 см"1. В ПМР-спектрах имеются уширенные синглеты, соответствующие МН-группе, в области 8.15-8.15 м.д.
23. Реакции ]Ч3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с р-дикарбошгльными соединениями
Двойственная реакционная способность амидразонов проявляется в реакции конденсации с р-дикарбонильными соединениями за счет участия в образовании связей первого и второго (1М1, М2) или первого и третьего (№, К'3) атомов азота.
В качестве Р-дикарбонильных соединений использованы ацетилацетон и 1 -(1 -адамантил)-1,3-бутандион.
Реакции "М3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов За,в с ацетилацетоном и 1-(1 -адамантил)- 1,3-бутандионом протекают через образование триазолина, который ароматизуется за счет отщепления карбонильного соединения (ацетона и адамантилметилкетона соответственно).
В_ Аг НАтПг"
г АГ о о Ас1-<\ -■
N-N1^ -Нг0 За,в
СН/Ад)
Н
к-Аг Ас1-<ч
N"N=1—СН£урСН3(Лс1) СН, О
Аг
д , N СН,(Ас1)
N-№1 О
Аг
Ас^^с^ + Н3С^СНз(А(1)
к-н "
7а,б
С ацетилацетоном 1,2,4-триазолы 7а,б образуются при комнатной температуре в течение 30 минут. 1-(1-Адамантил)-1,3-бугандион реагирует с амидра-зонами при нагревании в абсолютном этаноле с образованием тех же 1,2,4-триазолов 7а,б.
Синтезированные таким образом 3-(1-адамантил)-4-арил-5-метил-1,2,4-тризолы 7а,в были получены ранее при использовании ацетальдегида с выходами 60-80%.
2.4. Реакции 1Ч3-арил-(3-11-1-адаманТан)карбоксам11дразонов с этилортоформиатом
Реакция М3-арил-(3-11-1-адамантан)карбоксамидразонов За-д с этилортоформиатом приводит к образованию не только 3-(3-Я-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 11а-д, но и в ряде случаев продуктов межмолекулярной циклизации амидразонов - 3,5-бис(3-Л-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 4а,б,д. Выходы триазолов 4а,б^ составляют 17-35%, а для триазолов 11а-д - 47-94%. Таким образом, выходы падают в случае слабонуклеофильных и нестойких к нагреву амидразонов.
11а-д
а: Я = Н, Аг = РИ; б: Я = Н, Аг = 4-СН3ОД,: в: Я = Н. Аг = 4-К02СбН4; г: ¡1= РЬ, Аг = РЬ; д:К"СКАг = РЬ
Образование 3,5-бис(3-11-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов 4а,б,д можно объяснить параллельным протеканием межмолекулярной конденсации И3-арил-(3-11-1-адамантан)карбоксамидразонов За,б»д при повышенной температуре:
А ш к-Л N-N5 НН
я-с
л
ш
НН, N
Аг /
ЫН Я-Л +
и—Щз—С-Я ,N11
Аг
/
Ш
-ш-
Аг"
1®2 1|И
-с-я №»2
-АгМ^
Аг.
я-
С,
а\ н
я-с, и-ы
_ я
„сЧщАг
„Я
,с-шя2
-АгЛН,
Аг
-МуфЦ
В ИК-спектрах соединений 11а-д наблюдаются две полосы поглощения в области 1620-1454 см"1, соответствующие валентным колебаниям группы С=Ы триазольного цикла, в нитропроизводных - две интенсивные полосы поглощения, соответствующие Ж>2 группе, в областях 1530 и 1350 см"1. В ПМР-спектрах 3 -(3-Я-1 -адамантил)-4-арил-1,2,4-тризолов имеются синглеты, соответствующие С-Н группе триазольного цикла, в области 7.30-8.48 м.д.
2.5. Взаимодеиствие ]Ч3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с хлорангидридами карбоновых кислот
Реакция Г^-арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов За,в с хлорангидридами карбоновых кислот протекает неоднозначно. С ацетилхлоридом ациламид-разонов выделить не удалось, а продуктами реакции оказались в конечном итоге полученные ранее в реакции с ацетилацетоном 1,2,4-триазолы 7а,б, с выходами 30-40%.
Ы-Аг ,0 Е1,н Аг
Ад
м-ш2 С1 -ЕОТНС' ьш
За,в 7а,6
А г 4-NO2Q.IL,
Нагревание М3-(4-нитрофенил)-1-адамантанкарбоксамидразона За с хло-рангидридом адамантанкарбоновой кислоты дает ожидаемый N'-(1-адамантил-карбонил)-К3-(4-нитрофенил)-1 -адамантанкарбоксамидразон 12:
Й-/\-МОг ,0 ЕЧЫ
М-{ Х=/ + Ас1 \ -- Ас1
44 -Е1№НС1
ли
N-N11, С1
^ И О
Зв 12
1\13-Фенил-1-адамантанкарбоксамидразон За образует в данных условиях 4-3,5-бис(1 -адамантил)-фенил-1,2,4-триазол 4а:
^-РЬ О в^Ы Ас1-{\ + Аё—\ -- Лс^^Ас!
М"!^ С1 -ЕИШЛ Ы-Ы
За 4а
В ИК-спектре 1-адамант илкарбонил)-Ы3-(4-шггрофенил)-1-адамантан-карбоксамидразона 12 наблюдается полоса поглощения в области 1670 см4, соответствующая валентным колебаниям группы С=0, две полосы поглощения в области 1660-1600 см"1, соответствующие валентным колебаниям групп С=Ы, а также две интенсивные полосы поглощения, соответствующие группе К02, в областях 1530 и 1350 см"1. В ПМР-слектрах имеются два уширенных синглега, соответствующие группам МН, 9.04, 9.65 м.д.
Нагревание Ы3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов За,в с бензоилхло-ридом приводит к образованию одного и того же продукта - 2-(1-адамантил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола 13. Выход оксадиазола 13 - 50-70%.
Н
Ы-Аг ,0 Е^
АЧ-<\ + Щ^ГЛ
N-N11, С1 -Е1М-НС1
За 13
Аг = РЬ, 4-К02С6Н4
Ввиду возможности образования системы сопряженных связей - м'-гид-роксифенилметиленпроизводного из К'-арил-К'-фенилкарбонил-1 -адамантан-карбоксамидразона для данной реакции можно предложить следующий механизм: внутримолекулярная атака кислорода гидроксигруппы на атом углерода амидразонного фрагмента с последующим элиминированием ароматического амина.
н
к-Аг
ла-<\
За,в
Н
к-Аг АЙЧ Н
: Лс1"
>-с6н5
н
К-Аг
¡4
Ш-И
О
но
Аг
НМ^О^сд
ла
н
13
2.6. Синтез 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолов
При обработке М3-арил-1-адамантанкарбоксамидразопов За-в нитритом натрия в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 15 мин образуются 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолы 14а-в:
Ай—(>,
н
^Аг
\\
За-в
25»С
А&
N.
ла
г
14а-в
14а: Аг =РЬ; 146: Аг = 4-СН3СбН4; 14в: Аг = 4-Ш2С6Н4
О наличии примеси имидоилазидов, которые являются промежуточными продуктами при образовании тетразолов 14а-в, свидетельствуют данные ИК-спектров продуктов до очистки. Это максимумы поглощения малой интенсивности в области 2140-2129 см"1. Более низкий выход 5-(1-адамантил)-1-(4-нитрофенил)-тетразола 14в (60%) по сравнению с 5-(1-адамантил)-1-фенилтетразолом 146, по-видимому, связан с пониженной нуклеофильностью атома азота связи С=ЗЧ-Аг.
5-(1-Адамантил)-1-арилтетразолы 14а-в образуются также при взаимодействии имидоилхлоридов 2а-в с азидом натрия с выходами 30-50%:
Аа-
^Аг <
С1
25°С
да
Аг I
.ы
-г
N.
да
Аг
-Л*
N. -9
N
2а-в
14а-в
14а: Аг =Рй; 146: Аг = 4-СН3С6Н4; 14в: Аг = 4-Ш2С6Н4
В ИК-спектре 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолов 14а-в наблюдаются полосы поглощения в области 1608-1596 см"1, соответствующие валентным коле-
баниям связи С=С ароматического кольца, а также интенсивные полосы поглощения, соответствующие связям С-Н адамантильного фрагмента, в области 2902-2850 см"1.
3. Биологическая активность синтезированных соединений
Некоторые синтезированные соединения были исследованы на антивирусную активность в отношении вируса осповакцины. В качестве исследуемого вируса использовали вирус осповакцины (штамм вируса ЛИВП), применяемый для вакцинации населения. Все испытания проводились в ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора РФ (п. Кольцово, Новосибирская обл.). Из представленных в таблице 2 соединений у 1-(К-фенил-1-адамантанкарбоксимидоил)-тиосемикарбазида 56 и 5-(1-адамантил)-3-метил-4-фешш-1,2,4-триазола 7а обнаружены вирусингибирующие свойства в отношении вируса осповакцины. Индекс селективности осповакцины (штамм вируса ЛИВП) для соединений 56 и 7а составил соответственно 23.58 и >21.28.
Таблица 2
Противовирусная активность синтезированных соединений в отношении вируса осповакцины (штамм вируса ЛИВП) на культуре клеток Vero
№ Соединения Формула соединения Цитотоксическая активность, 50%, мкг/мл ТС50, ng/ml Противовирусная активность, 50%, мкг/мл IC50, ng/ml Индекс селективности, SI=I£»> icjo
4а ¿A >100 80 >1.25
5а ^ N-N(CH,), >100 19.3 >5.18
56 ^ N-N S 100 4.24 23.58
7а сд >100 4.7 >21.28
8а С6Н, 30.9 9.2 3.36
10а н,с 50.1 5.06 9.90
Па xrv N-N 100 20.8 4.81
выводы
1. Изучены закономерности и особенности синтеза К3-арил-(3-Я-1-адамантан)карбоксамидразонов из имидоилхлоридов. Выходы амидразонов зависят как от условий проведения процесса (увеличиваются с понижением температуры реакции), так и от природы заместителей (снижаются при введении электроноакцепторных групп в узловое положение адамантильной группы).
2. Установлено, что К3-арил-(3-11-1-адамантан)карбоксамидразоны при нагревании до 70-80°С циклизуются в 3,5-бис(3-11-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы.
3. Показано, что >}3-арил-1-адамантанкарбоксамидразоны взаимодействуют с монокарбонильными соединениями с образованием алкил(арил)идено-вых производных, а в случае алифатических альдегидов - 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолов; диацетил и бензил с Ы3-арил-1 -адамантан-карбоксамидразонами, независимо от соотношения, реагируют по одной карбонильной группе с образованием гидразонов.
4. Установлено, что реакция М3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с хлорангидридами уксусной и адамантанкарбоновой кислот приводит к образованию 1,2,4-триазолов и ациламидразонов, а в случае хлорангидрида" бензойной кислоты основным продуктом является 1,3,4-оксадиазол.
5. Показано, что "Ы3-арил-1-адамантанкарбоксамидразоны в реакции с нитритом натрия и этилортоформиатом образуют соответственно 5-(1-адаман-тил)-1-арилтетразолы и 3-(3-11-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы.
Основное содержание диссертации изложено в работах:
1. Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Синтез 3,5-ИД'-(1-адамантил) -N3 -(4-К2-фенил)карбоксамидразонов // Башкирский химический журнал. - 2009. - Т 16, №2. - С. 68-69.
2. Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Взаимодействие N3-apnn-l-адамантанкарбоксамидразонов с альдегидами и кетонами // ЖОрХ. -2011. - Т. 47, №5. - С. 776-777.
3. Klimochkin Yu. Osyanin V., Golovin E., Leonova M., Konkov S., Kilyaeva N., Bormotov N., Serova O., Balakhnin S., Belanov E. The Activity of the New Adamantane Derivatives Against the Orthopoxviruses // Antiviral Research. -2010.-Vol. 86, №1.-P. A59.
4. Киляева H.M., Нечаева O.H., Моисеев И.К. Способы получения и свойства адамантилсодержащих амидразонов и гетероциклов на их основе // Всероссийская научно-практическая конференция "Коршуновские чтения". Сб. науч. тр. - Тольятти, 2008. - С. 32-34.
5. Овчинников К.А., Киляева Н.М., Моисеев И.К. Синтез некоторых 3-R-1-аминоадамантанов по реакции Курциуса и исследование их химических свойств // Всероссийская научно-практическая конференция "Коршуновские чтения". Сб. науч. тр. - Тольятти, 2008. - С. 51-55.
6. Коньков С.А., Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Некоторые 1,3-и 1,4-дикетоны, амидразоны и гетероциклы в химии адамантана // Материалы XXI Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". Уфа. 2С08.-С. 91-94.
7. Киляева Н.М., Прокопов С.В., Нечаева О.Н., Курбатова С.В., Моисеев И.К. О гидролитической устойчивости имидоилхлоркдов ряда адамантана // Материалы Международной конференции по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века". - Санкт-Петербург, 2009. -С. 379.
8. Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Взаимодействие 3-R'-N3-(4-R2-фенил)-1-адамантанкарбоксамидразонов с этилортоформиатом // Материалы Всероссийской конференции по органической химии. -Москва, 2009.-С. 216.
Отпечатано с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05 ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Протокол № 9 от 28 июня 2011 г. Заказ № 780 Объем п.л. Тираж 100 экз. Формат 60x84/16. Отпечатано на ризографе.
ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Отдел типографии и оперативной полиграфии 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1 Синтез амидразонов алифатического, ароматического, гетероциклического рядов.
1.1.1 Синтез амидразонов из нитрилов.
1.1.2 Синтез амидразонов из иминоэфиров, амидинов, тиоамидов, имидо-илгалогенидов.
1.1.3 Синтез амидразонов из гидразоноилгалогенидов, а-нитрогидразонов.
1.1.4 Синтез амидразонов ряда адамантана.
1.1.5 Реакции имидоилхлоридов с нуклеофильными агентами. Кинетика, реакционная способность, механизмы.
1.2 Химические свойства амидразонов.
1.2.1 Реакции амидразонов с монокарбонильными соединениями.
1.2.2 Реакции амидразонов с а-дикарбонильными соединениями.
1.2.3 Реакции амидразонов с (З-дикарбонильными соединениями.
1.2.4 Взаимодействие амидразонов с ортоэфирами.
1.2.5 Взаимодействие амидразонов с карбоновыми кислотами и их производными.
1.2.6 Взаимодействие амидразонов с азотистой кислотой.
1.3 Биологическая активность амидразонов, триазолов, тразинов, окса-диазолов, производных адамантана.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1 Синтез Ы3-арил-(3,5-Я1 Д2-1 -адамантан)карбоксимидолхлоридов.
2.2 Синтез Ы3-арил-(3,5-К,Д2-1-адамантан)карбоксамидразонов и их производных.
2.3 Взаимодействие М3-арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов с альдегидами и кетонами.
2.4 Взаимодействие N -арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с а-дикар-бонильными соединениями.
2.5 Взаимодействие Ы3-арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов с (З-дикар-бонильными соединениями.
2.6 Взаимодействие N -арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов с этилор-тоформиатом.
2.7 Взаимодействие N -арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с хлоран-гидридами карбоновых кислот.
2.8 Синтез 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолов.
ГЛАВА 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ
СОЕДИНЕНИЙ.
ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
4.1 Физико-химические методы исследования, методы анализа, аппара
4.2 Исходные реагенты и растворители. £
3 I О
4.3 Синтез N-арил-(3,5-К ДМ-адамантан)карбоксимидолхлоридов.
4.4 Взаимодействие 1М3-арил-(3,5-Я'Д2-1 -адамантан)карбоксимидолхло-ридов с гидразином.
•> 1 О
4.5 Взаимодействие N -арил-(3,5-Я Д -1-адамантан)карбоксимидолхло-ридов с производными гидразина. ^^
4.6 Взаимодействие N -арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с альдегидами и кетонами. £
4.7 Взаимодействие N -арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с а-дикар-бонильными соединениями.
4.8 Взаимодействие К3-арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с (3-дикар-бонильными соединениями.
4.9 Взаимодействие N -арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с этилор-тоформиатом.
4.10 Взаимодействие N -арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов с хлоран-гидридами карбоновых кислот. ^
4.11 Синтез 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолов.
ВЫВОДЫ.
В настоящее время подробно изучаются химические свойства и физиологическая активность азотосодержащих гетероциклических соединений на основе широкого круга доступных функциональных производных адамантана. Особенности биологического действия производных адамантана связаны с наличием высоколипофильного каркасного ядра, которое определяет возможности непосредственного взаимодействия молекул его замещенных производных с биологическими мембранами, содержащими липидный слой, а также гидрофобными фрагментами белков, входящих в структуру рецепторных образований.
Производные амидразонов играют важную роль при построении 1,2,4-триазольного и 1,2,4-триазинового циклов, входящих в структуру большого ряда соединений, проявляющих антибактериальную, нейролептическую, гипотензивную, противовирусную, спазмолитическую активности. Поэтому синтез их новых производных представляет практический интерес и является актуальной задачей для химиков.
На данный момент широко изучены незамещенные амидразоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов. Большой интерес к реакциям по связи С=Ы иллюстрирует серия обзоров, посвященных химии производных имидовых кислот (имноэфиров, имидоилгалогенидов, амидинов, амидразонов). Достаточно полно изучен синтез амидразонов из соответствующих иминоэфиров и нитрилов, меньше - из имидоилгалогенидов, амидинов, тиоа-мидов. В ряду адамантана известны лишь единичные представители амидразонов.
Ставшие доступными в последнее время в ряду адамантана имидоилхло-риды позволяют легко получать амидразоны с высокими выходами. В связи с этим представляют интерес синтез и изучение химических свойств амидразонов адамантанового ряда на примере взаимодействия с электрофильными агентами альдегидами, кетонами, а-, (3-дикетонами, хлорангидридами карбоновых кислот, ортоэфирами).
Таким образом, целесообразность синтеза М3-монозамещенных амидра-зонов адамантанового ряда объясняется их широкими синтетическими возможностями, доступностью и высокой реакционной способностью.
Цель работы:
Изучение особенностей взаимодействия 1-адамантанкарбоксимидоилхло-ридов с гидразином и его производными, реакций 1-адамантанкарбо-ксамидразонов с электрофильными агентами. Для реализации поставленной цели решались следующие задачи:
- изучение влияния природы заместителей в 1-адамантанкарбоксимидоил-хлоридах на выход 1 -адамантанкарбоксамидразонов;
- разработка методов синтеза 1-адамантанкарбоксамидразонов;
- исследование особенностей конденсации 1-адамантанкарбоксамидразонов с карбонильными соединениями алифатического, алициклического, ароматического рядов.
В результате выполненной работы:
- получены новые имидоилхлориды ряда адамантана, определена их высокая гидролитическая неустойчивость;
- изучена реакция нуклеофильного присоединения гидразина и его производных к имидоилхлоридам ряда адамантана и установлено, что основными продуктами реакции являются производные адамантанкарбоксамидразонов, а также 3,5-бис(3,5-И1 Д2-1 -адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы;
- показано, что выход продуктов межмолекулярной циклизации зависит л I ^ от структуры исходного N -арил-(3,5-К Д -1-адамантан)карбоксамидразона, а именно: уменьшается с введением электроноакцепторной группы в ароматическое кольцо;
- реакцией конденсации М3 -арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с ароматическими альдегидами и кетонами получены адамантилсодержащие гидразоны, а с алифатическими альдегидами - 3-(1-адамантил)-5-ал кшг-4-арил-1,2,4-триазолы;
3 12.
- установлено, что N -арил-(3,5-II Д -1-адамантан)карбоксамидразоны легко конденсируются с этилортоформиатом с образованием 3-(3,5-К1Д2-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолов;
- показано, что конденсация М3-арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов с бутандионом-2,3 протекает только по одной карбонильной группе; взаимодейсо вие N -арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с пентандионом-2,4 приводит к образованию 3-(1 -адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолов;
- установлено, что при ацилировании К3 -арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов хлорангидридами карбоновых кислот в зависимости от структуры последних образуются 3,5-бис(1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы или 14-ацилпроизводные амидразонов, которые в свою очередь не подвергаются внутримолекулярной циклизации; на примере Ы-бензоильного производного показано, что в данном случае реализуется иное направление реакции - элиминирование ароматического фрагмента и образование 2-(1-адамантил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола;
- показано, что, при взаимодеисвии
1УГ -арил-1 -адамантанкарбоксамидразонов с нитритом натрия образуются 5-(1-адамантил)-1-арилтетразолы;
- среди синтезированных соединений обнаружены вещества, показывающие некоторую противовирусную активность в отношении вируса осповакци-ны.
Основные результаты работы докладывались на Всероссийской научно-практической конференции "Коршуновские чтения" (г. Тольятти, 2008), на XXI Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Уфа, 2008), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН (г. Москва, 2009), на Международной конференции по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века" (Санкт-Петербург, 2009).
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ: 3 статьи в центральной печати, 5 тезисов докладов на конференциях различных уровней.
ВЫВОДЫ
1. Изучены закономерности и особенности синтеза 1\[3-арил-(3-К-1-адамантан)карбоксамидразонов из имидоилхлоридов. Выходы амидразонов зависят как от условий проведения процесса (увеличиваются с понижением температуры реакции), так и от природы заместителей (снижаются при введении электроноакцепторных групп в узловое положение адамантильной группы).
2. Установлено, что -арил-(3 -Я-1 -адамантан)карбоксамидразоны при нагревании до 70-80°С циклизуются в 3,5-бис(3-К-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы.
3. Показано, что
-арил-1 -адамантанкарбоксамидразоны взаимодействуют с монокарбонильными соединениями с образованием алкил(арил)идено-вых производных, а в случае алифатических альдегидов - 3-(1-адамантил)-5-алкил-4-арил-1,2,4-триазолов; диацетил и бензил с N -арил-1-адамантан-карбоксамидразонами, независимо от соотношения, реагируют по одной карбонильной группе с образованием гидразонов.
4. Установлено, что реакция N -арил-1-адамантанкарбоксамидразонов с хлорангидридами уксусной и адамантанкарбоновой кислот приводит к образованию 1,2,4-триазолов и ациламидразонов, а в случае хлорангидрида бензойной кислоты основным продуктом является 1,3,4-оксадиазол. о
5. Показано, что N -арил-1-адамантанкарбоксамидразоны в реакции с нитритом натрия и этилортоформиатом образуют соответственно 5-(1-адаман-тил)-1-арилтетразолы и 3-(3-К-1-адамантил)-4-арил-1,2,4-триазолы.
1. Pinner А. Imidoäther und ihre Derivate. — Berlin: Oppenheim. —1892. — S. 303.
2. Roger R., Neilson D.G. The chemistry of imidates // Chem. Rev. 1961. -Vol. 61-N2.-P. 179-211.
3. Neilson D.G, Roger R., Heatle J.W.M. et al. The chemistry of amidrazones // Chem. Rev.-1970.-Vol. 70.-N1.-P. 151-180.
4. Русанов A.JI. Химия незамещенных моно- и бисамидразонов // Усп. химии. 1974. - Т. 43. - Вып. 9. - С. 1669-1674.
5. Brown Н.С., Pilipovich D. Reactions of the perfluoralkylnitriles. III. Perfluoralkylhydrazidines and perfluoralkyl-N-aminotriazoles // J. Amer. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82. -N17.-P. 4700-4705.
6. Kauffman Т., Spaude S., Wolf D. Synthese von Amidrazonen aus Nitrilen und Natrium Hydrazid // Chem. Ber. 1964. - Bd. 97. -N12. - S. 3436-3441.
7. Oberhummer W. Über die Reaction aliphtischer Iminoäther mit Hydrazine // Monatsh. Chem. 1931. - Bd. 57. - N2.- S. 106-111.
8. Гольдин С.Г., Поддубный В.Г., Симонова А. А. и др. Амидразоны и гидразидины алифатических монокарбоновых кислот // Журн. орган, химии. 1969. - Т. 5. - Вып. 8. - С. 1404-1413.
9. Гольдин С.Г., Поддубный В.Г., Симонова А. А. Синтез силиламидразонов и силилгидразидинов // Журн. общ. химии. — 1969. — Т. 40. Вып. 6. - С. 1288-1292.
10. Гольдин С.Г., Поддубный В.Г., Симонова А. А. Взаимодействие кремнийорганических иминоэфиров с азотосодержащими соединениями // Журн. общ. химии. 1974. - Т. 45. - Вып. 12. - С. 2665-2669.
11. Гольдин С.Г., Максакова М.В., Поддубный В.Г. и др. Синтез кремнийорганических производных 1,2,4-триазолов // Журн. общ. химии. -1973.-Т. 44. — Вып. 1.-С. 115-118.
12. Гольдин С.Г., Максакова М.В., Поддубный В.Г. и др. Синтез кремнийорганических производных 1,3,4-оксодиазолов и 1,3,4-тиадиазола // Журн. общ. химии. — 1974. — Т. 45. — Вып. 12. — С. 26612664.
13. Гольдин С.Г., Поддубный В.Г., Кирьянова А.Н. Синтез кремнийорганических производных 1,2,4-триазолов и 1,3,4-тиадиазолов// Журн. общ. химии. 1979. - Т. 50. - Вып. 4. - С. 860-863.
14. Хрусталев В.А., Зеленин К.Н., Сергутина В.П. Синтез и строение 1-алкилацетамидразонийхлоридов. Протонирование амидразонов // Журн. орган, химии. -1979. Т. 15. - Вып. 11. - С. 2281-2287.
15. Зеленин К.Н., Хрусталев В.А., Сергутина В.П. Строение продуктов конденсации амидразонов с монокарбонильными соединениями // Журн. орган, химии. 1980. - Т. 16. - Вып. 5. - С. 942-950.
16. Постовский И.Я., Верещагина H.H. Синтез 3- и 3,5-замещенных триазолов-1,2,4 // Журн. общ. химии. 1958. - Т. 29. - Вып. 7. - С. 21392143.
17. Шишкин Е.В., Зотов Ю.Л., Но Б.И. Синтез фосфорилированных 1,3,4-оксадиазолов // Журн. общ. химии. — 1977. — Т. 47. — Вып. 11. — С. 262264.
18. Сычева Т.П., Трупп Т.Х., Лебедева И.В. и др. Соединения с потенциальной антитуберкулезной активностью // Журн. общ. химии. — 1962.-Т. 32.-Вып. 11.-С. 3669.
19. Doyle K.M., Kurzer F. Synthesis of Unsubstituted Amidrazones // Synthesis. 1974. - Vol. 107. - N8. - P. 583-584.
20. Ratz R., Schroeder H. Products from reaction of hydrazine and tionooxamic acid and their conversion into heterocyclic compounds // J. Org. Chem. — 1958.-Vol. 23.-N12.-P. 1931-1936.
21. Гольдин С.Г., Поддубный В.Г., Симонова А. А. и др. Синтез амидразониевых солей взаимодействием S-метилтиоамидий йодидов с гидразинами // Журн. орган, химии. — 1982. — Т. 18. — Вып. 8. — С. 16131618.
22. Busch М., Schneider С. Metteilung aus dem chemischen Laboratorium der Universität Erlangen // J. Prakt. Chemie. 1914. - Bd. 89. - S. 310-314.
23. Meanwell N. A., Rosenfeld M. J., Trehan А. K. Nonprostanoid Prostacyclin Minetics. 3. Structural Variation of the Diphenyl Heterocycle Moety // J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - N19. - P. 3498-3512.
24. Potts К. Т., Roy S. K., Jones D. P. Meso-lomc Compounds. II. Derivatives of the s-Triazol Series // J. Org. Chem. 1967. - Vol. 32. -N7. - P. 2245-2252.
25. Hassaanen H.M., Abdelhamid A.O., Fahmi A.A. et al. Synthesis and Reactions of N-Aryl-C-arylsulfonylformohydrazidoyl Bromides // J. Heterocycl. Chem. — 1985. Vol. 22. - N2. - P. 395-400.
26. Paulvannan K. An improved synthesis of 1,2,4-triazoles using Ag2C03 // Tetrahedron.-2000.-Vol. 56.-N41.-P. 8071-8076.
27. Ibrahim M.K.A., Eigharib M.S., Farag A.M. et al. Reaction of hydrazidoyl chlorides with heterocyclic amines & mercaptanes // Indian J. Chem. — 1988. — Vol. 27B.-N9.-P. 836.
28. Lutz G., Werner J., Joachim B.H. et al. Umsetzung von Diarylnitriliminen mit azolen. 7. Mitteilung über Reactionen von 1,3-Dipolen mit Heterocyclen // Z. Chem. 1990. -Bd. 30. - N8. - S. 286-288.
29. El Kaim L., Grimaund L., Jana N. K. Aminés addition to a-nitrohydrazones: application to amidrazones and triazoles formation // Tetrahedron Letters. — 2002. Vol. 43. - N49. - P. 8925-8927.
30. Jerchel D.V., Fiscer H. Ûber Amidrazone // Liebigs Ann. Chem. 1951. - Bd. 574. - S. 85-98.
31. Патент 560678 Швейцария, МПК C07C123/00. Verfahren zur Herstellung neuer Adamantylderivate / H. Nesvadba. Sandos AG, Basel. — № 2183/72. Заяв. 1972.02.15. Опубл. 1975.02.28.-3 с.
32. Но Б.И., Зотов Ю.Л., Шишкин Е.В. и др. Первые представители адамантилсодержащих амидразонов // Журн. общ. химии. — 2001. — Т. 71. -Вып. 10.-С. 1755-1756.
33. Ugi I., Beck F., Fetzer U. Hydrolyse von Carbonsâure-imidchloriden // Chem. Ber. 1962. - Bd. 95. - NI. - S. 126-135.
34. Крючкова Е.Н., Колесникова И.В., Дридж Л.П. и др. Кинетика и механизм взаимодействия полифторированных диарилимидоилхлоридов с 4^ДЧ-диметиламинопиридином в ацеонитриле // Журн. орган, химии. — 1988. -Т. 24. Вып. 10. - С. 2042-2046.
35. Дридж Л.П., Бондаренко Л.И., Вдовиченко М.Д. и др. Влияние перхлората натрия на кинетику гидролиза и аминолиза N-арилбензимидоилхлоридов в смеси диоксан-вода (9:1) // Реакц. способн. орган, соедин. 1987. - Т. 24. - Вып. 2. - С. 178-195.
36. Pinner А. Über die Einwirkung von Hydrazin auf Imidoäther // Ber. — 1894. — Bd. 27.-S. 984-1009.
37. Case F.H. The preparation of 1,2,4-triazines and 1,2,4-triazolines from substituted carboxamide hydrazones // J. Heterocycl. Chem. — 1970. — Vol. 7. -N5.-P. 1001-1005.
38. Case F.H. The preparation of substituted 1,2,4-triazolines and substituted picolinic acid methylene hydrazides by the action of certain carboxamide hidrazones with ketones // J. Heterocycl. Chem. 1970. - Vol. 10. — N2. — P. 353-355.
39. Case F.H. The preparation of hydrazidines an as-triazines related to substituted 2-cyanopyridines // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. -N3. - P. 931-935.
40. Спассов А., Головинский E. Синтез, свойства и антибактериальная активность некоторых пиколинамидразонов // Журн. общ. химии. — Т. 32. Вып. 10. - С. 3394-3400.
41. Cerioni G., Соссо М.Т., Congiu С. et al. Synthesis and structure of heterocyclic compounds. l-Amino-2,4-disubstituted imidazoles // J. Heterocycl. Chem. 1981. - Vol. 18. -N7. - P. 1379-1382.
42. Erickson J.G., Wiley P.F., Wystroch V.P. // The chemistry of heterocyclic compounds. Vol. 10. - Veissberger A., Ed., Interscience Publishers. — 1956. -P. 44.
43. Cocco M. T., Olla C., Onnis V. 1-Acylaminoimidazoles. Synthesis and antimicrobial activity // Farmaco. 1992. - Vol. 47. - P. 229-238.
44. Paudler W.W., Barton J.M. The synthesis of 1,2,4-triasine // J. Org. Chem. -1966.-Vol. 31.-N6.-P. 1720-1725.
45. Neunhoeffer H., Hennig H., Fruhauf H.-W. Zur Synthese von 1,2,4-Triazinen // Tetrahedron Lett. 1969. - Vol. 10. - N37. - P. 3147-3150.
46. Neunhoeffer H., Weischedel F., Bohnisch V. Die Synthese von 1,2,4-Triazin-4-oxiden // Liebigs Ann. Chem. 1971. -Bd. 750.- S. 12-20.
47. Neunhoeffer H., Motitsche L., Henning H. Synthese von 1,2,4-Triazinen // Liebigs Ann. Chem. 1972. - Bd. 760. - S. 88-101.
48. Neunhoeffer H., Schaberger F.D. Versushe zur Synthese von 1-Azaheptalenen // Liebigs Ann. Chem. 1983. -N11. - S. 1845-1854.
49. Neugebauer F., Fisher H. Synthesis of some derivaties of 5-methyleno-1,2,4-triazines // Tetrahedron 1999. - Vol. 55. -N10. - P. 2883-2898.
50. Neunhoeffer H., Klein-Cullmann B. Synthese von l,2,4-Triazinen-6(lH)-onen // Liebigs Ann. Chem. 1992. - S. 1271-1974.
51. Altuna-Urquijo M., Gerhe A., Stanforth S.P. et al. A convenient synthesis of pyridine and 2,2'- bipyridine derivates // Tetrahedron. — 2009. — Vol. 65. — N5. P. 975-984.
52. Spassov A., Golovinsky E., Russev G. Über die Umsetzung von Amidrazonen mit ß-Ketosäureestern und ß-Diketonen // Ber. 1966. - Bd. 99. - S. 37283733.
53. Хрусталев В. А., Солод О. В., Зеленин К. Н. Взаимодействие йодидов амидразония с ß-дикетонами // Журн. орган, химии. 1986. — Т. 22. — Вып. 3. — С. 500-510.
54. Kumar D., Singh S.P. Structural revision in pyrazole chemistry // Heterocycles.-2004. -Vol. 63.-N1.-P. 145-173.
55. Reynolds G.A., Vanallan J.A. The synthesis of polyazaindenes and related compounds // J. Org. Chem. 1959. - Vol. 24. - N10. - P. 1478-1486.
56. Ramla M.M., Omar M.A., El-Khamry A.-M.M. et al. Synthesis and antitumor activity of l-substituted-2-methyl-5-nitrobenimidazoles // Bioorganic & Medicinal Chem. 2006. - Vol. 14. - N21. - P. 7324-7332.
57. Hetgenrother P.M. 1,2,4-Triazoles and 1,3,4-oxadiazoles from — acylhydrazidines // J. Heterocycl. Chem. 1969. - Vol. 6. -N6. - P. 965-969.
58. Eilingseeld H. Konkurrierede Ringschlusse von Acylhydrazinen // Chem. Ber. 1964.-Bd. 98. — N5. — S. 1308-1321.
59. Reimlinger H., Lingier W.R.F., Vandewalle J.M.U. Cyclokondensationen mit Offenkettigen Amidrazonen // Chem. Ber. 1971. - Bd. 104. - N10. - S. 639644.
60. Spassov A., Demirov G. Oxydative Cyclisierung von Arylidenamidrazonen zu 3,4,5-Triaryl-substituieten 1,2,4-triazolen // Chem. Ber. 1969. - Bd. 102. -N12.-S. 2530-2535.
61. Spassov A., Golovinsky E., Russev G. Umsetzung von Amidrazonen mit Chloridestern, Anhydriden, Mono- und Diestern der Dicarbonsauren. Darstellung von co-4,5-Diphenyl-l,2,4-triazolyl-(3).-carbonsauren // Chem. Ber. 1963. - Bd. 96. - N11. - S. 2996-2999.
62. Келарев В.И., Силин M.A., Кобраков К.И., Рыбина И.И., Королев B.K. Синтез 1,3,5-замещенных 1-Н-1,2,4-триазолов, содержащих гетарильные фрагменты // ХГС. 2003. - Т. 39. - Вып. 6. - С. 863-871.
63. Czollner L., Szilagyi G., Lango J. 1,2,4-Triazoles, II Synthesis of diphenyl-3-trifluoromethyl- IH-1,2,4-triazoles // Monatsh. Chem. 1988. - Vol. 119. -N2.-P. 349-353.
64. Modzelewska-Banachiewicz В., Banachiewicz J., Chodkowska A. et al. Synthesis and biological activity of new derivatives of 3-(3,4-diaryl-1,3,4-triazolyl-5)propenoic acid // Eur. J. Med. Chem. 2004. - Vol. 39. - N10. - P. 873-877.
65. Catarzi D., Cecchi L., Colotta V. Tricyclic heteroaromatic system. 1,2,4-Triazolo(l,5-a)quinoxaline // J. Heterocycl. Chem. — 1992. Vol. 29. — N7. — P. 1161-1163.
66. Ainsworth C. 5-P-Aminoethyltetrazole // J. Pharmacol. Exptl. Therap. — 1953. Vol. 75.-P. 5728-5729.
67. Messmer A., Hajos G. Linearly fused isoquinolines. 3. Positional effect of substitution on equilibrium of tetrazole-azide sistem // J. Org. Chem. — 1981. — Vol. 46.-N5.-P. 843-846.
68. Ранский А.П., Карцев В.Г. // V Всероссийская научно-техническая конференция по химии азотосодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка. 1991. - 4.1. - С. 136. РЖ. Химия. - 1992. - 7Ж337.
69. Патент 3075013 США, МПК A01N37/52. Unsymmetrically substituted oxamidines and method of preparation / G. H. Robert. American Cyanamid Co. — № 19600518. Заяв. 1960.05.18. Опубл. 1963.01.22.-3 с.
70. Патент 2168987 РФ, МПК А61К31/15, А61Р9/12. Гипотензивное средство / Белозерцева Е.Г. Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия. — № 97105983/14. Заяв. 15.04.1997. Опубл. 20.06.2001.-6 с.
71. Miyamoto К., Nishimura Т. Противовирусная и противобактериальная активность 3-(замещенных бензол сульфонамино)-5,6-ди(паразаме-щенных фенил)-1,2,4-триазинов // «Якугаку дзасси» — 1986. — Vol. 108. — N1. Р. 50-57. РЖ химия - 1988. - 17Ж249.
72. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология адамантанов. — Волгоград: Волгоградская медицинская академия. — 2001. — 320 с.
73. Бореко Е. И., Климочкин Ю.Н., Ширяев А.К. Результаты исследования противовирусных свойств производных адамантана. Успехи химии адамантана // М.: Химия. — 2007. — С. 70 — 88.
74. Olson S. Adamantyl triasoles as selective inhibitors of 11 P-hydroxysteroid ehydrohenase type 1 // Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. — 2005. — Vol. 15. -N19.-P. 4359-4362.
75. Kadi A.A. et al. Synthesis, antimicrobial, and anti-iflsmmatory activities of novel 2-(l-adamantyl)-5-substituted-l,3,4-oxadiazoles and 2-(l-adamantylamino)-5-substituted-l,3,4-thiadiazoles // Eur. J. Med. Chem. — 2007. Vol. 42. - N2. - P. 235-242.
76. El-Emam A.A., Irahim T.M. Synthesis and anti-inflammatory an analgetic activity of some 3-(l-adamantyl)-4-substituted-5-mercapto-l,2,4-triazoles // Arzneim. Forsch. Drug Res.- 1991. Vol. 41. -N12. - P. 1260-1264.
77. Pandeya S.N., Sriram D., Nath E.C. Synthesis and antibacterial, antifungal and anti-HIV evaluation of Schiff and Mannich bases of isatin and its derivatives with triazole // Arzneim. Forsch. Drug Res. 2000. - Vol. 50. - N12. - P. 5559.
78. Invidiata F.P., Grimaudo S., Giammanco P. et al. Synthesis and pharmacological properties of 6-substituted 3-(pyridine-4-yl)-l,2,4-triazole3,4-b.[1,3,4]thiadiazoles // Farmaco. 1991. - Vol. 46. - N12. - P. 1489-1495.
79. Todoulow O.G., Papadaki-Valiraki A., Filippatos E.C. et al. Synthesis and anti-myxovirus activity of some novel N,N'-disubstituted thioureas // Eur. J. Med. Chem. 1994. - Vol. 29. - N2. - P. 127-131.
80. Invidiata F.P., Simony D., Scintu F. et al. Synthesis and pharmacological properties of 3,6-Disubstituted l,2,4-triazole3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles: synthesis, antimicrobaial and antiviral activity // Farmaco. 1996. - Vol. 51. -N11.-P. 659-664.
81. Kritsanida M., Mouroutsou A., Marakos P. et al. Synthesis and antiviral activity avaluation of some new 6-substituted 3-(l-adamantyl)- 1,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles // Farmaco. 2002. - Vol. 57. - N3. - P. 253-257.
82. Шишкин E.B., Попов Ю.В., Шишкин B.E. Адамантилсодержащие производные имидовых кислот. Успехи химии адамантана // М.: Химия. -2007. С. 24-32.
83. Ислеим Халед Исса. Синтез и реакции N-замещенных имидоилхлоридов, содержащих адамантильную группу: Дисс. . канд. хим. наук: 05.17.04. — Волгоград. 1999. - 140 с.
84. Long J., Manchandia T., Ban K. Adaphostin cytoxity in glioblastoma cells is ROS-dependent and is accompanied by upregulation of heme oxygenase-1 // Cancer Chemother. Pharmacol. 2007. - Vol. 59. - P. 527 - 535.
85. Singht S., Kanchan R., Sharma U. et al. New adamantine-based spiro 1,2,4-trioanes orally effective against rodent and simian malaria // J. Med. Chem. — 2007.-Vol. 50.-N3.-P. 521 -521.
86. Lu D., Meng Z., Thakur G.A. Adamantyl cannabinoids: a novel class of cannabinergic ligands // J. Med. Chem. 2005. - Vol. 48. - N14. - P. 4576 -4585.
87. Nayyar A., Monga V., A. Malde A. Sinthesis, anti-tuberculosis, and 3d-QSAR study of 4-(adamantan-l-yl)-2-substituted quinolines // Bioorganic & Medicinal Chem. 2007. - Vol. 15. - P. 626 - 640.
88. Motornaya A. E., Alimbarova L.M., Shokova E.A. Sinthesis and antiherpetic activity of n-(3-amino-l-adamantyl)calyx(4)arenes // Pharm. Chem. J. — 2006. -Vol. 40.-N1.-P. 68-72.
89. Jensen L.S., Bolcho U., Egebjerg J. et al. Design, synthesis, and pharmacological characterization of poly amine toxin derivatives: potent ligands for the pore-forming region of AMPA receptors // ChemMedChem. -2006. Vol. 1. - P. 419 - 428.
90. Schlesinger F., Tammena D., Krampfl K. et al. Two mechanisms of action of adamantine derivate IEM-1460 at human AMPA-type glutamate receptors // Brit. J. Pharmacol. 2005. - Vol. 145. - P. 656 - 663.
91. Yu Z., Sawkar A.R., Whalen LJ. Isofagomine- and 2,5-anhydro-imino-D-glucitol-based glucocerebrosidate pharmacologicial chaperones for gaucher intervention // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50. - N1. - P. 94 - 100.
92. Ваисбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители // Пер. с англ. М.: Изд. ин. лит. — 1958. — 505 с.
93. Синтезы органических препаратов. Сб. 1. М.: Ин. лит. — 1949. — С. 83.
94. Физер JL, Физер М. Реагенты для органического синтеза. М.: Мир. -1975.-С. 64.
95. Коньков С.А., Моисеев И.К. Синтез пиразолов и пиразолонов на основе 1,3- и 1,4-дикетонов адамантанового ряда // Журн. орган, химии. — 2009. — Т. 45. Вып. 12. - С. 1828 - 1831.
96. Моисеев И.К., Дорошенко Р.И. Нитраты 1-адамантанола в реакции Коха-Хаафа // Журн. орган, химии. 1983. - Т. 19. - Вып. 5. - С. 1117-1118.
97. Koch Н., Franken J. Darstellung einiger neuer Methylsubstituierten Adamantan-derivate mit Hilfe der Carbonsäuresynthese // Chem. Ber. 1963. -Bd. 96.-Nl.-S. 213-219.
98. Stetter H., Mayer J. Herstellung und Eigenschaften von in 3-Stellung substituierten Adamantan-carbonsäuren-(l) // Chem. Ber. — 1962. — Bd. 95. — N2. S. 667-672.
99. Stetter H., Rauscher E. Zur Kenntnis der Adamantan-carbonsäuren-(l) // Chem. Ber. 1960. - Bd. 93. -N4. - S. 1161-1166.
100. Киляева H.M., Нечаева O.H., Моисеев И.К. Синтез 3,5^Д1-(1-адамантил)3 2-N -(4-R -фенил)карбоксамидразонов // Башк. хим. журн. — 2009. — Т 16. — N2. С. 68-69.
101. Киляева Н.М., Нечаева О.Н., Моисеев И.К. Взаимодействие N3-apRJi-1 -адамантанкарбоксамидразонов с альдегидами и кетонами // Журн. орган, химии. 2011. - Т. 47. - N5. - С. 776-777.
