Реакция Уги с участием ацилгидразинов: практические приложения в дизайне пептидомиметиков и синтезе гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

00461

893

На правах рукописи

ЛАКОНЦЕВА ЕКАТЕРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

РЕАКЦИЯ УГИ С УЧАСТИЕМ АДИЛГИДРАЗИНОВ: ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРИЛОЖЕНИЯ В ДИЗАЙНЕ ПЕПТИДОМИМЕТИКОВ И СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ ' диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2010

004611898

Работа выполнена в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского"

Научный руководитель кандидат химических наук

Красавин Михаил Юрьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Обухова Татьяна Александровна

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич

Казанский государственный технологический университет

Защита диссертации состоится 2010 г. в^^часов£0минут на

заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д. 212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал №2.

С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

Автореферат разослан ъ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат химических наук, доцент

Курилкин В. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. До середины 1990-х годов разнообразные синтетические приложения реакции Уги систематически исследовались, в основном, школой открывателя реакции Ивара Уги. Однако прочное вхождение высокопроизводительного скрининга в инструментарий фармацевтической индустрии и осознание уникальной способности этой мультикомпонентной реакции (МКР) служить надежным, контролируемым и плодотворным источником разнообразных низкомолекулярных, дипептоидных соединений, дало новый толчок исследованиям в области реакции Уги и МКР изоцианидов вообще. Помимо первичных и вторичных аминов (одного из четырех компонентов реакции Уги), в реакции могут использоваться замещенные и незамещенные гидразины. Несмотря на то, что такая возможность была продемонстрирована еще в 1961 году, серьезного развития реакция Уги такого типа не получила. При широком диапазоне известных на сегодняшний день применений продуктов реакции Уги как синтонов в гетероциклическом синтезе, подобная стратегия практически не реализована для продуктов «гидразо-Уги» реакции («гидразо-Уги-МКР»), Кроме того, последние содержат гидразинопептидную связь и потенциально могут использоваться как синтоны для дизайна малоизученного типа пептидомиметиков - гидразинопептидов. Возможности конструирования таковых с помощью реакции Уги практически не изучены. Таким образом, предпринятые в настоящей работе исследования являются актуальными как с точки зрения развития синтетических методов на основе МКР, с позиции возможного использования таковых в синтезе новых биологически активных соединений.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" ГОУ ВПО "Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского" в период 2006-2010 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", ООО "Интеллектуальный Диалог" и в рамках Государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными

кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ).

Пели работы. Показать возможность применения гидразо-Уги МКР для синтеза и варьирования структуры гидразинопептидных фрагментов. Установить пути дальнейшей модификации их структуры по реакционноспособному атому азота и возможности проведения на их основе строй реакции Уги. Изучить пространственную структуру синтезированных гидразинопептидных фрагментов с целью проверки наличия в них так называемого «гидразино-поворота». Показать возможности использования полученных гидразинсодержащих структур в конструировании пиразолонового ядра. Показать возможность использования бифункциональных реагентов в гидразо-Уги-МКР. Исследовать биологическую активность новых соединений.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые осуществлен синтез гидразинопептидных фрагментов по реакции Уги. На их основе впервые осуществлен синтез А^-алкилпроизводных, в том числе по второй реакции Уги. Показана возможность исследования пространственной структуры гидразинопептидных фрагментов методом 'Н ЯМР, с хорошей корреляцией с данными РСА. Впервые показано наличие «гидразино-поворота» в коротких гидразино-дипептидных фрагментах. Показана возможность применения продуктов гидра-зо-Уги-МКР в синтезе гетероциклов, а также возможность использования в этой реакции бифункциональных реагентов. Осуществлен синтез и биологическое тестирование ряда А-ацил-уУ-алкилгидразинов на специфическую противотуберкулезную активность.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 статей в научных журналах. Отдельные части работы были доложены на XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, РУДН, 2009), IV Международной конференции «Multi-Component Reactions and Related Chemistry» (Екатеринбург, 2009), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009) и других (см. список литературы).

Положения, выносимые на защиту:

• Синтез ^У-ацил-Л^'-ал кил гидразинов по гидразо-Уги МКР, их дальнейшая модификация.

• Особенности пространственной структуры гидразинодипептидных структур в зависимости от замещения при М".

• Применение продуктов гидразо-Уги МКР в синтезе пиразолонов.

• Использование бифункциональных реагентов в гидразо-Уги МКР. Структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав (Обзор литературы, Обсуждение результатов, Экспериментальная часть), основных выводов работы и списка литературы (84 источника). Работа содержит 9 таблиц, 81 схему и 18 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакция ацилгидразинов с карбонильными соединениями, изоциани-дами и трифторуксусной кислотой.

Нами было обнаружено, что в качестве карбоксильной компоненты в гидра-зо-Уги-МКР может эффективно использоваться трифторуксусная кислота. Простое смешивание эквимолярных количеств ацилгидразина 1, алифатического альдегида 2, изоцианида 3 и трифторуксусной кислоты в диоксане приводило к образованию в качестве основного продукта ожидаемого А'-ацил-А' '-алкил-А' '-трифторацетилгидразина 4. При добавлении в реакционную смесь 10% водного раствора поташа перед выделением продукта реакции приводило к частичному снятию трифторацетильной группы и образованию Л'-ацил-Л''-ал кил гидразина 5 (Схема 1).

Л^'-дизамещенные гидразины 5 представляют значительно большее практическое значение, так как содержат потенциально реакционноспособный атом азота, который превращает такие гидразинсодержащие структуры в ценный класс билдинг-блоков для дизайна пептидомиметических структур (гидразина-пептидов, которые представляют собой частный случай псевдопептидов).

.Д^ + +

Н

о

н ^

1 2

СР3СООН, диоксан

комн. Т, 18-20ч

Я' 4

3

О

о

'я

10% бсдн. крэз

К

5

Более длительная (1-3 ч) обработка реакционной смеси 10% водным раствором поташа приводит к полному снятию трифторацетильной группы и получению не описанных ранее гидразинов 5, содержащих в своей структуре три элемента разнообразия Я1, Я2, Я3, а также свободный атом азота - потенциальный сайт для дальнейшей модификации таких псевдопептидных структур. Примеры полученных соединений представлены на рис. 1. Структуры всех новых соединений подтверждены спектрами 'Н ЯМР и ЬС, чистота и идентичность их дополнительно подтверждена данными ЬСМБ.

Опробованное нами проведение реакции в метаноле (традиционном для реакции Уги растворителе) приводит к образованию в качестве побочных продуктов (до 20%) метиловых эфиров 6 (схема 2), а также приводит к частичному снятию трифторацетильной группы (т. е. к образованию 5) еще до щелочной обработки реакции. Таким образом, диоксан является наиболее подходящим растворителем для проведения данной реакции.

Рис. 1

5а, 64%

5Ь, 84%

5с, 68%

Механизм образования побочных метиловых эфиров 6 неясен. Нуклеофипь-ность метанола вряд ли достаточна для прямого метанолиза амидной функции продуктов 4 или 5. Скорее всего, слабонуклеофильный метанол взаимодействует с О-трифторацетилиминоэфирной функцией первоначального аддукта четырех-компонентной реакции 7 с образованием ортоамидного интермедиата 8. Последний, при миграции трифторацетильной фуппы на атом азота (так называемой перегруппировке Мамма) или прямом метанолизе теряет амин и дает на-

блюдаемый сложный эфир 6. Иминоэфир 7 может также напрямую, без щелочной обработки реакции, давать наблюдаемый продукт 5 при взамодействии с метанолом (Схема 2).

Схема 3

Стоит отметить неожиданное образование продукта 10 в реакции И-(трет-бутотксикарбонил)гидразина с 2-метилпропаналем, тозилметилизоцианидом (ТоэМЮ) и трифторуксусной кислотой после слабощелочной обработки реакци-

онной смеси. Примечательно, что циклизация при этом происходит на более N-Н кислый атом азота с образованием шестичленного цикла, а не на более нуклео-фильный (в нейтральных условиях) соседний атом азота (схема 3). Строение продукта 10 однозначно доказано спектрами COSY, НМВС и HSQC.

2. Дальнейшая модификация /У-ацил-УУ-алкилгидразинов по нуклео-филыюму атому азота.

В данном разделе настоящей работы нами была изучена возможность использования свободного атома азота для дальнейшей модификации продуктов гидразо-Уги-МКР 5. Было показано, что УУ-ацил-А/'-ал кил гидразины 5 вступают в реакцию восстановительного алкилирования с алифатическими альдегидами в дихлорметане, под действием триацетоксиборгидрида натрия в качестве восстановителя (Схема 4). Реакция протекает нацело за 18-24 ч и продукты восстановительного алкилирования Па-с (полученные из соединений 5а, 5Ь и 5с, соответственно; рис. 2) >90%-ной чистоты выделяются с высокими выходами.

Схема 4

Я и 9 0 r"R'o

•AAA-"' ■АЛА-"-

н L Н NaBH(OAc)3, Н Т, Н

СН2С12 R

5 20°С 11

Синтезированные здесь Л^-алкил-А^-ацил производные амидов а-гидразиноксилот не описаны в литературе. Дополнительные примеры продуктов восстановительного //"-алкилирования продуктов гидразо-Уги-МКР будут обсуждаться в разделе 3.

Рис. 2

N^V „Ы^ Ь „~уК>

11а, 76 % 11Ь, 83 % 11с, 85%

Примечательно, что в данных условиях реакция восстановительного алки-лирования не идет с ароматическими альдегидами. Лишь в одном случае (схема 5), в реакции 5g с 5-метилфурфуролом и 5-кратным избытком №ВН(ОАс)3 в уксусной кислоте удалось получить трудноразделимую смесь продуктов 11с1-е (продукты были идентифицированы, а их выход оценен по данным ЬСМБ анализа реакционной смеси).

Схема 5

Последние 10 лет интенсивно ведется поиск возможностей сочетания двух и более последовательных МКР так, чтобы продукт одной МКР являлся субстратом для следующей и т.д. В этом случае, с каждой последующей МКР, значительно возрастает сложность продукта и разнообразия заместителей в нем.

Схема 6

и5

, I

и I н ^СНО, Я^С О^-МЧ

^ N Д. N ^ СР3СООН , Н 1

ГУ^тУ^П -—- "УУТ

о О к/-1 МеОН, комн. Т Д I м

16-20 4

5Ь О

12, К1 = 4-МеР(1СН2 Я2 = £{,

Я3 = циклогексил, Я4 = /-Рг, К5 = Г-Ви, 62%

В данной работе мы продемонстрировали (на примере 5Ь), что продукты гидразо-Уги-МКР способны в свою очередь, вступать в реакцию Уги (схема 6). При этом, поскольку в качестве карбонильной компоненты во второй реакции

Уги используется альдегид (кроме НСНО), образуется новый стереоцентр. Соответственно, продукт 12 был получен в виде смеси диастереомеров (1:1).

Смесь диастереомеров 12 была успешно разделена методом ВЭЖХ, и относительная стереохимия каждого из дастереомеров (12а и 12Ь) была отнесена на основании спектров NOESY (рис. 3).

Рис. 3

Образования диастереомеров не происходит, если во второй реакции Уги использовать симметричные карбонильные компоненты. Так, при использовании избытка ацетона или параформальдегида, по реакции Уги с соединениями 5а и 5Ь были получены соединения 13-15 (схема 7).

Схема 7

2СО (изб.), R5NC CFjCOOH

МеОН, комн. Т 16-20ч

Y *

,v

13. R' = 4-MeOPhCH214, R< = 4-MeOPhCHj, 15, R< = 4-MePhCH2, R2 = ;-(3u, R2 = i-Bu, R2 = Et,

R3 = f-Bu, R3 = /-Bu, R3 = цикпогексил,

R* = H R4 = Me, R4 = Me,

Rs = f-Bu, VR5 = MeOCHjCHjCHj, Rs = i-Bu,

56% "" 68% 60%

Мы предполагаем,- что с точки зрения механизма, реакция Уги с участием 5 схожа с традиционной реакцией Уги, с той лишь разницей, что карбоксильный компонент (в нашем случае, трифторуксусная кислота) не входит в состав продукта реакции и выступает в качестве «теневого партнера» этой, по-прежнему четырех компонентной реакции (схема 8).

Схема 8

н

Л"

Y f Н _ r'^N-R' (¿^ Н

R1

vé "Wí

Sa(Sb) ^Y^ °2R'Y^kR!

O 16

O

3. Дизайн, синтез и биологическое тестирование новых ацилгпдразинов с противотуберкулезной активностью.

Стандартные противотуберкулезные препараты, которые применяются на сегодняшний день в клинической практике - этамбутол, изониазид (18), пирази-намид (19), рифампицин - не решают задачу противодействия резистентному туберкулезу; назрела острая необходимость в поиске новых веществ, обладающих противотуберкулезной активностью, и разработке на их основе новых препаратов.

Рис. 4

f\j

w n"nh2 n=y nh2

18 19

Известны также соединения диамидной структуры (например, 20 и 21), синтезируемые по реакции Уги, включающие в качестве концевых остатков фрагменты изониазида (18) и пиразинамида (19), соответственно (рис. 5). Эти соединения показали существенную минимальную ингибиторную активность (MIC) в отношении бактериального штамма М. tuberculosis H37Rv и при этом значитель-

ное «терапевтическое окно» относительно цитотоксичности (последняя - 1С50 измерялась на клетках почечного эпителия VERO) (рис. 5).

Рис. 5

20

MIC = 3.13 мкг/мл -s "терапевтическое МЮ = 3.13мкг/мл "терапевтическое

Ю50 = 31.3 мкг/мл V окно" Ю50 = 27.9 мкг/мл ■*> окно-

Мы предприняли синтез гидразиновых аналогов противотуберкулезных соединений 20, 21 (22 - 25, схема 9).

Схема 9

О R1 CFjCOOH

¿^ю русист 10%bcbh.1^CX5j

- » WMtT, 1S-204 CEN-R2

22,X=Z=N, Y=CH

23,X=Z=CH,Y = N

1*1 = 1*клсга<сил, кропил ^ у™ У*

^=бензил, 2-метоксштил ^ ^ Н т Н №ВН(СУ>с)3,

1Чз = изобу™амяропип * сн^

24,Х=2=КУ=СН 2° "С

25,Х=2=СН,У=М

Когда вышеуказанные 6 гидразо-Уги-МКР были проведены в метаноле, в 3-х случаях удалось с низким выходом выделить наблюдаемые нами ранее в реакционных смесях метиловые эфиры 26а-с (схема 10).

О

о

z

Ncv МеОН, комн. Т

I

1

RjNC, CF3COOH

О

R1

R1

26а, X = Z= N, Y = СН, R, = циклогексил (13%) 26b, X = Z= N, Y = СН, R, = н-пропил (14%) 26с, X = Z- СН, Y = N, R, = н-пропил (24%)

Соединения 22, 23, 24, 25, 26 (всего 22 соединения) были протестировань при концентрации 33 мкмоль/л на способность подавлять рост бактериально* культуры М. tuberculosis H37Rv, с использованием рифампицина в качестве кон троля. Биологическое тестирование проводили в ФГУН ГНЦ Прикладной мик робиологии и биотехнологии (п. Оболенск Московской области). В то время Kai рифампицин показал 75%-ное подавление роста бактериальной культуры npi данной концентрации, для 6-ти из 22-х вновь протестированных соединенш этот показатель был в диапазоне 22,9 - 59,4%. Эти 6 соединений были отобрань и протестированы при той же концентрации на цнтотоксичность на эмбриональ ных почечных клетках НЕК293. Все 6 соединений оказались практически hi цитотоксичными и обладают выраженной селективной активностью в отноше нии туберкулезного штамма H37Rv. Примечательно, что одно соединение (26Ь будучи практически нецитотоксичным при концентрации 8,3 мкг/мл (1С50 » 1( мкг/мл), ингибирует рост бактериальной культуры на 59,1% (MIC « II мкг/мл), что при данной концентрации сравнимо с действием рифампицина.

4. Исследование пространственной структуры синтезированных iV-ацил УУ-алкилгидразинов и продуктов их модификации.

Синтезированные в настоящей работе М-алкил-Л^'-ацилгидразины - про стейшие представители гидразинодипептидов. В последних присутствует уни кальный элемент пространственной структуры, известный как «гидразино поворот» (рис. 6).

природным пептид

Рис.6

Я'-1 о

рн Нч ' Р

й °""нл,

гидразинопептид к1-1 д "гидразино-поворот"

о о

В данном разделе диссертации мы предприняли попытку изучить синтезированные нами гидразинодипептиды и продукты их Л^-алкилирования с точки зрения пространственной структуры через детектирование внутримолекулярных водородных связей в этих соединений методом ЯМР спектроскопии и последующую корреляцию найденных закономерностей с данными рентгенострук-турного анализа.

Было проведено сравнение изменений в химических сдвигах протонов Н1 и Н2 (которые, как мы предполагали, могли участвовать в образовании водородных связей), вызванных в спектрах ЯМР 'Н соединений 5, 11, 22 - 25 сменой растворителя с ОМБО-с^ (способного выступать как акцептор водородных связей от растворенного вещества) на СБСЬ, с теми же изменениями в спектрах специально синтезированных фрагментов сравнения 27 - 28 (заместители Я'-Я3 в которых те же, что и в сравниваемых гидразинодипептидах) (рис. 7).

Как видно из рис. 7, ОМБО-й^ (по сравненшо с СОСЬ) в равной степени вызывает сдвиг в более слабое поле (в среднем на ~ 2 м. д.) более кислых, амидных протонов фрагментов 27 - 28. Примерно такое же влияние растворителя испытывает в структурах 5 (22, 23) протон Л^-Н1, однако протон Л'-Н2 в этих же структурах оказывается значительно менее чувствительным к смене растворителя. Это может объясняться тем, что протон АШ2 в 5 (22,23) вовлечен во внутримолекулярную водородную связь! Для Л^-апкилированных соединений 11 (24, 25) ситуация обращается, что заставляет нас сделать вывод, что в этих структу-

рах имеет место другой, нежели в 5 (22, 23), тип внутримолекулярной водородной связи.

Рис. 7

Д (СОС13 -> ¿¿-ОМБО), м. д.

■ Н2 О HI

V Л Ж

н' X сг

5(22,23) k

О (

11(24,25)

нг

С

k

27

О

r n' I

Н

28

R3

4 н2 „

H-Q

У-1

R1

R2

NH

R1

Х'гм

О N R3

Эти выводы полностью подтвердились, когда нам удалось получить данные РСА для представителей обоих рядов соединений (5а и 25а, соответственно). В самом деле, соединение 5а принимает типичную конформацию «гидразино-поворота», в то время как этот элемент вторичной структуры не наблюдается в 25а (рис. 8).

Эти наблюдения также прекрасно согласуются с расчетами по методу ММ2 (ChemBio3D (Ultra) v. 11.0).

Проведенные здесь наблюдения в отношении пространственной структуры синтезированных нами соединений могут иметь большое значение в дизайне

подходящих гидразинопептидных замен природным пептидам, в том числе с учетом пространственной структуры последних.

Рис. 8

5. Использование 7У-ацил-Л"-алкилгидразинов в синтезе гетероциклов.

Использование замещенных гидразинов как партнеров в конденсации с 1,3-дикарбонильными соединениями, ,0-оксоэфирами и /?-оксонитрилами - классический способ конструирования пиразольного ядра. Однако нами было показано, что изучаемые нами Аг-ацил-Д''-алкилгидразины и особенно их деацилированные производные (например, 29) - довольно инертны в подобных конденсациях. Это несколько неожиданно, но может объясняться, помимо стерической затрудненности, существованием в структурах типа 29 внутримолекулярной водородной связи (рис. 9).

Рис. 9

/ \

29 Н Н

Гидразид цианоуксусной кислоты вступает в гидразо-Уги-МКР с альдегидами и изоцианидами, давая ожидаемые продукты 30 (схема 11).

Схема 11

Я1

)

РЖ

щ

дюсан, ксш. Т, 18-244

✓Г

ЧЛ,

0 г)^

о ср3

30

водн. мзсн

60<С,18ч

воднНа/МэСН 60<С, 18ч

«у-»

о^А.

га

N0

ся,

31

т

ж,

32

Однако при слабощелочной обработке продуктов 30, которая ранее приводила лишь к удалению трифторацетильной группы, происходило образование с высоким выходом неописанных ранее 1-алкил-3-оксо-5-(трифторметил)-2,3-дигидро-1#-пиразол-4-карбонитрилов 31. При этом нагревание 30 в разбавленной соляной кислоте как раз приводит к детрифторацетилированию и образованию ожидаемых в результате циклизации 5-амино-1-алкил-1,2-дигидро-3#-пиразол-3-онов 32 (схема 11). Примеры продуктов 31 - 32 представлены на рис. 10.

Рис. 10

н н „ А. ч О*/ N

N0

31а, 52%

32а, 66%

31Ь,69%

Заметим, что введение даже метильного заместителя в а-положение к циа-ногруппе полностью перекрывает возможность циклизации в структуры типа 31.

Так, соединение 33 в кислых условиях по-прежнему дает аминопиразолон 34 (схема 12), а щелочных - сложную смесь продуктов (включая тот же 34).

Схема 12

СК^Н

^ I водн. НС1 / МеОН

«ХР бо"с',ви

33 34,84%

Интересный результат был получен при нагревании в разбавленной соляной

кислоте соединения 35: в этом случае происходит раскрытие трехчленного цикла и образуется 2-хлорэтильное производное 36. В щелочных условиях из 35, как и в предыдущем случае, образуется смесь продуктов, включая выделенный с умеренным выходом 7-имино-6-алкил-5,6-диазаспиро[2.4]гептан-4-он 37 (схема 13).

Схема 13

"Yi

KjCpj

Л-А "водн. МеОН N

Sj NH 60°С, 18ч

60°С, 18ч

37.48% 35 Q'

Структуры всех синтезированных соединений подтвержден данными спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, данными LCMS, а также (для отдельных ключевых соединений) соотнесены с корреляционными спектрами COSY, НМВС, HSQC.

6. 4-[2-(Циклогексилметилен)гндразино]-4-оксобутановая кислота как бифункциональный реагент в реакции с изоцианидами.

Объединение двух реакционноспособных функций для реакции Уги в структуре одного - бифункционального - реагента создает условия для циклообразо-

вания. Такая стратегия с успехом использовалась для традиционной реакции Уги и являлась плодотворным источником новых гетероциклических систем. Однако для гидразо-Уги-МКР бифункциональные реагенты до сих пор не применялись.

Схема 14

*на

сно

МеСНЕ^ кома Т

32% (4 стадии)

Для демонстрации принципиальной возможности использования бифунк циональных реагентов в изучаемой здесь реакции нами был проведен синтез 4 [2-(циклогексилметилен)гидразино]-4-оксобутановой кислоты (38) как пример; реагента, в котором присутствуют и гидразон, и карбоксильная функция и к то му же они разделены линкером достаточной длины для того, чтобы «внутримо лекулярное» взаимодействие с изоцианидом было эффективным (схема 14).

Схема 15

ин

ы=с

МеОН, 50 "С

ны

мн

я.

40

Г

-0,0

II;

Ск л уыС ны н

4- уги

39а

Когда кислота 38 была введена в реакцию с /-Ви1\'С в метаноле (традицио ный растворитель для реакции Уги), в реакционной смеси, вопреки ожидания образовался не 1-алкилтетрагидропиридазин-3,б-дион 39а, а метиловый эфир 4 Образование 40 можно объяснить нуклеофильностью метанола, который пр пятствует перегруппировке Мамма в первоначально образующемся аддукте р акции Уги 41 (схема 15).

Нежелательная реакционная способность растворителя была подавлена ис пользованием изопропанола, в котором нами успешно были синтезированы примера 1-алкилтетрагидропнридазин-3,6-дионов 39а-с (схема 16).

1. Впервые осуществлен синтез по гидразо-Уги МКР //-ацил-/У'-алкилгидразинов. Установлен ряд ограничений применимости данной реакции.

2. Осуществлена модификация синтезированных гидразинодипептидных аналогов по реакции восстановительного алкилирования и второй реакции Уги. Получен новый тип петидомиметических структур с разветвлением к С-концу.

3. Продемонстрировано наличие у новых гидразинодипептидов, содержащих фрагменты пиразинкарбоновой и пиридин-4-карбоновой кислот, заметной специфической противотуберкулезной активности.

4. Исследована пространственная структура 24 синтезированных гидразинодипептидов методом ЯМР !Н и РСА. Наличие «гидразино-поворота» в корото-ких гидразинодипептидных структурах продемонстрировано впервые.

5. Найдено эффективное применение в синтезе пиразолонов продуктов гидразо-Уги МКР, полученных на основе гидразида цианоуксусной кислоты. Показа-

Схема 16

39а, Я = МЗи, 72% 39Ь, Я = с-Нех, 65°/ 39с, Я = с-Нер!, 70°

Выводы

но, что дальнейшее превращение таких продуктов в щелочных и кислых условиях ведет к разным типам пиразолонов. Предложен и предварительно протестирован механизм их образования.

6. На примере неизвестной ранее 4-[2-(циклогексшшетилен)гидразино]-4-оксобутановой кислоты показана возможность эффективного использования бифункциональных реагентов в гидразо-Уги-МКР.

Публикации, отражающие основное содержание работы:

1. Бушкова (Лаконцева) Е.Е. Синтез Ы-ащт-N-алкилгидразинов по модифицированной реакции Уги. / Красавин М.Ю., Бушкова Е.Е., Парчинский В.З., До-рогов М.В. // Изв. Вузов, Химия и Химическая Технология. - 2009. - Т. 52. Вып. 10. С. 11-15.

2. Бушкова (Лаконцева) Е.Е. Дальнейшая модификация Л'-ацил-iV'-алкилгидразинов, синтезируемых по модифицированной реакции Уги. / Красавин М.Ю., Бушкова Е.Е., Парчинский В.З., Дорогов М.В. // Изв. Вузов, Химия и Химическая Технология. - 2009. - Т. 52. Вып. 10. С. 15-19.

3. Bushkova (Lakontseva) Е. Hydrazinopeptide motifs synthesized via the Ugi reaction: an insight into the secondary structure. / Krasavin M., Bushkova E., Parchin-sky V., Shumsky A. // Synthesis. - 2010. - № 6. - pp. 933-942.

4. Bushkova (Lakontseva) E. Efficient entry onto hydrazinopeptide-like structures via sequential Ugi reactions. / Bushkova E., Parchinsky V., Krasavin M.// Mol. Diversity. - 2010. - DOI: 10.1007/sl 1030-009-9200-6. Дата публикации 09.11.2009.

5. Лаконцева Е.Е. Противотуберкулезная активность моно- и диалкилпроиз-водных гидразидов пиразин- и пиридин-4-карбоновых кислот. / Лаконцева Е.Е., Красавин М.Ю. II Изв. Вузов, Химия и Химическая Технология. - 2010. - Т. 53. - 2010. - Т. 53. Вып. 5. С. 28-30.

6. Lakontseva Е.Е. Diversity-oriented pyrazole synthesis based on hydrazino-dipeptide-like units synthesized via the Ugi reaction. / Lakontseva E.E., Krasavin M. // Tetrahedron Lett. - 2010. - 51 - p. 4095-4099.

7.' Бушкова (Лаконцева) Е.Е. Продукты реакции Уги с участием ацигидрази-нов, альдегидов и трифторуксусной кислоты: «азапептоидные» темплейты для дальнешей модификации. / Бушкова Е.Е., Парчинский В.З., Красавин М.Ю. //

Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Кисловодск, 3-8 мая 2009 г. С. 279-280.

8. Бушкова (Лаконцева) Е.Е. Синтез новых пседопептидных структур на основе ацилгидразинов двумя последовательными реакциями Уги. / Бушкова Е.Е., Парчинский В.З., Красавин М.Ю. // Тезисы докладов XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. 20-24 апреля 2009 г. Тезисы и доклады Секции Химии. М.: Росс. Ун-т Дружбы Народов, 2009. С. 113-115.

9. Bushkova (Lakontseva) Е. Products of Ugi reaction between acid hydrazides, aldehydes, and isocyanides with added diversity. / Krasavin M., Bushkova E., Parchin-sky V. // Тезисы докладов IV международной конференции "Multi-Component Reactions and Related Chemistry", г. Екатеринбург, 24-28 мая 2009 г. - S. 8.

10. Bushkova (Lakontseva) E. Systematic diversity-oriented synthesis based on Ugi reaction products. / Bushkova E., Parchinsky V., Krasavin M. // Тезисы докладов IV международной конференции "Multi-Component Reactions and Related Chemistry", г. Екатеринбург, 24-28 мая 2009 г. - PS. 21.

11. Лаконцева E.E. Синтез разнообразных пиразолонов на основе продуктов гидразо-Уги реакции. / Лаконцева Е.Е., Красавин М.Ю. // Тезисы докладов Всероссийской молодежной школе-конференции «Химия под знаком Сигма», г. Омск, 16-24 мая 2010 г. - С. 312.

12. Лаконцева Е.Е. Неожиданные превращения цианоацетилгидразидов, синтезируемых по реакции Уги. / Лаконцева Е.Е., Красавин М.Ю. // Тезисы докладов XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии», г. Иваново-Суздаль, 29 июня-2 июля 2010 г. - С. 244.

Лаконцева Екатерина Евгеньевна (Россия)

«Реакция Уги с участием ацилгидразинов: практические приложения в дизайне иептидомиметиков и синтезе гетероциклов»

Впервые осуществлен синтез по гидразо-Уги МКР //-ацил-Л^-алкилгидразинов. Это - представители малоизученного класса пепггидомиметиков - гидразинопеп-тидов. Показана возможность дальнейшей модификации этих соединений по реакции восстановительного алкилирования, а также по второй реакции Уги. Изучены закономерности пространственной структуры гидразинодипептидов в растворе методом 'Н ЯМР. Впервые показано наличие так называемого «гидра-зиноповорота» в этих коротких пептоидных фрагментах, а также изменения пространственной структуры при jV-алкилировании. Проведен дизайн, синтез и био-тогическое тестирование гидразинопептидных фрагментов, для некоторых из «те обнаружена специфическая противотуберкулезная активность. Применяя ост-кондесационную модификацию и используя бифункциональные реагенты, оказана возможность синтеза гетероциклических структур при помощи или на снове продуктов гидразо-Уги реакции.

Lakontseva, Ekaterina Evgenyevna (Russia) "The Ugi reaction of acylhydrazines: practical applications in peptidomimetic design and synthesis of heterocycles"

- Асу 1-JV'-alky lhydrazines were synthesized via the hydrazo-Ugi reaction for the first ime. These are relatively understudied peptidomimetic structures - hydrazinopeptides. icse compounds could be further modified via reductive alkylation and a second Ugi eaction. Secondary structure (with notable regularities) of the compounds synthesized vas studied using 'H NMR spectroscopy. Consistent presence of so-called 'hydrazino-urn' in these short peptoid fragments was noted for the first time. Marked changes in he secondary structure were established upon W-alkylation. A series of hydrazinopep-ide fragments was designed, synthesized and underwent biological testing. For some ompounds, a specific antitubercular activity was discovered. Using post-condensation nd bifunctional reagent approaches, several heterocyclis structures were synthesized sing either the hydrazino-Ugi reaction itself or its products as templates.

Подписано в печать 14.09.2010 Формат 60x92/16. Объём 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №¿58 ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского» 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

Типография ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 40 2.1 Мультикомпонентная реакция ацилгидразинов с карбонильными соединениями, изоцианидами и трифторуксусной кислотой. Оптимизация условий проведения реакции. Синтез различных TV-ацил-JV-алкилгидразинов.

2.2. Дальнейшая модификация Л^-ацил-Л^-алки л гидразинов по нуклео фильному атому азота.

2.3. Дизайн, синтез и биологическое тестирование новых ацилгидразинов с противотуберкулезной активностью.

2.4. Исследование пространтвенной структуры синтезированных N-ацил-Л^-ал кил гидразинов и продуктов их модификации.

2.5. Использование тУ-ацил-тУ'-алкилгидразинов в синтезе гетероциклов.

2.6. 4-[2-(Циклогексилметилен)гидразино]-4-оксобутановая кислота как бифункциональный реагент в реакции с изоцианидами. gj

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Реактивы, растворители, аналитическая база.

3.2 Общие методики, используемые в работе.

3.3 Экспериментальные процедуры к разделу 2.1.

3.4 Экспериментальные процедуры к разделу 2.2.

3.5 Экспериментальные процедуры к разделу 2.3.

3.6 Экспериментальные процедуры к разделу 2.4.

3.7 Экспериментальные процедуры к разделу 2.5.

Мультикомпонентными реакциями (МКР) называются реакции с участием трех и более компонентов, в результате которых образуется продукт, содержащий структурные фрагменты всех исходных реагентов. Такие реакции являются привлекательными для исследователей, занятых целенаправленным синтезом веществ для выявления потенциальной биологической активности, в силу простоты практической реализации и широкого диапазона варьирования структуры продуктов реакции методом высокопроизводительного скрининга.

Последнее оказывается также важным соображением в планировании медицинско-химической оптимизации соединений, для которых уже обнаружена та или иная биологическая активность.

Изучение МКР началось более 150 лет назад и на сегодняшний день известны следующие реакции:

- синтез аминонитрилов по Штреккеру (1850)

О R2 CN

RKN"R2 + X + HCN -- N4

Н R3 R4 FM

R4

- синтез дигидропиридинов по Ганчу (1882)

R3 О

R2

Г * ка-: н * «АА> —I I °

R1^N R1 i Н

Н.Н о --О R1

- синтез дигидропиримидинов по Бижинелли (1891)

R3 О ff ?2 ны-ЧЛо^4 о R4

R1

II . || 9 | HN^V^ fi NHa *зАн + <AA> -- ПЛХ,

N R2 R1

- реакция Манниха (1912) + HAH +

RK.R2 9 О R1 R3

4. .JK. + R3. A

R4 R2

N О

R4

Особое место занимают мультикомпонентные реакции на основе изоцианидов:

-реакция Пассерини (1921)

0'Н R1.R2 91 OR1 R2R3 i + Y + N+ —- АлХГ>н

R4^0 О R3 R4 0 if О

-реакция Уги (1959)

R1 AR2 - R3-NH2 * R4-NC + R5A0H — J^tCl

R3 Й

R5 ^ N-R4

Реащия Уги (У-МКР), как наиболее яркий пример таких МКР, представляет собой конденсацию карбонильного соединения, первичного или вторичного амина, изоцианида и карбоновой кислоты в присутствии кислотного катализатора с образованием дипептоидной структуры.

Использование в У-МКР ацилгидразинов в качестве суррогата аминной компоненты было впервые описано группой Уги (Ugi) в 1963 году [1], т. е. спустя 4 года с даты открытия данной реакции [2]. Реакция приводила к образованию N,-anKun-N,N', -бис-ацилгидразинов: о х н он

80%

Долгое время данная модификация реакции Уги не вызывала заметного интереса ученых. Однако, внимательно изучив ее в своей работе, мы обнаружили интересные особенности, которые повлекли за собой новые идеи о том, как ее можно использовать в органическом синтезе. Кроме того, продукты данной реакции содержат гидразинопептидную связь и потенциально могут использоваться как синтоны для дизайна малоизученного типа пептидомиметиков - гидразинопептидов. Возможности конструирования таковых с помощью реакции Уги практически не изучены.

Таким образом, предпринятые в настоящей работе исследования являются актуальными как с точки зрения развития синтетических методов на основе МКР, так и с позиции возможного использования таковых в синтезе новых биологически активных соединений.

Настоящая работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского» в период 2006-2010 годов по заказу ОАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», ООО «Интеллектуальный Диалог» и в рамках Государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ).

Цель работы. Показать возможность применения гидразо-Уги МКР для синтеза и варьирования структуры гидразинопептидных фрагментов. Установить пути дальнейшей модификации их структуры по реакционноспособному атому азота и возможности проведения на их основе строй реакции Уги. Изучить пространственную структуру синтезированных гидразинопептидных фрагментов с целью проверки наличия в них так называемых «гидразино-поворотов». Показать возможности и исследовать ограничения использования полученных гидразинсодержащих структур в синтезе гетероциклов, в частности, в конструировании пиразолонового ядра. Показать возможность использования бифункциональных реагентов в гидразо-Уги-МКР. Исследовать биологическую активность новых соединений.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые осуществлен синтез гидразинопептидных фрагментов по реакции Уги. На их основе впервые осуществлен синтез TV0-ал кил производных, в том числе по второй реакции Уги. Показана возможность исследования пространственной структуры гидразинопептидных фрагментов методом ЯМР 'Н, с хорошей корреляцией с данными РСА. Впервые показано наличие «гидразино-поворота» в коротких гидразинодипептидных фрагментах. Показана возможность эффективного использования продуктов гидразо-Уги-МКР в синтезе гетероциклов, а также возможность использования в этой реакции бифункциональных реагентов. Осуществлен дизайн, синтез и биологическое тестирование ряда N-aupn-N -ал кил гидразинов. Для некоторых из них обнаружена специфическая противотуберкулезная активность.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы опубликовано 6 статей в научных журналах. Отдельные части работы были доложены на XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, РУДН, 2009), IV Международной конференции «Multi-Component Reactions and Related Chemistry» (Екатеринбург, 2009), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), Всероссийской молодежной школе-конференции «Химия под знаком сигма» (Омск, 2010), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» (Иваново-Суздаль, 2010).

Положения, выносимые на защиту:

1) Мультикомпонентная реакция различных TV-ацилгидразинов с карбонильными соединениями, изоцианидами и трифторуксусной кислотой.

2) Дальнейшая модификация получаемых N-aixun-N-алкилгидразинов по реакциям восстановительного алкилирования и второй мультикомпонентной реакции Уги.

3) Подходы к определению пространственной структуры синтезированных гидразинопептидных фрагментов методом ЯМР.

Постконденсационная модификация гидразо-Уги-МКР метод конструирования пиразолонового ядра. Гидразо-Уги-МКР с бифункциональными реагентами.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Классическая реакция Уги была открыта в 1959 году [2]. Она включает в себя взаимодействие карбонильного соединения, амина, изоцианида и карбоновой кислоты с получением а-ациламиноамида. Первой стадией является конденсация карбонильного соединения с амином с образованием имина. Предварительно синтезированные имины также могут применяться, в некоторых случаях с очевидным выигрышем в выходе продукта и времени реакции.

Основной стадией протекания реакции Уги является взаимодействие изоцианидного фрагмента с иминной компонентой, протонированной кислотным катализатором. В результате этого взаимодействия образуется нитрилиевый центр, который "перехватывается" карбоксильной группой кислотной компоненты, после чего образовавшийся интермедиат перегруппировывается в конечную структуру 1 (перегруппировка Мамма) (схема 1).

Схема 1.

R3. +н NJ,

9 R1R2 Н+ R1-1^R2 R2-"^R1 + R3-NH2 -- II ---У

2 R3' R4—N=C о

---0

OR2 R1 н+ I

R1 R2

R3 HN.R4

R5

R5

1 ^r О

Четырехкомпонентная реакция Уги является чрезвычайно мощным инструментом для создания новых органических соединений с высокой степенью структурного разнообразия. Варьирование структуры четырех вступающих в реакцию Уги компонентов - как, например, использование бифункциональных реагентов [3] или такой дизайн заместителей в будущем продукте реакции, который позволяет осуществлять пост-конденсационную модификацию продуктов в более сложные циклические структуры [4] -основное направление развитие органического синтеза на основе данной МКР в последние 10 лет.

Хорошо изучено использование для взаимодействия с нитрилиевым центром иных, нежели карбоксилат-анион, нуклеофилов (альтернативных нуклеофилов, АН) (схема 2).

Схема 2.

R1 О Л + R3-NH, R2 2 R3-n-H н , r\fH,

R2"y-R1

R4

R2

R4-N=

-R1

HN.

R3

R1

R4' N

Nu H

R2 R3

Nu

Атом углерода нитрилиего центра является сильным электрофилом, способным взаимодействовать с различными нуклеофилами. В качестве S-нуклеофилов могут успешно использоваться тиокарбоновые кислоты [5, 6] и тиофенолы [7]. Так же успешно применяется в качестве S-нуклеофила тиосульфат натрия [8]. В качестве О-нуклеофилов используют фенолы [9, 10]. Алифатические спирты могут взаимодействовать с нитрилиевым центром при катализе сильными кислотами Льюиса или минеральными кислотами [11]. Вода также может взаимодействовать с нитрилиевым центром в присутствии минеральных кислот [12]. В качестве альтернативного JV-нуклеофила успешно может применяться и азидоводородная кислота [13].

Еще одним направлением структурного разнообразия продуктов реакции Уги является использование суррогатов аминной (иминной) компоненты. Остановимся на этой части подробно.

В качестве альтернативных аминов успешно применяются гидроксиламины (схема 3) [14,15,16]. Незамещеный гидроксиламин вступает в реакцию Уги с невысоким выходом продуктов реакции 2 (не превышающим 30%) [14].

Схема 3.

R-CHO

МеОН

HO-NH., + С6Н5—С02Н -

R1-NC 2

В результате взаимодействия TV-замещенных гидроксиламинов с карбонильными соединениями, кислотами и изоцианидами образуется интермедиат 3, претерпевающий внутримолекулярную перегруппировку при миграции ацильной группы на атом кислорода. В результате образуются продукты 4 (схема 4) [17].

Схема 4.

В результате взаимодействия TV-замещенных гидроксиламинов с карбонильными соединениями, изоцианидами и минеральными кислотами образуются продукты 5 (при участии в реакции одного эквивалента кислоты) и 6 (при участии двух эквивалентов кислоты) (схема 5) [17].

HO-N с2н—сно

СвН,— NC

1. экв нз0

2 экв НэО с2н5 О М

НО—N N н с2н5 м

H-N N Н

NH

В 2002 году группой Jly (Lou) была опубликована работа, посвященная применению сульфамидов в качестве суррогата аминной компоненты в У-МКР [18]. В ней описывается проведение реакции в условиях связывания сульфамида амидной твердой подложкой Ринка (RAM) (при проведении реакции в растворе наблюдали лишь следы продукта и непрореагировавший сульфамид). Собственно реакция протекает в системе метанол-тетрагидрофуран (1:1). По окончании процесса продукт реакции 7 отделяли от твердой подложки в системе трифторуксусная кислота - хлористый метилен (схема 6).

Схема 6.

-NHj0 О

R1-COOH R2-NC

Ct-LCOOH н

HjN 0

A -R3 о N

R1

CF3COOH ch2clj r2

R1' r2

Учитывая тот факт, что ключевой стадией протекания реакции Уги является взаимодействие изоцианидного фрагмента с протонированной иминной компонентой, довольно много работ посвящено применению в качестве последней доступных гетероцикличиских систем.

В 1998 году группой Уги была опубликована работа по применению 2-кетопиперазинов 12, полученных из диаминов, в качестве суррогата иминной компоненты в У-МКР (схема 7) [19]. Кетопиперазин 12 уже содержит в своей структуре иминный фрагмент N=C, необходимый для проведения реакции Уги. На практике такие реакции реализовывали очень просто - исходные реагенты 8, 9,10 и 11 смешивали в эквимолярном соотношении и кипятили в тетрагидрофуране в течение 24 часов, после чего отгоняли растворитель и выделяли продукт 13, как правило, с количественным выходом.

Схема 7.

R1-COOH 10

NH2 и.^име N^/O ~

NH, О^ОМе tj 0 R2-NC

NH2 НО ОМе ТГФ

11 кипячение 12 13

Аналогичным способом синтезировали семичленные 2-кето-1,4диазепиновые системы 14, используя в качестве диамина 1,3-пропилендиамин (схема 8). Схема 8.

ОМе

H2N/Ns//4nh2

НО ОМе

R1-COOH

R2-NC

ТГФ кипячение

14

В этой же работе описаны попытки использования мочевины, как диаминного компонента, с целью получения циклического продукта, однако в этом случае реакция идет с образованием продукта 15 (схема 9) [19]. Схема 9.

V . R1-COOH ТГФ H,N N R1

О о

Х.А.

NH, О. ^ОМе н

NH2 HO^OMe R2NC Ме° N

R2 О О 15

В 2006 году была опубликована работа, в которой в качестве иминной компоненты для У-МКР использовали семикарбазоны [20]. При их взаимодействии с изоцианидами и бензоилмуравьиными кислотами с выходами, превышающими 50%, образуются продукты 16, которые далее циклизовались в триазины 17 в присутствии этилата натрия. Для получения О-метилированных производных 18 использовали диазометан (схема 10).

Схема 10.

17

Описано применение солей ароматических азинов в качестве суррогата иминной компоненты в УМКР [21]. Взаимодействие изохинолина с ацилирующим агентом (например, хлорформатом) приводит к образованию соли, содержащей реакционноспособный C=N+ фрагмент. При взаимодействии такого уже протонированного фрагмента и изоцианидом по механизму реакции Уги образуется продукт 19 (Схема 11).

Схема 11.

R1-NC

19

Для получения продуктов 19 изначально использовали процедуру проведения реакции в хлористом метилене, но для большей продуктивности была разработана твердофазная методика проведения реакции (схема 12). По окончании процесса изохинолины 20 снимали с твердой подложки, используя дихлордицианбензохинон (DDQ) в 1,4-диоксане, с выходами порядка 70%.

Схема 12.

В 2003 году было описано взаимодействие по похожему принципу изохинолина с алкеном 21 и изоцианидами и образование в итоге циклических продуктов 22 (схема 13) [22]. Раекцю проводили в диэтиловом эфире.

Еще один пример, включающий использование солей пиридина в качестве иминной компоненты и одновременно с этим альтернативного нуклеофила - TMSN3, описан в работе Александра Киселева в 2005 году [23]. Взаимодействие TV-фторпиридиний фторидов с изоцианидами и TMSN3 приводит к образованию тетразол-5-ил-пиридинов 24 с хорошими выходами (34-84%) (схема 14). В качестве побочных продуктов так же получаются 2-пиколинамиды 25 (их тоже удалось выделить с выходами 7-36%) и в следовых количествах продукты 26.

Схема 14.

23 24 25 26

Такое поведение реакции автор объясняет образованием переходного электрофильного карбена 27. Он взаимодействует с изоцианидом и далее с азидным анионом с образованием продукта 24. При этом возможен частичный гидролиз и образование пробочных продуктов 25. Прямое взаимодействие 27 с азидным анионом и следующее за ним отщепление HF приводит к образованию в качестве побочных продуктов 26 (схема 15).

Очень интересная работа 2009 года посвящена взаимодействию биполярного интермедиата 28, полученного в результате присоединении изоцианида к диметилацетилендикарбоксилату, и 1,3-диполярных соединений в качестве суррогата иминной компоненты (схема 16) [24]. В результате образуется интермедиат 29, который легко циклизуется по нитрильной группе с образованием шестичленного цикла. Как правило, продукты 30 выделялись с хорошими выходами (60-70%).

Схема 16.

Использование в У-МКР ацилгидразидов в качестве суррогата аминной компоненты было впервые описано группой Уги в 1963 году [1]. Остановимся подробно на этой работе.

Для реакции с карбоновыми кислотами и изонитрилами использовали предварительно синтезированные гидразоны 31 (схема 17).

-Ч-^1 + R5-CO.H JTW + R5C0^ R2 «

31 H

О R1 N-R4 N-N R20 H

R5 32

Таким образом, данную реакцию можно рассматривать как взаимодействие трех компонентов: протонированного гидразона, карбоксилат-иона и изонитрила. По известному уже механизму происходит миграция карбонильной группы на атом азота, что приводит к образованию продукта 32. В таблице 1 представлены результаты этой работы.

Реакция оказалась успешной, только в случае, когда альдегид алифатический и наиболее эффективно в качестве карбонильной компоненты проявили себя муравьиная и хлоруксусная кислота, с другими карбоновыми кислотами выход реакции довольно низкий. Низкие выхода, довольно узкий рабочий диапазон варьирования структуры карбоновых кислот, а также невозможность дальнейшей модификации продуктов 32 - скорее всего, основные причины отсутствия заметных публикаций [25] на тему данной реакции.

R1 R2 R3 R4 R5 Выход, %

32а H изопропил С2Н50 третбутил СНС12 80

32Ь H изопропил с6н5 третбутил Н 76

32с H изопропил с6н5 третбутил СН2С1 79

32d H изопропил с6н5 циклогексил Н 80

32е H изопропил с6н5 циклогексил СНз 26

32f H СбН5-СН2 с6н5 третбутил с6н5-сн2 31

32g СНз СНз н третбутил СН2С1 65

32 h СНз СНз nh2 третбутил СН2С1 80

32i СНз СНз с6н5 третбутил СНз 61

32k СНз СНз с6н5 2,6-(СНз)2С6Нз СН2С1 25

321 СНз СНз с6н5 третбутил NC-CH2 45

32m СНз СНз с6н5 третбутил С1-СН2-СН2 48

32n СНз СНз с6н5 третбутил третбутил 33

32o СНз СНз сбн5 третбутил С6Н5-0-СН2 52

32p СНз СНз С6н5 третбутил фталиминометил 61

32q СНз СНз с6н5 третбутил 1-ацетамино-2(индоил-3)-этил 46

32 r СНз СНз с6н5 третбутил с6н5 56

32s -(СН2)5- третбутил третбутил третбутил 60

В 1973 году Файли (Failli) и его коллеги опубликовали работу, в которой предложили использование Л^'-диал кил гидразинов в качестве альтернативной аминной компоненты в реакции Уги [26]. Авторы подчеркивали гораздо меньшую реакционную способность гидразонов в сравнении с аналогичными аминопроизводными, но, тем не менее, продукты реакции Уги 33 удалось выделить с выходами 14-74% (схема 18).

О R1 R5NC R3j*AR5

R14 , U ► M-Kl R6-COOH R\ ГЛ

N-NK + - /N ^ -- N-N О

R2 R3 R4 R2 VR4 ' 4

R3

R2 У=0 R6

33

Используя в этой же реакции ацетоуксусный эфир в качестве карбонильной компоненты, Файли и его коллеги получали продукты 34, которые в щелочных условиях циклизовались в 2,5-диоксопирролидины 35 (схема 19) [26].

Схема 19. r2

Кроме этого в литературе встречаются интересные примеры, посвященные одновременному использованию гидразинов в качестве аминной компоненты и альтернативных нуклеофилов в У-МКР. Так в 1961 году в своей работе Уги использовал одновременно гидразоны (в качестве иминной компоненты) и азидоводородную кислоту (в качестве альтернативного нуклеофила) (схема 20) [27]. Продукт взаимодействия азидоводородной кислоты с нитрилиевым центром 36 в результате дальнейшей электроциклизации дает тетразолы 37-39.

R1

R2

R3

N-N

R4

HN,

CN-R9

R1

R2

N-N V

R5

R6 Я

R1 S-R7 \\

N-N О

R2

R8

NR,

R3 R1-N-N R2

L^ 36 l

R9 m-N N \

11 /)"

R1

R3

-N-N

R9 N

N \

M // N-.k,

R1

-N-N

R2

37 V

R4

R5

R2 38

R6

R9 m-N

N \

M /7 KL '/

R1 \-R7 Л N-N О

R2

R8

39

В 1971 году Зиннер (Zinner) и Бок (Bock) повторили эту же реакцию, но уже на N,N'~ дизамещенных гидразинах с двумя эквивалентами карбонильных соединений, изоцианидов и азидоводородной кислоты, получая продукты 40 (схема 21) [28].

Схема 21.

Rk /Н N I r2 н

R5—NC

HN

R3. ,R4 т о

R5" R1

R2' R5

N = N \

R3

R4 R3

R4

N N / N = N

40

Еще одним направлением расширения структурного разнообразия продуктов, получаемых в результате реакции Уги, является применение бифункциональных реагентов [29, 30]. Эти реагенты содержат две из четырех функций, необходимых для протекания реакции Уги. Примером таких бифункциональных реагетов могут служить аминокислоты. Примером их использования в этом качестве является взаимодействие пролина с альдегидом и изоцианидом, в результате которой образуется смесь анти- и син-изомеров 6-имино-гексагидроиндолизин-8-онов 41 (схема 22) [31]. Схема 22.

Еще один пример применения аминокислот в качестве бифункциональных реагентов в УМКР - синтез /?-лактамов 42 [32] - аналогов природного соединения Нокардицина А, который обладает антибактериальными свойствами (схема 23) [33]. В качестве бифункционального реагента в этом случае используют З-амино-2-гидроксипропановую кислоту.

Схема 23.

УЧ~МН2 . X * R2-NC VN R1

НО он R1-^H С) о^Ч.

42 Н

N-R2

Аналогичный пример применения аминокислот в качестве бифункциональных реагентов в УМКР - синтез аза-аналога соединения 42, был опубликован в 2003 году [34]. В этой работе описано получение а-гидразинокаобоновых кислот (бифункциональных реагентов) 43 из замещенного трет-бутилоксикарбонил гидразина (Вос-гидразина) и дальнейшее их взаимодействие по аналогии с предыдущим примером сполучением продуктов 44 (схема 24).

R1 R24 R1

-H V/N-NH2 О MeOH У**

HN ( + A + R4-NC ---R3

I HO R2 R3^H О boc

43 °^N"R4

44

В 1997 году был опубликован вариант мультикомпонентной реакции, в которой впервые в качестве бифункциональных реагентов были использованы кетокислоты 45 [35, 36] В результате их взаимодействия с аминами и изоцианидами в метаноле были получены циклические продукты 46 (схема 25) [37].

Схема 25. hn.R2tj

0УР^И + R1"NH2 + R2"NC ° jKf 0 п=1,2,3. сн3 он НзС Xri

45 46

Дальнейшим развитием этой стратегии стал переход к бифункциональным реагентам, представляющими собой кетокислоты 47, содержащие гетероатом (схема 26), в результате чего образуются циклические продукты 48 [38, 39].

Схема 26.

По Me0H R2 Р R1

I S'TlfJ + R1-NH, + R2-NC Мб Н* Н

СНз ОН Н3С< Г

47 Si Jn

48

Возможность использования в качестве бифункциональных реагентов ароматических альдегидо- и кетокислот 49 и 51 была показана группой Уги (схема 27) [40].

Плодотворным направлением расширения структурного разнообразия продуктов, получаемых в результате реакции Уги, является одновременное использование бифункциональных реагентов и альтернативных нуклеофилов. Наиболее известный пример таких взаимодействий - открытая в 1998 году реакция Гребке-Блакберна [41,42,43]. Эта реакция представляет собой взаимодействие между бифункциональными 2-аминоазагетероциклическими соединениями 53 (которые являются и аминами, и альтернативными нуклеофилами одновременно), альдегидами и изоцианидами (схема 28). В результате такого взаимодействия образуются продукты 54.

Схема 28.

Ряд работ посвящен использованию О-нуклеофилов для внутримолекулярного взаимодействия с нитрилиевым центром. Примером такого взаимодействия может служить синтез оксазолов 55 по реакции N-ацилиминов (выполняющих роль бифункционального реагента) с изоцианидами при катализе эфиратом трехфтористого бора, описанный в работе [44] (схема 29).

Схема 29.

A^NTK1 +C=N1R2.

R1

Ar. <Г°, N

R2

-N

R1

V9 N

R2

Ar

R1 И

Ar 55

R2

Для внутримолекулярного взаимодействия с нитрилиевым центром могут использоваться и альтернативные С-нуклеофилы. Такое взаимодействие встречается редко, однако ряд реакций описан в литературе. Например, при внутримолекулярном взаимодействии нитрилиевого центра с электроноизбыточным ароматическим углеродом образуются производные индолов 56 (схема 30) [45].

Схема 30.

Отдельно следует выделить очень интересную работу 2010 года, посвященную взаимодействию гидразинной компоненты (в качестве суррогата аминной компоненты) в У-МКР с бифункциональными кетокислотами 57 (схема 31), в результате которого образуются с хорошими выходами TV-замещенные аминолактамы 58 [46]. Схема 31. он

57 к^Х.

NH„

О R1

HI

О R2 58

О"

R2'

Н О

Л- УТ н N

R1

NT ^О О

R2—N

Н О

-R1

Кроме этого подобным способом были получены пептидные аналоги. Например, при использовании в качестве исходных реагентов 4-оксопентановой кислоты 59, Вос-гидразина 60 и предварительно синтезированного изоцианида 61, был получен продукт 62, который после снятия защитной группы и ацилирования Вос-глицином, представляет собой «BnNHGly-\j/Pro-GlyBoc» трипептоид 63 (схема 32).

Схема 32.

61

Еще одним направлением структурного разнообразия продуктов реакции Уги является проведение реакций постконденсаций. С помощью классической реакции Уги и ее модификаций реакциями постконденсаций могут быть получены различные гетероциклические системы, доступ к которым с помощью традиционного органического синтеза затруднен или невозможен. Для этого используют исходные реагенты с дополнительными функциональными группами, не мешающими проведению основной реакции, либо защищенными. Например, большой популярностью пользуется стратегия Уги/Де-бокирование/Циклизация ("УДЦ"), примером которой может служить синтез индозалинонов 65, описанный группой Хульма (Hulme) [47]. Взаимодействие между TV-Boc-защищенными а-аминоальдегидами, аминами, карбоновыми кислотами и изоцианидами приводит к образованию продуктов реакции Уги - JV-Boc-защищенных а-ациламиноамидов 64, которые под действием трифторуксусной кислоты дебокируются и циклизуются в 2-имидозолины 65 (схема 33). Примечательно, что процедура была разработана для комбинаторной постановки 96 параллельных реакций.

Схема 33.

В качестве расширения обастей применения этого метода эта же группа предложила синтез циклических мочевин [48], применяя вместо карбоновых кислот диоксид углерода в метаноле.

Темпест (Tempest) и его коллеги опубликовали двухстадийный метод получения бензимидазолов, основанный также на стратегии УДЦ [49]. Ключевые компоненты в реакции - iV-Boc-защищенные 1,2-фенилендиамины 66, которые в реакции Уги с высокими выходами дают iV-Boc -защищенные аддукты 67. Снятие защитной группы с помощью трифтотруксусной кислоты приводит к образованию нуклеофильного центра, который boc

64

65 внутремолекулярно атакуется ближайшей карбонильной группой, что приводит к образованию бензимидазолов 68 с высокими выходами (схема 34).

Схема 34.

Еще один пример применения стратегии УДЦ - способ получения у-лактамов - был опубликован группой Хульма. [50]. Взаимодействие между 1-изоциано-1-циклогексеном (изонитрил Армстронга), vV-Boc-/?— аминоальдегидами, аминами и карбоновыми кислотами приводит к образованию продуктов 69, Изонитрил Армстронга является конвертируемым: под действием 10% раствора НС1 в метаноле происходит его конверсия в эфир. Одновремено в этих условиях снимается защитная группа и при добавлении протонного акцептора МП-карбоната (нанесенного на полимерную подложку карбоната триэтиламмония) происходит циклизация эфиров в у-лактамы. 71 (схема 35).

Схема 35.

71

Еще один очень хороший пример посткоденсационной модификации продуктов У-МКР - оригинальный синтез пирролов последовательно реакцией Уги и конденсацией Кневенагеля между альдегидами, циклогексилизоцианидом, цианоуксусной кислотой и фенациламином [51]. Наличие кислого метиленового протона в продуктах реакции Уги 72 делает предпочтительным циклизацию 72 в пирролы 73, которые метилируют диазометаном для получения 2-метоксипроизводных 74 (схема 36). Схема 36.

Еще один пример применения постконденсаций У-МКР для синтеза гетероциклических систем - получение имидазолов последовательными реакциями Уги/Дэвидсона. [52]. Взаимодействие фенилглиоксаля с изобутиламином, н-бутилизоцианидом и бензойной кислотой приводит к образованию продукта 75, который циклизуется в дифенилимидазол-5-карбоксамид 76 под действием ацетата аммония (схема 37).

Схема 37. о

Л. о.

Ph-^CHO /~Л Т NH4°Ac О !"с4н9 NH2 меон Ph 1 N/i-C4Hg СНзРООН ph

О П Д^ Ю0°С BUHN \/Г

Ph^OH ^^NC O^Ph ph/^N

76

Если в качестве карбоновой взять фенилглиоксиловую кислоту, то в качестве продуктов реакций Уги/Дэвидсона аналогично получаются пиразинкарбоксамиды 74 (схема 38) [53]. о R1

NH

R1 I ск МИ

R1-NC МеОН

Аг

NH4OAc АГ СН,СООН R

О N-R О О

R—NH,

Ph о

100°С

Ph 74 О

ОН

Ph

Среди шестичленных гетероциклов, получаемых с помощью постконденсационных модификаций продуктов У-МКР следует упомянуть синтез пиридинов. Реакция Уги с участием коричного альдегида, фенилглиоксиловой кислоты, циклогексилизоцианида и аминов приводит к образованию продуктов 75, которые в щелочных условиях циклизуются в оксопиридины 76 (схема 39) [54].

Схема 39.

Применительно к синтезу кетопиперазинов, получаемых с помощью постконденсационных модификаций продуктов У-МКР, были реализованы два различных подхода, основанные на стратегии 'УДЦ' (схема 40). В первом случае [55] исходили из этилглиоксилата как бифункционального реагента, монозащищенного диамина, изонитрила и карбоновой кислоты. К получаемым в реакции Уги продуктам 77 добавляли трифторуксусную кислоту, что приводило в снятию защитной группы. Нейтрализация реакционной массы с помощью МП-карбоната приводила к циклизации и образованию желаемых кетопиперазинов 78. Такой же подход был применен

75

76 к получению дигидрохиноксалинонов, исходя из монозащищенных фенилендиаминов (Я5-1,2-фенил в схеме 40).

Второй подход [56] объединяет использование защищенных диаминов с конвертируемым изонитрилом Армстронга. К полученным продуктам реакции Уги 79 добавляли раствор НС1 в метаноле, что приводило к снятию защитной группы и одновременно к конверсии циклогексенамида в эфирную группу. В заключении основная обработка приводила к циклизации в кетопиперазины 80.

Схема 40.

R4

R1=C02Et

R1—СНО МеОН

Г boc R5-{- + R2-NC

R3

R4'

О ^

CF3COOH CH2CI2 boc 77

NH,

R3-C02H

R2=

МеОН О I

R4

78

R4

1.HCI/MeOH I

2.Et2NH, CH2CI2

R4 boc 79 r>

O^R3 80

Использование в реакции Уги в качестве иминной компоненты гидразонов приводит к наличию в продуктах реакции дополнительного атома азота, а, следовательно, постконденсации таких продуктов дают возможность получения совершенно иных гетероциклических систем. Примером таких посткоденсаций может служить, во-первых, уже описанная работа Файли (см. схему 19), но наиболее интересны случаи, когда в образовании цикла учувствуют оба атома азота, принадлежащие исходному гидразону. Таких примеров в литературе мало. В качестве одного из них может служить синтез пиридазинов (схема 41) [57]. Для этого в реакции Уги использовали моногидразоны и карбоновые кислоты, содержащие метиленовый углерод. В этом случае Уги-продукты 81 циклизуются в 2,3-дигидро-3-оксопиридазины 82 с хорошими выходами. Схема 41.

Еще одним примером постконденсаций гидразо-УМКР может служить использование в реакции Уги азинов, полученными из альдегидов или кетонов и гидразина (схема 42) [58]. Образующийся имин 83 разрушается при взаимодействии с кислотой, что приводит к внутримолекулярной циклизации в фтализиноны 84.

Схема 42. R

Еще одним очень хорошим примером постконденсаций гидразо-УМКР, приводящим к образованию в качестве конечных продуктов индазолинонов, является синтез, опубликованный группой Темпеста (схема 43) [59]. Этот синтез основан на стратегии 'УДЦ'. Реакция между 2-фтор-5-нитробензойной кислотой, альдегидами, изоцианидами и Вос-гидразином приводит к образованию ^/-защищенных продуктов 85. Снятие защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты и последующее депротонирование с использованием морфолина в качестве основания приводит к внутремолекулярной циклизации и образованию продуктов 86.

85 86

Это, пожалуй, основные примеры, посвященные постконденсациям продуктов гидразо-Уги мультикомпонентных реакций.

Все вышеперечисленные примеры создают общее представление о применении продуктов реакции Уги в синтезе гетероциклических систем.

Линейные продукты классической реакции Уги имеют пептидоподобную структуру, поэтому встречаются публикации, посвященные использованию Уги-продуктов в пептидном синтезе.

Классическая реакция Уги может использоваться в пептидном синтезе двумя путями: 1) образование аминокислотного мостика. 2) образование пептидного фрагмента. В первом случае (схема 44) требуется расщепляемый амин (/?-аминоэфиры и т.д.), во втором (схема 45) - расщепляемый альдегид (2-нитробензальдегид и т.д).

Схема 44.

9 .0 р,

OR' о r' "i, - *YA - ЛV

Р2

R-NH, P2-NC 2 расщепление аминной компоненты

Pi - NH2 защищенная аминокислота или пептид, Рг - изоцианид, полученный из СОгН защищенной аминокислот или пептида

Схема 45. р о

1 "он "Л р An'p' ц Й

Р—NH2 R2-NC X О расщепление карбонильной компоненты РЗ - NH2= С02Н защищенная аминокислота или пептид

Расщепление аминной компоненты впервые было предложено Уги и Офферманом (Offermann) [60], которые использовали устойчевые енамины (енаминоэфиры, енаминокетоны, енаминонитрилы) в качестве расщепляемой компоненты, но их результаты оказались неудовлетворительны. Значительное улучшение было достигнуто путем использования /?-аминоэфиров или аминонитилов (схема 46). Продукты реакции Уги 88, полученные, как правило, с высокими выходами, могут быть расщеплены этилатом натрия в этаноле, что приводит к образованию конечных продуктов 89 также с высокими выходами. Таким образом, использование /?-аминоэфиров или аминонитилов выглядит как использование эквивалента аммиака в данной реакции.

Схема 46.

Для этой же цели ученые Ваки (Waki) и Мейнхофер (Meienhofer) [61] использовали 2-аминометилфлуорен, расщепив продукт реакции с отличным выходом в пиридине с добавлением эквивалента ДБУ.

Расщепление карбонильной компоненты может достигаться различными способами. Продукты реакции с участием 2-нитробензальдегида расщепляются фотолизом [62]. Пиридин-4-карбоксиальдегид так же неустойчив к фотолизу и подвержен автоокислению в присутствии фталоцианина никеля (И).

Хорошие результаты для создания пептидного фрагмента были получены путем использования в качестве карбонильной компоненты в У-МКР 9-формилфлуорена [63]. Продукт расщепляли раствором аммиака в метаноле.

Природные и синтетические олигопептиды представляют собой важный класс биологически активных веществ. Однако существенным недостатком соединений пептидной природы, с точки зрения их использования в качестве терапевтических агентов, является их нестабильность не только в отношении гидролитических ферментов желудочно-кишечного тракта (что делает невозможным их использование как пероральных лекарственных средств), но и в отношении клеточных протеаз (что снижает длительность их физиологического действия).

Пептидоподобные молекулы, содержащие а-кетоамидный фрагмент в своей структре являются ингибиторами цистеиновых протеаз (а-кетоамидный фрагмент образует гемитиоацеталь с -SH группой цистеиновой составляющей фермента). Накамура (Nakamura) и его коллеги опубликовали процедуру синтеза библиотеки из 100 пептидоподобных соединений, содержащих в своей структуре а-кетоамиды [64]. Эта процедура представляет собой двухстадийный синтез "в одной колбе". В реакции Уги использовали (+/-) молочную кислоту вместе с аминами, изоцианидами и альдегидами, затем образующиеся лактамиды 90, окисляли в соответствующие кетамиды 91 (схема 48).

Схема 47.

90 91

Другой похожий пример синтеза пептидоподобных соединений, содержащих а-кетоамидный фрагмент в своей структре, продемонстрировала группа Ху (Хи) [65]. В этом случае окисляемая -ОН группа изначально входила в состав используемого изоцианида. В реакции использовали N-ацилированные аминокислоты, амины, альдегиды и изоцианиды 92, что приводило к образованию а-гидроксиамидов 93 (схема 48). В реакции использовали два эквивалента исходного амина для разрушения связи Оформил, а для окисления полученных продуктов 93 в соответствующие а-кетоамиды 94 использовали периодинан Десса-Мартина. Схема 48.

RkXJL. R3~nh* н ff f4 н ?Н н yVSJH 2 МеОН R1.JJ.X XJA

8 + 0'сно -- YTTY о

Н О R2 R3 О

CN

R5 93

О j CF3COOH

Nv

R5 d4I/ Т Ц . 1. периодинан Десса-Мартина

1 О I CF3COOH

92 2.Na2S203, NaHC03, вода

О R4 О

YVyysv

О R2 R3 О 1 О 94

Распространенным на сегодняшний день подходом к повышению стабильности физилогически активных пептидов к протеазам является создание их псевдопептидных аналогов [66], в числе которых можно назвать азапептидные 95 [67], аминимидные 96 [68], гидразинопептидные 97 [69] (Рис. 1).

RM о Rj+1 н II I н II

OR. О I

Природный пептид

АА;.1-ААгААт) 95

Rj RM R. л

А /С X XX JA

O/O

Ph

96

О О Ri+1

97

AAM-NHAArAAi+1)

Рисунок 1. Структуры природного пептида и псевдопептидных аналогов: азапептида 95, аминимида 96 и гидразинопептида 97.

Замена природной пептидной связи на псевдопептидную в месте атаки протеолитического фермента часто приводит к более стабильным пептидным аналогам, с сохранением или незначительным изменением их биологической активности [70]. Аналогично, если известна структура пептидного субстрата для протеолитического фермента, создание псевдопептидного аналога такого субстрата может оказаться полезным в ингибировании такой протеазы (примером служат ингибиторы ВИЧ-1 протеазы [71]).Наименее изученными псевдопептидными структурами являются гидразинопептиды, которые формально представляют собой результат регеоселективного ацилирования внешнего азота (Np) а-гидразинокислоты.

Введение гидразинового фрагмента в структуру пептида впервые было продемонстрировано группой Нейдриха (Neidrich) [72, 73]. В период 19671974 г. этой группой из бывшей ГДР было получено несколько гидразинопептидных аналогов эледоизина, которые показали повышенную стабильность к протеазам без существенного изменения биологической активности. В дальнейшем интерес к гидразинопептидам снизился, по большей чести из-за сложностей, связанных как с получением а-гидразинокислот, так и с их регеоселективным ацилированнием [71]. В последние 15 лет были разработаны методы, позволяющие получать а-гидразинокислоты как в Np-защищенной форме [74], так и содержащих ортогональные защитные группы на атомах азота Na и Np, что привело к возрождению интереса к этому классу псевдопептидов. Кроме того, методами РСА, ЯМР и ИК спектроскопии была подробно изучена трехмерная структура коротких гидразно пепетидных фрагментов, и было установлено, что таковые принимают характерную конформацию -«гидразино-поворот» [75], что является важным свойством для конформационных факторов, влияющих на физиологическую активность пептидных и псевдопептидных молекул (Рис. 2).

Рисунок 2. Схематическое изображение «гидразино-поворота» в коротких гидразинопептидных моделях.

В заключение данного литературного обзора хотелось бы немного отойти от реакции Уги и псевдопептидов и перейти к другому разделу, также отраженному в данной работе. Соединения, содержащие гидразиновый фрагмент, успешно используют для формирования пиразольного ядра. Таких публикаций в литературе много, поэтому мы остановимся только на нескольких наиболее интересных и близких к нашей работе.

Классический способ получения аминопиразолов 99 представляет собой взаимодействие /?-оксонитрилов 98 с гидразиногидратом [76]. К его недостаткам можно отнести образование ряда побочных продуктов 100, 101 и 102 (схема 49).

Схема 49.

В 2008 году была опубликована работа, посвященная улучшению классического синтеза аммнопиразолов с применением ацилгидразина [77] (схема 50).

Схема 50. о

R1

Аг н

NH,

R2 н-BuOH, 70°С N н-ВиОН, кипячение //

NH,

R1 R2 99

N n

-оксонитрилы нагревали с ацетогидразином в бутаноле, затем, не меняя растворителя, доводили реакционную массу до кипения и добавляли iV-метилпиперазин. который чисто снимал ацетильную группу. Такой метод позволял получить продукты реакции 99 с выходами, часто превышающими 90%.

Еще в 1943-1944 годах Вейсербергер (Weisserberger А.) и Портер (Porter Н. D.) описывали получение пиразолонов 104 из промежуточных продуктов конденсаций монозамещенных ароматических или гетероциклических гидразинов с цианоуксусным эфиром 103, (схема 51) [78, 79].

Схема 51. (или Het) N^

Ar I

HN

O^s EtOH

NH, кипячение N О

103 или Hqt) H

Ns ^Ar N H (или Het)

EtOH n N д. ^ N

NaOEt

ЕЮН NH, кипячение

104

Реакцию осуществляли очень просто: исходный гидразин кипятили с цианоуксусным эфиром в этаноле в присутствии эквивалента этилата натрия. Продукты получались с разными выходами (в основном, невысокими) 5-67%.

Подобные превращения осуществляли и в кислых условиях. В своих работах 2001 и 2005 годов Борос (Boros) и его коллеги получали интересные бициклические системы 105, содержащие пиразолоновый фрагмент, (схема 52). Реакцию проводили в этаноле с добавлением водной соляной кислоты [80, 81].

Схема 52. о

Г%

N. N

HCI, ЕЮН

N кипячение

Н.

CI

Н Ж

CN

HCI, ЕЮН кипячение

105

В 2007 году была опубликована работа, в которой так же, как и в исследовании Вейзербергера монозамещенный ароматический гидразин кипятили с цианоуксусным эфиром в этаноле, но в присутствии дисульфида. В этом случае вместо продуктов 104 образовывались пирозолоны другого типа 106 (схема 53) [82].

Схема 53.

106

В заключении отметим, что исследование реакции Уги с участием гидразинов, предпринятое в данной работе, является актуальным и заполняет существенные пробелы в химии МКР изоцианидов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ:

1. Впервые осуществлен синтез по гидразо-Уги МКР JV-ацил-ЛР-алкилгидразинов с трифторуксусной кислотой и последующим гидролизом лабильного трифторацетамида. Установлен ряд органичений применимости данной реакции.

2. Осуществлена модификация синтезированных гидразинодипептидных аналогов по реакции восстановительного алкилирования и второй реакции Уги. Получен новый тип петидомиметических структур с разветвлением к С-концу.

3. Проведен дизайн, синтез и биологическое тестирование новых гидразинодипептидов, содержащих фрагменты пиразинкарбоновой и пиридин-4-карбоновой кислот. Продемонстрировано наличие у некоторых соединений заметной противотуберкулезной активности, при отсутствии общей цитотоксичности.

4. Исследована пространственная структура 24 синтезированных гидразинодипептидов методом ЯМР *Н и РСА. Показано, что в зависимости от замещения у №, этим соединениям в растворе и кристаллическом состоянии может быть присвоена пространственная структура 2х типов: для незамещенных - традиционный «гидразино-поворот», а для N-алкилированных - альтернативная структура с шестичленным водородносвязанным циклическим фрагментом. Наличие «гидразино-поворота» в коротоких гидразинодипептидных структурах продемонстрировано впервые.

5. Показано, что тип замещения гидразинов, заданных реакцией Уги, по которой таковые синтезируются, делает эти структуры достаточно слабыми электрофилами. Найдено эффективное применение в синтезе пиразолонов продуктов гидразо-Уги МКР, полученных на основе гидразида цианоуксусной кислоты. Показано, что дальнейшее превращение таких продуктов в щелочных и кислых условиях ведет к разным типам пиразолонов, один из которых - 1-алкил-3-оксо-5-(трифторметил)-2,3-дигидро-Ш-пиразол-4-карбонитрилы - получен впервые. Предложен и предварительно протестирован механизм их образования.

6. На примере 4-[2-(циклогексилметилен)гидразино]-4-оксобутановой кислоты (синтез которой осуществлен впервые) показана возможность эффективного использования бифункциональных реагентов в гидразо-Уги-МКР (с ограничением на использование метанола в качестве растворителя), ведущее к образованию с высоким выходом 1-алкилтетрагидропиридазин-3,6-дионов.

117

1. Ugi 1., Rosendahl F.K., Bodesheim F. XIII. Kondensation von primaren Aminen und Ketonen mit Isonitrilen und Rhodanwasserstoffsaure. // Liebigs Ann. Chem. -1963. - 666. - p. 61-64.

2. Ugi I. , Meyr R. , Fetzer U., Steinbruckner C. Versuche mit Isonitrilen. // Angew. Chem. 1959. - 71. - p. 386-389.

3. Akritopoulou-Zanze I., Stevan W. Djuric. Recent advances in the development and applications of post-Ugi transformations. // Heterocycles -2007.-73.-p. 125-129.

4. Heck S., Domling A. A versatile multi-component one-pot thiazole synthesis. // Synlett. 2000. - 03. - p. 0424-0426.

5. Kolb J., Beck В., Domling A. Simultaneous assembly of the P-lactam and thiazole moiety by a new multicomponent reaction. // Tetrahedron Lett. -2002. 43. - 39. - p. 6897-6902.

6. Zinner G., Moderhack D., Heuer, W. Assembly of amidines by a multicomponent reaction. // Chem. Zeit. 1974. - 98. - p. 112-113.

7. Ugi I., Steinbrucker C. Uber ein neues kondensations-prinzip. // Angrew. Chem. 1960. - 072. - 08. - p. 0267-0268.

8. Ugi I., Steinbrucker C. Reaction von isonitrilen mit carbonylverbindungen, aminen und stickstoffwasserstoffsaure. // Chem. Ber. 1961. - 094. - p. 07340742.

9. Ugi I., Steinbrucker C. Reaction von isonitrilen mit carbonylverbindungen, aminen und stickstoffwasserstoffsaure. // Chem. Ber. 1961. - 094. - p. 07340742.

10. Ugi I. Neues uber isonitrile. // Angew. Chem. 1960. - 72. - 17. - p. 639-642.

11. Zinner G., Moderhack D., Kliegel W. Hydroxylamine in der Vierkomponenten-Kondensation nach Ugi. // Chem. Ber. -1969.- 102. p. 2536-2546.

12. Zinner G., Moderhack D., Hantelmann O., Bock W. Hydroxylamine in der Vierkomponenten-Kondensation nach Ugi, II. // Chem. Ber. 1974. -107. -p. 2947-2955.

13. Moderhack D. Unerwarteter Verlauf der Ugi-Reaktion mit N-Alkylhydroxylaminen. // Liebigs Ann. Chem. 1973. - p. 359-364.

14. Basso A, Banfi L., Guanti G., Riva R. Riu A. Ugi multicomponent reaction with hydroxylamines: an efficient route to hydroxamic acid derivatives. // Tetrahedron Letters 2004. - 45. - p. 6109-6111.

15. Campian E., Lou В., Saneii H. Solid-phase synthesis of a-sulfonylamino amide derivatives based on Ugi-type condensation reaction using sulfonamides as amine input. // Tetrahedron Letters 2002. - 43. - p. 84678470.

16. Zychlinski A. V., Ugi I. MCRIX: a new and easy way for the preparation of piperazine-2-keto-3-carnoxamides. // Heterocycles. 1998. - 49. - p. 00290032.

17. Sanudo M., Marcaccini S., Basurto S., Torroba T. Synthesis of 3-hydroxy-6-oxo-l,2,4.-triazin-l-yl alaninamides, a new class of cyclic dipeptidyl ureas. // J. Org. Chem. 2006. - 71. - p. 4578-4584.

18. Diaz J. L., Miguel M., Lavilla R. ./V-Acylazinium Salts: A New Source of Iminium Ions for Ugi-Type Processes. // J. Org. Chem. 2004. - 69. - p. 3550-3553.

19. Mironov M.5 Mokrushin V., Maltsev S. New method for the combinatorial search of multi component reactions. // Synlett 2003. - 7. - p. 943-946.

20. Kiselyov A. Reaction of -/V-fluoropyridinium fluoride with isonitriles and TMSN3: a convenient one-pot synthesis of tetrazol-5-yl pyridines. // Tetrahedron Letters. 2005. - 46. - p. 4851-4854.

21. Bo Qian, Ming-Jin Fan, Yong-Xin Xie, Lu-Yong Wu, Yun Shi, Yong-Min Liang. A Novel One-Pot, Three-Component Synthesis of 5-Imino-2,3,5,8-tetrahydropyrazolol,2-a.pyridazin-l-one Derivatives. // Synthesis. 2009. -10.-p. 1689-1693.

22. Burger K., Mutze K., Hollweck W., Koksch B. Incorporation of a-trifluoromethyl substituted a-amino acids into C-and N-terminal position of peptides and peptide mimetics using multicomponent reactions. // Tetrahedron. 1998. - 54. -p. 5915-5919.

23. Failli A., Nelson V., Immer H., Gotz M. Model Experiments Directed towards the Synthesis of vV-Aminopeptides. // Can. J. Chem. 1973. - 51. p. 2769-2765.

24. Ugi I., Bodeshiem F. Umsetzung von isonitrilen mit hydrazonen und shtickstoffwasserstoffsaure. // Chem. Ber. 1961. - 94. - 10. - p. 2797-2801.

25. Hashimoto M., Komori Т., Kamiya T. Nocardicin A and B, monocyclic .beta.-lactam antibiotics from a Nocardia species. // J. Am. Chem. Soc. -1976.-98.-p. 3023-3025.

26. Naskar D., Roy A., Seibel W. L., West L., Portlock D. The synthesis of aza-(3-lactams via tandem Petasis-Ugi multi-component condensation and 1,3-diisopropylcarbodiimide (DIC) condensation reaction. // Tetrahedron Letters.- 2003. 44. - p. 6297-6300.

27. Harriman G. Synthesis of small and medium sized 2,2-disubstituted lactams via the "intramolecular" three-component Ugi reaction. // Tetrahedron Lett. -1997.-38.-32.-p. 5591-5594.

28. Short K., Mjalli A. A solid-phase combinatorial method for the synthesis of novel 5- and 6-membered ring lactams. // Tetrahedron Lett. 1997. -38.- 03.- p. 0359-0362.

29. Pirrung M., Sarma K. Multicomponent reactions are accelerated in water. // J. Am. Chem. Soc., 2004. 126. - 02. - p. 444-445.

30. Marcaccini S., Pepino R., Torroba Т., Miguel D., Garcia-Valverde M. Synthesis of thiomorpholines by an intramolecular Ugi reaction. // Tetrahedron Lett. 2002. - 43. - 47. - p. 8591-8594.

31. Marcaccini S., Miguel D., Torroba Т., Garcia-Valverde M. 1,4-thiazepines, l,4-benzothiazepin-5-ones, and 1,4-benzothioxepin orthoamides via multicomponent reactions of isocyanides. // J. Org. Chem. 2003. - 68. - 08. -p. 3315-3318.

32. Hanusch-Kompa С., Ugi I. Multi-component reactions 13: synthesis of y-lactams as part of a multi-ring system via Ugi-4-center-3-component reaction. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39. - 18. - p. 2725-2728.

33. Groebke K., Weber L., Mehlin F. Synthesis of imidazol,2-a. annulated pyridines, pyrazines and pyrimidines by a novel three-component condensation. // Synlett. -1998. 06. - p. 0661-0663.

34. Blackburn C., Guan В., Fleming P., Shiosaki K. Parallel synthesis of 3 -aminoimidazol,2-a.pyridines and pyrazines by a new three-component condensation. // Tetrahedron Lett. 1998. - 39.- 22. - p. 3635-3638.

35. Bienayme H., Bouzid K. A new heterocyclic multicomponent reaction for the combinatorial synthesis of fused 3-aminoimidazoles. // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - 37. - 16. - p. 2234-2237.

36. Deyrup J., Killion K. The reaction of iV-acyl imines with /-butyl isocyanide. //J. Heterocycl. Chem. 1972. - 09. - p. 1045-1048.

37. Deyrup J.A., Vestling M.M., Hagan W.V., Yun H.Y. Reactions of imines with t-buthylisocyanide. // Tetrahedron. 1969. - 25. - 07. - p. 01467-01478.

38. Krasavin M, Parchinsky V., Shumsky A., Konstantinov I., Vantskul A. Proline-like (3-turn mimics accessed via Ugi reaction involving monoprotected hydrazines. // Tetrahedron Letters. 2010. - 51. - p. 1367— 1370.

39. Hulme C., Ma L., Romano J., Morrissette M. Remarkable three-step-one-pot solution phase preparation of novel imidazolines utilizing a UDC (Ugi/De-Boc/Cyclize) strategy. // Tetrahedron Letters. 1999. - 40. - 45. - p. 79257928.

40. Tempest P., Ma V., Thomas S., Hua Z., Kelly M. G., Hulme C. Two-step solution-phase synthesis of novel benzimidazoles utilizing a UDC (Ugi/De-Boc/Cyclize) strategy. // Tetrahedron Letters. 2001. - 42. - p. 4959-4962.

41. Bossio R., Marcaccini S., Pepino R., Torroba T. Studies on isocyanides and related compounds. A facile synthesis of 1-substituted 3-cyano-2-methoxy-3-phenylpyrroles. // Heterocycles. 1999. - 50. - p. 463^467.

42. Zhang C., Moran E. J., Woiwode T. F., Short К. M., Mjalli A. M. Synthesis of tetrasubstituted imidazoles via a-(7V-acyl-A^-alkylamino)-P-ketoamides on Wang resin. // Tetrahedron Letters. 1996. - 37. - 6. - p. 751-754.

43. Bossio R., Marcos C. F., Marcaccini S., Pepino R. Studies on isocyanides and related compounds. A novel synthetic route to l,6-dihydro-6-oxopyridine-2-carboxylic acid derivatives. // Heterocycles. 1997. - 45. - p. 1589-1592.

44. Hulme C., Cherrier M.-P. Novel applications of ethyl glyoxalate with the Ugi MCR. // Tetrahedron Letters. 1999. - 40. - 29. - p. 5295-5299.

45. Marcos C. F., Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Torroba T. Studies on isocyanides and related compounds; a facile synthesis of functionalized3(2H)-piridazinones via Ugi four-component condensation. // Synthesis. -2003.-05.-p. 691-694.

46. Marcaccini S., Pepino R., Polo C., Pozo M. C. Studies on isocyanides and related compounds; a facile synthesis of 4-phenyl-l-(2#)-phthalazinone-2alkanoic acid amides. // Synthesis. 2001. - 01. - p. 0085-0088.

47. Tempest P., Ma V., Kelly M. G., Jones W., Hulme C. MCC/SNAr methodology. Part 1: novel access to a range of heterocyclic cores. // Tetrahedron Letters 2001. - 42. - 30. - p. 4963^1968.

48. Ugi I., Offermann K. Isonitrile XIX: die kondensation von carbonsauren, aldehyden und isonitrileb mit primaren aliphatischen aminen, die einen abspaltbaren alkyl- oder alkenylrest tragen. // Chem. Ber. 1964. - 97. - p. 2996-3007.

49. Waki M., Meienhofer J. J. Peptide synthesis using the four-component condensation (Ugi reaction). // Am.Chem. Soc. 1977. - 99. - p. 60756082.

50. Hoyng C. F., Patel A. D. A base-labile amine conponent in foue-component condensation (4CC) synthesis. // J. Chem.Soc., Chem. Commun. 1981. - p. 491-492.

51. Hoyng C. F., Patel A. Aldehyde components for use in four-component condensation («4СС») Ugi reaction peptide synthesis. // Tetrahedron Letters. 1980. - 21. - 50. - p. 4795-4798.

52. Nakamura M., Inoue J., Yamada T. A two-step, one-pot synthesis of deverse TV-pyruvoyl amino acid derivatives using the Ugi reaction. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - 10. - 2807-2810.

53. Xu P., Lin W., Zou X. Synthesis of peptidomimetic HCMV Protease Inhybitor library. // Synthesis. 2002. -08. - p. 1017-1026.

54. Gante J. Azapeptides. // Synthesis. 1989. - 06. - p. 0405-0413.

55. Peisach E., Casebier D, Gallion S.L., Furth P., Petsko G.A., Hogan J.C. Jr, Ringe D. Interaction of a peptidomimetic aminimide inhibitor with elastase. Science. 1995. 269. - 5220. - p. 0066-0069.

56. Amour A., Collet A, Dubar C, Reboud-Ravaux M. Synthesis and protease-catalyzed hydrolysis of a novel hydrazinopeptide. // Int. J. Pept. Protein Res. 1994. - 43. -3. - p. 0297-0304.

57. Lelais G., Seebach D. Synthesys, CD spectra and enzymatic stability of /? -oligoazapeptides from (<S)-2-hydrazino carboxilic acids earring the side chains of Val, Ala and Leu. // Helv. Chim. Acta. 2003. - 86. - p. 41524168.

58. Moyle G., Gazzard B. Current knowledge and future prospects for the use of HIV protease inhibitors. // Drugs. 1996. - 51. - 5. - p. 0701-0712.

59. Lecoq A., Marraud M., Aubry A. Hydrazino and N-amino peptides. Chemical and structural aspects. // Tetrahedron Letters. 1991. 24. - p. 27652768.

60. Neidrich H., Koller G. Synthese von eledoisinpeptiden, die a-hydrazinnopropionsaure enthalten. // J. Pract. Chem. 1974. -316. - p. 729740.

61. Vidal J., Damestoy S., Guy L., Hannachi J.-C., Aubry A., Collet A. N-alkyloxtcarbonyl-3-aryloxaziridines: the praparation, structure and utilization as electophilic amination reagents. // Chem. Eur. J. 1997. - 3. - p. 16911709.

62. Aubry A. Mangeot J.P., Vidal J., Collet A Zerkout S, Marraud M. Crystal structure analysis of a P-turn mimic in hydrazino peptides. II Int. J. Pept. Protein Res. 1994. - 43. - p. 0305-0311.

63. Elnagdi M. H., Elmoghayar M. R. H., Elgemeie G. E. H. The chemistry of 3-oxoalkanenitriles. // Synthesis. 1984. -01. - p. 0001-0026.

64. Krasavin M., Konstantinov I. Minimizing Side Reactions in Classical Pyrazole Synthesis from P-Oxonitriles: The Use of Acetylhydrazine. // Letters in Organic Chemistry. 2008. - 5. - p. 594-598.

65. Weisserberger A., Porter H. D. Investigation of Pyrazole Compounds. The Synthesis of l-Phenyl-3-hydroxy-5-pyrazolone Imide // J. of Am. Chem. Socity. 1943. -65. - p. 0052-0054.

66. Weisserberger A., Porter H. D. Investigation of Pyrazole Compounds. The Condensation of Some Heterocyclic Hydrazines with Ethyl Cyanoacetate // J. of Am. Chem. Socity. 1944. - 66. - p. 1849-1851.

67. Boros E. E., Bouvier F., Randhawa S., Rabinowitz M. H. A convenient synthesis of pyrazolidine and 3-amino-6,7-dihydro-lH,5H-pyrazolol,2-a. pyrazol-l-one. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2001. - 38. - 3. - p. 613-616.

68. Zayed S. E. Synthesis of Polyfiinctionally Substituted Sulfur and Nitrogen Heteroaromatics Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. // Carbon Disulfide in Heterocyclic Organic Synthesis. 2007. -182. - 9. - p. 2193-2204.

69. Somoskovi A., Parsons L., Salfinger M. The molecular basis of resistance to isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis. // Respiratory Research. 2001 - 2 - p. 164-168.

70. D6mling A., Achatz S., Beck B. Novel anti-tuberculosis agents from MCR libraries. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - 17. - p. 5483-5486.