Синтез и физико-химические свойства новых полифункциональных тетразолсодержащих соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МОРОЗОВА Светлана Евгеньевна

СИНТЕЗ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВЫХ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ТЕТРАЗОЛСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Островский Владимир Аронович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Колдобский Григорий Исакович доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва

ционного совета Д 212.230.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный печатью, просим направлять на имя ученого секретаря.

Защита состоится

«¿¿3 » НСи- £ 2004 г. в /У*

часов на заседании Диссерта-

Автореферат разослан «

>1^ 2004 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 212.230.02

йроу-Ч 94946I 3

ЪО0)ЪЪ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Производные тетразола находят применение в современной медицине, биотехнологии, оборонной и космической технике, системах экстренного спасения и пожаротушения. Кроме того, в ряду тетразолов найдены эффективные ингибиторы коррозии, химические средства защиты растений и другие полезные объекты современной техники. В настоящее время, наряду с успешным использованием известных соединений, отмечена тенденция к поиску новых более сложных полифункциональных структур, содержащих несколько азотистых гетероциклов (Shaгpless, Newkome).' Полифункциональность соединений может быть обеспечена'наличием в структуре молекулы одного или нескольких гетероциклических фрагментов в сочетании с другими функциональными группами.

Значимые результаты были получены при использовании тетразбльных фрагментов в молекулярном дизайне пептидомиметиков. Получены соединения, являющиеся аналогами природных аминокислот и пептидов. Молекулярная структура 'и физико-химические свойства полиядершых тетразолсодержащих систем позволяют прогнозировать их высокую комплексообразующую активность по отношению'к ионам металлов. На основе подобных лигандов разработашл эффективные фильтрующие материалы для глубинной очистки биологических жидкостей от тяжелых металлов и радионуклидов. Запатентованы антибиотики, в структуру которых входит дитетразолилметановый фрагмент. Разработаны антагонисты ЦГО4 рецептора и другие тетразолсодержащйе вещества, обладающие полезными свойствами

К настоящему времени разработано много различных методов синтеза тетразолов. Актуальным представляется разработка подхода к синтезу полифункииональных тетра-золсодержащих соединений, основанного на традиционных и нбвых методах введения тетразольного цикла в органические субстраты. Исследование физико-химических свойств полученных соединений и оценка комллёксообразующей способности.

Целью диссертационного исследования является разработка общего подхода к синтезу новых полифункциональных тетразолсодержащих соединений, исследование их физико-химических свойств, в том числе оценка кОмплексоббразующей способности.

Научная новизна: Предложена общая стратегия синтеза полифункциональньк тет-разолсодержащих соединений. Используя эту стратегию/ получены новые полиядёрныё тетразолсодержащие соединения, содержащие два или три тетразольных цикла; и производные аминокислот нового типа.

Продемонстрирована эффективность системы в синтезе тетразолсо-

держащих производных аминокислот, включающих как один, так ,и, несколько тетра-зольных циклов в структуре модифицированных производных.

По результатам синтеза полиядерных тетразолсодержащих соединений дана оценка реакционной способности производных дитетразолов в условиях азидирования соответствующих амидов системой БЮЦ - ХаЫз. Обнаружено, ттп приыл р^ьуд^цпределяется как изомерной природой тетразольного субстрата! ^Я^^Зщц^гдаделеновых групп в

составе исходного дитетразола Так, азидирование Ы2-изомеров завершается приблизительно в 1,5 раза быстрее по сравнению с соответствующими ^-изомерами Время реакции заметно увеличивается при уменьшении числа звеньев в структуре мостиковой группы исходного дитетразола

Показана эффективность азидирования сложных Ы2,С5-дизамещенных тетразолсо-держащих нитрилов путем 1,3-диполярного циклоприсоединения к субстрату триэти-ламмоний азида в толуоле, по сравнению с традиционным азидированием нитрилов азидом диметиламмония в ДМФА

Установлено, что значения рКл синтезированных СООН- и КН-кислот практически совпадают. На кислотные свойства полиядерных тетразолсодержащих КН-незамещен-ных соединений не влияет региоизомерия соседнего тетразольного цикла

При исследовании спектров ЯМР Н полиядерных тетразолов обнаружено отклонение от классических представлений о влиянии региоизомерии тетразольного цикла на химические сдвиги К-алкильных заместителей

Продемонстрирована комплексообразующая способность некоторых тетразолсо-держащих соединений в реакциях с комплексными солями Р1 (II) и Рё (II)

Практическая значимость: Синтезированы тетразолсодержащие производные аминокислот нового типа, которые могут быть рекомендованы к использованию в молекулярном дизайне тетразолсодержащих пептидомиметиков Полученные полиядерные тетразолсодержащие соединения представляют интерес для прикладной координационной химии в качестве лигандов для синтеза комплексов различных металлов с ценными свойствами Комплексы с Р1 (II) и Рё (II) могут быть рекомендованы к исследованию биологической активности в качестве потенциальных канцеростатиков

Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 19-ой международной конференции Математика/Химия/Компьютер (Дубровник, Хорватия, 2004), молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2004), X международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии -2д04» (Волгоград, 20д4)

Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 2 тезиса докладов Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «Полифункциональные тетразолсодержащие соединения», обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц, 5 рисунков, 65 схем Список литературы включает 85 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1 Стратегические подходы к синтезу полифункциональных тетразолсодержащих соединений

В настоящее время, наряду с успешным использованием известных тетразолсодер-жащих соединений, отмечена тенденция к поиску новых более сложных полифункциональных структур, содержащих несколько азотистых гетероциклов Учитывая эту пред-

посылку, нами были разработаны два варианта синтеза новых полифукциональных тет-разолсодержащих соединений, основанных на традиционных и новых методах введения тетразольного цикла в структуру приходных и синтетических субстратов

Первый подход предполагает алкилирование моноядерных NH-тетразолов субстратами, содержащими терминальные амидные или нитрильные группы, формирование дитетразолов, используя реакционную способность указанных терминальных групп, демонстрацию возможности применения этой стратегии для синтеза тритетразо-лов {Схема 1)

я,=ск, сош2, 11г=соЬе1, сош2> соон

Схема 1 Схема синтеза полиядерных тетразолсодержащих соединений Второй подход основан на химическом преобразовании амидной группы производных аминокислот с образованием новых тетразолсодержащих соединений (Схема 2)

и^рь, 1-рг, ы 4

я2=сооме, соон, сош2 я2=сокн2, соон

Схема 2 Схема синтеза полиядерных тетразолсодержащих производных

аминокислот

Оба направления продемонстрированы в настоящей работе на примере синтеза целевых структур, представленных в общем виде на вышеприведенных схемах

2 Полиядерные тетразолсодержащие соединения

На основе процесса азидирования амидов тетразолсодержащих карбоновых кислот системой S1Q4 - ^N3, нами разработан общий способ синтеза ди- и тритетразолов В качестве исходного субстрата для осуществления предполагаемых превращений выбран 5-фенилтетразол (1), который был получен по известной методике 5-Фенилтетразол относительно доступен, подробно изучены его свойства, в том числе определены константы кислотно-основных равновесий Установлено, что модификация структуры 5-фенилтетразола по ^положениям кольца в процессе электрофильного замещения приводит преимущественно к 2,5-дизамещенным производным В данном случае соотношение региоизомеров в продукте реакции мало зависит от природы алкилирующего агента, а в большей степени обусловлено электронными и стерическими свойствами фенильного заместителя у атома С5 тетразольного цикла

Для синтеза ^замешенных тетразолов широко применяется реакция алкилирования NH-тетразолов различными электрофильными агентами Мы применили эту реакцию

для получения нитрилов и амидов тетразолилалкановых кислот. Принимая во внимание, что при алкилировании 5-фенидтетразола преимущественно образуется N2-rooMep, именно N2 -замещенные производные были изучены нами наиболее подробно Для синтеза применяли различные алкилирующие агенты, что позволило получить 2,5-дизамещенные производные 5-фенилтетразола, содержащие терминальные нитрильные или амидную группы. Как известно, эффективность алкилирования зависит от полноты ионизации исходного субстрата, поэтому реакцию проводили в ацетонитриле в присутствии триэтиламина, образующего соль с 5-фенилтетразолом. С целью увеличения селективности синтеза 2,5-дизамещенных производных алкилирование проводили при температуре 20-40°С, поскольку-синтез при более высоких температурах приводит к увеличению доли N1-изомера. Контроль за ходом реакций осуществляли методом ТСХ на пластинах Merck Kieselgel 60 F254, в системе СНС1з-МеОН, 9:1 или 95:5 с проявлением в УФ свете. Соотношение изомеров в продуктах алкилирования определяли с помощью ЯМР 'Н по соотношению интегральной интенсивности сигналов протонов метиле-новых групп. Соответствующие И2-изомеры выделяли из смеси дробной кристаллизацией из водного этанола.

Амид 5-фенилтетразол-2-илуксусной'кислоты 2 и нитрилы 5-фенилтетразол-2-илалкановых кислот 3 и 4 получены алкилированием 5-фенилтетразола 1 в присутствии триэтиламина акрилонитрилом (по Михаэлю), либо амидами или нитрилами соответст-

вующих галогеналкановых кислот (Схема 3).

\ н

И +

Vм

Я +

cich2conh2

ch2=chcn

1 •

Ph.

\ H

- N.

+ br(chj)3cn

Схема 3 ,

При обработке амида 2 и нитрила 4 водным раствором КаОН с последующим под-кислением с хорошим выходом получены соответствующие 5-фенилтетразол-2-илалкановые кислоты 5 и 6 (Схема 4). В то же время попытка получения кислоты 7 щелочным гидролизом нитрила 3 к успеху не привела - вместо ожидаемой карбоновой кислоты был выделен тетразол 1 (Схема 4). Ранее показано, что при расщеплении 1-(р-цианоэтил)-5-К-тетразолов в щелочной среде образуются соответствующие КН-незамещенные 5-11-тетразолы. Подобный процесс, в аналогичных условиях, по-видимому, имеет место и для 2-(Р-цианоэтил)-5-К-тетразолов, Целевой продукт 7 удалось синтезировать действием 75%-ой НгЗС^ на нитрил 3 (Схема 4). ,

РЬ

N -2

^сомн,

РЬ.

1 N004

2. на

1 ЫаОН

2 на'

РИ

II

н

.хоон

РЬ

VI

ты

1н

РИ

РЬ.

и

1 NaOH Р1

2 НС)

V.

соон 7

• 4 " б

Схема 4 ~ ,

5-Фенил-2-(тетразол-5-илметил)тетразол 8а синтезировали из амида 2 с использованием азидирующей системы БЮЦ — ИаИз. 1-(5-Фенилтетразол-2-ил)-2-(тетразол-5-ил)этан 86 и 1-(5-фенилтетразол-2-ил)-3-(тетразол-5-ил)пропан 8в были получены путем 1,3-диполярного циклоприсоединения из нитрилов 3, 4 по двум вариантам Оказалось, что при действии на нитрил 4 азида диметиламмония при 110°С в ДМФА цикло-присоединение проходит за 33ч (Схема 5). Напротив, в случае применения азида три-этиламмония в толуоле конверсия исходного нитрила 4 в дитетразол 8в проходит за 4 при 90°С. В результате азидирования нитрила 3 диметиламмоний азидом в ДМФА (110°С), наряду с ожидаемым тетразолом 86 был обнаружен 5-фенилтетразол 1, который, вероятно, образуется при термическом разложении исходного нитрила.

В случае азидирования нитрила 3 триэтиламмоний азидом в толуоле при 80-90°С побочный продукт не был обнаружен. Таким образом, показана эффективность азиди-рования сложных -дизамещенных тетразолсодержащих нитрилов трготиламмоний азидом в толуоле.

Рассмотренные варианты азидирования позволяют подобрать оптимальные условия реакции к каждому конкретному субстрату. Полученные таким образом дитетразолилалканы могут служить субстратами для синтеза линейных полиядерных тетразолсодержащих систем.

В ходе дальнейшей работы синтезированы дитетразолилуксусные кислоты, их амиды и этиловые эфиры Полученные первичные амиды превращены в NH-незамещенные тетразолы действием системы тетрахлорсилан-азид натрия.

Для синтеза дизамещенных дитетразолов была применена реакция алкилирования NH-тетразолов различными электрофильными агентами. Алкилированием можно получать нитрилы, сложные эфиры и амиды дитетразолилалкановых кислот. Как упомянуто выше, при алкилировании NH-незамещенных тетразолов, как правило, происходит образование двух региоизомеров - Ы1- и М2-дизамещенных тетразолов Нами показано, что смеси изомерных сложных эфиров или амидов тетразолилуксусных кислот легче поддаются разделению методом дробной кристаллизации в отличие от смесей соответствующих изомерных нитрилов В настоящей работе алкилированием дитетразолилалканов получены как эфиры, так и амиды соответствующих изомерных дитетразолилуксусных кислот {Схема 6). Соотношение изомеров в продуктах алкили-рования определяли с помощью по соотношению интегральной интенсивности

сигналов протонов метиленовых групп. Для рассматриваемых соединений соотношение Ы1- И Ы2-дизамещенных тетразолов составляет приблизительно 50:50. , ВгСН,СООЕ1

И Л

8а-в

р|\- " . n4 -р»т - n

-Н < > ♦ >=Ы л

СООЕ1

11а-в

:1СН2СОЖг рь-

Ж,

N. N

>=Ы .. .

12а-в

рь

Vм-

МН,

сомн,

9а-в

10а-в

п=1 (а), 2 (б), 3 (в) Схема 6

Оказалось, что разделить изомеры в обоих случаях можно методом дробной кристаллизации из спирта или эфира Учитывая то, что все полученные амиды (9а-в, 10а-в) имеют температуру плавления выше

легкоплавкие вещества мы полагаем, что метод дробной кристаллизации

более удобен для разделения изомерных амидов дитетразолилалкановых кислот. Маслообразный эфир (12в) удалось отделить от примеси изомера (11 в), только используя колоночную хроматографию

Карбоновые кислоты (13а, в, 14а-в) были получены щелочным гидролизом соответствующих эфиров дитетразолилуксусных кислот. Карбоновая кислота (136) синтезирована кислотно-катализируемым гидролизом {Схема 7), поскольку при гидролизе в

щелочной среде в качестве основного продукта был выделен 5-фенилтетразол По-видимому, в этих условиях идет обратная реакция Михаэля

Схема

Амиды дитетразолилуксусных кислот (9а-в, 10а-в) были превращены в соответствующие тритетразолы (15а-в, 16а-в) действием системы тетрахлорсилан-азид натрия {Схема 8)

Нами обнаружено, что время азидирования определяется как изомерной природой субстрата, так и числом метиленовых групп в составе исходного дитетразола Так, азидирование ^-изомеров завершается приблизительно в 1,5 раза быстрее по сравнению с соответствующими ^-изомерами Время реакции заметно увеличивается при уменьшении числа звеньев в структуре мостиковой группы исходного дитетразола

Таким образом, на примере тритетразолов показан один из подходов к синтезу полифункциональных тетразолсодержащих соединений

На следующем этапе работы мы попытались осуществить модификацию природных субстратов (аминокислот) с целью получения их новых полифункциональных тет-разолсодержащих производных

3 Тетразолсодержащие производные аминокислот

Модификация структуры аминокислот и пептидов тетразольными циклами с образованием соответствующих тетразолсодержащих производных является весьма перспективным научным направлением, активно развивающимся в последние годы Однако нельзя не учитывать возможность полной или частичной деструкции лабильных аминокислотных остатков под действием высокой температуры, характерной для классических методов азидирования Поэтому в настоящее время активно ведется поиск относительно мягких методов введения в структуру аминокислот тетразольных циклов В рамках данной работы нам удалось получить как моно-, так и полициклические тетра-золсодержащие производные ^^-фенилаланина, ^^)-лейцина и ^^)-триптофана, содержащие тетразольные циклы различной изомерной природы Формирование тетра-

зольного'цикла в структуре аминокислот было достигнуто действием азидирующей системы Б1С14 — №N3 на первичные или вторичные амиды соответствующих кислот. Таким образом, показано, что данный метод применим к субстратам различного строения, содержащим амидную группу, в том числе и к производным аминокислот.

При кипячении метилового эфира К-ацетил-(К,8)-фенилаланина 17а с тетрахлорси-ланом и азидом натрия в ацетонитриле с выходом 81% образуется сложный эфир 2-(5-метилтетразол-1-ил)-3-фенилпропановой кислоты 18а, гидролиз которого приводит к соответствующей карбоновой кислоте 19а (Схема 9). Аналогично при обработке тетра-хлорсиланом и азидом натрия метилового эфира К-ацетил-Я,8)-лейцина 176 и метилового эфира К-ацетил-Я,8-триптофана 17в были получены сложные эфиры 4-метил-2-(5-метилтетразол-1-ил)пентановой кислоты 186 (с выходом 90%) и (Я,5)-3-(индол-3-ил)-2-(5-метилтетразол-1-ил)пропан6вой кислоты 18в (с выходом 68%); при гидролизе которых образуются соответствующие кислоты 19б и 19в (Схема 9).

Схема 9

.Аммонолизом полученного сложного эфира 18а синтезирован амид 2-(5-метилтет-разол-1-ил)-3-фенилпропановой кислоты 20а. Последний в свою очередь может выступать как субстрат для превращения в соответствующий дитетразол под действием системы ЗЮ4 — ЛаЛ^. Действительно, при обработке амида 20а этой азидирующей системой с выходом 84% получен дитетразол 21а (Схема 10). Аналогично аммонолизом тет-разольных производных лейцина и триптофана 186 и 18в синтезированы амиды 4-метил-2-(Д-метилтетразол-1-ил)пентановой кислоты 206 и 3-(индол-3-ил)-2-(5-метил-тетразол-1-ил)-пропановой кислоты 20в, при азидировании которых системой 8Юи -№N3 с выходом 68% в обоих случаях образуются соответствующие дитетразолы 216 и 21в (Схема 10).

Первичный амид 20а при действии системы трансформируется в соот-

ветствующий тетразол 21а быстрее (12 ч), чем вторичный амид 17 (30 ч). В случае производных лейцина время конверсии как первичного 206, так и вторичного 176 амидов в тетразолы примерно одинаково и составляет около 10 ч. Реакционная способность вторичного 17в.и, первичного 20в амидов триптофана подчиняется закономерностям, характерным для амидов фенилаланина однако время конверсии несколько больше.

Синтезированные соединения 19а-в могут быть использованы как аналоги терминальных аминокислот в синтезе тетразолсодержащих пептидомиметиков. Дитетразолы 21а-в могут рассматриваться как структурные блоки перспективные в синтезе тетра-зольных аналогов дипептидов.

С целью развития этой стратегии мы распространили упомянутый метод на синтез структур, содержащих как два, так и три тетразольных цикла. На основе полученного ранее дитетразола 21а нам удалось синтезировать амид 22 (Схема 11)г .

^ЛгН

СЮНгСОЖ,

N .

и;

N

и /(.хсшн,

N

21а

22

Схема 11

Действием на амид 22 системой получено производное фенилаланина

23 содержащее три тетразольных цикла, различных по изомерной природе. Соответствующая карбоновая кислота 24 получена щелочным гидролизом амида 22 (Схема 12)

Схема,

Таким образом, материал данного раздела демонстрирует различные варианты модификации структуры аминокислот тетразольными фрагментами действием системы Б^и — ЫаЫз- Можно ожидать, что подобные полифункциональные* соединения, сочетающие в своей структуре аминокислотный и дитетразольный фрагменты, будут обладать практически важными свойствами. Например, смогут выступать в' качестве блок-реагентов в синтезе пептидов, а также образовывать комплексы, обладающие биологической активностью.

4 Некоторые особенности спектральных ЯМР !Н и 13С характеристик' полиядерных тетразолсодержащих систем

ЯМР является одним из важнейших методов, позволяющих идентифицировать структуры соединений, в том числе контролировать региоизомерию. В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений обнаружены некоторые характерные особенности. При замене амидной группы (Я^ЦгСОЫНз) на КН-незамещенный тетразольный цикл (К=С2гСЫ4Н)1 наблюдается смещение сигналов протонов «надстраиваемой» метилено-вой группы в слабое поле почти на 1 м.д. Важной особенностью является то, что

химические сдйиги протонов «надстраиваемой» метиленовой группы (С#г) находятся в очень слабом поле (около 5.5 м.д - для амидов, около 6.4 м д - для тритетразолов) (Таблица 1).

Таблица 1

Зависимость химических сдвигов протонов «надстраиваемых» метиленовых групп от природы заместителя

N^ У/ л-сйсоиньсасыл Г; ГГ ■

' "я ' ' ' п=1,2, 3 N >НЛГ

п Я № соед " Ретиоизомер 5сдг, м-д." |А8|Сш, м.д.

1 СЯгСОШз 9а * М'-изстмер •5.56 0.92

СйгСРЩ 15а К'-шомер 6.48

С&С(ЖН; ... ; 10а . N -изомер :: '.5.52 .. 0.96

СЯгСК41 " / 16а , М2-изомер 6.48 -

2 С&СОШг 96 Ы'-изомер 5.37, - 0.91

СНгСИМ 156 . . N'г изомер 6.28

СйгСОМНг: .. . 106 . .. ^-изомер , < 5.41. , - 0.94

СЖгОЧ^Н : : 166 К2-изомер . 6.35 . .

3 СЯгС0Ш2 — •• • 9в . -; К'-изомер ; 5.27. • 0.92 '

С^ОЧчН 15в . К'-изомер 6.19«

сн,сош2 . 10в 1Ч2-изомер ; 5.41 - 0.98

с&скл 16в Н2-изомер 6.39 ; .

Такие величины химических сдвигов и значительное смещение сигналов при замене амидной группы на тетразольный цикл, по-видимому, обусловлены сильным элек-троноакцепторным эффектом тетразольного цикла и влиянием индуцированного кольцевого тока тетразольных заместителей.

Интересно, что в ряду провдводньк дитетразолилметана (п=1) химические сдвиги протонов «надстраиваемой» метиленовбй группы практически одинаковы для обоих региоизомёров (Д5«0 м,д.) (Таблица 2). Напротив,.химические сдвигипротоновгруппы

находящейся у . цикла зависят от изомерии последнего м.д.). В ряду соединений с п=2 изомерия цикла «В» незначительно отражается на химических сдвигах соседних метиленовых групп (| Л51 =0.04+0.09 м.д.), за исключением тритетразолов 156,16б, для которых |,Д51 =0.27 м.д. В случае П=3, изомерия цикла «В» оказышет сильное влияние на химический сдвиг, «надстраиваемой» СН2 группы ( IД5 |=0.14+0.20 м.д.) и практически не сказывается.на химическом сдвиге протонов группы €Нг, находящейся у .С5 цикла «В» (| Д51 =0.03-г-0.05 М.Д.), за исключением три-тетразолов 15в, 16в, для крторых

Изомерная природа тетразрлсодержащих. соединений, полученных в настоящей работе, установлена по характеристическим значениям химических сдвигов атома углерода тетразольного цикла (С5).. Для 2,5-дизамещенных тетразолов сигнал углерода цикла проявляется в области 160-165 м.д, а для,1,5-дизамегценных и ]ЧН-незамещенных тетразолов г-150-155 м.д, что соответствует,данным спектров -ЯМР 13С всех моно и полиядерных тетразолсодержащих соединений, полученных в настоящей работе.

13

Таблица 2

Зависимость химических сдвигов протонов метиленовых групп от

РН '

У N .: / д »

ь

региоизомерии цикла «В»

/7 \

в!*

—N. ,

С&СООЕг, С1ЬСОт2, СЦгсоон, гасил 11=1,2, 3

п " К -у № соединения А8, М.Д.*

• N4 ' ' изомер 1Ч2- ... - изомер : пьс^в) ОЬСНзрМВ) СНгСНгСН?СМ4(В)

Г сшСООЕг 11а : 12а ; -0.0 +0.15 - Г .....-......

С&СОШ, 9а . 10а I +0.04 ■ ;' +0.15 •

СНз СООН .. 13а _.14а . . -0.02 • +0.17 -

СЯгСК4Н 15а 16а . .'. 0 \ • +0.31 _______- 1

2 ОЬСООШ г- 116 - 126- -0.07 : - - +0.08 - +0.07

СЯгСОЫНг 96 106 -.0.04 - +0.06 - - +0.08 .........

СНз СООН 136 146 -0.08 +0.09 +0.07

СЯгС^Н 156 166 -0.07 +0.27 +0.16

3 С&СООЕс 11в 12в -0.17 +0.03 ' • +0.07 - ' +0.05-

СЯгСОШа 9в 10в -0.14' ' +0.03 * ''+0.08 +0.04

С&СООН 13в 14в -0.17 +0.05 ' +0.08 +0.06 '••

сносил 15в "' 16в -0,20 +0.22 ''' +0.13 - ' +0.07

сш), М.д.

5 Кислотные свойства NH-незамещенных тетразолов и соответствующих карбоновых кислот

—КЫ-Неёамещенные тетразолы являются КЫ-кислотами и могут существовать в виде двух прототропных таутомеров. При этом постулируется, что в растворах преобладает Ы'-Н таутомер. На кислотность тетразолов решающее влияние оказывает природа заместителя у циклического атома углерода. Значения рК, 5-замещенных тетразолов могут находиться в диапазоне от -0.8 (для 5-нитротетразола) до 5.6+5.8 (для 5-алкилтетра-золов). Кислотные и структурные свойства КЫ-незамещенных тетразолов и соответствующих карбоновых кислот являются подобными. Благодаря этому КЫ-незамещенный тетразольный цикл часто используется в медицинской химии как метаболически стабильный аналог карбоксильной кислотной группы.

В связи с этим представляется интересным сравнение кислотных свойств синтезированных нами карбоновых кислот и их тетразольных аналогов - соответствующих ди-итритетразолов.

В настоящей работе методом потенциометрического титрования, определены показатели констант кислотности синтезированных дитетразолилалкановых кислот и соответствующих КЫ-незамещенных тритетразолов (Таблица 3). Принимая во внимание низкую растворимость. выбранных модельных соединений в воде, исследование кислотности проводили в 50% метаноле.

14 . . .

( Таблица 3

Кислотность 5-(ф-(5-фенштетразол-2'-ил)алкил)теП1разол-1(2)-илуксусных кислот 13а-в, 14а-в и 5-(со-(5-фенилштразол-2-гм)апкил)тетразол-1(2)-(тетразол-5илметил)-■ тетразолов 15а-в, 16а-в (50%-ный метанол, 25°С)

РИ.

Н

N. N

М,'

' 14' 1Г

я=сн2ск4н,сн2соон

Региоизомер п , ( 1ЧН-кислоты : СООН-кислоты

№ соединения рКш (25 "С) № соединения Р«а(25°С)

К1 1 15а : 3.03±0.06 ( . 13а : ; 2.9б±0.04 ■

2 156 . 3.01±0.05 136 ; 3.01±0.05 >

3 15в 3.06±0.06 • 13в г. 2.95±0.05

г*2...... 1 16а ; 2.93±0.05 14а "2.91±0.06 :

■ 2" Г 166 • 3.01±0.05 146 - ~-3.01±0.06 ■

. 3 16в 3.15±0.06 14в - _ 3.09±0.05

Величины рА^ изученных МН-незамещенных тригетразолов и соответствующих карболовых кислот, как и предполагалось, практически совпадают. Такой вывод не является неожиданным, так как в тетразолат-анионе, так же как и в карбоксилат-анионе, отрицательный заряд сильно делокализован. Величины р/Га соответствующих 1чт1- и К2-изомеров также практически не отличаются. * '• '7 ■•V-' '

Аналогичным'обр азом определены величины констант кислотности некоторых тет-' разолсодержащих производных аминокислот, содержащих от одного до трех тетразоль-ных циклов, различных по изомерной природе (Таблица 4).

-<,-. у -„ГПУЛ ;; и: г ги • гТаблица 4 Кислотность тетразолсодержащих производных (П, Ц-фенилапанта

№ соед. Формула соединения Рж. № соед. Формула соединения рК.

21а г л = ... 2.99±0.06 19а •г Мг ~ ; ^^^^У . СООН ' ' ■ к» ¿1 - • 3.03±0.0б

21в " ^ ..... . ., V , , . 3:13±0.05 19в- " *' . Ме» А 1 »> СООН, ' V -V..... 3.27±0.06

23 л 3 0б±0.05 24 . ■'/. \ ,/ , ,соси . 2.90±0.06

Как следует из таблицы 4, величины рЯ"а изученных NH-незамещенных тетразолов и соответствующих карбоновых кислот близки, что подтверждает известную закономерность. Вместе с тем следует отметить относительно высокую NH- и СООН-кислотность всех рассматриваемых соединений. По-видимому, полученные величины рА^ обуслов-

лены электроноакцепторным влиянием тетразолсодержащих заместителей Полученные данные по кислотности полиядерных тетразолов могут быть приняты во внимание в ходе дальнейших исследований их комплексообразующей способности и строения полученных координационных соединений

6 Координационные соединения Pt (II) и Pd (II) с *етразолсодержащими лигандами1

Как правило, комплексные соединения Р1 (II) г/мс-конфигурации с полифункциональными азотсодержащими лигандами проявляют противораковую активность В последнее время расширилось исследование соединений платины с биологически активными азотсодержащими гетероциклическими соединениями, в частности, имидазолами Изучение биохимического поведения комплексов платины часто осуществляется в сопоставлении с комплексами палладия (II), среди которых тоже найдены соединения, обладающие цитостатической активностью Перспективным направлением представляется синтез координационных соединений с полиядерными тетразолсодержа-щими лигандами В связи с этим, была исследована возможность синтеза координационных соединений платины и палладия с моно- и дитетразолсодержащими соединениями различного строения, которые'могут быть как монодентантными, так и бидентант-ными лигандами, образуя «мостик» между двумя атомами металла

Для соединений 14 (П) И Р<1 01) характерно координационное число 4 Если рассматривать координацию с точки зрения теории кристаллического поля, ионы Р^ и Р(1г+ имеют четыре занятых ё-орбитали и предоставляют для электронных пар лигандов одну (и-1)с/-, одну т~ и две пр-орбитали При этом осуществляется гибридизация скрг, отвечающая размещению лигандов в вершинах квадрата (плоско-квадратная конфигурация), что, в свою очередь, обуславливает наличие цис-/мранс-изомерии

Первоначально в качестве лиганда был выбран 5-фенилтетразол 1. Исходя из различных комплексных солей Р1 (II) и Р(1 (II) (Р<1С121 Р^МеО^СЬ, КгРЧСЦ], Р1(Е1СМ)2С12), были получены координационные соединения, предполагаемые структурные формулы которых приведены ниже2 (Схема 13, Схема 14) Комплексообразова-ние протекает за счет донорно-акцепторного взаимодействия атомов азота тетразольно-го кольца с атомом палладия или платины Известно, что 5-фенилтетразол является кислотой средней силы При координации к атому металла кислотные свойства лиганда, как правило, усиливаются Таким образом, можно предположить, что в структуре координационного соединения протон тетразольного цикла сохранит способность к диссоциации Поэтому названия, полученных в настоящей работе комплексных соединений, были образованы с учетом того допущения, что «кислые» протоны тетра-зольных циклов находятся во внешней сфере

1 Выражаю признательность и благодарность сотрудникам кафедры неорганической химии д х н С А Сима-гиной, кхн ВН Демидову, ь х к Т Б Пахомовой, ТВ Кузнецовой за помощь в проведении эксперимента по синтезу координационных соединений и консультации по интерпретации результатов

2 Дмс-/т/?анс-конфигурация полученных в настоящей работе координационных соединений требует уточнения

Ph

PdCI2 +

3 flM»A

25

Ь=5-фенилтетразол (1)

Схема 13

Дихлороди(5-фенилтетразолато)палладат (II) водорода 25 был получен при взаимодействии PdCb с 5-фенилтетразолом 1 (в соотношении 1 2) в ДМФА при нагревании («100°С) и в смеси ацетон дихлорметан=1 1 из Pd(MeCN)2Cl2 и двукратного избытка соединения 1 По результатам ИК-спектроскопии и данным элементного анализа оказалось, что продукты состава полученные в результате проведения этих реакций, идентичны При этом в ИК-спектрах комплексов наблюдается смещение ряда полос поглощения деформационных колебаний тетразольного кольца в коротковолновую область 689—>694, 704-+735, 725-*779 см1 В области 1000-2000 см'1 меняется вид спектра (количество и расположение полос, их интенсивность) Наиболее характерные изменения наблюдаются в области 1400-1750 СМ1 1410, 1466, 1485, 1564, 1609 —» 1387, 1460, 1531-1580, 1609 см"1 Область полос поглощения валентных колебаний NH также смещена 2800-3100 —* 2900-3400 СМ1 Такие изменения в ИК-спектре, комплекса по сравнению с ИК-спектром исходного лиганда являются подтверждением образования координационного соединения

При взаимодействии КгРЧСЦ] с двукратным избытком 5-фенилтетразола 1 в течение нескольких дней в воде (гетерогенно) было получено соединение 26 От непрореа-гировавшего лиганда 1 продукт 26 очищали многократной промывкой смесью ацетон дихлормсТеШ31 I По данным элементного анализа и ИК-спектроскопии, оказалось, что соединение 26 отвечает составу т е, вероятно, представляет собой тетра-

хлороди(ц-5-фенилтетразолато)платинат (II) водорода 26 (Схема 14)

Координация лиганда с металлом подтверждена по ИК-спектрам по смещению полос поглощения, соответствующих тетразольному кольцу 689—>692, 704—»731, 725—>781 см 1 В области 1400-1750 см1 1410, 1466, 1485, 1564, 1609 ->• 1369, 1450,

1

26

Ь=5-февилтетразол (1)

Схема 14

1558, 1611 см1 Следует отметить, что область полос поглощения валентных колебаний NH значительно смещена в коротковолновую область 2800-3100 —» 3300-3600 СМ1

На втором этапе работы мы синтезировали координационные соединения с

более сложными лигандами, такими как 5-фенил-2-(тетразол-5-илметил)тетраз6л (дт1) 8а {рК^Ъ.21) и 1-(5-фенилтетразол-2-ил)-3-(тетразод-5-ил)пропан 0т3) 8в (1^=5.29).

Дихлороди(дт3)платинат (II) водорода 27 в виде мелкокристаллического порошка серого цвета получен из пропионитрильного комплекса с двукратным избытком

роединения 8в при кипячении в этаноле. Известна возможность координации молекул воды к атому платины, однако, при наличии, таких сильных «конкурентов» как хлорид-ионы и донорные атомы азота, внутрисферное положение воды, по-видимому, можно исключить..Учитывая данные элементного анализа, предполагаемый состав комплекса соответствует формуле

. В ИК-спектре( соединения 27 наблюдается' незначительное смещение полос поглощения колебаний тетразольного кольца в коротковолновую область". 'Характерные изменения в виде инверсии интенсивности полос поглощения валентно-деформационных колебаний тетразольного кольца наблюдаются в области 1400-1650 см"1. Область полос поглощения валентных колебаний NH значительно смещена вл коротковолновую область 2800-3100 -»3300-3500 см"1.

. Аналогичным образом из пропионитрильного комплекса Pt с двукратным избытком соединения 8а при кипячении в метаноле был получен во-

дорода 28 в виде мелкокристаллического порошка серого цвета. По данным элементного анализа предполагаемый состав комплекса соответствует формуле ( С х е ма 16)

У Схема 16

В ИК-спектре соединения 28 также отмечено аналогичное смещение полос поглощения тетразольного цикла по сравнению с не координированным соединением 8а.

Для установления структуры образцы соединений 26 - 28 переданы на рентгеност-руктурный анализ.

Таким образом, в представленной работе продемонстрирована эффективность предложенной стратегии, следуя которой, удается получать,с.хорошими выходами полифункциональные соединения, содержащие в своей структуре один и более тетразоль-ных циклов. Полученные соединения могут служить блок-реагентами для синтеза более

сложных структур, обладающих практически важными свойствами. Также полученные соединения представляют интерес в качестве лигандов для синтеза комплексов с различными металлами, в том числе платины и палладия.

ВЫВОДЫ

1. Предложена стратегия синтеза полифункциояальных тетразолсодержащйх соединений, посредством которой получены новые соединения: ди- и тритет разолы, а также тетразолсодержащие производные аминокислот.

2. Азидирующая' система SiCV~ NaN3 эффективна в синтезе тетразолсодержа-щйх производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тет-разольных циклов в структуре модифицированных производных.

3. Время азидирования первичных тетразолсодержащйх амидов системой SiCLi

определяется изомерной природой гетероциклического субстрата: азидирование Ы2-изомеров завершается в 1,5 раза быстрее, чем азидирование соответствующих К'-изомеров.

4. Время азидирования терминальной амидной группы заметно увеличивается при уменьшении числа звеньев в структуре мостиковой группы исходного дитетразола.

5. Значения р.К"а синтезированных СООН- и NH-кислот практически совпадают

На кислотные свойства долиядерных тетразолсодержащйх NH-незамещенных соединений не влияет региоизомерия соседнего тетразольного цикла.

6. В спектрах ЯМР ,'Н полиядерньк тетразолов обнаружено отклонение от классических представлений о влиянии региоизомерии тетразольного цикла на химические сдвиги N-алкильных заместителей.

7. Выявлена комплексообразующая способность синтезированных тетразолсодержащйх соединений в реакции с комплексными солями Pt (II) и Pd (II) Установлен состав и предложена структура новых координационных соединений, которые могут быть рекомендованы к исследованию противоопухолевой активности.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Есиков К.А, Морозова С.Е., Малин А.А , Островский В.А. Система тетрахлорси-лан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащйх производных аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2002.- Т. 38, Вып. 9.- С. 1422-1425.

2. Морозова С.Е., Есиков К.А., Дмитриева Т.Н., Малин А.А, Островский В.А. Система тетрахлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащйх производных (ДЦ)-триптофана // Журн Орг. Хим.- 2004.- Т. 40, Вып. 3.- С. 470-472.

3. Morozova S.E. Komissarov A.V., Esikov K.A., Ostrovskn V.A. Acidity of linear poly-cyclic tetrazole compounds // Abstracts of 19th Dubrovmk International Course &

Conference on the Interfaces among "Mathematics, Chemistry and Computer Sciences", June 21-26, 2004.- Dubrovnik, Croatia.- 2004.- P. 50.

4. Морозова С.Е., Комиссаров А.В., Есиков К.А., Островский В.А. Система тетра-хлорсилан - азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот // Тез. докл. на X международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2004», 6-10 сентября, 2004г.- Волгоград.- 2004.-С. 288-290.

5. Морозова С.Е., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин А.А., Островский В.А. Полиядерные тетразолсодержащие аналоги аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2004.- Т. 40, Вып. 10.- С. 1576-1579

6. Морозова С.Е., Комиссаров А.В., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин А.А., Островский В.А. Линейные полиядерные тетразолсодержащие соединения // Журн. Орг. Хим.- 2004.- Т. 40, Вып. 10.- С. 1580-1586.

15.10.04 г. Зак.188-65 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

11202 27

РНБ Русский фонд

2005-4 20633

Содержание.

Введение.

Список сокращений.

1 Литературный обзор: «Полифункциональные тетразолсодержащие соединения».

1.1 Полиядерные азотсодержащие гетероциклические соединения.

1.1.1 Полиядерные тетразолы как фрагменты сложных полифункциональных структур.

1.1.2 Координационные соединения с тетразолсодержащими лигандами

1.1.3 Координационные соединения Pt и Pd с азотсодержащими гетероциклическими лигандами.

1.2 Тетразолсодержащие производные аминокислот и пептидов.

1.2.1 Общие сведения о пептидомиметиках.

1.2.2 Тетразолъный заместитель как аналог карбоксильной группы или пептидной связи в синтезе тетразолсодержащих производных

9 аминокислот или пептидов.

1.2.3 Тетразол-1,5-диильный заместитель как аналог цис-амидной связи в пептидомиметиках.

1.2.4 Тетразол-2,5-диильный заместитель как аналог амидной связи в пептидомиметиках.

1.2.5 ИН-Незамещенный тетразол-5-ильный фрагмент как аналог кислотной группы Asp и Glu в боковой цепи или концевой карбоксильной группы пептидов.

1.2.6 Тетразол как заместитель в боковой аминокислотной группе.

2 Обсуждение результатов.

2.1 Стратегические подходы к синтезу полифункциональных тетразолсодержащих соединений.

2.2 Выбор методов синтеза тетразолов.

2.3 Полиядерные тетразолсодержащие соединения.

2.4 Тетразолсодержащие производные аминокислот.

2.5 Некоторые особенности спектральных ЯМР и 13С характеристик полиядерных тетразолсодержащих систем.

2.6 Кислотные свойства NH-незамещенных тетразолов и соответствующих карбоновых кислот.

2.7 Координационные соединения Pt (II) и Pd (И) с тетразолсодержащими лигандами.

3 Экспериментальная часть.

3.1 Приборы и материалы.

3.2 Потенциометрическое титрование.

3.3 Общие методики синтеза тетразолов из амидов и нитрилов карбоновых кислот.

3.4 Полиядерные тетразолсодержащие соединения.

3.5 Тетразолсодержащие производные аминокислот.

3.6 Координационные соединения.

Выводы.

Актуальность темы: Производные тетразола находят применение в современной медицине, биотехнологии, оборонной и космической технике, системах экстренного спасения и пожаротушения. Кроме того, в ряду тетразолов найдены эффективные ингибиторы коррозии, химические средства защиты растений и другие полезные объекты современной техники. В настоящее время, наряду с успешным использованием известных соединений, отмечена тенденция к поиску новых более сложных полифункциональных структур, содержащих несколько азотистых гетероциклов (Sharpless, Newkome). Полифункциональность соединений может быть обеспечена наличием в структуре молекулы одного или нескольких гетероциклических фрагментов в сочетании с другими функциональными группами.

Значимые результаты были получены при использовании тетразольных фрагментов в молекулярном дизайне пептидомиметиков. Получены соединения, являющиеся аналогами природных аминокислот и пептидов. Молекулярная структура и физико-химические свойства полиядерных тетразолсодержа-щих систем позволяют прогнозировать их высокую комплексообразующую активность по отношению к ионам металлов. На основе подобных лигандов разработаны эффективные фильтрующие материалы для глубинной очистки биологических жидкостей от тяжелых металлов и радионуклидов. Запатентованы антибиотики, в структуру которых входит дитетразолилметановый фрагмент. Разработаны антагонисты LTD4 рецептора и другие тетразолсодержащие вещества, обладающие полезными свойствами.

К настоящему времени разработано много различных методов синтеза тетразолов. Актуальным представляется разработка подхода к синтезу полифункциональных тетразолсодержащих соединений, основанного на традиционных и новых методах введения тетразольного цикла в органические субстраты. Исследование физико-химических свойств полученных соединений и оценка ком-плексообразующей способности.

Целью диссертационного исследования является разработка общего подхода к синтезу новых полифункциональных тетразолсодержащих соединений, исследование их физико-химических свойств, в том числе оценка комплексооб-разующей способности.

Научная новизна: Предложена общая стратегия синтеза полифункциональных тетразолсодержащих соединений. Используя эту стратегию, получены новые полиядерные тетразолсодержащие соединения, содержащие два или три тетразольных цикла, и производные аминокислот нового типа.

Продемонстрирована эффективность системы SiCU - NaN3 в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тетразольных циклов в структуре модифицированных производных.

По результатам синтеза полиядерных тетразолсодержащих соединений дана оценка реакционной способности производных дитетразолов в условиях азиди-рования соответствующих амидов системой SiCU - №N3. Обнаружено, что время реакции определяется как изомерной природой тетразольного субстрата, так и числом метиленовых групп в составе исходного дитетразола. Так, азиди-рование N -изомеров завершается приблизительно в 1,5 раза быстрее по сравнению с соответствующими N1-изомерами. Время реакции заметно увеличивается при при уменьшении числа звеньев в структуре мостиковой группы исходного дитетразола.

Показана эффективность азидирования сложных N ,С -дизамещенных тетразолсодержащих нитрилов путем 1,3-диполярного циклоприсоединения к субстрату триэтиламмоний азида в толуоле, по сравнению с традиционным азиди-рованием нитрилов азидом диметиламмония в ДМФА.

Установлено, что рКа синтезированных СООН- и NH-кислот практически совпадают. На кислотные свойства полиядерных тетразолсодержащих NH-незамещенных соединений не влияет региоизомерия соседнего тетразольного цикла.

При исследовании спектров ЯМР полиядерных тетразолов обнаружено отклонение от классических представлений о влиянии региоизомерии тетра-зольного цикла на химические сдвиги N-алкильных заместителей.

Продемонстрирована комплексообразующая способность некоторых тетра-золсодержащих соединений в реакциях с комплексными солями Pt (II) и Pd (II). Установлен состав и предложена структура полученных координационных соединений.

Практическая значимость: Синтезированы тетразолсодержащие производные аминокислот нового типа, которые могут быть рекомендованы к использованию в молекулярном дизайне тетразолсодержащих пептидомиметиков. Полученные полиядерные тетразолсодержащие соединения представляют интерес для прикладной координационной химии в качестве лигандов для синтеза комплексов переходных металлов с ценными свойствами. Комплексы с Pt (II) и Pd (II) могут быть рекомендованы к исследованию биологической активности в качестве потенциальных канцеростатиков.

Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 19-ой международной конференции Математика/Химия/Компьютер (Дубровник, Хорватия, 2004); молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2004); X международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2004» (Волгоград, 2004).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 2 тезиса докладов.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «Полифункциональные тетразолсодержащие соединения», обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц, 5 рисунков, 65 схем. Список литературы включает 85 ссылок.

Выводы

1. Предложена стратегия синтеза полифункциональных тетразолсодержащих соединений, посредством которой получены новые соединения: ди- и три-тетразолы, а также тетразолсодержащие производные аминокислот.

2. Азидирующая система SiCU - NaN3 эффективна в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот, включающих как один, так и несколько тетразольных циклов в структуре модифицированных производных.

3. Время азидирования первичных тетразолсодержащих амидов системой SiCU - NaN3 определяется изомерной природой гетероциклического субстрата: азидирование ^-изомеров завершается в 1,5 раза быстрее, чем ази-дирование соответствующих Ы'-изомеров.

4. Время азидирования терминальной амидной группы заметно увеличивается при уменьшении числа звеньев в структуре мостиковой группы исходного дитетразола.

5. Значения рКа синтезированных СООН- и NH-кислот практически совпадают (р/<"а 2.9-3.3). На кислотные свойства полиядерных тетразолсодержащих NH-незамещенных соединений не влияет региоизомерия соседнего тетра-зольного цикла.

6. В спектрах ЯМР 'Н полиядерных тетразолов обнаружено отклонение от классических представлений о влиянии региоизомерии тетразольного цикла на химические сдвиги N-алкильных заместителей.

7. Выявлена комплексообразующая способность синтезированных тетразолсодержащих соединений в реакции с комплексными солями Pt (II) и Pd (II). Установлен состав и предложена структура новых координационных соединений, которые могут быть рекомендованы к исследованию противоопухолевой активности.

1. Demko Z.P., Sharpless КВ. An Expedient Route to the Tetrazole Analogues of a-Amino Acids // Org. Lett. 2002.- Vol. 4, N 15.- P. 2525-2527.

2. Newkome G.R., He E., Moorefield C.N. Suprasupermolecules with Novel Properties: Metallodendrimers I I Chem. Rev. 1999.- Vol. 99, N 7- P. 16891746.

3. Herr R.J. 5-Substituted-l//-tetrazoles as Carboxylic Acid Isosteres: Medicinal Chemistry and Synthetic Methods // Bioorg. Med. Chem.- 2002.- Vol. 10, N 11.-P. 3379-3393.

4. Butler R.N. Tetrazoles // In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Storr R.C., Ed.; Elsevier: Oxford, UK.- 1996.- Vol. 4.- P. 621-678.

5. Moore D.S., Robinson S.D. Catenated nitrogen ligands. Part II. Transition metal derivatives of triazoles, tetrazoles, pentazoles, and hexazine // Adv. Inorg. Chem.- 1988.- Vol. 32.- P. 171-239.

6. Kainer A.S. Bis-Tetrazolylmethyl Substituted Cephalosporin Antibiotics, Their Preparation and Pharmaceutical Formulations // Пат. ЕР 48169 (CI. C07D257/04), 24 Mar. 1982, Appl. US 187859, 17 Sep. 1981; 106 pp. (CA 97:55579).

7. Katner A.S. bis-Tetrazolmethyl Substituted P-Lactam Antibiotics // Пат. US 4304774 (CI. C07D498/04), 8 Dec. 1981, Appl. US 187863, 17 Sep. 1980; 18 pp. (CA 96:142563).

8. Katner A.S., Bogard S.J. Bis-Tetrazolemethyl Thiols and Their Preparation I I Пат. ЕР 48167 (CI. C07D257/04), 24 Mar. 1982, Appl. US 187961, 17 Sep. 1980; 41 pp. (CA 97:23797).

9. Harper R.W., Herron D.K, Bollinger N.G., Sawyer J.S., Baldwin R.F., Roman C.R., Rinkema L.E., Fleisch J.H. Development of a Series of Phenyltetrazole leuKotriene D4 (LTD4) Receptor Antagonists // J. Med. Chem.- 1992.- Vol. 35, N7.- P. 1191-1200.

10. Корень А.О., Островский В.А., Гапоник П.Н., Титова И.Е., Поплавский B.C., Аветикян Г.Б., Колдобский Г.И. Тетразолы. XXIII. Комплексы 1-моно- и 1,5-дизамещенных тетразолов с хлоридом меди (II) // Журн. Общ. Хим.- 1988.- Т. 58, Вып. 4.- С. 825-829.

11. Зубарев В.Ю., Гурская Г.В., Заводник В.Е., Островский В.А. Разветвленные полиядерные тетразольные системы // Хим. Гетероцикл. Соед.-1997.-№ п.- с. 1494-1501.

12. Макаревич А.В. Физико-химические и технологические принципы создания активных пленочных и волокнистых материалов на основе термопластов. Дис. д-ра хим. наук.- Гомель, 2000,- 366с.

13. Зубарев В.Ю., Безклубная Е.В., Пяртман А.К., Трифонов Р.Е., Островский В.А. Полиядерные разветвленные тетразольные системы // Хим. Гетероцикл. Соед. 2003.-№ 10.- С. 1496-1505.

14. П. Van Koningsbruggen P. J., Garcia Y., Bravic G., Chasseau D., Kahn O. Crystal Structure and Physical Properties of the New Linear Chain Compound

15. Cu(l,2-bis(tetrazol-l-yl)ethane)3.(C104)2 I I Inorg. Chim. Acta.- 2001.- V. 326, N 1.- P. 101-105.

16. Wong.E., Giandomenico CM. Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs // Chem. Rev.- 1999.-V. 99, N 9- P. 2451-2466.

17. Balcarova Z., Kasparkova J., Zakovska A., Novakova O., Sivo M.F., Natile G., Brabec V. // DNA interactions of novel platinum drug, c/s-PtCl(NH3)2(N7-acyclovir).+ // Mol. Pharmacol.- 1998.- V. 53, N 5.- P. 846-855.

18. Jansen B.A.J., Zwan J., Dulk H, Brouwer J., Reedijk J. Dinuclear Alkyldi-amine Platinum Antitumor Compounds: A Structure Activity Relationship Study I I J. Med. Chem.- 2001.- Vol. 44, N 2- P. 245-249.

19. Onoa G.B., Moreno V., Font-Bardia М., Solans X., Perez J.M., Alonso С. Structural and cytotoxic study of new Pt (II) and Pd (II) complexes with the bi-heterocyclic ligand mepirizole // J. Inorg. Biochem.-1999.- V. 75.- P. 205212.

20. Nelson J.H., Schmitt D.L., Henry R.A., Moore D.W., Jonassen H.B. Platinum-and Palladium Tetrazole Complexes // Inorg. Chem.- 1970.- Vol. 9, N 12.-P. 2678-2681.

21. Алиев З.Г., Гончаров Т.К., Грачев В.П., Курмаз С.В., Рощупкин В.П. Рент-геноструктурное и спектроскопическое исследование комплекса PdCl2 с 2-метил-5-винилтетразолом // Координац. Химия.- 1991.- Т. 17, Вып. 8.-С. 1101-1105.

22. Кижняев В.Н., Круглова В.А. Комплексообразование винилтетразолов и полимеров на их основе с хлоридами бивалентных металлов // Журн. Прикл. Хим.- 1992.- Т. 65, Вып. 8.- С. 1879-1884.

23. Hitotsuyanagi Y., Motegi S., Fukaya H., Takeya K. A cis Amide Bond Surrogate Incorporating 1,2,4-Triazole // J. Org. Chem.- 2002.- Vol. 67, N 10.- P. 32663271.

24. Yu K.-L., Johnson R.L. Synthesis and Chemical Properties of Tetrazole Peptide Analogues // J. Org. Chem.- 1987.- Vol. 52, N 10.- P. 2051-2059.

25. Zabrocki J., Dunbar Jr.J.B., Marshall K. W., Toth M. V., Marshall G.R. Conformational Mimicry. 3. Synthesis and Incorporation of 1,5-Disubstitued Tetrazole

26. Lodyga-Chruscinska E., Micera G., Sanna D., OlczakJ., Zabrocki J., Kozlowski

27. H., Chruscinski L. Effect of the Tetrazole cw-Amide Bond Surrogate on the Complexing Ability of Some Enkephalin Analogues toward Cu(II) Ions // J. Inorg. Biochem.- 1999.- Vol. 76, N 1.- P. 1-11.

28. Boteju L.W., Hruby V.J. Tryptophan-Containing 1,5-Tetrazole Dipeptide Analogs: Synthesis of TrpvPCN4.Nle as a cis Amide Bond Surrogate // Tetrahedron Lett.- 1993.-Vol. 34, N 11.- P. 1757-1760.

29. Valle G., Crisma M., Yu K.-L., Toniolo C., Mishra R.K., Johnson R.L. Synthesis and X-Ray Diffraction Analysis of the Tetrazole Peptide Analogue Pro-Leu\i/CN4.ly-NH2 // Coll. Czech. Chem. Commun.- 1988.- Vol. 53.- P. 28632876.

30. Мог ley J.S. Polypeptides. Part XI. Tetrazole Analogues of C-Terminal Tetrapep-tide Amide Sequence of the Gastrins // J. Chem. Soc. C.- 1969.- P. 809-813.

31. Grzonka Z, LiberekB. Tetrazole Analogues of Amino Acids and Peptides. Part I. Preparation of Tetrazole Analogues of Amino Acids from Amino Acids // Rocz. Chem.- 1971.- Vol. 45,- P. 967-980.

32. AS.Smissman E.E., TeradaA., El-Antably S. Synthesis of Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biogenesis. Analogs of D-Alanyl-D-Alanine I I J. Med. Chem.- 1976.- Vol. 19, N 1.- P. 165-167.

33. Demko Z.P., Sharpless K.B. Preparation of 5-Substituted l#-Tetrazoles from Ni-triles in Water // J. Org. Chem.- 2001.- Vol. 66, N 24.- P. 7945-7950.

34. Duncia J. V., Pierce M.E., Santella J.B. Three Synthetic Routes to Sterically Hindered Tetrazole. A New One-Step Mild Conversion of an Amide into a Tetrazole // J. Org. Chem.- 1991.- Vol. 56, N 7.- P. 2395-2400.

35. Burg D., Hameetman L., Filippov D.M., van der Marel G.A., Mulder G.J. Inhibition of Glutathione ^-Transferase in Rat Hepatocytes by a Glycine-Tetrazole

36. Koguro K., Oga Т., Mitsui S., Orita R. Novel Synthesis of 5-Substituted Tetrazoles from Nitriles // Synthesis.- 1998.- N 6.- P. 910-914.

37. Lunn W.H.W., Schoepp D.D., Calligaro D.O., Vasileff R.T., Heinz L.J., Salhoff C.R., O'Mallely P.J. DL-Tetrazol-5-ylglycine, a Highly Potent NMDA Agonist: its Synthesis and NMDA Receptor Efficacy // J. Med. Chem 1992.- Vol. 35, N 24.- P. 4608-4612.

38. Schoepp D.D., Smith C.L., Lodge D., Millar J.D., Leander J.D., Sacaan A.I., Lunn W.H.W. AL-(Tetrazol-5-yl) Glycine: a Novel and Highly Potent NMDA Receptor Agonist // European Journal of Pharmacology.- 1991.- Vol. 203.- P. 237-243.

39. McMurray J.S., Khabashesku O., Birtwistle J.S., Wang W. Convenient Preparation of 4-(Tetrazol-5-yl)phenylalanine for Use in Fmoc-Based Solid-Phase Peptide Synthesis // Tetrahedron Lett.- 2000.- Vol. 41, N 34.- P. 6555-6558.

40. Artamonova T.V., Zhivich A.B., Dubinskii M.Yu., Koldobskii G.I. Preparation of 1,5-Disubstituted Tetrazoles under Phase-Transfer Conditions // Synthesis.-1996.-N 12.-P. 1428-1430.

41. Островский B.A., Поплавсий B.C., Колдобский Г.И., Ерусалимский Г.Б. Тетразолы. 31. Кинетика реакции нитрилов с алкиламмонийазидами. Образование 5-замещенных тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соед.- 1992.- № 9.- С. 1214-1217.

42. Elmorsy S.S., El-Ahl A.-A.S., Soliman, H., Amer F.A. Synthesis of Triazidochlor-rosilane (TACS). A Novel Silicon Mediated One Pot Conversion of Aldehydes to Nitriles // Tetrahedron Lett.- 1995.- Vol. 36, N 15.- P. 2639-2640.

43. Elmorsy S.S. Oxidation of Aldehydes to Acyl Azides Using Triazidochlorosilane (TACS)-Active Manganese Dioxide Reagent // Tetrahedron Lett.- 1995.- Vol. 36, N8.-P. 1341-1342.

44. El-Ahl A.-A.S., Elmorsy S.S., Soliman H., Amer F.A. A Facile and Convenient Synthesis of Substituted Tetrazole Derivatives from Ketones or a,p-Unsaturated Ketones // Tetrahedron Lett.- 1995.- Vol. 36, N 40.- P. 7337-7340.

45. Herges R., Strack F. Synthesis and Fragmentation of 2,2-Diazido-l,3,2,-dioxasila-5-cycloheptenes. The Chemical Vapor Deposition of Si02- // J. Am. Chem. Soc.- 1996.- Vol. 118, N 50.- P. 12752-12757.

46. Ostrovskii V.A., Koren A.O. Alkylation and Related Electrophilic Reactions at Endocyclic Nitrogen Atoms in the Chemistry of Tetrazoles // Heterocycles.-2000.- Vol. 53, N 6.- P. 1421-1448.

47. Колдобский Г.И., Островский B.A., Гидаспов Б.В. Таутомерия и кислотно-основные свойства тетразолов // Хим. Гетероцикл. Соед.- 1980.- № 7.-С. 867-879.

48. Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы // Усп. Химии.- 1994.- Т. 63.-№ 10.- С. 847-865.

49. Науао S., Strycker W.G. co-(5-Aryl-2-tetrazolyl)alkanoic acid Amides and Esters // DE 1907545 (CI. C07D257/04 D4), 18 Sep. 1969, Appl. US 0705632, 15 Feb. 1968; 15 pp. (CA 72:43683d).

50. Einberg F. Alkylation of 5-Substituted Tetrazoles with a-Chlorocarbonyl Compounds //J. Org. Chem.- 1970.- Vol. 35,N 11.- P. 3978-3980.

51. Buckler R.T., Hayao S., Lorenzetti O.J., Scmcilio L.F., Hartzler H.E., Strycker W.G. Synthesis and Antiinflammatory Activity of Some Aryltetrazolylalkanoic Acids // J. Med. Chem.- 1970.- Vol. 13, N 4.- P. 725-729.

52. Бузилова C.P., Брехов Ю.В., Афонин А.В., Гареев Г.А., Верещагин Л.И. Синтез цианоалкилтетразолов //Журн. Орг. Хим.- 1989.- Т. 25, Вып. 7.- С. 15241528.

53. Behringer Н., Grimme W. Uber die Azidolyse der Oxazolone-(5) // Chem. Ber.-1959.- Bd. 92, H. 11,- S. 2967-2976.

54. Основные публикации по теме работы

55. Есиков К.А., Морозова С.Е., Малин А.А., Островский В.А. Система тетра-хлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2002.- Т. 38, Вып. 9.- С. 1422-1425.

56. Морозова С.Е., Есиков К.А., Дмитриева Т.Н., Малин А.А., Островский

57. B.А. Система тетрахлорсилан-азид натрия в синтезе тетразолсодержащих производных (Д£)-триптофана // Журн. Орг. Хим.- 2004.- Т. 40, Вып. 3.1. C. 470-472.

58. Морозова С.Е., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин А.А., Островский В.А. Полиядерные тетразолсодержащие аналоги аминокислот // Журн. Орг. Хим.- 2004.-Т. 40, Вып. 10.- С. 1576-1579.

59. Морозова С.Е., Комиссаров А.В., Есиков К.А., Зубарев В.Ю., Малин А.А., Островский В.А. Линейные полиядерные тетразолсодержащие соединения // Журн. Орг. Хим.- 2004.- Т. 40, Вып. 10.- С. 1580-1586.

60. Отдельно хочу поблагодарить своего научного руководителя д.х.н., профессора Владимира Ароновича Островского за постоянное внимание, поддержку, помощь в работе и терпение.