Разработка общего метода синтеза и исследование физико-химических и химических свойств полиядерных гетероциклических соединений с терминальными тетразол-5-ильными фрагментами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

/ 1 ,/ * ! { „ /Ч у » ^

Санкт-Петербургский государственный технологический институт

(технический университет)

РАЗРАБОТКА ОБЩЕГО МЕТОДА СИНТЕЗА И ИССЛЕДОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПОЛИЯДЕРНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ТЕРМИНАЛЬНЫМИ ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛЬНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ

02.00.03 - органическая химия

На правах рукописи

ЗУБАРЕВ Вадим Ю}

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, проф. Островский В.А.

Санкт-Петербург 1999

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ __4

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР: «МЕТОДЫ СИНТЕЗА MOHO- И ПОЛИЯДЕРНЫХ NH-ТЕТРАЗОЛИЛЬИЫХ СОЕДИНЕНИЙ»_7

1.1. Методы получения NH-незамещенных тетразолов_9

1.1.1. Формирование тетразол-5-ильного цикла с участием азотистоводородной кислоты или ее производных_9

1.1.2. Получение 5-И-тетразолов диазотированием амидразонов карбоновых кислот_____16

1.1.3. Получение S-R-тетразолов модификацией структуры других тетразолсодержащих соединений __17

1.2. Методы синтеза полиядерных соединений, содержащих терминальные NH-тетразолильные группы__21

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ _______30

2.1. Полиядерные тетразол-5-ильные производные:к ^____30

2.1.1. Общая концепция создания полиядернЁщтёгр'аздлсодержащих соединений__!_!______30

2.1.2. Реакция цианоэтилирования, ее механизм и использование _32

2.1.3. Получение 2-цианоэтильных субстратов для синтеза 2-(тетразол-5-ил)этильных соединений_______36

2.1.4. Физико-химические свойства и строение 2-цианоэтильных производных___37

2.1.5. Синтез полиядерных 2-(тетразол-5-ил)этильных соединений_39

2.1.6. Рентгеноструктурный анализ трис[2-(тетразол-5-ил)этил]нитрометана43

2.1.7. Спектральные свойства полиядерных 2-(тетразол-5-ил)этильных соединений ___47

2.1.8. Кислотно-основные свойства полиядерных 2-(тетразол-5-ил)этильных соединений___51

2.1.9. Исследование газофазной кислотности полиядерных тетразолов_51

2.2. Исследование взаимного внутримолекулярного влияния тетразол-5-ильных фрагментов на примере а, са-щл( 1 Я-тетразол-5-ил)алканов_56

2.2.1. Синтез а, ¿у-ди(Ш-тетразол-5-ил)алканов_56

2.2.2. Спектральные характеристики <2,бУ-ди(Ш-тетразол-5-ил)алканов_59

2.2.3. Кислотно-основные свойства а, й>ди(1Я-тетразол-5-ил)алканов_65

2.2.4. Взаимное сопоставление констант кислотной диссоциации и оценка влияния терминальных групп на кислотность в рядах а, ¿>ди(Ш-тетразол-5-ил)алканов и двухосновных предельных карбоновых кислот_71

2.2.5. Газофазная кислотность а, й>-ди( 1 /7-тетразол-5-ил)алканов и двухосновных предельных карбоновых кислот_77

2.2.6. Сопоставление констант кислотной диссоциации а, £>-ди( 1 Я-тетразол-5-ил)алканов и двухосновных предельных карбоновых кислот со значениями

их газофазной кислотности____ 81

2.3. Модификация структуры 1,5-ди(тетразол-5-ил)-3-оксапентана_84

2.3.1. Модификация многоосновных >Ш-тетразолильных субстратов_84

2.3.2. Алкилирование 1,5-ди(тетразол-5-ил)-3-оксапентана этилхлорацетатом87

2.3.3. Селективные способы модификации структуры 1,5-ди(тетразол-5-ил)-3-оксапентана_89

2.3.4. Синтез тетразолсодержащих аналогов 12-краун-4_90

2.3.5. Конформационный анализ 4,13-диокса-1,7,8,9,17,18,19,20-октаазатрицикло[14.2.1.17'10]икоза-8Д0(20),16(19)Д7-тетраена_91

2.3.6. Рентгеноструктурные исследования тетразолсодержащих макроциклов94 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ __112

3.1. Приборы и материалы ________ 112

3.2. Синтез 2-цианоэтильных производных_112

3.3. Синтез 2-(тетразол-5-ил)этильных производных_117

3.4. Синтез а,<гьди(1//-тетразол-5-ил)алканов_120

3.5. Взаимодействие 1,5-ди(тетразол-5-ил)-3-оксапентана с электрофильными агентами ____121

3.6. Рентгеноструктурные исследования _124

3.7. Потенциометрическое титрование___________125

3.8. Проведение теоретических расчетов_129

ВЫВОДЫ_130

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ_132

ПРИЛОЖЕНИЯ __ 155

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Пятичленные ароматические полиазотистые гетероциклы - азолы имеют важное значение как фундаментальной, так и для прикладной химии [1]. В ряду азолов, тетразолы обладают экстремальными физико-химическими характеристиками, что привлекает к этим гетероциклам пристальное внимание ведущих отечественных и зарубежных научных школ [2].

Актуальной задачей органической химии на рубеже столетий является направленный синтез полифункциональных молекул, обладающих свойствами самоорганизующихся систем [3]. В ряду азолов эта тенденция нашла отражение в синтезе и исследовании свойств сложных (полиядерных) соединений, содержащих несколько гетероциклических фрагментов. Полиядерные тетразолсодержащие соединения исследованы фрагментарно, что в значительной степени связано с отсутствием общего метода их получения.

Цель работы: Разработка общего метода синтеза и исследование физико-химических свойств полиядерных тетразол-5-ильных соединений, а также рассмотрение их химических превращений с выходом на открытоцепные (подандные) и макроциклические тетразолсодержащие молекулярные системы.

Научная новизна: Предложен общий метод синтеза, позволивший

получить серию ранее неизвестных полиядерных тетразол-5-ильных

1 1

соединений. Комплексом спектральных (ИК, Н и С ЯМР, РСА), а также теоретических (квантовая химия) методов изучено строение полученных соединений, что позволило отнести их к ряду гетероциклических подандов. Экспериментально установлено, что полиядерные тетразолы проявляют свойства многоосновных ЫН-кислот средней силы.

Оценка взаимного внутримолекулярного электронного влияния тетразольных циклов проведена на примере модельных а, <у-ди(дитетразол-5-ил)алканов, которые в отличие от их карбоксильных аналогов (предельных

двухосновных карбоновых кислот), диссоциируют на первой и второй стадиях по единому механизму.

Показана возможность получения N-замещенных производных полиядерных тетразольных субстратов путем их алкилирования и ацилирования. Найдены условия направленной макроциклизации полиядерных тетразол-5-ильных субстратов, позволившие получить ранее недоступные тетразолсодержащие аналоги краун-полиэфиров. Путем полного конформационного анализа, выполненного теоретическим методом AMI, выделены наиболее устойчивые в газовой фазе конформеры полученных макроциклов. Согласно данным PC А, однин из этих конформеров реализуется и в кристаллическом состоянии.

Практическая значимость: Полученные в ходе работы соединения были исследованы как полидентатные лиганды в составе нетканых фильтрующих материалов, применяемых для ультрасорбционной очистки жидкостей. На опытном предприятии института механики металлополимерных систем АН Беларусь выпущена партия фильтров, предназначенных для очистки биологических жидкостей от ионов тяжелых металлов и радионуклеидов. Совместно со специалистами данного института получен международный патент на новый фильтрующий материал.

Апробация работы: Результаты работы доложены на 11-ой и 12-ой международных конференциях Математика/Химия/Компьютер (Дубровник, Хорватия, 1996, 1997); XVII-ом и XYIII-ом международных коллоквиумах по гетероциклической химии (Регенсбург, Германия, 1996 и Руэн, Франция, 1998); международном симпозиуме: «Межфазный катализ: механизм и применение в органическом синтезе» (Санкт-Петербург, 1997); научно-технической конференции аспирантов СПбГТИ(ТУ) (Санкт-Петербург, 1997); конференции «Успехи химии органических соединений азота» (Санкт-Петербург, 1997); международной конференции по органической химии, посвященной памяти

И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998) и молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург, 1998 и 1999); 1У-ой и У1-ой международных конференциях «СПИД, рак и родственные проблемы» (Санкт-Петербург, 1996 и 1998); ХУ1-м Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998); П-ой Международной конференции «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии» (Санкт-Петербург, 1998); электронных конференциях по гетероциклической химии (ЕСНЕТ96 и 98); конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва, 1999).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 статей в российских и зарубежных рецензируемых научных журналах, 20 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях, симпозиумах и коллоквиумах, а также получен один международный патент на изобретение.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, литературного обзора (2 главы), обсуждения результатов (3 главы), экспериментальной части (8 глав), выводов, списка литературы (203 ссылки) и приложения. Материал изложен на 160 страницах машинописного текста, содержит 35 таблиц, 28 рисунков, 51 химическую схему, и 42 математических уравнения.

1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР: «МЕТОДЫ СИНТЕЗА MOHO- И ПОЛИЯДЕРНЫХ NH-ТЕТРАЗОЛИЛЬНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ»

Тетразол и его производные известны уже более 100 лет [4]. Однако интенсивные исследования в этой области были предприняты лишь в 50-х годах в связи с разработкой новых энергоемких веществ и материалов. В течении последних тридцати лет уходящего столетия были открыты высокоэффективные тетразолсодержащие лекарственные средства обладающие высокой селективностью, низкой токсичностью и пролонгированным действием. Соединения тетразола и материалы на их основе нашли широкое применение не только в медицине, но и в сельском хозяйстве (регуляторы роста растений, инсектициды, ингибиторы нитрификации почв), технике (ингибиторы коррозии металлов, энергоемкие соединения, комплексообразующие агенты и т.п.), фотографии (DIR-компоненты, антивуалирующие добавки), электронике (материалы для создания дисплеев и систем записи информации) и некоторых других областях.

Родоначальник данного химического ряда — Ш-тетразол, в ряду пятичленных азотсодержащих гетероциклов обладает экстремальными характеристиками, уступая лишь гипотетическому пентазолу. Очевидно, что успешное применение тетразолов невозможно без подробного изучения их строения, методов получения, химических и физико-химических свойств. Этой теме посвящены многочисленные публикации, нашедшие отражение в соответствующих обзорных работах. Кроме обзоров [2, 5-10], посвященных химии тетразолов в целом, рассмотрены проблемы азидоазометино-тетразольной изомерии [11-13], влияния среды [14,15], комплексообразования [16,17], реакции алкилирования [18-20], кислотно-основных свойств [21-24], а также некоторых специфических методов синтеза [25-28]. Отдельные аспекты химии тетразолсодержащих соединений можно найти в учебниках и монографиях по гетероциклической химии [29-33], обзорах, посвященных

Аналитический обзор 8

ароматическим гетероциклам [34,35], пятичленным азотсодержащим гетероциклам [36]. Подробно обсуждались вопросы производства тетразолсодержащих соединений [37], использования их в медицине [38], электронике [39], в качестве энергоемких веществ и материалов [40,41].

Особое место занимают 5-замещенные ЫН-тетразолы. Так же как и 1/7-тетразол, они проявляют свойства 1ЧН-кислот, значения рКа которых в зависимости от заместителя варьируются в широких пределах: -0.8 7.0 [10]. Большое число разнообразных К-замещенных тетразолов может быть получено алкилированием тетразола и его 5-монозамещенных производных. Тетразольные субстраты вступают во взаимодействие с электрофильными агентами как в виде тетразолат-аниона, так и в виде нейтральной молекулы, в связи с чем актуальной задачей является изучение кислотно-основных свойств тетразолов.

Анализ литературных данных по химии тетразола позволяет сделать общее заключение: объектами исследования служат, как правило, соединения, имеющие в молекулярной структуре единственный тетразольный цикл. Работы, посвященные синтезу и исследованию свойств соединений, имеющих в своем составе несколько тетразольных фрагментов, представлены в существенно меньшем объеме и не системно. Возможно это связано с тем, что методы синтеза полиядерных производных не выделялись в самостоятельную группу. В то же время эти методы не всегда укладываются в стандартные схемы, разработанные для моноциклов. По аналогии с другими азолами, можно прогнозировать, что в ряду полиядерных представителей ряда тетразола могут быть найдены соединения, обладающие нехарактерными для моноциклических производных свойствами.

Исходя из вышесказанного, представляемый аналитический обзор сформирован из следующих разделов. В первой части обзора рассмотрены методы образования МТ-незамещенного тетразольного цикла, а также получение 5-Я-тетразолов из других производных тетразола. При этом основное

внимание уделяется публикациям последних лет. Во второй части показаны известные методы синтеза и некоторые свойства полиядерных МН-незамещенных тетразолильных соединений. В ходе обсуждения полученных в данной работе результатов по мере необходимости даны краткие литературные справки.

1.1. Методы получения ^-незамещенных тетразолов

Формально-логическая схема получения 1ЧН-тетразолильных производных может быть представлена следующим образом:

1

Методы получения МН-незамещенных тетразолов

Реакции с участием НГЧ з или ее солей 1 Реакции без участия НК 3 или ее солей 1

Г 1 /\

1,3-Диполярное циклоприсоединение

Циклизация 1 Диазотирование 1 Реакции на основе готового

азидоазометинов 1 амидразонов 1 теоразольного цикла

Рис. 1.1. Блок-схема возможных путей синтеза МН-незамещенных тетразолов. С учетом представленной блок-схемы, рассмотрим традиционные и

современные подходы к получению КН-тетразолов.

1Л.1. Формирование тетразол-5-илыюго цикла с участием

азотистоводородной кислоты или ее производных

В ранних работах описывается получение 5-замещенных тетразолов взаимодействием азотистово дородной кислоты с нитрилами [42]. По представлению авторов процесс идет через образование промежуточного азидоазометина:

+ HNя

К

—ш

n3

и

Схема 1.1

Этот метод не нашел практического применения ввиду высокой токсичности и взрывоопасности азотистоводородной кислоты. В настоящее время в качестве азидирующего агента в основном используют аммониевые соли азотистоводородной кислоты. Реакцию чаще всего проводят в апротонном диполярном растворителе при температуре 100-120°С. Изучение кинетики реакции алкиламмонийазидов с нитрилами в среде протонных и апротонных полярных растворителей при 80-120°С, позволило сделать вывод, что данный процесс протекает по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения [43].

я

Г8-

8-/ N5+

К

N.

I-N

Я'зШ

+ н+

Я

\—Ш

Г \

N. N

Схема 1.2

Подобный механизм был обоснован полуэмпирическими и неэмпирическими методами квантовой химии [44]. Скорость циклоприсоединения возрастает с увеличением электроноакцепторных свойств заместителя II в нитриле и электронодонорных свойств заместителей К' аммониевых солей азотистоводородной кислоты. В связи с тем, что тетраалкиламмонийазиды в данных условиях не вступают в реакцию, высказана гипотеза, согласно которой атакующей частицей является Н-связанный комплекс аммониевой соли с азотистоводородной кислотой. Известно, что механизм 1,3-диполярного циклоприсоединения характеризуется высокими значениями энтальпии и низкими - энтропии активации, поэтому процесс проводят как правило при высокой температуре и длительном времени

Аналитический обзор 11

выдержки. Авторы работы [43] не исключают возможности протекания процесса через образование промежуточных азидоазометинов в тех случаях, когда в структуре исходного субстрата нитрильная группа непосредственно связана с сильным электроноакцепторным заместителем (трифторацетонитрил, динитрил щавелевой кислоты и т.п.).

Сообщается, что скорость подобных процессов может быть существенно увеличена применением высокого давления [45-47] и ультразвука [48].

На скорость реакции также влияет среда, в которой протекает процесс. Последние работы по получению 5-К-тетразолов заставляют пересмотреть сложившиеся представления о влиянии растворителя на механизм реакции.

Авторы одной из последних публикаций, посвященных синтезу 5-замещенных МН-тетразолов [49], предлагают проводить реакции триэтиламмонийазида с нитрилами в среде неполярных ароматических растворителей (толуол, бензол и т.п.). В этом случае, образующаяся триэтиламмониевая соль тетразола, выпадает из раствора, что приводит к смещению равновесия в сторону целевого продукта. Выпавшая соль может быть выделена экстракцией из органической фазы водой, после чего тетразольное производное высаживают из раствора подкислением. Непрореагировавший же нитрил остается в органической фазе и может быть использован повторно, что весьма удобно как в лабораторной практике, так и в условиях производства. Отмечается [49], что конверсия стерически затрудненных нитрилов в соответствующие тетразолы в среде толуола протекает полнее, чем в случае использования диметилформамида. Это явление объясняется тем, что в среде диметилформамида происходит сольватация триэтиламмонийазида диполями растворителя, приводящая к снижению активности азидирующего агента. В случае же использова�