Синтез различных многофункциональных амидов как потенциально интересных предшественников пептидомиметиков тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.00 ВАК РФ

62 11/34

Синтез различных многофункциональных амидов как потенциально интересных предшественников пептидомиметиков

А/"'

ДИССЕРТАЦИЯ

на получение степени доктора математико-естественнонаучного факультета Университета Георга-Августа г. Гёттингена

представленная

Осиповой Аннойц^,

'М ВАК России

- у ю степень $

...................................- и

' правления ВАК 1--ОССНЙ |

Санкт-Петербурга (Россия)

Гёттинген 2006

Б7

Референт: Проф. Др. А. де Майере Ко-референт: Проф. Др. Л. Титце День устного экзамена: 06 ноября 2006

Представленная работа выполнялась с августа 2003 по сентябрь 2006 в Институте органической и биоорганической химии Университета Георга-Августа в Гёттингене под руководством Проф. Др. Армина де Майера.

Моего учителя, Проф. Др. Армина де Майера, сердечно благодарю за выбор интересной темы, полезные дискуссии и стимулирование, и за оказанную поддержку.

моей семье

Содержание

А Введение 1

1. Многокомпонентная конденсация Уги как удобная реакция для синтеза биологически активных соединений 1

2. Биологическая роль кетоамидов в живых организмах 2 В Основная часть 5

1. Многокомпонентные реакции Уги для синтеза потенциально биологически активных пептидов 5

1.1. Обсуждение.......................................................................................................................5

1.2. Синтез новых циклопропилизонитрилов.......................................................................5

1.3. Четырехкомпонентные реакции Уги с циклопропилизонитрилами...........................8

1.4. Четырехкомпонентные реакции Уги с оксирансодержащими кислотами...............11

1.5. Попытка применить реакцию Уги для синтеза р-вращающего пептидомиметика. 13

2. Синтез а-кетоамидов и их внедрение в синтез дипептидов как потенциальных пептид омиметиков 16

2.1. Обсуждение.....................................................................................................................16

2.2. Синтез ^-защищенных Р-амино-а-кетоамидов, содержащих лейциновый остаток 17

2.3. Синтез дипептидов, содержащих а-кетогруппы........................................................22

2.4. Попытка синтеза ^-защищенных Р-амино-а-кетоамидов с изолейциновым остатком..........................................................................................................................24

3. Синтез 3-кетоамидов и их структурных аналогов как потенциальных пептидомиметиков 28

3.1. Обсуждение.....................................................................................................................28

3.2. Синтез 5-хлор-З-кетоамида 93......................................................................................29

3.3. Синтез 5-карбокси-З-кетоамида 94..............................................................................34

3.4. Синтез р-эпоксиэтиламида 95.......................................................................................36

3.5. Синтез 4,5-ненасыщенного амида 96...........................................................................37

3.6. Попытка синтеза 5-карбокси-З-кетоамида 97.............................................................38

С Экспериментальная часть 40

1. Введение 40

2. Список сокращений 41

3. Описания синтезов и спектральные данные соединений 42

3.1. Синтез соединений из главы 1......................................................................................42

3.2. Синтез соединений из главы 2......................................................................................65

3.3. Синтез соединений из главы 3......................................................................................78

Б Реферат 94

Е Список использованных источников 98

Ж Спектральные данные 101

А Введение

1. Многокомпонентная конденсация Уги как удобная реакция для синтеза биологически активных соединений

Многокомпонентная реакция Уги стала известна только лишь в 1959 году.^ С этого момента многокомпонентные реакции привлекают все больше и больше внимания из-за своей применимости в комбинаторной химии, так же как и в синтезе природных соединений и их аналогов. Четырехкомпонентная конденсация Уги широко используется, так как она дает различные продукты дипептидного типа по очень простой экспериментальной методике в мягких условиях.1-21 Многие из этих веществ могут быть рассмотрены как потенциально биологически активные вещества, а именно, пептидомиметики.

Классическая версия многокомпонентной реакции Уги это 4СС (четыре центра, четыре компонента). Её механизм хорошо известен^ и может быть представлен в простой форме как показано на Схеме 1.

О

У

^-ин.

ж

N

и

А

ЧГ

Ьк Ж

N

Л —8 Л

В

N . й Я2--К3 -

о

Р5 N К2-

О Р4

н

Н р2 ^з

О

с о

Схема 1. Механизм многокомпонентной реакции Уги (4СС).

В первый момент, альдегид (или кетон) 1 и амин 2 претерпевают конденсацию, образуя имин А, который протонируется кислотой 3, давая катион В. Затем изонитрил 4 атакует катион В, давая катион С. Последний объединяется с анионом исходной кислоты 3 и образует интермедиат Б. Внутримолекулярное перемещение ацила от иминоацила к вторичной аминогруппе приводит к финальному Уги продукту 5.

Так как многие природные вещества и их синтетические биологически активные аналоги содержат системы малых циклов, такие как циклопропан и эпоксидный остаток, было решено получить несколько дипептидов содержащих трехчленные циклы. Вследствие того,

1

что природные изонитрилы показывают высокую антибиотическую, фунгицидную или противораковую активность,их синтез был особенно интересен. Таким образом, донорами циклопропанового остатка в реакции Уги были выбраны циклопропанизонитрилы, а удобными донорами эпоксидного остатка - эпоксикислоты.

Бициклический кетопипиразин 6, представленный на рисунке 1, является потенциально биологически активным ß-закрученным пептидомиметиком,[3] вследствие чего его синтез представляет большой интерес. Поэтому было решено попробовать получить его с использованием многокомпонентных реакций.

Orr ORR

Рисунок 1. Скелет бициклического кетопипиразина 6.

2. Биологическая роль кетоамидов в живых организмах

Активированные кето-основные ингибиторы находят применение для всех классов протеаз.[4] Эта разносторонность возникает из-за того факта, что в водной среде они гидратированы и, следовательно, могут служить аналогами переходных состояний, и могут реагировать с нуклеофильными остатками (гидроксил серина или тиол цистеина), образуя обратимый интермедиат хемиацетального типа (Схема 2). Это превращение является аналогом образования тетрагонального интермедиата в процессе гидролиза пептидной связи. Таким образом, подобные соединения могут быть названы аналогами ингибиторов переходного состояния.

EnzNu ОН FT^EW

.EnzNuH

R

О

Л

н,о

EW

НО ОН R"^EW

Хемиацеталь, связанный с энзимом

Активированный кетон EW - сильная электрон-акцепторная группа

Гидротированный тетраэдральный интермедиат

Схема 2. Реакции активированных кетонов в природе.

Ренин - это аспартил протеаза, которая отщепляет от ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, который сам по себе не активен, но под действием ангиотензин

превращающего энзима (АСЕ = angiotensin converting enzyme) гидролизуется до октопептида ангиотензина II (Схема 3). Последний является сильным сосудосужающим средством и стимулирует секрецию альдостерона. Каптоприл, первый орально активный АСЕ ингибитор, демонстрирует, что прерывание системы ренин-ангиотензин является терапевтическим преимуществом при гипертонии и застойной сердечной недостаточности.Ожидается, что ингибиторы ренина дадут тот же результат и, следовательно, смогут стать новой альтернативой АСЕ ингибиторам. Все это привело к тому, что в течение последних 10 лет

Г/-Л

несколько лабораторий занимаются интенсивными разработками в этой области.

Активированный кетон

Каптоприл

Ренин

V

Ангиотензиноген

Ангиотензин превращающий энзим (АСЕ)

V

Ангиотензин I

Ангиотензин II

Сужение сосудов

Секреция альдостерона

Схема 3. Система ренин-ангиотензин.

Кальпины являются Са-зависящими цистеин протеазами, которые широко распространены в клетках млекопитающих с тромбоцитами, которые в свою очередь являются особенно важными источниками энзимиов. Существует два различных класса кальпинов: первый класс для оптимальной энзимной активности требует микромолярных концентраций кальция и называется кальпин I или ц-кальпин. Второй класс требует милимолярных концентраций и называется кальпин II или ш-кальпин.[7] Кальпины играют большую биологическую роль в организме. Они ответственны за развитие долгосрочной памяти, разрушение протонейрофибрилла на аксоновых концах, превращение мышечных протеинов, разрушение мембранных белков, цитоскелетную модификацию и очистку поверхности белков во время

ГО!

тромбоцитной активации, метаболизм нейропептидов и регуляцию мейоза. Так как кальпины вовлечены в важные физиологические процессы, ингибиторы кальпинов могут быть полезны для лечения различных заболеваний, особенно тех, которые связаны с

г91

нейродегенерацией, например, припадки.1

В настоящее время было обнаружено широкое разнообразие структур ингибитора, таких как пептидоподобные кетоны, особенно а-кетокислоты, а-кетоэфиры, а-кетоамиды, 1,2-дикетоны и фторалкильные производные. Наибольший интерес, с точки зрения потенциальной биологической активности, представляют активированные амиды, так как они эмитируют природные пептиды. Таким образом, было решено синтезировать вариации а-кетоамидов, которые уже известны как ингибиторы ренина и кальпина, и 3-кетоамидов, биологическая активность которых неизвестна, но может оказаться интересной.

В соответствие с выше сказанным, эта работа преследует следующие цели:

- Синтез циклопропилизонитрилов и их приложение к синтезу новых циклопропан содержащих дипептидов, используя конденсацию Уги

- Синтез эпоксид содержащих дипептидов, используя многокомпонентную реакцию Уги

- Приложение многокомпонентной реакции Уги к синтезу бициклических дикетопипи-разинов

- Синтез нескольких замещенных а-кетоамидов

- Синтез нескольких замещенных 3-кетоамидов

В Основная часть

1. Многокомпонентные реакции Уги для синтеза потенциально биологически активных пептидов

1.1. Обсуждение

Многокомпонентные реакции привлекают все больше и больше внимания, так как они

удобны в применении для комбинаторного построения маленьких молекулярных библиотек,

а так же для синтеза природных веществ и их аналогов. Особенно широко используется

четырехкомпонентная конденсация Уги, так как она производит различные продукты

[21

дипептидного вида в мягких условиях и по очень простои экспериментальной методике. Многие из этих дипептидов имеют структуру, аналогичную лекарствам, и могут, таким образом, проявлять множество интересных биологических активностей. Многие природные изонитрилы обладают сильным антибиотическим, противогрибковым или противораковым свойством.[2] Соединения, содержащие циклопропильный остаток, тоже часто проявляют различные виды биологических активностей. Так как в настоящее время циклопропиламины легкодоступны,1-10'11'12^ то некоторые из них были превращены в новые циклопропилизонитрилы и использованы в многокомпонентных реакциях Уги.

1.2. Синтез новых циклопропилизонитрилов

Циклопропилизонитрилы 10а-с были синтезированы из соответствующих циклопропиламинов 8а-с через А^-формил производные 9а-с в соответствии с установленным протоколом (Схема 1.1 и Таблица 1.1).и

Схема 1.1. Синтез некоторых замещенных циклопропилизонитрилов. Детали см. в Таблице

7

8

9

10

1.1.

Первичные циклопропиламины могут быть получены восстановительным циклоропанированием Ы, А^-дибензилкароксиамидов алкилмагний бромидом в присутствии тетраизопропоксититана с последующим дебензилированием,^' или

напрямую из соответствующего нитрила.1^ Таким образом,

коммерчески доступные нитрилы 7а-с обработали этил-, бутил- и фенилэтилмагний бромидом, соответственно, в присутствии Т1(0/Рг)4 в соответствии с известной методикой^ и получили замещенные циклопропиламины 8а-с с

выходами 47, 57 и 30%, соответственно (см. Таблицу 1.1)

Аналогично методу, предложенному Шанселлор и др.[13], замещенные циклопропиламины 8а-с кипятили в триэтилортоформиате для получения тУ-формил производных 9а-с (выходы: 97, 64 и 61%, соответственно), которые затем были дегидратированы воздействием раствора фосгена в толуоле до изинитрилов 10а-с (71, 88 и 68%, Таблица 1.1).

Таблица 1.1. Синтез некоторых замещенных циклопропилизонитрилов 10 из нитрилов 7 (см. Схему 1.1).

Выходы (%)

Я1 я2 8 9 10

а С1- О н 47 97 71

Ь С1- О т 57 64 88

с ВпОСН2 РЬ 30 61 68

Бициклический изонитрил 13 был синтезирован аналогичным путем из моно-А^-Вос-защищенного бициклического диамина 11, который был получен из соответствующего дибензил производного по известной методике^141 Формилирование диамина 11 этилформиатом протекает количественно и дегидратация фосгеном тУ-формильного производного 12 дает изонитрил 13 с выходом 65% (Схема 1.2).

HC02Et,

Вое—N Т>—NH2 reflux' 1 ^ Вое—N NHCHO

98% V^

11 12

COCI2, Et3N,

toluene, 0-40 °С, 12,h Boc_/]>_Nc 65%

13

HC(OEt)3, POCI3, /Pr2NH,

rpfluv 1 h 0 °C, СНоСЬ, 1 h

Et02C^NH2-HCI reTIUX' 1 П» Et02C NHCHO ' 2 2' »

86% 65%

14 15

Br ^^

DMS0/Et20, rv

c.r. NaH, reflux, 1 h X^

Et02C NC -^ EtO,C NC

70%

16 17

Схема 1.2. Синтез трет-бутш 6-изоциано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (13) и этила 1-изоцианоциклопропанилкарбоксилата (17).

Циклопропановое кольцо в этил 1-изоцианоциклопропаилкарбоксилате (17) было получено двойным алкилированием изоцианата 16[15'1б] (Схема 1.2).

Все попытки получить 1-винилизонитрил 20 из соответствующего амина 18 оказались безуспешными, возможно из-за того, что изонитрил 20 со своей активированной винильной группой способен легко полимеризоваться (Схема 1.3).

НСОгЕЬ ЫЕ^

18

МНгНС! ГбАих, 2 01 88%

»-ОС

СОС12. N£13

1ЧНСНО toluene, О °С

N0

С1

'см

" "-МдВг

п(1РгО)4| ВР3ОЕ^2

С^г, 25 °С 34%

19

РИ

ын2

20

НС02Е1

/ \ нии21=1 и \ //~а геАих, 4 И //

\НС02Н, Ас20 87%

21

22

РЬ

ьс

\ //

С1

(мнсно

23

СОЩЧЕ к>1иепе, О °С '

Схема 1.3. Попытки синтезировать циклопропилизонитрилы 20 и 24.

Синтез изонитрила 24 затруднен по стерическим причинам. Очевидно, что две фенилные группы в циклопропановом кольце уменьшают активность реакционного центра. Эту проблему удалось обойти на стадии формилирования, используя смешенный ангидрид, как было предложено Лигеоз и др.[17] Но дегидратация /У-формильного производного 23 оказалась невозможной, был выделен только исходный формамид 23 (Схема 1.3).

1.3. Четырехкомпонентные реакции Уги с циклопропилизонитрилами

Реакционная способность новых циклопропилизонитрилов была протестирована в классической версии реакции Уги - 4СС. Таким образом, изонитрил 4, альдегид или кетон 1, первичный амин 2 и карбоновая кислота 3 реагируют в метаноле при комнатной

с [2]

температуре, давая дипептид 5.

О

п ^ п Ме0Н II I

? + х + > + X — ■^Ас V*

N0 мн2 нс/Ч5 Н рДз О

4 12 3 5

Схема 1.4. Применение новых циклопропилизонитрилов в реакции Уги 4СС. Детали см. в Таблице 1.2.

Из циклопропилизонитрилов 10а-с, 13,17, различных кетонов, аминов и карбоновых кислот было синтезировано 12 новых дипептидов, содержащих циклопропильную группу. Результаты представлены в Таблице 1.2.

Таблица 1.2. Новые дипептиды 5, содержащие циклопропильную группу, полученные по реакции Уги 4СС с использованием циклопропилизонитрилов 10а-с, 13,17 (см. Схему 1.4).

5 Я1

Я2 Я3 Я4

Я

Выходы

g И

Л к

ЕЬ

^Га ЕН- н

ь гх; \\ //

С1

СН- Н

-(СН2)5-а вос-1^[>-|- [М-

ОВп

е Вое—N

Вос-Ы

Вое-N

ИГ'

^ ро2Ег

и, и.

н

о+ >+■ н

Он- 1Ж н

-(СН2)5-

ОЬ н СИ- н -(сн2)5-

-(СН2)5-

СН- н

Вп

Вп

С1 Вп

РЬ

н н

Вп

[М-

Ме

Ме

[>ь

МеО

Н

-0+- 1М-

I

69

55

ГУ-4

\=/ СН2ШВос 86

81

76

52

68

81

86

Н

Н

ВосНИ

РЬ

75

РЬ

66

38

Геометрии и конформации дипептидов 5Ь,с1,Ь и 1 в твердом состоянии были установлены с помощью рентгеноструктурного анализа.^181 Конформации дипептидных фрагментов во всех четырех изученных соединениях близки друг к другу. Ориентация заместителей Я2, Я4 и И5

а

так же похожа. Однако, ориентация циклопропильного остатка Я1 в соединении 15Ь другая в сравнении с молекулами 5(1,И,1 - соответствующие торсионные ф-углы -78.5, -70.1 и -84.1°, соответственно.

Структура 5Ь так же отличается от других порядком молекул в кристалле. Тогда как молекулы 5Ь в кристалле связаны в цепочку М-Н...О=С водородными связями (карбонильная группа расположенная рядом с N11), молекулы 5с1,1м образуют центросимметричные димеры парами водородных связей М-Н...О=С (карбонил из другой пептидной группы).

5Ь

5Ь

5а

Рисунок 1.1. Структуры дипептидов 5Ь,<1,ЬД в кристаллах

51

[18]

Таким образом, был разработан простой и удобный подход, основанный на использовании 4СС реакции Уги, к новым дипептидам, содержащим как минимум один циклопропильный остаток.

1.4. Четырехкомпонентные реакции Уги с оксирансодержащими кислотами

Очень часто введение оксиранового кольца в молекулу приводит к увеличению биологической активности вещества. Варьированием реагентов в многокомпонентной конденсации Уги легко получить много различных дипептидов, содержащих оксирановую группу. Особенно было интересно варьировать заместители Я1, И2 и Я3 в дипептиде 5, если И4 является остатком исходной кислоты, содержащей оксирановый остаток (Рисунок 1.2)

О Р3

Я2 О 5

Рисунок 1.2. Дипептид - продукт 4СС реакции Уги.

Исходные кислоты, оксиран-2-карбоновая кислота[19] (26) и оксирануксусная кислота[20] (28), были успешно синтезированы в соответствии с литературными методиками из оксиранметанола 25 каталитическим окислением спирта и из винилуксусной кислоты 27 окислением двойной связи тСРВА (меяю-хлорпербензойной кислотой), соответственно.

РиС13(Н20), ЫаЮ4

?>\/ОН 12 Ь > ?>\/0Н

^ 86% ][